NO170754B - Fremgangsmaate for fremstilling av vandig insulinpreparater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av vandig insulinpreparater Download PDFInfo
- Publication number
- NO170754B NO170754B NO874347A NO874347A NO170754B NO 170754 B NO170754 B NO 170754B NO 874347 A NO874347 A NO 874347A NO 874347 A NO874347 A NO 874347A NO 170754 B NO170754 B NO 170754B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- insulin
- protamine
- magnesium
- zinc
- derivative
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 290
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims description 141
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims description 133
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims description 133
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 claims description 32
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 claims description 32
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 claims description 28
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims description 15
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 9
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 9
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 17
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 17
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 9
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002933 immunoreactive insulin Substances 0.000 description 3
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JXPHLUCMHXXHEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-bromoaniline Chemical compound NCC1=CC(Br)=CC=C1N JXPHLUCMHXXHEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOESYZHRGYRDHS-ZYCCASTOSA-N 8a-l-threonine-10a-l-isoleucine-insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-ZYCCASTOSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N Arginine hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101000958041 Homo sapiens Musculin Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 102400001216 Irisin Human genes 0.000 description 1
- 101800001026 Irisin Proteins 0.000 description 1
- 102000005237 Isophane Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081368 Isophane Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010092217 Long-Acting Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000016261 Long-Acting Insulin Human genes 0.000 description 1
- 229940100066 Long-acting insulin Drugs 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000277329 Oncorhynchus keta Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101000993800 Sus scrofa Insulin Proteins 0.000 description 1
- ZHMOKZXGJPHXKV-UHFFFAOYSA-N [Mg].[K].[K].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O Chemical compound [Mg].[K].[K].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O ZHMOKZXGJPHXKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000001674 calcium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- -1 citrate Chemical compound 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 102000046949 human MSC Human genes 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- LNQCUTNLHUQZLR-OZJWLQQPSA-N iridin Chemical compound OC1=C(OC)C(OC)=CC(C=2C(C3=C(O)C(OC)=C(O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)C=C3OC=2)=O)=C1 LNQCUTNLHUQZLR-OZJWLQQPSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229950009610 neutral insulin injection Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(methylamino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CNC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av insulinpreparater inneholdende magnesiumioner. Preparatene oppviser forbedrede terapeutiske egenskaper.
Insulinpreparater som anvendes for behandling av diabetes, omfatter både oppløsninger og suspensjoner av insulin. Insulinsuspensjonene, alle med langvarig virkning, har pH-verdier rundt 7. Insulinoppløsningene har pH-verdier enten rundt 3 (hurtigvirkende såvel som langvarig virkende oppløsninger) eller rundt 7 (bare hurtigvirkende oppløsninger).
Grunnen til avstanden mellom de to pH-områder for insulinoppløsninger er den lave oppløselighet i vann av insulin rundt dets isoelektriske pH (ca. pH 5,3) både i fravær av sinkioner (Tanford and Epstein: J.Am.Chem.Soc. 76 (1954), 2163 - 69, Fig. 1) og i nærvær av sinkioner (Fredericq and Neurath: J.Am.Chem.Soc. 72 (1950), 2684 - 91, Fig. 4).
De sure insulinoppløsninger anvendes ikke lenger i så omfattende grad som de gjorde da man i begynnelsen brukte insulin, på grunn av nedbrytningen av insulin ved deamidering.
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av vandige insulinpreparater for parenteral administrering inneholdende minst 20 insulinenheter pr. mol. Fremgangsmåten karakteriseres ved at vann blandes med insulin eller et derivat derav og magnesiumioner, for å oppnå en oppløsning med en magnesiumkonsentrasjon i området fra 0,005 til 0,5 M, hvis nødvendig, reguleres pH-verdien innen området fra 3 til 8,5, fortrinnsvis under 8, og eventuelt tilsettes sink og/eller protamin, og eventuelt anvendes et langvarig virkende bunnfall av insulin eller et derivat derav.
Foreliggende oppfinnelse er basert på de følgende overraskende oppdagelser: 1) Oppløsninger inneholdende insulin i terapeutisk passende konsentrasjoner kan fremstilles ved magnesiumion-konsentrasjoner på 0,05 til 0,5 mol/liter i pH-området 4 til 6,2, dvs. rundt insulinets isoelektriske punkt.. 2) I pH-området fra 3-4, som ikke passer for insulin på grunn av kjemisk ustabilitet, kan oppløsninger av insulinderivater fremstilles i nærvær av magnesiumioner i konsentrasjoner på 0,005 til 0,5 M, forutsatt at Asn^<1> er substituert med en aminosyrerest som ikke inneholder en amidogruppe. 3) Også i pH-området på 6,2 - 8,5, kan nyttige insulin-oppløsninger, eventuelt inneholdende et insulin-bunnfall, fremstilles i nærvær av magnesiumioner i konsentrasjoner på 0,005 til 0,5 M.
Preparatene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har egenskaper som er bedre enn egenskapene hos de tidligere vanlige insulinpreparater.
Når det gjelder 1), er det nu overraskende funnet at mange magnesiumsalter, for eksempel magnesiumklorid, har en solubiliserende virkning på insulin ved pH-verdier på 4 til 6,2, både i seg selv og sammenlignet med de tilsvarende natrium-, kalium- og ammoniumsalter (se eksempel 1 nedenfor). Forskjellige blandinger av magnesiumsalter har den samme virkning. Det kan derfor konkluderes at tilstedeværelsen av magnesiumioner i visse konsentrasjoner er en kritisk parameter for oppløseligheten av insulin ved pH-verdier på 4 til 6,2. Uttrykket magnesiumioner skal her forstås å omfatte både frie og bundne magnesiumioner.
