CN1109364A - 胰岛素制剂 - Google Patents

胰岛素制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1109364A
CN1109364A CN94109082A CN94109082A CN1109364A CN 1109364 A CN1109364 A CN 1109364A CN 94109082 A CN94109082 A CN 94109082A CN 94109082 A CN94109082 A CN 94109082A CN 1109364 A CN1109364 A CN 1109364A
Authority
CN
China
Prior art keywords
insulin
preparation
zinc
overlength
people
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN94109082A
Other languages
English (en)
Inventor
J·A·霍夫曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of CN1109364A publication Critical patent/CN1109364A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及胰岛素制剂，它包含超长效晶体的悬 浮液且总制剂锌浓度在每100胰岛素单位约0.5— 20毫克，在该制剂中的总锌的50％以上留在可溶部 分中，而不是与胰岛素配合。该胰岛素制剂的pH一 般在pH6.0—7.4之间。此外，本发明胰岛素制剂不 含象鱼精蛋白这类的其它蛋白质。该锌改变的制剂 显示出非常持久的人胰岛素制品的特性。

Description

本发明属于人用药特别是治疗糖尿病的人用药物领域。更具体地讲，本发明涉及含有人胰岛素分子的制剂，该制剂在使用时能够更接近地模拟正常人体中所发现的胰岛素的基础水平。
在糖尿病治疗中的主要治疗目标是生理控制血液葡萄糖水平。为此可利用许多不同的商品和制剂。为对付进餐时发生的葡萄糖迅速升高，速效胰岛素制品例如Humulin    Regular或通常所说的单体胰岛素类似物最为合适。
病人的葡萄糖负荷的另一个重要来源是肝脏低水平的基础葡萄糖输出，该输出主要由食后代谢过程如糖原异生和糖原分解所致。在糖尿病患者中，该基础葡萄糖输出可在夜间显著增加并形成高血糖持续期，尤其是在清晨，会产生所称的黎明现象（dawn    phenomenon）。所述高血糖期已被证明是糖蛋白（glycated    proteins）水平高的重要原因，临床常常以糖基化血红蛋白来进行测定。这些衍生的蛋白质产物的增加和与糖尿病相关的慢性并发症如神经病、肾病和视网膜病有连带关系。
对付所述基础葡萄糖输出的理想的胰岛素制剂应该是能导致将与肝脏低水平的葡萄糖输出相一致的胰岛素缓慢、恒定地注入血流中的制剂。按照该理想的基础作用时间，与所述相符的最佳胃肠外用制品是市售牛超长效胰岛素，每天仅注射一次，它可将胰岛素缓慢、恒定地释入血流中而不会形成明显的胰岛素峰。
但是牛超长效制剂的主要问题源于这样一个事实，即牛胰岛素在氨基酸顺序方面与人胰岛素不同。人体可将牛胰岛素识别为异蛋白。糖尿素患者长期注射这种致免疫物质可以导致胰岛素抗体形成。这可以引起胰岛素作用时间和效价的改变并产生由于病人的激活的免疫系统而带来的其它问题。由于这些原因，牛超长效制剂仍不是理想的胃肠外用胰岛素制剂。
1980年初，用于将猪胰岛素转化成人胰岛素的DNA重组技术和新的酶技术的出现均使大量应用人胰岛素成为可能。为了解决上述牛超长效制剂的问题，合乎逻辑的措施是将人超长效胰岛素晶体及其加工制剂制成胃肠外用制剂商品。人和牛超长效胰岛素制品的晶型、晶形、晶体大小、制备方法和制剂组成基本上相同。
但是，多年的临床经验得出了肯定的结果，即这些产品是不相同的。事实上，临床报告表明，人超长效制剂作用比牛超长效制剂作用快，而猪超长效制剂的作用时间介于这两种制剂之间。在临床实践中，这使得许多内科医生和糖尿病研究学者建议对于人超长效制剂应每天注射2次。此外，在皮下注射后约12小时观察到胰岛素吸收入血流的明显的峰。该现象不但削弱了该制品对抗肝脏的恒定基础葡萄糖输出的能力，而且也导致血胰岛素增多，这本身可以产生血管扩张（macrovascular）并发症。
人和牛超长效胰岛素制品在作用时间方面不同的原因尚不完全清楚。牛胰岛素抗体的存在不是所述作用时间不同的主要原因。一些研究表明，来自于人超长效制剂的胰岛素比牛超长效制剂的在注射部位更快被吸收。在本专利说明书中进一步描述的溶解测定对这个问题做了进一步的探讨。基于前述测定的改进，这些溶解试验表明：牛超长效胰岛素晶体在稀释时比类似的人超长效胰岛素晶体的确要花费长得多的时间来溶解。牛和人胰岛素之间氨基酸顺序的差异可能产生包在该晶体中的胰岛素六聚体的轻微差异，这导致其随后的溶剂化速率的差异。在注射进入皮下组织后，该牛胰岛素晶体溶解的延迟可能导致其延长的吸收和生物学作用时间（biological    time    action）。
在人胰岛素类似物的合成方法中作用时间的延长已被仔细研究过。特别是，已经进行了诸如Gly（A21）Arg（B27）Thr-NH（B30） 2人胰岛素之类的改变（Jorgenesen等人，British Medical Journal 299，415-419（1989））和在Glu（B13）位的改变（Hansen，Biophysical Chemistry 39，107-110（1991））。然而，在所有这些情况中，引入新的氨基酸顺序会将该外来分子引入人体中，因此可能同牛胰岛素一样致免疫，甚至致免疫可能更强。显然，使用天然的人胰岛素分子会比引入新的胰岛素分子更好。总之，尚未见报道为将免疫学上优选的人超长效制剂的作用时间延长至与药物动力学上优选的牛超长效制剂的生物学作用时间相同或较其更佳的高富锌的人超长效制剂，亦未见报道这样的制剂的生产方法。
许多年以前人们就知道胰岛素可成功地与锌原子共结晶，获得作用时间比水溶性、无定形、非晶的胰岛素长的数种类稳定的晶体。鱼蛋白质鱼精蛋白也已用作胰岛素配位剂来延长胰岛素的作用时间，但其不均匀性和潜在的致免疫性（immunogenicity）使其对于长期皮下注射使用的药物不太具有吸引力。