Det er dessuten overraskende funnet at protamin kan innarbeides i insulinoppløsningene fremstilt ifølge oppfinnelsen med pH-verdier på 4 til 6,2 uten utfeining av protamin-insulinkompleks. Ved regulering til en pH-verdi på ca. 7, vil et slikt kompleks utfelles.
Kalsiumioner øker også insulinoppløseligheten i pH-området på 4 til 6,2. Resultatene av in vitro forsøk under simulerte fysiologiske tilstander viser imidlertid at injeksjon av en oppløsning inneholdende kalsiumioner i vev, vil forårsake utfelning av kalsiumkarbonat og kalsiumfosfat selv ved kalsiumkonsentrasjoner langt under 0,05 M. Andre forsøk viser at utfelning av tilsvarende magnesiumforbindelser ikke vil finne sted ved injeksjon av oppløsninger fremstilt ifølge oppfinnelsen. Eftersom utfelning av kalsium-forbindelser i vev kan være skadelig (på grunn av risikoen for kunstig frembrakt forkalkning) bør innholdet av frie kalsiumioner i insulinpreparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen ikke være vesentlig høyere enn det som svarer til kalsiuminnholdet i ekstracellulære væsker. Fortrinnsvis inneholder preparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen mindre enn 10 mM kalsium, særlig foretrukket mindre enn 2 mM kalsiumioner.
Såvidt det har vært mulig å fastslå, er det i tidligere litteratur som angår insulinoppløsninger inneholdende magnesiumioner, ikke nevnt noe om pH-intervallet på pH 4 til 6,2 eller magnesiumionekonsentrasjoner på 0,005 til 0,5 mol/- liter.
Dansk patent 63 000 angår preparater inneholdende suspensjoner av komplekser dannet av insulin, varighetsøkende midler (dvs. protamin) og magnesiumioner ved pH-verdier fra 6,5 til 7, hvor de angitte magnesiumkonsentrasjoner er under 0,004 M.
US-patent 4 196 196 angår et preparat for økning av vaskulær perfusjon og reperfusjon i sykdomstilstander, hvor preparatet består av glukose, insulin og magnesiumdikaliumetylendiamin-tetraeddiksyre. Ifølge eksemplet inneholder det kjente preparat 0,02 insulinenheter pr. ml.
US-patent 4 472 385 angår stabilisering av sink-insulin-oppløsninger ved pH-verdier fra 7 til 8, og den forbedrede stabilitet oppnås ved tilsetning av ca. 0,0004 til 0,01 M kalsium- eller magnesiumioner. Den øvre grense for magnesium-konsentras j onen i de kjente eksempler er 0,002 M.
Innholdet av de tre ovennevnte patenter faller utenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.
I henhold til foreliggende oppfinnelse kan magnesiumioner i det ovenfor angitte konsentrasjonsområde settes til en oppløsning av insulin eller av et insulinderivat, idet denne oppløsning eventuelt dessuten inneholder utfelt insulin eller et utfelt insulinderivat med langvarig virkning. For subkutan administrering tilsettes magnesiumioner for å oppnå en oppløsning med en virkning som begynner tidligere, eller hvis oppløsningen inneholder protamin, en langvarig virkning. Hvis preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen også inneholder utfelt insulin eller et utfelt insulinderivat, kan man oppnå et tofase-preparat. Sammenlignet med de kjente tofase-insulinpreparater, har tofase-preparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen, en blodsukker-senkende virkning som begynner raskere. Eksempler på utfelt insulin er sink-insulin-krystaller og protamin-sinkinsulin-krystaller.
Konsentrasjonen av oppløst insulin kan være i området på 2 0 til 500 insulinenheter pr. ml.
I og for seg kjente stabilisatorer og konserveringsmidler kan være til stede i insulinpreparatet.
Protamin kan være til stede, hensiktsmessig i mengder fra 8 til 40 % (vekt/vekt) basert på vekten av insulin, idet 10 til 3 0 % (vekt/vekt) er et foretrukket område.
Fravær av retarderende stoffer i insulinoppløsningene fremstilt ifølge oppfinnelsen gjorde at absorpsjonen av insulin ble overraskende funnet å være raskere enn for sammenlignings-insulin (se eksempler 2 til 9 og 11 nedenfor). Denne egenskap er nyttig for et hurtigvirkende insulin, særlig i tilknytning til en behandling med flere injeksjoner hvor insulin gies før hvert måltid. Med en virkning som begynner raskere, kan insulinen hensiktsmessig taes nærmere måltidet enn med vanlige hurtigvirkende insulinoppløsninger. Videre vil en raskere forsvinning av insulin sannsynligvis redusere risikoen for hypoglykemi efter måltidet.
Insulinoppløsninger fremstilt ifølge oppfinnelsen med en pH-verdi i området 3 - 6,2 kan også være særlig nyttige for infusjon ved hjelp av pumper, fordi det ikke finner sted insulinutfeining forårsaket av karbondioksyd-diffusjon gjennom kateteret. Slik utfelning er leilighetsvis iakttatt med nøytrale infusjonsoppløsninger og antas å skyldes den senkning av pH-verdien som forårsakes av karbondioksyd.
Insulinoppløsninger fremstilt ifølge oppfinnelsen inneholdende over 5 %, fortrinnsvis over 8 %, spesielt over 10 % (vekt/vekt), protamin på basis av insulin, oppviser forsinket absorpsjon av insulin efter subkutan injeksjon i griser sammenlignet med sammenligningsinsulinet (se eksemplene 4 og 5 nedenfor). Fortrinnsvis er innholdet av protamin under 50 %, fortrinnsvis under 40 %, særlig foretrukket under 30 %
(vekt/vekt). Protamin-insulin-preparater fremstilt ifølge oppfinnelsen har en fordel sammenlignet med langvarig virkende nøytrale insulin-protamin-suspensjoner eftersom man ikke får den uheldige sedimentering. De kjente nøytrale protamin-insulin-preparater er suspensjoner, mens de foretrukne protamin-insulin-preparater fremstilt ifølge oppfinnelsen er oppløsninger ved pH-verdier under 6,2.
Oppløsningene fremstilt ifølge oppfinnelsen antas å være særlig velegnet for administrering fra fyllepenn-lignende innretninger som anvendes for behandling ved flere insulin-injeksjoner.
Preparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan inneholde et naturlig forekommende insulin og/eller et derivat derav. Foretrukne insuliner for praktisk utførelse av denne oppfinnelse er fra mennesker, griser og storfé, særlig fra mennesker. Også andre naturlig forekommende insuliner kan anvendes ved praktisk utførelse av oppfinnelsen. Fortrinnsvis anvendes insulin med høy renhet. I denne sammenheng skal uttrykket insulin når det anvendes i flertall eller i generisk betydning, forstås å omfatte både naturlig forekommende insuliner og insulinderivater.
Noen forskjeller med hensyn til egenskaper kan man vente å finne når det gjelder naturlig forekommende insuliner og insulinderivater.
Betegnelsen derivater av insulin (eller insulinderivater) skal her forstås å bety peptider som har blodsukkersenkende virkning og har en aminosyre-sammensetning som er identisk med den man finner hos mennesker-insulin, med det forbehold at noen av aminosyre-restene er utskiftet med andre aminosyre-rester, og eventuelt er den C-terminale karboksygruppen i B-kjeden beskyttet. Eksempler på slike insulinderivater er blant annet beskrevet i to europeiske patentansøkninger, publikasjoner 86301755 og 86306721, som det her skal henvises til.
Når menneske-, grise- eller storfé-insulin anvendes for fremstilling av oppløsninger ifølge oppfinnelsen, må sinkinnholdet i insulinet være lavt, normalt mindre enn 1 sinkion pr. heksamer insulin, fortrinnsvis under 0,5, særlig under 0,1 sinkioner/heksamer (svarende til mindre enn 0,02 % (vekt/vekt) på basis av insulin), for å unngå utfelning av insulin ved pH-verdier over 4, og dette gjelder også for oppløsninger inneholdende protamin. Sink-insulin-krystaller kan befries for sink, for eksempel ved den utsaltningsprosess fulgt av utfelning ved pH 5 (Schlichtkrull: Acta Chem.Scand. 10
(1956), 1455 - 58). Hvis imidlertid midlet som kan danne komplekse med sink, såsom citrat, er til stede, kan sinkinnholdet være høyere.
Når insulinderivater anvendes, er ikke sinkinnholdet nødvendigvis kritisk i samme grad. I noen tilfeller med insulinderivater, kan høye konsentrasjoner av sinkioner (for eksempel opp til 10 sinkioner pr. heksamer) være forenlig med insulin-oppløseligheter under betingelsene for oppløsningene fremstilt ifølge oppfinnelsen, eller kan til og med være ønskelig (se europeisk patentansøkning 86301755).
Protamin er kjent for å være en heterogen blanding. Protamin kan oppnås fra fisker såsom Oncorhynchus keta. Imidlertid kan også protamin fra andre fisker anvendes. Normalt markedsføres protamin som protaminsulfat. Imidlertid kan også andre salter anvendes. Fortrinnsvis anvendes protamin med høy renhet.
Som eksempler på andre foretrukne preparater kan nevnes preparater inneholdende både sink og protamin. I slike preparater, som kan være oppløsninger av insulinderivater i pH-området 3-4 eller nøytrale suspensjoner av pattedyr-insulin, kan sinkinnholdet være opptil ca. 25 sinkioner pr. heksamer insulin eller insulinderivat.
Innholdet av insulin i oppløsninger fremstilt ifølge oppfinnelsen kan være i området 20 til 500 IU/ml, fortrinnsvis fra 30 til 200 IU/ml, spesielt i området 40 til.100 IU/ml, i preparater for injeksjon. For andre formål med parenteral administrering kan imidlertid irisulininnholdet være høyere. Insulinoppløsningen kan blandes med et fast insulinmateriale såsom sink-insulin-krystaller eller sink-protamin-insulin-krystaller.
I henhold til oppfinnelsen kan en rekke oppløselige magnesiumsalter anvendes, både hver for seg og blandet. Eksempler på passende anioner er klorid, sulfat, monokarboksylater såsom acetat, propionat og butyrat, og dikarboksylater såsom suksinat, aspartat og glutamat. Den optimale konsentrasjon av magnesiumioner vil være avhengig av anvendt(e) salt(er) og bør velges under hensyntagen til den ønskede virkningstid for preparatet, insulin-oppløseligheten og preparatets nærhet til isotone tilstander. Isotone konsentrasjoner av magnesiumsalter viser stor variasjon slik som det kan illustreres ved de isotone konsentrasjoner av magnesiumklorid og magnesiumsulfat som er henholdsvis ca.
0,1 M og 0,26 M. Andre salter, aminosyrer og ikke-ioniske midler (bortsett fra konserveringsmidler) kan være til stede hvis de er ugiftige og forlikelige med insulinpreparatet i sin helhet.
Ifølge oppfinnelsen er området for passende magnesiumionekonsentrasjoner 0,005 M til 0,5 M, fortrinnsvis over 0,01 M, særlig over 0,05 M. Den øvre grense er noe vilkårlig, idet den velges ut fra den antagelse at i noen tilfeller (for eksempel ved intraperitoneal infusjon) kan en viss overskridelse av den isotone tilstand godtas. I henhold til en foretrukket utførelsesform av denne oppfinnelse fremstilles preparater inneholdende 0,08 M til 0,3 M magneiumioner.
Konserveringsmidlet som settes til insulinpreparatet, kan være slik som i de tidligere vanlige insulinpreparater, for eksempel fenol, m-kresol og metylparaben.