在50年代早期，开发出一种牛胰岛素晶体的新制剂，它在乙酸盐缓冲液中只含有胰岛素和锌，pH为中性（Hallas-Mφller等人，Science        116，394-398（1952））。该长效胰岛素，（Lente    insulin）避开了磷酸根离子，所述磷酸根离子与锌离子作用强，形成不溶性的磷酸锌衍生物。仅在乙酸盐缓冲液中含结晶性胰岛素的制剂称作超长效制剂（Ultralente）。按该方式制备的晶体在本文中称作超长效胰岛素晶体。
尽管在各胰岛素六聚体中仅需要2个锌原子配位以形成合适的超长效晶体，但在各超长效制剂中锌确是摩尔过量的，而且发现每天注射一次牛超长效制剂，作用时间是适当的（Schlichtkrull,Insulin    Crystals，Ejnar    Munksgaard出版，哥本哈根（1958））。该文献报道了同样的结果（第92页），“在该超长效制剂中用猪胰岛素代替牛胰岛素，作用持续时间显然有点缩短。因此，为获得时间恒定的治疗用悬浮液，必须严格坚持完全相同的品种或找到不同种胰岛素间的固定比例。”同样，据报道，糖尿病患者吸收猪超长效胰岛素比牛超长效胰岛素快（Brange，Galenics    of    Insulin，第28页，Springer-Verlag,柏林（1987））。然而，即使注意到了这些品种差异，但猪胰岛素与人胰岛素的结构更接近，因而，比牛胰岛素致免疫性小，为延长猪超长效制剂的作用时间以使其与牛超长效制剂的相同或更长的可能的制剂改变既未被证实，亦未被提出。事实上，早期报道（Hallas-Mφller，Diabetes    5，7-12（1956））提示，锌浓度在每100胰岛素单位0.2mg以上不会有助于进一步延长任何种类的长效（或超长效）胰岛素制剂的作用时间。
据报道，每100胰岛素单位约0.09mg的锌与不溶的牛超长效胰岛素晶体紧密结合（每个胰岛素六聚体14个锌原子），而在上清液中每ml约0.05mg的较低浓度的游离锌仍未被结合。恰恰在该胰岛素制剂的浓度从40U/ml增至100U/ml时，上述两个浓度被设计以保持恒定（Brange，Galenics    of    Insulin，第37页，Springer-Verlag，柏林（1987））。
在最近的美国专利说明书（US5070186）中有报道说，含高浓度（0.02-0.5M）的另一种二价金属阳离子镁的胰岛素制剂结果是作用较快的胰岛素制品。然而，令人惊讶的是，现已发现，将氯化锌或乙酸锌固体或浓水溶液直接加至人超长效制剂中使最终总的锌浓度为每100胰岛素单位约0.5-20mg，可以延迟该晶体的溶解，且可以将其生物学作用时间延长至与牛超长效制剂的一样慢，或者甚至更慢。还发现，所述改变导致pH随之由约pH7.4降至pH6.2。进一步发现：所述改变导致所加的锌大部分留在上清液中并未与不溶的胰岛素晶体结合。贮存一定时间后，它亦未明显改变制剂中胰岛素晶体的外观形状或大小或化学稳定性。
本发明涉及包含超长效胰岛素晶体的悬浮液的胰岛素制剂，在总制剂中，锌浓度在每100胰岛素单位约0.5-20毫克之间。在该制剂中的总锌的50%以上留在可溶部分，而未与胰岛素配合。该胰岛素制剂的pH一般在约6.0-7.4之间。该锌改变的制剂显示出非常持久的人胰岛素制品的特性。
就本发明的说明书和权利要求书而言，下列术语和缩写定义如下。
制剂总锌浓度-该制剂中锌的全部浓度，不管所述锌是与胰岛素配合还是以可溶的形式存在。
超长效胰岛素-含有基本上按照Hallas-Mφller等人，Science116，394-398（1952）中所述方法在乙酸盐缓冲液中制得的胰岛素晶体的制剂。按此方法制得的晶体以后称为超长效胰岛素晶体。
U-胰岛素活性的标准国际单位。
Zn-锌。
用在本公开文件中的所有的氨基酸缩写均为美国专利商标局所接受的在37C.F.R.§1.822（b）（2）（1990）中规定的缩写。
本发明涉及包含超长效晶体的悬浮液的胰岛素制剂，制剂锌总浓度在每100胰岛素单位约0.5-20毫克之间。在该制剂中，总锌的50%以上留在可溶部分，而未与胰岛素配合。该胰岛素制剂的pH一般在约6.0-7.4之间。此外，本发明的胰岛素制剂不含象鱼精蛋白之类的其它蛋白质。该制剂可以含有防腐剂或等渗剂，并且还可以含有与锌作用不强的缓冲剂。该锌改变的制剂显示出非常持久的人胰岛素制品的特性。
本发明制剂可以通过下述方法来制备：将锌加到预先制得的超长效胰岛素晶体的悬浮液中，或者在实际的超长效制剂制备操作的结晶步骤后另外加锌。锌可以固体形式来加，或者可以溶液形式来加。或者，可将超长效晶体的悬浮液加到固体锌或锌溶液中。在本发明中，可以使用若干不同的锌盐。有代表性的锌盐的例子有乙酸锌、溴化锌、氯化锌、氟化锌、碘化锌和硫酸锌。技术人员应该知道，还有许多其它的锌盐可以用于制备本发明的锌改变的超长效胰岛素制剂。优选使用乙酸锌或氯化锌以形成本发明锌改变的超长效胰岛素制剂，因为这些盐未给市售的超长效制剂增添新的化学离子。
因此，本发明涉及在显著增加人超长效制剂的上清液中锌的浓度时不明显改变该超长效晶体本身。人们惊奇地发现，与未改变的人超长效制剂相比，该富锌超长效制剂能延迟不溶的胰岛素晶体的溶解速率并能延长生物学作用时间。
由于若干原因，防止超长效晶体被显著改变可能是重要的。第一，超长效制剂给糖尿病患者长期施用40年了，而人超长效制剂本身使用近10年。因此，用这些新的锌改变的制剂可以进行安全性的记录，第二，显著增加与胰岛素晶体配位的锌的浓度可能导致所述晶体聚集。一段时间后，这能在该制剂中成块，使其不能使用。检查本发明所述的锌改变的人超长效胰岛素制剂显示胰岛素晶体无明显改变或结块。最后，锌-胰岛素晶体的改变能够使该胰岛素的结构本身发生改变，这能够改变其生物学性能乃至其致免疫性。
在制备这些改变的超长效制剂时发生的pH随之下降可能也是重要的。增加可溶锌离子的浓度据认为增加了胰岛素A8（苏氨酸）和A9（丝氨酸）残基之间的化学裂解，即便是所述胰岛素以不溶的晶体存在（Brange等人，Pharmaceutical    Research    9，715-726（1992））。将胰岛素制剂的pH稍微降至pH7以下能使所述裂解反应减至最低程度，因此改善了长期稳定性。也可能是，所述pH降低可能是过量锌与胰岛素晶体最低限度相互作用的部分原因，这是因为，蛋白质与锌的相互作用被认为在较酸性的pH下会降低（Schlichtkrull，Insulin    Crystals，Ejnar    Munksgaard出版，哥本哈根（1958））。
本发明所述新的锌改变的人超长效制剂还具有几个特性。在初始的人超长效制剂被制备以后很久产生了制剂方法。用该方法，根据所需的作用时间，甚至在药房或诊所就可以添加各种浓度的锌以满足个体病人的需要。还有，这些制剂无需新的赋形剂、配位剂、化学制品或有机溶剂，因此不用关心多年长期使用新的化学个体的未知毒性。最后，终溶液的pH范围，pH6.0-7.4，足以接近皮下组织的pH（pH7.4），应不产生刺激作用。
本发明提供适宜于经皮下注射治疗糖尿病的人超长效晶体的制剂，这样的注射能提供胰岛素的缓慢吸收，如果需要，每天只需注射一次。该制剂还可以含有防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯，等渗剂例如氯化钠，锌总含量为每100胰岛素单位约0.5-20mg且pH在约6.0-7.4。本领域技术人员应知道，许多其它的防腐剂和等渗剂适宜用于本发明中。在优选的实施方案中，锌总浓度为每100胰岛素单位约0.5-7mg，pH为约6.2-7.2。另一个优选的实施方案是：在适量的固体氯化锌、固体乙酸锌或这些试剂的浓水溶液被加到预配制的人超长效溶液中时，结果形成所有锌浓度的pH，即不再进行pH调节。
为比较其它文献和专利文件中所述的锌和胰岛素浓度，表Ⅰ列出了在配合物中等价的锌和胰岛素，而表Ⅱ列出了溶液中等价的锌。
表Ⅰ
锌/胰岛素配合物
mEq        %        μM        μM        mg        μg(微克)
Zn/g        在无水胰岛素        Zn/μM        Zn/μM        Zn/100        Zn/
胰岛素        晶体中的Zn        胰岛素        胰岛素六聚体        胰岛素单位        胰岛素单位
0.12        0.38        0.33        2        0.013        0.13
0.31        1        0.90        5.4        0.035        0.35
0.89        2.75        2.51        15.1        0.1        1
2.66        8        7.75        46.5        0.3        3
4.43        12.7        12.8        77        0.5        5
66        68.5        192.5        1155        7.5        75
177        85.3        514.2        3086        20        200
表II
溶液中的锌
mEq    Zn/l        %    Zn        mg    Zn/ml        mM    Zn/l
0.306        0.001        0.01        0.153
0.612        0.002        0.02        0.306
1.53        0.005        0.05        0.765
3.06        0.01        0.1        1.53
6.12        0.02        0.2        3.06
15.3        0.05        0.5        7.65
30.6        0.1        1        15.3
61.2        0.2        2        30.6
153        0.5        5        76.5
306        1        10        153
612        2        20        306
下列实施例用来说明本发明，但不应误解为是对本发明的限制。
实施例1
锌改变的人超长效制剂的制备
使用浓度均为每ml        100胰岛素单位（U100）的Humulin超长效制剂（Humulin    Ultralente）（Lilly，Indianapolis，IN）和超长效（牛）胰岛素延时胰岛素锌悬浮液USP[Ultralente（Beef）Insulin    Extended    Insuin    Zinc    Suspension    USP]（Novo    Nordisk，Bagsvaerd，丹麦）。这些含锌总浓度为约0.15mg/ml的制剂或者直接使用，或者用含0.05mg/ml锌的超长效胰岛素（Ultralente    Insulin）（Lilly）用无菌稀释剂稀释成胰岛素浓度为U40。将预称重的固体氯化锌样品（EM    Science，Cherry    Hill，NJ）直接加至超长效胰岛素的U100或U40溶液中，或者，将各种量的氯化锌（100mg/ml水）或乙酸锌（J.T.Baker，Phillipsburg，NJ，200mg/ml水）的浓溶液（未调节pH）加至Humulin超长效制剂的U100制剂中。锌总浓度或者从计算的该胰岛素中的锌浓度、稀释剂和试剂结合来估计，或者通过原子吸收光谱实验测定。
实施例2
锌改变的人超长效制剂的pH
现通用的超长效药用制剂的pH为约pH7.4。锌改变的超长效制剂按实施例1中所述制备并测定其pH值。结果见下表Ⅲ。
表Ⅲ
α总计
最终        mg
胰岛素浓度        加锌的方法        所用的锌试剂        Zn/ml        mg    Zn/100        最终
样品        (U/ml)        制剂        U    胰岛素        pH
1        40        无        无        0.09        0.23        7.38
2        40        固体        氯化物        0.25        0.63        7.30
3        40        固体        氯化物        0.59        1.48        7.03
4        40        固体        氯化物        1.09        2.73        6.80
5        40        固体        氯化物        2.40        6.00        6.75
6        40        固体        氯化物        7.31        18.28        6.34
7        100        无        无        0.15        0.15        7.37