For fremstilling av vandige insulinoppløsninger kan en svakt sur oppløsning av insulin blandes med en oppløsning inneholdende alle de andre bestanddeler i det ferdige preparat. Derefter følger regulering av pH-verdien i den grad det er nødvendig, særlig til området 5-6 omrøring inntil man oppnår en klar oppløsning og til slutt steril filtrering. Eventuelt kan en steril, langvarig virkende insulinsuspensjon settes til den sterile insulinoppløsning slik at man får et preparat ved en tofase-virkning. For å beskytte preparatene mot denaturering som kan finne sted ved leilighetsvis oppvarmning og risting, kan man innføre kjente stabiliseringsmidler såsom fosfolipider.
Preparater inneholdende et insulinderivat fremstilles på analog måte.
Insulinpreparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved behandling av diabetes. Det anbefales at dosen av insulinprepatene fremstilt ifølge oppfinnelsen velges av en lege på tilsvarende måte som ved valg av dosen av kjente insulinpreparater for injeksjon.
De følgende eksempler illustrerer hvordan magnesiumioner øker oppløseligheten av insulin, hvordan foretrukne insulin-preparater kan fremstilles og hvordan de virker efter injeksjon i griser.
Eksempel 1
Sure oppløsninger inneholdende 2 00 IU sinkfritt, humant monokomponent-insul in pr. ml, en spormengde av humant mono125I-(A19)-insulin, 2 g fenol/liter og et salt (angitt i tabell I nedenfor) ved omtrentlig isoton konsentrasjon, ble regulert til pH-verdiene angitt i tabell I. Oppløselighetene ble bestemt ved måling av radioaktivitet-konsentrasjoner i væsken på toppen og overføring av resultatene til IU/ml (1 IU svarer til 38 /xg insulin) . Virkningen av saltene på oppløseligheten av insulin (IU/ml) ved romtemperatur fremgår av tabell I.
Tabell I viser at oppløseligheten av insulin i en omtrentlig isoton oppløsning av magnesiumklorid er overraskende mye høyere enn oppløselighetene i tilsvarende oppløsninger av natriumklorid, kaliumklorid og ammoniumklorid, alle ved pH 4 - 6, og nærmer seg 100 IU/ml, en vanlig anvendt konsentrasjon i insulinpreparater for injeksjon.
Oppløseligheten av insulin (IU/ml) ved romtemperatur, ved pH 5,5 og ved forskjellige konsentrasjoner av saltene ble bestemt og er vist i tabell II nedenfor.
Tabell II viser en forbedret oppløselighet i magnesium-kloridoppløsninger sammenlignet med natriumklorid-, kaliumklorid- og ammoniumkloridoppløsninger over et bredt område av saltkonsentrasjoner.
Eksempel 2
En oppløsning, betegnet 1, med den følgende sammensetning ble fremstilt: 0,15 M magnesiumbutyrat, 0,006 M sitronsyre, 2 g/liter av fenol og 100 IU/ml av sinkfritt, humant monokomponent-insulin; pH: 5,8.
En oppløsning, betegnet 0, fremstilt som et standard hurtigvirkende insulinpreparat, "Actrapid"HM, med følgende sammensetning, ble anvendt som sammenligning: 16 g glycerol/liter, 2 g fenol/liter og 100 IU/ml av humant monokomponent-insulin (2 sinkioner/heksamer); pH: 7,4. Dette medium er i overensstemmelse med de krav som er angitt i United States Pharmacopeia XIX for Neutral Insulin Injection.
Humant mono-125I-(A19)-insulin ble tilsatt i spor-konsentrasjoner (0,3 - 1 juCi/ml) til begge oppløsninger. Derefter ble 0,1 ml av hver oppløsning inj isert separat subkutant i to griser. Absorpsjonen ble fulgt ved ekstern overvåkning av radioaktiviteten som holdt seg på injeksjonsstedet, ved hjelp av en scintillasjons-krystalldetektor, koblet til et spektrometer, analogt med en metode som er utviklet for absorpsjonsundersøkelser i mennesker (Binder
(1969): "Absorption of injected insulin". Avhandling). Blodprøver ble tatt for bestemmelse av plasmaglukose og plasmainsulin. Resultatene er vist i tabell III nedenfor.
Tabell III viser tidsforløpene med gjenværende radioaktivitet, plasmaglukose og plasma IRI (immunoreaktivt insulin, bestemt ved radioimmunomåling). Mengdene av radioaktivitet ved injeksjonsstedet er gitt i prosent av den mengde som ble målt umiddelbart efter injeksjon (tid = 0). Plasmaglukose-konsentrasjoner er gitt i prosent av verdien for blod-prøven tatt umiddelbart før injeksjon (tid = 0).
Oppløsning 0: Sammenligningsoppløsning gitt til en gris (vekt: 77 kg).
Oppløsning 1: Prøveoppløsning gitt til en annen gris (vekt: 79 kg).
Som det vil fremgå av tabell III, absorberes prøveinsulin-preparatet raskere enn sammenligningsinsulin-preparatet. Dette er helt i overensstemmelse med forholdet mellom henholdsvis forløpet plasmaglukose for oppløsningene 0 og 1, og mellom forløpene av plasma IRI for oppløsningene 0 og 1, med tiden.
Eksempel 3
En oppløsning betegnet 2 med følgende sammensetning ble fremstilt: 0,175 M magnesiumacetat, 0,0375 M eddiksyre, 2 g/liter av fenol, 100 IU/ml av sinkfritt humant monokomponent-insulin; pH 5,5.
Spor-insulin ble tilsatt som i eksempel 2. 0,1 ml av oppløsning 2 ble injisert subkutant i en gris på den ene side av halsen, mens 0,1 ml av sammenligningsinsulin-oppløsningen, 0, (fremstilt som beskrevet i eksempel 2) ble inj isert subkutant i den samme gris på den annen side av halsen.