8        100        固体        氯化物        2.60        2.60        6.84
9        100        固体        氯化物        7.40        7.40        6.41
10        100        固体        氯化物        12.20        12.20        6.21
11        97        水溶液        氯化物        1.59        1.64        6.80
12        94        水溶液        氯化物        2.92        3.11        6.73
13        93        水溶液        氯化物        3.81        4.10        6.63
14        91        水溶液        氯化物        4.55        5.00        6.59
15        83        水溶液        氯化物        8.18        9.86        6.41
16        91        水溶液        乙酸盐        5.60        6.15        6.75
17        83        水溶液        乙酸盐        10.09        12.16        6.51
a估计值
显然，当加入锌试剂时，这些制剂的pH略有下降。与氯化锌相比，用乙酸锌制备的样品显示出pH下降较小。在本文所述的其它实施例中，除实施例3B外，对用该方法制备的溶液均未另外进行pH调节。
还发现，在加入这些锌试剂后，将微量的氢氧化钠溶液加到这些锌强化的制剂中能够将pH升高一点。然而通过加入大量的氢氧化钠将该制剂调节至pH7.4会立即生成块状沉淀，估计可能是氢氧化锌类的东西，这使得该制剂不能用于另外的目的。另一方面，在制备锌强化的超长效制剂后加入酸性溶液象盐酸或乙酸以降低pH，不会造成任何沉淀，但对该上清液的HPLC分析表明：在酸化过程中，少量、额外百分数的超长效晶体已溶解了。按实施例3B，在使胰岛素的溶解降至最低或者消除时，用稀乙酸酸化处理最好。因此，由于可对这些锌强化的超长效悬浮剂进行令人满意的小幅度的pH调节，因此本发明不应被限制在当加入特定的锌试剂时所形成的这个唯一的pH。
实施例3
在锌改变的人超长效制剂中的锌浓度
A.按实施例2的样品8制备3种锌强化的人超长效制剂。据估计，这三种悬浮剂的锌总浓度均为每100胰岛素单位0.7-2.5mg。将这三个悬浮剂的各1ml和未改变的Humulin超长效胰岛素制剂于25℃用手回荡30分钟，然后于5℃贮存20小时。然后将各悬浮液推过0.2微米Acrodisc
Figure 941090825_IMG1
过滤器（Gelman Science，Ann Arbor，MI）。滤液用9ml 0.1N HCl稀释。将留在该过滤器上的不溶的晶体用缓慢通过各过滤器的10ml 0.1N HCl再溶解。将在这些溶液中的锌浓度用原子吸收测定并计算回到原制剂上清液或胰岛素晶体中的锌含量。由这些试验得到的数据列在表Ⅳ中。
表Ⅳ
mg/ml        mg/ml
样品        结合的锌        游离的锌        上清液中总锌的百分数
1        0.12        0.07        36.8%
2        0.19        0.63        76.8%
3        0.18        1.30        87.8%
4        0.20        2.60        92.9%
该试验表明，所加锌多余部分的大多数留在了上清液中，且既未与胰岛素晶体配合，亦未与其以共价键结合，
B.按实施例2的样品8制备含约2.5mg/ml锌的制剂20ml。将该悬浮液（pH6.81）的一半留下来不调pH，而将另一半通过加入少量的稀乙酸调节pH至6.15。将该悬浮液于5℃贮存。如上所述，在不同的时间测定上清液和不溶的晶体中的锌浓度。由这些试验得到的数据列在下表Ⅴ中。
表Ⅴ
mg/ml        mg/ml
天数
(在5℃)        结合的锌        游离的锌        上清液中总锌的百分数
0        0.27        2.18        89.0%
2        0.26        2.75        91.4%
4        0.37        2.14        85.3%样品
7        0.39        2.50        86.5%
在pH6.81        10        0.35        2.50        87.7%
15        0.42        2.25        84.3%
21        0.36        2.75        88.4%
28        0.35        3.25        90.3%
0        0.29        2.14        88.1%
2        0.28        2.18        88.6%
4        0.25        2.12        89.4%
样品        7        0.40        2.50        86.2%
在pH6.15        10        0.30        3.00        90.9%
15        0.33        2.50        88.3%
21        0.35        2.50        87.7%
28        0.33        2.75        89.3%
该试验表明，用稀乙酸调节pH不改变锌在上清液和不溶的胰岛素晶体之间的分布。还表明，在贮存期间，锌分布无明显改变。在这两个制剂中，大部分锌均留在了上清液部分中。
实施例4
锌改变的人超长效制剂的稳定性。
A.将按实施例2所述制备的各种锌强化的人超长效制剂在43X放大倍数下进行显微镜检查。所有的悬浮剂均显示出典型的在未改变的制剂中所发现的菱形超长效晶体。在锌改变的悬浮剂中的晶体的大小、形状和完整性实际上与未改变的悬浮剂的不能区别。未检测到在这些制剂中存在显著量的外来的、不溶的非晶体颗粒。
该制剂还显示出与未改变的超长效制剂相同的回荡形式。回荡后，该结晶性悬浮剂还显示出在晶体达到完全沉淀的时间和晶体的近似堆积体积两方面均与未改变的超长效制剂相同的沉降特征。
B.制备含约7.5mg/ml锌的人超长效胰岛素的锌强化的制剂（与实施例2的样品9类似）。用未改变的超长效制剂（实施例2的样品7）作对照。将这两个样品均在5℃贮存约1年。这时，将该胰岛素晶体再溶于稀盐酸并用反相高效液相层析（HPLC）系统评价其纯度。在40℃的条件下使用含有150埃孔径颗粒的4.6×250mm    Zorbax    C-8柱。在含约pH2的0.225M硫酸铵的乙腈的梯度洗脱中，在流速为0.7ml/分钟时洗脱出胰岛素。
1年后，未改变的超长效胰岛素的纯度为96.4%，有几个未鉴定峰，各在0.2%范围内，A21-脱酰胺胰岛素峰为约1%。含7.5mg/ml锌的超长效制剂1年后显示出胰岛素总纯度为96.8%，有几个未鉴定峰在0.1-0.2%范围内；A21-脱酰胺胰岛素峰为约1%。一个新的在胰岛素之前洗脱出的未知峰为0.3%，该峰在未改变的超长效样品中未见到。
这些试验表明，锌改变的制剂在超长效晶体的大小和形状方面保持其稳定性。还有，在5℃贮存一年后，在该超长效制剂中高浓度的锌不显著改变胰岛素分子的化学纯度。
实施例5
复合溶解测定
这个测定法是Graham和Pomeroy较早发表在J.Pharmacol.36，427-430（1983）上的测定法的改进方法，这里引入该文献方法作参考。它利用胰岛素晶体在用非结合锌的缓冲剂显著稀释后的溶解速率作为预测该结晶性制剂在皮下注射进入动物体内后的溶解速率的方法。这是因为：对于胰岛素悬浮剂而言，产生生物学响应的限速步骤主要是注射后不溶的胰岛素的溶解速率。因此可以预计，与人超长效制剂相比在该测定中溶解更慢的胰岛素制剂在生物模型中作用同样会更慢。
按与实施例2中样品8相类似的方法制备3种含0.35、0.7和2.5mg/ml锌的锌强化的人超长效制剂。将这些悬浮液的0.5ml部分和未改变的U100人和牛超长效制剂的0.5ml部分各加至在80ml玻璃杯中于25℃搅拌着的50ml 0.1M Tris（三羟甲基氨基甲烷，Mallinckrodt，巴黎，KY）pH7.5缓冲剂中。在3小时和8小时时，将搅拌的悬浮液等分试样移出并使其通过0.2微米Acrodisc
Figure 941090825_IMG2
过滤器。滤液中胰岛素的量用反相HPLC定量测定。胰岛素最大含量通过未过滤的酸化的等分试样的HPLC来测定。在溶解测定的开始基本没有溶解的胰岛素。由这些试验得到的数据列在下表Ⅵ中。
表Ⅵ
mg/ml
溶解胰岛素的最大百分数        溶解胰岛素的最大百分数
超长效制剂种类        估计的锌浓度        (3小时)        (8小时)
人        0.15        16.3%        44.7%
人        0.35        4.5%        10.7%
人        0.70        2.4%        6.3%
人        2.50        1.1%        3.2%
牛        0.15        3.2%        6.2%
该试验表明，未改变的人超长效制剂比未改变的牛超长效制剂再溶解快得多。还表明，将锌加至人超长制剂中达到每100胰岛素单位0.7mg的水平时使该胰岛素晶体以与未改变的牛超长效制剂大约相同的速率溶解。给人超长效制剂加锌至每100胰岛素单位约2.5mg的水平时，可使其得到比未改变的牛超长效胰岛素甚至更慢的溶解速率。
实施例6
连续流动溶解测定
这个测定法是较早由Brange在Galenics    of    Insulin，第46页，Springer-Verlag，柏林（1987）和Graham和Pomeroy在J.Pharm.Pharmacol.36，427-430（1983）中所报道的流通试验的改进方法，这里引入这两篇文献方法作为参考。将未改变的人和牛超长效胰岛素和每100胰岛素单位含约0.7mg锌的人超长效制剂样品（如实施例5所述）的2ml等分试样各用48ml    0.1M    Tris    pH7.5缓冲剂溶解。使各自的全部50ml悬浮液立即通过0.2微米Acrodisc
Figure 941090825_IMG3
过滤器并用5ml水洗涤。然后将各过滤器放置于FPLC系统（Pharmacia，Piscataway，NJ）的洗脱液管线上。将新鲜的0.1M Tris pH7.5缓冲剂以每分钟2ml的流速泵过各过滤器。在洗脱胰岛素的2个多小时中，在214nm波长处连续光谱监测通过所述过滤器的洗脱液的吸收。洗脱液的各部分还用反相HPLC检测以确定人或牛胰岛素的存在。
牛超长效晶体中的胰岛素仅非常缓慢地溶于该新鲜的Tris缓冲剂中。牛胰岛素的洗脱通过HPLC分析洗脱液部分来确定。在未改变的人超长效晶体中的胰岛素显示快的溶解速率，在约35分钟时出峰，并且在整个试验中保持比较强的溶解。含0.7mg/ml锌的人超长效制剂显示出与未改变的人超长效制剂样品非常相似的响应，但与该牛制剂不同。这表明，在该测定中先期的过滤步骤从该制剂中除去了所有未结合的锌，留下的晶体的表现恰同未改变的人超长效晶体一样。该数据也显著地表明了人和牛胰岛素晶体的溶解速率的固有差异。由这些试验得出的数据列在下表Ⅶ中。
表Ⅶ
相对吸收
人超长效制剂
时间(分钟)        牛超长效制剂        人超长效制剂        0.7mg/ml    Zn
0        0        0        0
2.5        12.5        3.5        12.5
5        9.0        8.0        11.5
10        8.0        23.0        19.0
15        7.8        38.0        31.7
20        7.9        52.0        45.0
25        8.0        59.0        60.0
30        7.4        63.0        72.0
35        8.1        64.0        79.5
40        8.0        61.0        79.0
45        8.3        57.5        73.0
50        7.8        52.0        68.0