Absorpsjonen ble fulgt som i eksempel 2. En uke efter ble forsøket gjentatt med ombytting av injeksjonsstedene. Resultatene er vist i tabell IV.
Det fremgår av denne tabell at forsøksinsulin-preparatet absorberes raskere enn.sammenligningsinsulin-i
preparatet.
Eksempel 4
To oppløsninger betegnet 3A og 3B med følgende sammensetninger ble fremstilt: 3A: 0,14 M MgSOA, 0,05 M MgCl2, 2 g/liter av fenol, 100 IU/ml av sinkfritt, humant monokomponent-insul in; pH regulert til 5,5 med HCl. 3_B: Som 3A, med en tilsetning av 1 mg protaminsulfat/ml.
Spor-insulin ble tilsatt som i eksempel 2. 0,1 ml av oppløsning 3A ble injisert subkutant i Gris I og Gris II på den ene side av halsen. 0,1 ml av oppløsning 3B ble injiset på tilsvarende måte i Gris III og Gris IV. 0,1 ml av en sammenligningsinsulin-oppløsning, 0, (fremstilt som beskrevet i ek sempel 2) ble injisert subkutant i hver av de fire griser på den annen side av halsen. Absorpsjonen ble fulgt som i eksempel 2. Resultatene er vist i tabell V.
Det fremgår av denne tabell at insulinet i forsøks-preparatet absorberes raskere enn insulinet i sammenligningspreparatet i fravær av protamin, men langsommere enn insulinet i sammenligningspreparatet i nærvær av protamin.
Eksempel 5
Tre oppløsninger betegnet 4A,,4B og 4C med følgende sammensetninger ble fremstilt: 4A: 0,18 M magnesiumsuksinat, 0,01 M MgCl2, 0,002 M MnSO^, 0,02 M ravsyre, 2 g/liter av fenol, 100 IU/ml av sinkfritt, humant monokomponent-insulin; pH 5,6. 4B: Som 4A men med en tilsetning av 0,55 mg protaminsulfat/ml. 4C: Som 4A, men med tilsetning av 0,73 mg protaminsulfat/ml.
Spor-insulin ble tilsatt som i eksempel 2. 0,1 ml av oppløsningene 4A, 4B og 4C ble injisert subkutant i henholdsvis Griser A, B og C, på en side av halsen. 0,1 ml av en sammenligningsinsulin-oppløsning, 0, (fremstilt som beskrevet i eksempel 2) ble injisert subkutant i hver av de tre griser på den annen side av halsen. Absorpsjonen ble fulgt som i eksempel 2. En uke senere ble forsøket gjentatt med ombytning av injeksjonsstedene,. Resultatene er vist i tabell VI.
i
Tabell VI
Data fra eksempel 5. Forløpet av gjenværende radioaktivitet med tiden. Middelverdier fra to forsøk. 4A: uten protamin.
4B: med protamin, lavt innhold. AC: med protamin, høyt innhold.
Det fremgår av denne tabell at i forhold til insulinet i sammenligningspreparatet absorberes insulinet fra forsøks-preparatet raskere i fravær av protamin, langsommere med det lave innhold av protamin og enda langsommere med det høye innhold av protamin.
I eksemplene 6 til 8, 10 og 11 ble absorpsjonsegenskapene for forsøkspreparatene undersøkt sammenlignet med en human "Actrapid" sammenligningsoppløsning, som i eksemplene 2-5.
I eksempel 9 ble en annen sammenligningsoppløsning anvendt, se nedenfor. For enkelhetsskyld er imidlertid resultatet av sammenligningen gitt som et gjennomsnittsforhold:
hvor T50Z (test) og T50Z (ref) er tiden som når fra injeksjons-tidspunktet inntil radioaktiviteten målt ved injeksjonsstedet har avtatt til halvparten av den opprinnelige verdi for henholdsvis forsøkspreparatet og sammenligningspreparatet. Antall undersøkte dyr er betegnet N.
Eksempel 6
Prøveoppløsning: 0,14 M MgS04, 0,05 M MgCl2, 0,01 M magnesiumacetat, 0,002 M CaCl2, 2 g m-kresol/1, 100 IU/ml sinkfritt, humant monokomponent-insulin pluss menneske-spor-insulin; pH-verdi regulert til 5,7 med saltsyre.
0,04 ml av hver av forsøksoppløsningene og sammen-ligningsoppløsningene ble injisert i hver gris.
R-verdien ble funnet å være 0,7 3 (N = 6).
Eksempel 7
Forsøksoppløsning: 0,02 M MgCl2, 0,11 M arginin monohydroklorid, 2 g fenol/1, 100 IU/ml sinkfritt, humant monokomponent-insulin pluss spor-insulin; pH-verdi regulert til 7,7 med NaOH.
0,08 ml av hver av forsøksoppløsningene og sammenligningsoppløsningene blir injisert i hver gris.
R-verdien ble funnet å være 0,74 (N = 2).
Eksempel 8
Forsøksoppløsning: 0,095 M MgCl2, 2 g fenol/1, 100 IU ekvivalenter/ml sinkfritt grise-mdnodesamidoinsulin pluss spor-derivat; pH-verdi regulert til 3,2 med saltsyre.
0,08 ml av hver av forsøksoppløsningene og sammenligningsoppløsningene blir injisert i hver gris.
R-verdien ble funnet å være 0,71 (N = 2).
i
Eksempel 9
Forsøksoppløsning: 0,095 M MgCl2, 2 g fenol/1, 100 IU ekvivalenter/ml sinkfritt, humant1, insulinderivat med Ser(B9) erstattet med Asp og Thr(B27) erstattet med Glu, pluss spor-derivat; pH-verdi regulert til 7,4.
Eftersom derivatet tilberedt, som "Actrapid" var kjent på forhånd for å bli absorbert raskere enn menneske "Actrapid"
(se europeisk patentansøkning 83306721), var sammenlignings-oppløsningen i dette eksempel derivatet tilberedt som "Actrapid" og med 100 IU ekvivalenter/ml derivat.
0,08 ml av hver av forsøksoppløsningene og sammenligningsoppløsningene ble injisert i hver gris.
R-verdien ble funnet å være 0,85 (N = 5).
Også med dette raskere absorberbare insulinderivat oppnås således en forbedret virkning på absorpsjonen vedhjelp av magnesiumioner.
Eksempel 10
Forsøksoppløsning 1: 0,095 M MgCl2, 0,002 M sinkacetat,
1 mg protaminsulfat/ml, 3 g m-kresol/ml, 100 IU ekvivalenter/- ml sinkfritt grise-monodesamidoinsulin pluss spor-derivat; pH-verdi regulert til 3,2 med saltsyre.
Forsøksoppløsning 2: som 1, bortsett fra at 0,095 M MgCl2 ble erstattet med 0,14 M NaCl.
0,05 ml av forsøksoppløsningen (enten 1 eller 2) og av sammenligningsoppløsningen (menneske-"Actrapid" pluss menneske-spor-insulin) ble injisert i hver gris.
R-verdiene ble funnet å være 3,7 (N = 2) og 2,9 (N = 2) for henholdsvis forsøksoppløsningene 1 og 2.
Resultatene viser den varighetsøkende virkning av magnesiumioner, i tillegg til den av sinkioner, for protamin-holdige monodesamidoinsulin-oppløsninger.
Eksempel 11
En farmakokinetisk undersøkelse ble foretatt i friske frivillige personer. Forsøksoppløsning: 0,14 M MgSOA, 0,05 M MgCl2, 0,01 M magnesiumacetat, 2 g m-kresol/1, 100 IU/ml sinkfritt, humant monokomponent-insulin; pH-verdi regulert til 5,7 med saltsyre. Sammenligningsoppløsning ("Actrapid" HM): 16 g glycerol/1, 3 g m-kresol/1, 100 IU/ml humant monokomponent-insulin (3 sinkioner/heksamer); pH: 7,4.
Humant-<125>I-insulin ble tilsatt i spor-konsentrasjoner på 5 og 3 /iCi/ml til henholdsvis forsøksoppløsning og sammen-ligningsoppløsning. 4 IU av forsøksoppløsningen ble injisert subkutant i det ene lår og 4 IU av sammenligningsoppløsningen i det annet lår hos hver person. Bruk av de to preparater i enten høyre eller venstre lår var vilkårlig. Absorpsjonen ble fulgt ved kontinuerlig utvendig overvåkning av den radioaktivitet som var tilbake ved injeksjonsstedet på hvert lår.
R-verdien ble funnet å være 0,78 (N = 15). I fravær av retarderende stoffer vil en forsterkende virkning på absorpsjonen av insulin også oppnås ved hjelp av magnesiumioner hos mennesker.
Claims (9)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av vandige insulin-preparater for parenteral administrering inneholdende minst 20 insulinenheter pr. mol,
karakterisert ved at vann blandes med insulin eller et derivat derav og magnesiumioner, for å oppnå en oppløsning med en magnesiumkonsentrasjon i området fra 0,005 til 0,5 M, hvis nødvendig, reguleres pH-verdien innen området fra 3 til 8,5, fortrinnsvis under 8, og eventuelt tilsettes sink og/eller protamin, og eventuelt anvendes et langvarig virkende bunnfall av insulin eller et derivat derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at magnesium anvendes i en mengde slik at det oppnås en magnesiumkonsentrasjon over 0,01 M.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at preparatet fremstilles med en pH-verdi i området fra 4 til 6,2 og fortrinnsvis med en magnesiumkonsentrasjon over 0,05 M.
4. Fremgangsmåte ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at magnesium anvendes i en mengde slik at det oppnås en magnesiumkonsentrasjon over 0,05 M, særlig i området fra 0,08 M til 0,3 M.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det anvendes insulin i en mengde under 500 insulinenheter pr. ml, fortrinnsvis fra 3 0 til 200 insulinenheter pr. ml, særlig foretrukket fra 40 til 100 insulinenheter pr. ml.
6. Fremgangsmåte ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at pH-verdien reguleres til en verdi i området fra 5 til 6.
7. Fremgangsmåte ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at det tilsettes mindre enn 1 sinkion pr. heksamer insulin eller insulinderivat, fortrinnsvis mindre enn 0,5 sinkioner pr. heksamer insulin eller insulinderivat, særlig foretrukket mindre enn 0,1 sinkioner pr. heksamer insulin eller insulinderivat.
8. Fremgangsmåte ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved' at produktet fremstilles som hurtigvirkende, dvs. med en pH rundt 7.
9. Fremgangsmåte ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at det anvendes protamin i en mengde på mer enn 5 % (vekt/vekt), fortrinnsvis mer enn 10 %, basert på innholdet av insulin eller insulinderivat, og fortrinnsvis mindre enn 50 % protamin, særlig foretrukket mindre enn 4 0 % protamin, med det forbehold at pH-verdien holdes under 6,2.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK503386A DK503386D0 (da) | 1986-10-20 | 1986-10-20 | Peptidpraeparater |
DK356987A DK356987D0 (no) | 1987-07-10 | 1987-07-10 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO874347D0 NO874347D0 (no) | 1987-10-19 |
NO874347L NO874347L (no) | 1988-04-21 |
NO170754B true NO170754B (no) | 1992-08-24 |
NO170754C NO170754C (no) | 1992-12-02 |
Family
ID=26067111
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO874347A NO170754C (no) | 1986-10-20 | 1987-10-19 | Fremgangsmaate for fremstilling av vandig insulinpreparater |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5070186A (no) |
EP (1) | EP0265213B1 (no) |
KR (1) | KR880004819A (no) |
CN (1) | CN87107049A (no) |
AU (1) | AU616381B2 (no) |
CA (1) | CA1316819C (no) |
DE (1) | DE3778287D1 (no) |
ES (1) | ES2033871T3 (no) |
FI (1) | FI86254C (no) |
GR (1) | GR3004912T3 (no) |
HU (1) | HU201475B (no) |
IE (1) | IE60264B1 (no) |
IL (1) | IL84203A (no) |
NO (1) | NO170754C (no) |
NZ (1) | NZ222214A (no) |
PH (1) | PH23446A (no) |
PT (1) | PT85949B (no) |
YU (1) | YU46665B (no) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5534488A (en) * | 1993-08-13 | 1996-07-09 | Eli Lilly And Company | Insulin formulation |
YU18596A (sh) * | 1995-03-31 | 1998-07-10 | Eli Lilly And Company | Analogne formulacije monomernog insulina |
DE69924232D1 (de) * | 1998-01-09 | 2005-04-21 | Novo Nordisk As | Stabilisierte insulin-zubereitungen |
US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
DE10114178A1 (de) * | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
WO2003017915A1 (en) * | 2001-08-27 | 2003-03-06 | Novo Nordisk A/S | A cartridge and a medical delivery system accommodating such a cartridge |
NZ554885A (en) * | 2002-12-31 | 2009-07-31 | Altus Pharmaceuticals Inc | Complexes of hgh crystals and protamine polymers |
EP2460530A3 (en) * | 2002-12-31 | 2012-08-29 | Althea Technologies, Inc. | Human growth hormone crystals and methods for preparing them |
EP1976551A4 (en) * | 2005-12-23 | 2009-12-30 | Altus Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS COMPRISING COMPLEX PROTEIN CRYSTALS BY POLYCATIONS AND PROCESSING METHOD THEREOF |
JP5550338B2 (ja) | 2006-07-31 | 2014-07-16 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | ペグ化持続型インスリン |
US9018161B2 (en) | 2006-09-22 | 2015-04-28 | Novo Nordisk A/S | Protease resistant insulin analogues |
EP2152243A2 (en) * | 2007-04-30 | 2010-02-17 | Novo Nordisk A/S | Highly concentrated insulin solutions and compositions |
JP5496082B2 (ja) | 2007-04-30 | 2014-05-21 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | タンパク質組成物を乾燥させる方法、乾燥タンパク質組成物、及び乾燥タンパク質を含有する薬学的組成物 |
WO2009112583A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Novo Nordisk A/S | Protease-stabilized insulin analogues |
PL2254906T3 (pl) | 2008-03-18 | 2017-04-28 | Novo Nordisk A/S | Stabilizowane względem proteaz, acylowane analogi insuliny |
CA2740685C (en) | 2008-10-17 | 2018-09-11 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Combination of an insulin and a glp-1 agonist |
JP5973918B2 (ja) | 2009-11-13 | 2016-08-23 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Glp−1アゴニスト及びメチオニンを含む薬学的組成物 |
AU2010317995B2 (en) | 2009-11-13 | 2014-04-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, an insulin, and methionine |
CN101912600B (zh) * | 2010-01-11 | 2014-01-29 | 杨国汉 | 改善胰岛素在溶液中稳定性的方法 |
US8637458B2 (en) * | 2010-05-12 | 2014-01-28 | Biodel Inc. | Insulin with a stable basal release profile |
AU2011202239C1 (en) | 2010-05-19 | 2017-03-16 | Sanofi | Long-acting formulations of insulins |
JP6199186B2 (ja) | 2010-08-30 | 2017-09-20 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 2型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのave0010の使用 |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
RU2650616C2 (ru) | 2011-08-29 | 2018-04-16 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Фармацевтическая комбинация для применения при гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа |
TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
MX2014012096A (es) | 2012-04-11 | 2014-11-21 | Novo Nordisk As | Formulaciones de insulina. |
US9399065B2 (en) | 2012-04-16 | 2016-07-26 | Biodel Inc. | Magnesium compositions for modulating the pharmacokinetics and injection site pain of insulin |
US9381247B2 (en) * | 2012-04-16 | 2016-07-05 | Biodel Inc. | Magnesium compositions for modulating the pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin and insulin analogs, and injection site pain |
US10092513B2 (en) | 2013-04-03 | 2018-10-09 | Sanofi | Treatment of diabetes mellitus by long-acting formulations of insulins |
SI3055325T1 (en) | 2013-10-07 | 2018-05-31 | Novo Nordisk A/S | NEW DERIVATIVE ANALOGUE INSULINE |
HRP20230470T1 (hr) | 2014-12-12 | 2023-07-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Formulacija fiksnog omjera inzulin glargin/liksisenatid |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
TWI700091B (zh) | 2016-12-16 | 2020-08-01 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | 含胰島素醫藥組成物 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2076082A (en) * | 1935-04-08 | 1937-04-06 | Nordisk Insulinlab | Therapeutic product and process |
US2179384A (en) * | 1937-04-05 | 1939-11-07 | Univ Alberta | Therapeutic composition and process of making it |
US2190134A (en) * | 1939-06-09 | 1940-02-13 | Norton Co | Grinding machine |
US2538018A (en) * | 1944-04-04 | 1951-01-16 | Nordisk Insulinlab | Crystalline product of insulin and alkaline protein and process of making it |
US2474729A (en) * | 1945-01-03 | 1949-06-28 | Rhone Poulenc Sa | Insulin preparations |
US2801953A (en) * | 1952-02-28 | 1957-08-06 | Hoechst Ag | Process of preparing crystallized insulin preparations |
US3102077A (en) * | 1953-08-19 | 1963-08-27 | Christensen Henry Marinus | Preparation of insulin containing 2.75 to 8 percent zinc content |
DK98342C (da) * | 1959-06-16 | 1964-03-31 | Henry Marinus Dr Christensen | Fremgangsmåde til fremstilling af et insulinpræparat til peroral applikation. |
US3868358A (en) * | 1971-04-30 | 1975-02-25 | Lilly Co Eli | Protamine-insulin product |
GB1426061A (en) * | 1972-12-28 | 1976-02-25 | Ici Ltd | Polypeptides |
US3856771A (en) * | 1973-07-16 | 1974-12-24 | Lilly Co Eli | Process for manufacturing alkali metal or ammonium insulin |
US4196196A (en) * | 1978-06-19 | 1980-04-01 | Tiholiz Ivan C | Divalen/monovalent bipolar cation therapy for enhancement of tissue perfusion and reperfusion in disease states |
AU550068B2 (en) * | 1981-03-10 | 1986-02-27 | Novo Nordisk A/S | Zinc insulin stabilized with calcium or magnesium salts |
US4839341A (en) * | 1984-05-29 | 1989-06-13 | Eli Lilly And Company | Stabilized insulin formulations |
US4764592A (en) * | 1987-04-23 | 1988-08-16 | Eli Lilly And Company | Crystalline human proinsulin and process for its production |
-
1987
- 1987-10-14 PH PH35937A patent/PH23446A/en unknown
- 1987-10-19 AU AU79907/87A patent/AU616381B2/en not_active Ceased
- 1987-10-19 NZ NZ222214A patent/NZ222214A/xx unknown
- 1987-10-19 NO NO874347A patent/NO170754C/no unknown
- 1987-10-19 FI FI874596A patent/FI86254C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-10-19 DE DE8787309229T patent/DE3778287D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-19 PT PT85949A patent/PT85949B/pt unknown
- 1987-10-19 HU HU874683A patent/HU201475B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-10-19 IE IE279987A patent/IE60264B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-10-19 ES ES198787309229T patent/ES2033871T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-19 IL IL84203A patent/IL84203A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-10-19 YU YU191887A patent/YU46665B/sh unknown
- 1987-10-19 EP EP87309229A patent/EP0265213B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-20 CN CN198787107049A patent/CN87107049A/zh not_active Withdrawn
- 1987-10-20 CA CA000549713A patent/CA1316819C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-20 KR KR870011644A patent/KR880004819A/ko not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-04-19 US US07/340,331 patent/US5070186A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-11 GR GR920401262T patent/GR3004912T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU616381B2 (en) | 1991-10-31 |
HU201475B (en) | 1990-11-28 |
DE3778287D1 (de) | 1992-05-21 |
YU46665B (sh) | 1994-01-20 |
IL84203A (en) | 1993-04-04 |
PT85949B (pt) | 1990-07-31 |
EP0265213B1 (en) | 1992-04-15 |
CN87107049A (zh) | 1988-07-06 |
NO874347D0 (no) | 1987-10-19 |
FI874596A (fi) | 1988-04-21 |
EP0265213A3 (en) | 1988-11-09 |
US5070186A (en) | 1991-12-03 |
YU191887A (en) | 1989-04-30 |
PT85949A (en) | 1987-11-01 |
HUT46232A (en) | 1988-10-28 |
KR880004819A (ko) | 1988-06-27 |
CA1316819C (en) | 1993-04-27 |
FI86254B (fi) | 1992-04-30 |
NZ222214A (en) | 1989-11-28 |
NO170754C (no) | 1992-12-02 |
GR3004912T3 (no) | 1993-04-28 |
NO874347L (no) | 1988-04-21 |
IE60264B1 (en) | 1994-06-29 |
FI86254C (fi) | 1992-08-10 |
AU7990787A (en) | 1988-04-21 |
EP0265213A2 (en) | 1988-04-27 |
IE872799L (en) | 1988-04-20 |
ES2033871T3 (es) | 1993-04-01 |
FI874596A0 (fi) | 1987-10-19 |
PH23446A (en) | 1989-08-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO170754B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av vandig insulinpreparater | |
EP0506792B1 (en) | Insulin preparations containing nicotinic acid or nicotinamide | |
US5177058A (en) | Pharmaceutical formulation for the treatment of diabetes mellitus | |
US4608364A (en) | Pharmaceutical agent for the treatment of diabetes mellitus | |
DE19521753B4 (de) | Monomere Insulinanalogonformulierungen | |
US3917824A (en) | Pharmaceutical compositions containing epidermal growth factor or closely related derivatives thereof for inhibiting the secretion of acidic gastric juice in warm blooded animals | |
JP4353544B2 (ja) | アミリン作動薬ペプチド用製剤 | |
US5834422A (en) | AspB28 insulin compositions | |
WO1995005848A1 (en) | Protracted glp-1 | |
US20120178675A1 (en) | Compositions And Methods For Modulating The Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Insulin | |
PL181310B1 (pl) | Kompleks analogu insuliny ludzkiej i srodek farmaceutycznydo podawania pozajelitowego zawierajacy kompleks analogu insuliny ludzkiej PL PL PL PL PL PL PL PL | |
DD244345A5 (de) | Neue peptide | |
CA1335924C (en) | Mixed crystals of insulin and insulin derivatives, a process for the preparation of these mixed crystals, pharmaceutical agents containing these mixed crystals, and the use thereof for the treatment of diabetes mellitus | |
JP2003526599A (ja) | 安定化水溶性ペプチド溶液 | |
CA2256942A1 (en) | Human growth hormone-containing aqueous pharmaceutical composition | |
DD266964A5 (de) | Verfahren zur herstellung von insulinloesungen | |
DK157901B (da) | Insulinpraeparat til parenteral administration indeholdende magnesiumioner | |
RU2154494C2 (ru) | Комплекс аналога инсулина и протамина, способ получения, фармацевтическая композиция и способ лечения диабета |