55        8.2        45.5        60.0
60        8.5        40.0        52.2
65        8.5        36.0        45.5
70        8.8        31.5        39.5
75        9.0        29.5        36.3
80        9.7        26.0        25.0
90        9.6        23.0        22.1
100        10.4        20.2        22.1
110        11.0        18.5        24.3
120        11.2        16.6        24.0
130        12.0        15.1        21.6
实施例7
超长效制剂的兔检定
将按实施例2样品1-6中所示制备的牛超长效（U40）和U40人超长效制剂在普通兔模型上试验。用在本实施例中的兔子是新西兰白兔（New    Zealand    Whites），多为雌性，均重2.7-4kg，0.5-4岁，在给样品前禁食16小时。将该胰岛素悬浮液各以每公斤0.2单位的剂量给10只兔子在颈后皮下注射。在不同的时间从边缘耳静脉取100μl体积的血，将其与900μl体积的抗凝剂（氟化EDTA-钠）混合并对葡萄糖含量进行分析。将葡萄糖值标准化，以反映在注射样品前测定的原血液葡萄糖的百分数。由这些试验得到的数据列在表Ⅷ中。
表Ⅷ
mg/ml        %原血液葡萄糖
注射后小时数
样品        超长效制剂种类        估计的锌浓度        1        2        3        4
1        人        0.09        60.6        65.2        89.0        90.4
2        人        0.25        56.7        67.8        91.4        91.4
3        人        0.59        60.4        58.9        78.1        85.5
4        人        1.07        81.8        78.6        95.2
95.6
5        人        2.40        92.8        80.9        80.3        88.6
6        人        7.31        96.0        84.1        80.9        85.9
7        牛        0.15        60.1        68.7        96.7        95.7
在该兔模型中，作用时间曲线比在人中的短得多。该作用时间压缩导致该模型无法显示未改变的人和牛超长效制剂之间的明显差别（样品1与样品7）。尽管有这项限制，该试验还是显示出：在将足够量的锌加到人超长效胰岛素制剂中时，人超长效胰岛素的生物作用被显著改变。如样品4-6中所示，强生物响应的开始被延迟超过1小时，最低在2-4小时之间。血液葡萄糖中的最大下降也被消除，从样品1-3中的约40%（1小时最低点）降到样品4-6中的仅约20%（2-4小时最低点）。因此，含有足够锌的制剂清楚地显示出比未改变的人或牛超长效制剂慢得多的延长了的作用时间。

Claims (8)

1、人胰岛素制剂，它包含超长效胰岛素晶体的悬浮液，在该制剂中，锌总浓度在每100胰岛素单位约0.5-20毫克之间。
2、权利要求1的胰岛素制剂，其中，该制剂还包含防腐剂。
3、权利要求2的胰岛素制剂，其中，该制剂还包含等渗剂。
4、权利要求3的胰岛素制剂，其中，该制剂还包含缓冲剂。
5、权利要求4的胰岛素制剂，其中，该制剂包括总制剂锌浓度在每100胰岛素单位约0.5-7毫克之间。
6、制备如权利要求1至5中任一权项所述的胰岛素制剂的方法，它包括将锌与超长效胰岛素晶体混合。
7、权利要求6的方法，其中所用的锌是选自下列的锌盐：乙酸锌、溴化锌、氯化锌、碘化锌、氟化锌和硫酸锌。
8、如权利要求1至5中任一权项所述的药用制剂，它用于经皮下注射治疗病人的糖尿病。
CN94109082A 1993-08-13 1994-08-10 胰岛素制剂 Pending CN1109364A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/106,106 US5534488A (en) 1993-08-13 1993-08-13 Insulin formulation
US106,106 1993-08-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1109364A true CN1109364A (zh) 1995-10-04

Family

ID=22309529

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN94109082A Pending CN1109364A (zh) 1993-08-13 1994-08-10 胰岛素制剂

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5534488A (zh)
EP (1) EP0646379B1 (zh)
JP (1) JPH07149660A (zh)
KR (1) KR950005324A (zh)
CN (1) CN1109364A (zh)
AT (1) ATE207761T1 (zh)
AU (1) AU674975B2 (zh)
BR (1) BR9403204A (zh)
CA (1) CA2129763A1 (zh)
CO (1) CO4230235A1 (zh)
CZ (1) CZ193794A3 (zh)
DE (1) DE69428860T2 (zh)
DK (1) DK0646379T3 (zh)
ES (1) ES2164691T3 (zh)
HU (1) HUT67853A (zh)
IL (1) IL110581A0 (zh)
NO (1) NO942959L (zh)
NZ (1) NZ264197A (zh)
PE (1) PE14495A1 (zh)
PH (1) PH30757A (zh)
PL (1) PL177002B1 (zh)
PT (1) PT646379E (zh)
RU (1) RU2135205C1 (zh)
TW (1) TW326394B (zh)
UA (1) UA27874C2 (zh)
YU (1) YU50494A (zh)
ZA (1) ZA945939B (zh)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5578238A (en) * 1992-10-30 1996-11-26 Lord Corporation Magnetorheological materials utilizing surface-modified particles
AR002976A1 (es) * 1995-03-31 1998-05-27 Lilly Co Eli Formulaciones farmaceuticas parenterales de efecto prolongado de insulina; cristales de dichos analogos aplicables en dichas formulaciones yprocedimiento de las formulaciones mencionadas
US6531448B1 (en) * 1997-12-23 2003-03-11 Eli Lilly And Company Insoluble compositions for controlling blood glucose
EP1396272A1 (en) * 1997-12-23 2004-03-10 Eli Lilly & Company Insoluble Insulin Compositions for Controlling Blood Glucose
US6956021B1 (en) * 1998-08-25 2005-10-18 Advanced Inhalation Research, Inc. Stable spray-dried protein formulations
WO2001000675A1 (en) * 1999-06-29 2001-01-04 Eli Lilly And Company Protamine-free insoluble acylated insulin compositions
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
AU4935701A (en) * 2000-03-24 2001-10-08 Genentech Inc Use of insulin for the treatment of cartilagenous disorders
US7227033B2 (en) 2002-01-09 2007-06-05 Emisphere Technologies, Inc. Polymorphs of sodium 4-[(4-chloro-2-hydroxybenzoyl) amino] butanoate
WO2002029833A1 (en) * 2000-10-06 2002-04-11 The Adviser - Defence Research & Development Organisation A magneto sensitive fluid composition and a process for preparation thereof
WO2002045102A1 (en) * 2000-11-29 2002-06-06 The Adviser Defence Research & Development Organisation, Ministry Of Defence, Government Of India A magnetorheological fluid composition and a process for preparation thereof
EP1358209B1 (en) * 2001-02-09 2006-12-27 Genentech, Inc. Crystallization of igf-1
DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
DE10227232A1 (de) * 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
JP4601627B2 (ja) * 2004-01-16 2010-12-22 バイオデル， インコーポレイテッド 舌下薬物送達デバイス
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
CA2558835C (en) * 2004-03-12 2011-06-28 Biodel, Inc. Rapid acting drug delivery compositions
US20080096800A1 (en) * 2004-03-12 2008-04-24 Biodel, Inc. Rapid mucosal gel or film insulin compositions
US20080248999A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-09 Biodel Inc. Amylin formulations
US20080085298A1 (en) * 2004-03-12 2008-04-10 Biodel, Inc. Rapid Mucosal Gel or Film Insulin Compositions
WO2005107462A2 (en) 2004-05-06 2005-11-17 Emisphere Technologies, Inc. Crystalline polymorphic forms of monosodium n-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate
MXPA06013251A (es) * 2004-05-14 2007-02-28 Emisphere Tech Inc Compuestos y composiciones de aril-cetona para suministrar agentes activos.
CA2580313C (en) 2004-07-19 2016-03-15 Biocon Limited Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof
US20100048454A1 (en) * 2004-08-03 2010-02-25 Emisphere Technologies, Inc. Antidiabetic oral insulin-biguanide combination
US20060078622A1 (en) * 2004-08-13 2006-04-13 Emisphere Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations containing microparticles or nanoparticles of a delivery agent
US8084420B2 (en) * 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US7713929B2 (en) * 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
CA2649109A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Biodel, Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
CA2681158C (en) 2007-03-13 2018-09-18 Nutrition 21, Inc. Methods and compositions for the sustained release of chromium
WO2009002867A2 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Nutrition 21, Inc. Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement
CN101939023B (zh) 2007-10-16 2016-08-03 百康有限公司 可经口给药的固体药物组合物及其方法
CA2711561A1 (en) * 2008-01-04 2009-07-16 Biodel, Inc. Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels
HUE037449T2 (hu) 2008-10-17 2018-08-28 Sanofi Aventis Deutschland Egy inzulin és egy GLP-1 agonista kombinációja
US9060927B2 (en) * 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
EP3831402A1 (de) 2009-11-13 2021-06-09 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pharmazeutische zusammensetzung umfassend einen glp-1-agonisten, ein insulin und methionin
ES2965209T3 (es) 2009-11-13 2024-04-11 Sanofi Aventis Deutschland Composición farmacéutica que comprende desPro36exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y metionina
CN102770153B (zh) * 2010-02-22 2014-05-07 卡斯西部储备大学 呈可溶和结晶形式的长效胰岛素类似物制剂
PT2611458T (pt) 2010-08-30 2016-12-16 Sanofi Aventis Deutschland Utilização de ave0010 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2
CN103702672B (zh) 2011-03-01 2016-04-27 Jds治疗有限公司 用于预防和治疗糖尿病、低血糖症及相关病症的胰岛素和铬组合物
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
DK3229828T5 (da) 2014-12-12 2024-10-14 Sanofi Aventis Deutschland Formulering med fast forhold mellem insulin glargin og lixisenatid
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
CA3014308A1 (en) 2016-02-11 2017-08-17 Nutrition 21, Llc Chromium containing compositions for improving health and fitness

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2626228A (en) * 1945-05-17 1953-01-20 Novo Terapeutisk Labor As Method of producing crystalline insulin
US2882202A (en) * 1950-04-05 1959-04-14 Novo Terapeutisk Labor As Insulin crystal preparations and methods of producing them
US2882203A (en) * 1951-06-26 1959-04-14 Novo Terapeutisk Labor As Injectable insulin preparation with protracted effect
US2849370A (en) * 1953-06-04 1958-08-26 Novo Terapeutisk Labortorium A Injectable insulin preparations with protracted effect and process of producing same
US3102077A (en) * 1953-08-19 1963-08-27 Christensen Henry Marinus Preparation of insulin containing 2.75 to 8 percent zinc content
US2819999A (en) * 1953-11-13 1958-01-14 Novo Terapeutisk Labor As Process for crystallization of insulin using freeze dried insulin as seeding material
US2799622A (en) * 1953-11-14 1957-07-16 Novo Terapeutisk Labor As Process of producing insulin crystals of substantially uniform size and compositions thereof
US3060093A (en) * 1957-07-18 1962-10-23 Nordisk Insulinlab Slowly acting insulin preparation in crystalline form and method of preparation
DE2933946A1 (de) * 1979-08-22 1981-03-12 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Insulinkristallsuspension und verfahren zu ihrer herstellung.
FI78616C (fi) * 1982-02-05 1989-09-11 Novo Industri As Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt.
PH23446A (en) * 1986-10-20 1989-08-07 Novo Industri As Peptide preparations
DE3827533A1 (de) * 1988-08-13 1990-02-15 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus

Also Published As

Publication number Publication date
NO942959D0 (no) 1994-08-09
DK0646379T3 (da) 2001-12-03
TW326394B (en) 1998-02-11
EP0646379B1 (en) 2001-10-31
BR9403204A (pt) 1995-04-18
CZ193794A3 (en) 1995-03-15
NZ264197A (en) 1997-01-29
PH30757A (en) 1997-10-17
EP0646379A1 (en) 1995-04-05
IL110581A0 (en) 1994-11-11
CO4230235A1 (es) 1995-10-19
KR950005324A (ko) 1995-03-20
ZA945939B (en) 1996-02-08
AU7024794A (en) 1995-02-23
PL177002B1 (pl) 1999-09-30
RU2135205C1 (ru) 1999-08-27
NO942959L (no) 1995-02-14
US5534488A (en) 1996-07-09
AU674975B2 (en) 1997-01-16
PL304600A1 (en) 1995-02-20
YU50494A (sh) 1997-01-08
ES2164691T3 (es) 2002-03-01
DE69428860D1 (de) 2001-12-06
JPH07149660A (ja) 1995-06-13
DE69428860T2 (de) 2002-05-02
PE14495A1 (es) 1995-06-02
CA2129763A1 (en) 1995-02-14
UA27874C2 (uk) 2000-10-16
HU9402287D0 (en) 1994-09-28
ATE207761T1 (de) 2001-11-15
PT646379E (pt) 2002-03-28
HUT67853A (en) 1995-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1109364A (zh) 胰岛素制剂
CN1145641C (zh) 单体胰岛素类似物制剂
CN1198643C (zh) 含碳水化合物的胰岛素制品
US20160289290A1 (en) N-glycosylated insulin analogues
CN106220724B (zh) 人成纤维细胞生长因子21重组蛋白及其制备方法和应用
US20110009314A1 (en) Single-Chain Insulin Analogues and Pharmaceutical Formulations Thereof
CN106559984A (zh) 用于治疗糖尿病的包含长效胰岛素类似物缀合物和长效促胰岛素肽缀合物的组合物
CN1515591A (zh) 生长激素和血清白蛋白重组融合蛋白
US20110294729A1 (en) Novel Insulin Analogues
CN1235611A (zh) 应用类胰高血糖素肽－1(glp－1)或类似物消除外科手术后的分解代谢改变
JP2021177779A (ja) 新規インスリン誘導体及びその医学的使用
TWI773009B (zh) 新穎之胰島素類似物及其用途
CN106432509A (zh) 一种治疗代谢疾病的重组人成纤维细胞生长因子21融合蛋白及其制备方法和应用
EP3538134B1 (en) Truncated von willebrand factor polypeptides for extravascular administration in the treatment or prophylaxis of a blood coagulation disorder
CN1405182A (zh) 血清白蛋白与粒细胞集落刺激因子的融合蛋白
JP2018531899A (ja) 新規インスリン誘導体及びその医学的使用
CN101906158B (zh) 一种聚乙二醇化降糖多肽及其制法和用途
CN1145808A (zh) 用于成年人的人生长激素制剂
US20230406901A1 (en) Growth hormone fusion protein and preparation method and use thereof
WO2021005604A1 (en) Long-acting igf-1 or igf-1 variants and methods of producing same
CN1663960A (zh) 高效表达重组人胰岛素原及其类似物的新型c肽
CN1744914A (zh) 人生长激素晶体和制备它们的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication