HU201475B - Process for producing liquide insulin compositions - Google Patents

Process for producing liquide insulin compositions Download PDF

Info

Publication number
HU201475B
HU201475B HU874683A HU468387A HU201475B HU 201475 B HU201475 B HU 201475B HU 874683 A HU874683 A HU 874683A HU 468387 A HU468387 A HU 468387A HU 201475 B HU201475 B HU 201475B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
insulin
solution
mol
magnesium
protamine
Prior art date
Application number
HU874683A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46232A (en
Inventor
Klavs Holger Joergensen
Original Assignee
Novo Industri As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DK503386A external-priority patent/DK503386D0/da
Priority claimed from DK356987A external-priority patent/DK356987D0/da
Application filed by Novo Industri As filed Critical Novo Industri As
Publication of HUT46232A publication Critical patent/HUT46232A/hu
Publication of HU201475B publication Critical patent/HU201475B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/62—Insulins

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A jelen találmány tárgya eljárás olyan folyékony inzulin-készítmények előállítására, amelyek magnézium-ionokat tartalmaznak. Az ilyen készítmények javított gyógyászati hatással rendelkeznek.
A cukorbetegség kezelésére használatos inzulinkészítmények lehetnek az inzulin oldatai vagy szuszpenziói. Az inzulin-szuszpenziók mind nyújtott hatásúak, ezek pH-értéke 7 körül van. Az inzulin-oldatok ρΗ-értéke vagy 3 körül van (azonnal ható, valamint nyújtott hatású oldatok), vagy pedig 7 körül (csak azonnal ható oldatok).
Az inzulin-oldatok e két pH-tartománya között azért van ilyen nagy eltérés, mert az inzulin az izoelektromos pontja (körülbel pH = 5,3) környékén vízben rosszul oldódik, mind cink-ionok távollétében (Tanford és Epstein, J. Am. Chem. Soc., 76, 2163-2169 (1954), 1. ábra), mind pedig cink-ionok jelenlétében (Fredericq és Neurath, J. Am. Chem. Soc., 72,2684-2691 (1950), 4. ábra).
A savas kémhatású inzulin-oldatokat ma már nem használják olyan széleskörűen, mint az inzulin alkalmazásának kezdetén, mituán ilyen közegben az inzulin dezamidálás útján bomlik.
A jelen találmány szerinti eljárás a következő meglepő megfigyeléseken alapszik:
q) A gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges koncentrációjú inzulin-oldatokat lehet előállítani körülbelül 0,05 mól/1 és 0,5 mól/1 közötti magnézium-ion koncentrációk mellett, körülbelül 4 és 6,2 közötti pH-tartományban, vagyis az inzulin izoelektromos pontja környékén.
2) A körülbelül 3 és 4 közötti pH-tartományban, amely a inzulin esetében ennek kémiai bomlékonysága miatt nem alkalmas pH-tartomány, körülbelül 0,005 mól/1 és 0,5 mól/1 magnézium-ion koncentráció jelenlétében jól használható oldatokat készíthetünk olyan inzulin-származékokból, amelyekben az inzulin A-láncának 21-es helyén szereplő aszparagin helyett egy olyan aminosav áll, amely nem tartalmaz amidcsoportot.
3) A körülbelül 6,2 és 8,5 közötti pH-tartományban is készíthetünk jól használható, adott esetben inzulint csapadék formájában is tartalmazó inzulinoldatokat, körülbelül 0,005 mól/1 és 0,5 mól/1 közötti koncentrációjú magnézium-ionok jelenlétében.
A jelen találmány szerinti készítmények tulajdonságai felülmúlják a korábban ismert, szokásos inzulin-készítmények tulajdonságait.
A fenti 1) pont tekintetében meglepő módon azt találtuk, hogy sokféle magnézium-só, például a magnézium-klorid szolubilizáló (az oldódást elősegítő) hatást fejt ki az inzulinra körülbelül 4 és 6,2 közötti pH-értékeknél, mégpedig önmagában is, és a megfelelő nátrium-, kálium- és ammónium-sókkal összehasonlítva is (lásd alább az 1. példát). A magnézium-sók különféle keverékeinek ugyanilyen hatásuk van. Ebből arra következtetünk, hogy bizonyos koncentrációk mellett a magnézium-ionok jelenléte döntő jelentőségű tényező az inzulin oldhatósága szempontjából a körülbelül 4 és 6,2 közötti pH-artományban.
A „magnézium-ionok” kifejezés a jelen leírásban szabad vagy kötött magnézium-ionokat jelent.
Továbbá, meglepő módon azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti, körülbelül 4 és 6,2 közötti pH-értékű inzulin-oldatok tartalmazhatnak protamint is, anélkül, hogy a protamin-inzulin komplex kiválna az oldatból. Ha az oldat pH-ját körülbelül
7-re állítjuk, akkor e komplex kicsapódik.
A kalcium-ionok ugyancsak megnövelik az inzulin oldhatóságát a körülbelül 4 és 6,2 közötti pHtartományban. Az élő szervezetben uralkodó körülményeket utánzó in vitro kísérletek eredményei azonban azt mutatják, hogy ha valamely, kalciumionokat tartalmazó oldatot egy szövetbe injektálunk, akkor kalcium-karbonát és kalcium-foszfát csapódik ki, még 0,05 mól/l-nél sokkal kisebb kalcium-koncentrációk esetében is. További kísérletek azt mutatják, hogy a jelen találmány szerinti oldatokat injektálva, a megfelelő magnézium-vegyületek nem csapódnak ki. Miután a kalcium-származékoknak a szövetekben való kicsapódása káros (a mesterséges elmeszesedés veszélye miatt), a jelen találmány szerinti inzulin-készítmények szabad kalcium-ion tartalma nem lehet lényegesen magasabb, mint a kalcium-szint az extracelluláris (sejtek közötti) folyadékban. A jelen találmány szerinti készítmények előnyösen 10 mmól/l-nél alacsonyabb, és még előnyösebben körülbelül 2 mmól/1 koncentrációban tartalmaznak kalcium-ionokat.
A feltaláló tudomása szerint a magnézium-ionokat tartalmazó inzulin-oldatokkal kapcsolatos szakirodalom nem tárgyalja a 4 és 6,2 közötti pHtartományba eső ilyen oldatokat, vagy a 0,005 mól/1 és 0,5 mól/1 közötti magnézium-ion koncentrációjú oldatokat.
A 63,000 számú dán szabadalmi leírás olyan szuszpenziós készítményeket tárgyal, amelyek az inzulinból, hatásnyújtó szerekből (vagyis protaminból) és magnézium-ionokból álló komplexek szuszpenzióit tartalmazzák, e készítmények pH-értéke 6,5 és 7 között, magnézium-koncentrációjúak pedig 0,004 mól/1 alatt van. E készítmények nyújtott hatásúak.
A 4.196.196 számú amerikai szabadalmi leírás olyan készítményt ír le, amely kóros állapotokban javítja az artériás és vénás keringést, e készítmény glükózt, inzulint és magnézium-dikálium-etiléndiamin-tetraacetátot tartalmaz. A megadott példa szerint ez az ismert készítmény ml-enként 0,02 egység inzulint tartalmaz.
A 4.472.385 számú amerikai szabadalmi leírás a cink-oldatoknak a 7 és 8 közötti pH-tartományban való stabilizálásával foglalkozik, jobb stabilitást értek el körülbelül 0,0004 mól/1 és 0,01 mól/1 közötti koncentrációjú kalcium- vagy magnézium-ionok alkalmazásával. Az ismert példákban a magnéziumkoncentráció felső határa 0,001 mól/1.
A találmány értelmében magnézium-ionokat adhatunk - a fent megadott koncentráció-tartományban - inzulin vagy egy inzulin-származék oldatához, amely oldat kívánt esetben tartalmazhat szilárd formájú inzulint vagy inzulin-származékot, amelynek nyújtott hatása van. Szubkután (bőr alá való) adagolás céljaira olyan készítményt használunk, amelyhez magnézium-ionokat adunk a hatás gyorsabb kifejlődése érdekében, illetve abban az esetben, ha az oldat protamint tartalmaz, akkor egy ilyen oldat nyújtott hatású. Ha a jelen találmány szerinti készítmény szilárd inzulint vagy inzulin-2HU 201475 Β származékot is tartalmaz, akkor kétfázisú készítményről van szó. A jelen találmány szerinti, kétfázisú készítmények vércukorszint-csökkentő hatása gyorsabban kifejlődik, mint az ismert, kétfázisú inzulin-készítményeké. A készítményben jelenlevő, szilárd inzulin lehet például kristályos cink-inzulin és protamin-cmk-inzulin.
így a jelen találmány tárgya eljárás - adott esetben szilárd formájú inzulint is tartalmazó - parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) adagolható, körülbelül 3 és 8,5 közötti pH-jú és körülbelül 0,005 mól/1 és 0,5 mól/1 közötti koncentrációban magnézium-ionokat tartalmazó inzulinoldatok előállítására.
Az oldott inzulin koncentrációja ml-enként körülbelül 20 inzulin-egység és 500 inzulin-egység között lehet.
Az inzulin-készítményekben a szokásos, önmagában ismert stabilizálószerek és konzerválószerek is lehetnek.
A készítmények tartalmazhatnak protamint is, mégpedig kívánt esetben az inzulin súlyára számítva 8 súly% és 40 súly% közötti, és előnyösen 10 súly% és 30 súly% közötti mennyiségben.
A hatásnyújtó anyagot nem tartalmazó, jelen találmány szerinti inzulin-oldatokból az inzulin meglepő módon gyorsabban szívódik fel, mint az összehasonlító inzulin-készítményből (lásd az alábbiakban a 2-9. és 11. példát). Ez a tulajdonság igen hasznos egy gyors hatású inzulin-készítmény esetében, különösen akkor, ha a kezelést rendszeresen ismételt injekciók formájában végezzük, amikor minden étkezés előtt inzulint adagolunk a betegnek. Miután a hatás gyorsabban kifejlődik, az inzulint kényelmes módon az étkezéshez közelebbi időpntban adhatjuk be, mint a korábban ismert, szokásos, gyors hatású inzulin-oldatok esetében. Ezenkívül, az inzulin gyorsabb kiürülése valószínűleg csökkenti az étkezés utáni hipoglikémia (alacsony vércukorszint) veszélyét.
A jelent találmány szerinti, 3 és 6,2 közötti pHértékű inzulin-oldatokat különösen jól alkalmazhatjuk olyan esetekben, amikor egy infúziós szivattyúval infúziót adagolunk, ugyanis ebben az esetben a szén-dioxidnak a katéterbe való bediffundálása nem okozhatja az inzulin kicsapódását. Ilyen kicsapódást figyeltek meg esetenként semleges infúziós oldatoknál, és feltételezik, hogy ez a széndioxid által lecsökkented pH-értéknek tulajdonítható.
Ha a jelen találmány szerinti, olyan inzulin-oldatokat, amelyek az inzulin súlyára számítva több mint körülbelül 5 súly%, előnyösen több mint körülbelül 8 súly%, és legelőnyösebben több mint körülbelül 10 súly% protamint tartalmaznak, szubkután injekció formájában sertéseknek beadjuk, akkor az inzulin lassabban szívódik fel, mint az összehasonlító inzulin-készítményből (lásd a 4. és 5. példát).
A készítmény protamin-tartalma előnyösen körülblül 50% alatt van, mégpedig előnyösen körülbelül 40% alatt, és még előnyösebben körülbelül 30% alatt. A jelen találmány szerinti, protamint is tartalmazó inzulin-készítményeknek a nyújtott hatású, semleges inzulin-protamin szuszpenziókkal szemben az az előnyük, hogy a jelen találmány sze4 rinti készítményekben nem ülepedik ki az oldatlan hatóanyag. Az ismert, semleges protamin-inzulin készítmények szuszpenziók, míg a jelen találmány szerinti, előnyös protamin-inzulin készítmények körülbelül 6,2-es és ez alatti pH-értékek mellett is oldatok.
A jelen találmány szerinti oldatokat feltehetőleg különösen jól lehet adagolni azokkal a töltőtoll-szerű eszközökkel, amelyekkel a rendszeresen ismételt inzulin-injekciókat adjuk be.
A jelen találmány szerinti készítmények egy természetes eredetű inzulin és/vagy ennek valamely származékát tartalmazhatják. A jelen találmány szerinti készítmények gyakorlati előállítása során előnyösen humán sertés vagy szarvasmarha inzulint, legelőnyösebben humán inzulint használunk. Ezenkívül a jelen találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítása során használhatunk más, természetes eredetű inzulin-féleségeket is. Előnyösen nagytisztaságú inzulint alkalmazunk. A jelen leírásban az „inzulin” kifejezésen - amikor többes vagy általános értelemben használjuk - mind a természetes inzulin-féleségeket, mind az inzulin származékait is értjük.
Várható, hogy a természetes eredetű inzulin-féleségek és az inzulin-származékok egyes tulajdonságai eltérnek egymástól.
A jelen leírásban az „inzulin-származékok” kifejezésen olyan, a vércukorszintet csökkentő peptideket értünk, amelyek aminosav-összetétele azonos a humán inzulinéval, azzal a megkötéssel, hogy néhány aminnsav helyett a humán inzulintól eltérő aminosav szerelep, és adott esetben a B-lánc C-terminálisán szerelő karboxilcsoport védett formában van. Ilyen inzulin-származékokat ismertet többek között a 86301755 és 86306721 számú európai szabadalmi bejelentés, e bejelentésekre itt utalunk.
Abban az esetben, ha a jelen találmány szerinti oldatok készítéséhez humán, sertés vagy szarvasmarha inzulint használunk, akkor az inzulin cinktartalmának alacsonynak kell lennie, előnyösen hexamerenként legfeljebb 0,1 cink-ion lehet jelen (amely az inzulin súlyára számítva 0,02 súly% cinktartalomnak fele meg), hogy így elkerüljük az inzulinnak a körülbelül 4 feletti pH-értékeknél bekövetkező kicsapódását, ugyanez érvényes a protamint tartalmazó oldatokra is. A kristályos cink-inzulint cinkmentesíthetjük, például egy kisózási eljárással, majd ezt követően pH = 5-nél végzett kicsapással (Schlichtkrull, Acta Chem. Scan., 10., 1455-1458 /1956/). Ha azonban a készítmény a cinkkel komplexet képző anyagot, például citrátot is tartalmaz, akkor a cink-tartalom a fent megadottnál magasabb is lehet.
Ha a készítményekben inzulin-származékokat használunk, akkor a készítmény cink-tartalma nem ennyire kritikus. Bizonyos inzulin-származékok esetében az inzulin a jelen találmány szerinti oldatokban oldott állapotban marad nagyobb cink-ion koncentrációk (például hexamerenként legfeljebb 10 cink-ion) mellett is; sőt, e nagyobb cink-koncentráció kívántos is lehet (vés össze a 86301755 számú európai szabadalmi bejelentéssel).
Ismeretes, hogy a protamin heterogén (több összetevőből álló) keverék. A protamint bizonyos
-3HU 201475 Β halfajtákból nyerhetjük, például az Oncorhynchus keta-ból. Használhatunk azonban más halfajtábkól származó protamint is. A protamin általában protamin-szulfát formájában kerül forgalomba. Használhatunk azonban más sókat is. Előnyösen nagy tisztaságú protamint alkalmazunk.
A jelen találmány szerinti, további előnyös készítmények például a mind cinket, mind protamint tartalmazó készítmények. Az ilyen készítmények lehetnek valamely inzulin-származék oldatai (pH = 3-4), va® valamely emlős eredetű inzulin semleges szuszpenziói, ezekben a cink-tartalom az inzulinra va® inzulin-származékra számítva, hexamerenként legfeljebb körülbelül 25 cink-ion lehet.
A jelen találmány szerinti oldatokban az inzulin mennyisége ml-enként 20 nemzetközi e®ség és 500 nemzetközi e®ség között, előnyösen ml-enként 40 nemzetközi e®ség és 100 nemzetközi e®ség között lehet, A fenti adatok az injekciós készítményekre vonatkoznak. Ha azonban más, parenterális úton kívánjuk e készítményeket adagolni, akkor tartalmazhatnak a fentinél több inzulint is. Az inzulin-oldatot összekeverhetjük valamely szilárd halmazállapotú, inzulint tartalmazó anyaggal, például krisátlyos cink-inzulinnal, va® cink-protamin-inzulinnal.
A jelen találmány szerint használhatunk többféle oldható magnézium-sót, külön-külön vagy együtt. Alkalmas ilyen sókban szereplő anionok a klorid, szulfát, a monokarboxilátok, példuál az acetát, propionát és butirát, továbbá a dikarboxilátok, például a szukcinát, aszpartát és a glutamát. A magnézium-ionok legelőnyösebb koncentrációja az alkalmazott sótól (sóktól) függ, és e koncentrációt olyan tényezőktől függően kell me®álasztanunk, mint amilyenek a készítmény hatásának kívánt időzítése, az inzulin oldhatósága, valamint az, ho® mennyire közel áll a készítmény ozmózisnyomása az izotóniás nyomáshoz. A magnézium-sók izotóniás koncentrációi erősen eltérnek egymástól, í® például a magnézium-klorid izotóniás koncentrációja 0,1 mól/1, míg a magnézium-szulfát izotóniás koncentrációja 0,26 mól/1. A készítményekben jelen lehetnek továbbá más sók, aminosavak és nem-ionos szerek is (a konzerválószereken kívül), amennyiben ezek nem-toxikusak, és összeférhetek az inzulin-készítmény egészével.
A jelen találmány értelmében az alkalmazható magnézium-ion koncentrációk tartománya körülbelül 0,005 mól/1 és 0,5 mól/1 között, és előnyösen 0,05 mól/1 felett van. A felső határt bizonyos mértékig önkényesen választjuk meg, mégpedig abból a feltételezésből kiindulva, ho® bizonyos esetekben (például intraperitoneális infúziók esetében) elfogadható, ha az izotóniás ozmózisnyomást kismértékben túllépjük. A jelen találmány szerinti előnyös készítmények körülbelül 0,08 mól/1 és 0,3 mól/1 közötti koncentrációban tartalmaznak magnézium6 ionokat.
A jelen találmány szerinti inzulin-készítményekben konzerválószerként a korábbi, szokásos inzulin-készítményekben is alkalmazott konzerválószereket használhatjuk, például fenolt, m-krezolt és metil-parabent (p-hidroxi-benzoesav-metilésztert).
A jelen találálmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a jelen találmány szerinti vizes inzulin-oldatokat ú® állíthatjuk elő, ho® az inzulinnak enyhén savas kémhatású oldatát összekeverjük e® olyan oldattal, amely tartalmazza a végső készítményben jelenlevő összes többi összetevőit. Ezután szükség esetén az ele® pH-ját beállítjuk, majd az ele®et mindaddig keverjük, míg tiszta oldatot nem kapunk, és végül sterilre szűrjük. Kívánt esetben az í® kapott, steril inzulin-oldathoz hozzáadhatjuk e® nyújtott hatású inzulin steril szuszpenzióját, és í® kétfázisú (azonnali és nyújtott hatású) készítményt kapunk. E készítmények melegítés és rázkódás hatására adott esetben denaturálódhatnak (bomolhatnak), ennek elkerülése céljából a készítményekhez hozzáadhatunk ismert stabilizálószereket, például foszfolipideket.
Hasonló módon állíthatjuk elő az inzulin-származékokat tartalmazó készítményeket is.
A jelen találmány szerinti inzulin-készítményeket cukorbetegek kezelésére használhatjuk. Ajánlatos, ho® a jelen találmány szerinti inzulin-készítmények dózisát a kezelőorvos u®anolyan módon válassza meg, mint a korábban ismert injekciós inzulin-készítmények esetében.
A találmány szeirnti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.
E példák bemutatják, ho®an növelik meg a magnézium-ionok az inzulin oldhatóságát, ho® állíthatjuk elő a jelen találmány szerinti előnyös inzulin-készítményeket, és ho®an fejtik ki e készítmények hatásukat, ha injekció formájában sertéseknek adjuk őket.
1. példa
Ml-enként 200 nemzetközi e®ség cinkmentes, humán, e®komponensű inzulin, nyomnyi mennyiségű humán mono125I-(A19)-inzuÍint, 2 mg fenolt és az alábbi I. táblázatban megadott sót körülbelül izotóniás koncentrációban tartalmazó savas oldatok pH-ját az I. táblázatban megadott értékre állítjuk be. Az inzulin oldhatóságát ú® határozzuk meg, ho® a felülúszó folyadékban megmérjük a radioaktív anyag koncentrációját, és az eredményeket nemzetközi e®ség/ml e®ségre számítjuk át (1 nemzetközi e®ség megfelel 38 pg inzulinnak). A sóknak az inzulin nemzetközi e®ség/ml-ben kifejezett oldhatóságára szobahőmérsékleten kifejtett hatását az I. táblázat adatai szemléltetik.
-4HU 201475 Β
I. táblázat
PH 0,1 mól/1 MgCb 0,15 mól/1 NaCl 0,15 mól/1 KC1 0,15 mól/1 NH4CI
3,5 200 200 200 200
felett felett felett felett
4,0 135 79 98 109
4,5 85 20 26 29
5,0 104 16 17 22
5,5 124 18 21 25
6,0 70 25 32 29
6,5 21 41 56 27
Az I. táblázat azt mutatja, hogy az inzulin oldhatósága a magnézium-klorid körülbelül izotóniás oldatában meglepő módon sokkal nagyobb, mint a nátrium-klorid, kálium-klorid és az ammóniumklorid megfelelő oldataiban, valamennyi oldat pHja 4-6, és a magnézium-klorid oldatban az inzulin oldhatósága megközelíti a 100 nemzetközi egység/ml értéket, vagyis az injekciós inzulin-készítményekben szokásos koncentrációt.
Az inzulin nemzetközi egyésg/ml-ben kifejett, szobahőmérsékleten, pH = 5,5-nél, és a sók különböző koncentrációi mellett mért oldhatóságát az alábbi II. táblázatban adjuk meg.
II. táblázat
Só koncentrációja mól/1 MgCh NaCl KC1 NH4CI
0,025 12 4 4 5
0,050 33 5 6 5
0,075 72 7 9 8
0,10 101 11 12 11
0,15 200 felett 21 21 25
0,20 200 felett 37 34 39
0,25 200 felett 41 54 66
0,30 200 felett 76 74 108
0,35 200 felett 69 84 123
0,40 200 felett 100 119 146
AII. táblázat azt bizonyítja, hogy az inzulin oldhatósága a magnézium-klorid-oldatokban sokkal nagyobb a nátrium-klorid, kálium-klorid és az ammónium-klorid oldataiban mérhető oldhatósághoz 45 képest, mégpedig e sók koncentrációjának széles tartományán belül.
2. példa
Elkészítünk egy 1 jelzésű, alábbi összetételű ol- 50 datot: 0,15 mól/1 magnézium-butirát, 0,006 mól/1 citromsav, 2 g/1 fenol és 100 nemzetközi egység/ml cinkmentes, humán, egykomponensű inzulin; az oldat pH-ja: 5,8.
Összehasonlító oldatként egy másik, Oielzésű 55 oldatot használunk, amelyet az Actrapid™ HM jelzésű, szokásos, azonnal ható inzulin-készítményhez hasonlóan készítünk εζ és amely oldat összetétele az alábbi: 16 g glicerin/1, 2 g fenol/1 és 100 nemzetközi egység/ml humán, egykomponensű in- 60 zulin (hexamerenként két cink-iont tartalmaz); az oldat pH-ja: 7,4. A közeg összetétele megfelel az Egyesült Államok XIX. Gyógyszerkönyvében a semleges inzulin-injekcióra megadott összetételnek. 65
Mindkét oldathoz hozzáadunk nyomnyi menynyiségű 1,1-3,7.102 * 4 Bq/ml) humán mono125I(A19)-inzulint. Ezután mindkét oldatból 0,1 ml térfogatú részletet külön-külön, szubkután injekció formájában beadunk két sertésnek. A felszívódást úgy követjük, hogy egy spektrométerrel összekapcsolt szcintillációs kristály-detektorral kívülről mérjük az injekció helyén maradó radioaktivás időbeli változását, az embereken végzett felszívódási vizsgálatok céljára kidolgozott módszer analógiájára (Binder (1969): „Absorption of injected insulin” (Az injekciós úton beadott inzulin feszívódása), doktori értekezés). Vérmintákat veszünk, és meghatározzuk a glükóz és az inzulin szintjét a plazmában. Az eredményeket a III. táblázat tartalmazza.
AIII. táblázat bemutatja a maradék radioaktivitás, a plazma glükózszintje és a plazma radioimmun-assay módszerrel meghatározott immunreaktív inzulin szintjének időbeli lefutását. Az injekció helyén mért radioaktivitást az injekció után közvetlenül (a 0 időpontban) mért érték %-ában adjuk meg. Á plazma glükóz-koncentrációját a közvetlenül az injekció előtt (a 0 időpontban) vett vérmintában meghatározott érték %-ában adjuk meg.
-5HU 201475 Β
Az 1 jelzésű oldat: vizsgálati oldat, amelyet egy másik sertésnek (testsúlya 79 kg) adunk be.
A 0 jelzésű oldat: összehasonlító oldat, amelyet az egyik sertésnek (testsúlya: 77 kg) adunk be.
III. táblázat
Az injekció után eltelt idő, perc Radioaktivitás, % Plazma glükóz, % Plazma immunreaktív inzulin, mikroegység/ml
0 1 0 1 0 1
-15 — 98 98 5 alatt 5 alatt
0 100 100 100 100 5 alatt 5 alatt
30 91 67 95 41 16 25
60 76 54 67 49 18 23
90 69 40 56 43 19 18
120 56 27 51 41 13 14
180 38 11 47 45 10 5
240 23 5 58 78 9 5 alatt
300 14 3 65 108 7 5 alatt
Amint a III. táblázatból látható, a vizsgálati oldatból az inzulin gyorsabban felszívódik, mint az összehasonlító inzulin-oldatból. Ez a megfigyelés teljesen összhangban van a 0 és 1 jelzésű oldatok 25 esetében a plazma glükózszintje, valamint a plazma immunreaktív inzulin-szinje időbeli lefutására megfigyelt adatokkal.
3. példa 30
Elkészítünk egy 2 jelzésű, alábbi összetételű oldatot: 0,175 mól/1 magnézium-acetát, 0,0375 mól/1 ecetsav, 2 g/l fenol és 100 nemzetközi egység/ml cinkmentes, humán, egykomponensú inzulin; pH = 5,5. 35
Az oldathoz a 2. példában leírthoz hasonló módon nyomjelzű inzulint adunk, majd 2 jelzésű oldat 0,1 ml térfogatú részletét szubkután injekció formájában beadjuk egy sertésnek, mégpedig az állat nyakának egyik oldalára, míg ugyanennek az állat- 40 nak, a nyaka másik oldalára szubkután injekció formájában beadunk 0,1 ml 0 jelzésű, a 2. példában leírt módon előállított, összehasonlító inzulin-oldatot.
A felszívódást a 2. példában leírt módon követ- 45 jük. Egy hét múlva a kísérletet oly módon ismételjük meg, hogy az egyes oldatok injekciós helyét felcseréljük. Az eredményeket a IV. táblázatban mutatjuk be.
IV. táblázat
A %-os maradék radioaktivtás időbeli lefutása, két ugyanazon a sertésen elvégzett kísérlet átlag értékei
Az injekció után eltelt idő, perc Radioaktivitás, % 55
0 2
0 100 100
30 92 79 60
60 86 63
90 73 53
IV. táblázat folytatása A %-os maradék radioaktivtás időbeli lefutása, két ugyanazon a sertésen elvégzett kísérlet átlag értékei
Az injekció után eltelt idő, perc Radioaktivitás, %
0 2
120 63 44
180 42 26
240 25 12
300 15 5
A táblázatból látható, hogy a vizsgálati oldatból az inzulin gyorsabban felszívódik mint az összehasonlító inzulin-oldatból,
4. példa
Elkészítjük a 3A és 3B jelzésű, alábbi összetételű oldatokat:
3A: 0,14 mól/1 magnézium-szulfát, 0,05 mól/1 magnézium-klorid, 2 g/l fenol és 100 nemzetközi egység/ml cinkmentes, humán, egykomponensú inzulin; az oldat pH-ját sósavval 5,5-re állítjuk be.
3B: Az oldat összetétele azonos a 3A jelzésű oldat összetételével, de a fentieken kívül ml-enként 1 mg protamin-szulfátot is tartalmaz.
Az oldatokhoz a 2. példában leírt módon nyomjelző inzulint adunk. A 3A jelzésű oldat 0,1 ml térfogatú részletét szubkután injekció formájában beadjuk az 1. számú és a 2. számú sertésnek, az állatok nyakának egyik oldalára. A 3B jelzésű oldat 0,1 ml térfogatú részletét hasonló módon beadjuk a 3. számú és 4. számú sertésnek. Ezután a 0 j elzésű, a 2. példában leírt módon előállított összehasonlító inzulin-oldat 0,1 ml térfogatú részletét szubkután injekció formájában beadjuk mind a négy fenti állatnak, a nyakuk másik oldalára. Az inzulin felszívódását a 2. példában leírt módon követjük. Az eredményeket az V. táblázatban mutatjuk be.
-6HU 201475 Β
V. táblázat
A maradék radioaktivitás időbeli lefutása (3A:protamin nélkül; 3B: protaminnal)
Az injekció után eltelt idő, perc 1. számú sertés Radioaktivitás, % 4. számmú sertés
2. szám sertés 3. számú sertés
0 3A 0 3A 0 3B 0 3B
0 100 100 100 100 100 100 100 100
30 97 89 85 79 92 103 94 95
60 89 69 75 54 77 93 78 93
90 71 63 62 43 60 95 65 88
120 66 45 54 29 50 86 53 82
180 45 25 38 13 30 82 34 73
240 26 12 24 6 15 83 18 71
300 16 6 17 3 9 63 11 66
A táblázatból látható, hogy protamin nélkül a 20 vizsgálati oldatból az inzulin gyorsabban felszívódik, mint az összehasonlító inzulin-oldatból, de protamin jelenlétében a vizsgálati oldatból a felszívódás lasabb, mint az összehasonlító oldatból.
5. példa
Elkészítjük a 4A, 4B, 4C jelzésű, alábbi összetételű oldatokat:
4A: 0,18 mól/1 magnézium-szukcinát, 0,01 mól/1 magnézium-klorid, 0,002 mól/1 mangán-szulfát, 30 0,02 mól/1 borostyánkősav, 2 g/l fenol és 100 nemzetközi egység/ml cinkmentes, humán, egykomponensű inzulin, pH = 5,6;
4B: az oldat összetétele azonos a fenti 4A jelzésű oldatéval, és a fentieken kívül 0,55 mg/ml portamin- 35 szulfátot is tartalmaz;
4C: az oldat összetétele azonos a 4A jelzésű oldatéval, de a fentieken kívül 0,73 mg/ml protamin-szulfátot is tartalmaz.
Az oldatokhoz a 2. példában leírt módon nyom- 40 jelző inzulint adunk. A 4A, 4B és 4C jelzésű oldatok 0,1 ml térfogatú részleteit szubkután injekció formájában beadjuk az A, B és C jelzésű sertéseknek, az állatok nyakának egyik oldalán. A 0 jelzésű, a 2. példában leírt módon előállított összehasonlító inzulin-oldat 0,1 ml térfogatú részleteit szubkután injekció formájában beadjuk mindhárom fenti sertésnek, az állatok nyakának másik oldalán. A felszívódást a 2. példában leírt módon követjük. Egy héttel később a kísérletet megismételjük oly módon, hogy az oldatok beadásának helyét felcseréljük. Az eredményeket a VI. táblázatban mutatjuk be.
VI táblázat
A maradék radioaktivitás időbeli lefutása, két kísérlet átlag értékei (4A: protamin nélkül; 4B: kevés protaminnal; és 4C: nagyprotamin-tartalommal).
VI táblázat (folytatás)
Az injekció után Radioaktivitás, % eltelt idő, perc A-jelű B-jelű C-jelű sertés sertés sertés
0 4A 0 4B 0 4C
0 100 100 100 100 100 100
30 91 82 92 87 92 89
60 78 71 87 86 84 87
90 66 57 74 80 71 85
120 51 45 63 73 59 81
180 33 23 47 62 40 70
240 21 15 35 54 25 66
300 15 9 25 46 17 56
480 10 6 16 35 9 45
600 8 4 8 27 5 31
720 6 4 5 17 4 19
A táblázatból kitűnik, hogy az összehasonlító inzulin-oldathoz képest az inzulin a vizsgálati oldatból protamin nélkül gyorsabban szívódik fel, kevés protamin jelenlétében viszont lassabban, és nagy protamin-koncentráció mellett még lassabban.
A 6., 7., 8., 10. és 11. példában a vizsgálati készít7
-7HU 201475 Β mények felszívódási tulajdonságait vizsgáljuk a humán Actrapid összehasonlító oldathoz viszonyítva, a 2-5. példában leírt módon. A 9. példában egy másik összehasonlító oldatot használunk, lásd alább. Egyszerűség kedvéért azonban az összehasonlítás eredményeit az R átlagérték formájában adjuk meg, amelynek jelentése:
R = T50% (vizsgált)/T5o% (összehasonlító), ahol
T5o% (vizsgált) és T50% (összehasonlító) azon, az injekció után eltelt időtartamokat jelentik, amely alatt a vizsgált készítmény és az összehasonlító készítmény esetében az injekció helyén mérhető radioaktivitás a kezdeti értékek felére csökken.
6. példa
A vizsgált oldat: 0,14 mól/1 magnézium-szulfát, 0,05 mól/1 magnézium-klorid, 0,01 mól/1 magnézium-acetát, 0,002 mól/1 kalcium-klorid, 2 g/1 m-krezol, 100 nemzetközi egység/ml cinkmentes, humán, egykomponensű inzulin, plusz humán nyomjelző inzulin, az oldat pH-ját sósavval 5,7-re állítjuk be.
A sertéseknek a vizsgált oldat és az összehasonlító oldat 0,04 ml térfogatú részleteit adjuk be injekció formájában.
At R-érték: 0,73 (a vizsgált állatok száma: 6).
7. példa
A vizsgált oldat: 0,02 mól/1 magnézium-klorid, 0,11 mól/1 arginm-monohidroklorid, 2 g/1 fenol, 100 nemzetközi egység/ml cinkmentes, humán, egykomponensű inzulin plusz nyomjelző inzulin; az oldat pH-ját nátrium-hidroxiddal 7,7-re állítjuk be.
Minden egyes sertésnek a vizsgált oldat és az összehasonlító oldat 0,08 ml térfogatú részleteit adjuk be injekció formájában.
Az R-érték: 0,74 (a vizsgált állatok száma: 2).
8. példa
A vizsgált oldat: 0,095 mól/1 magnézium-klorid, 2 g/1 fenol, ml-enként 100 nemzetközi egységgel egyenértékű cinkmentes sertés monodezamido-inzulin plusz nyomjelző származék; az oldat pH-ját sósavval 3,2-re állítjuk be.
Minden egyes sertésnek a vizsgált oldat és az összehasonlító oldat 0,08 ml térfogatú részleteit adjuk be injekció formájában.
Az R-érték: 0,71 (a vizsgált állatok száma: 2).
9. példa
A vizsgált oldat: 0,095 mól/1 magnézium-klorid, 2 g/1 fenol, ml-enként 100 nemzetközi egységgel egyenértékű cinkmentes, humán inzulin-származék, ahol a B-lánc 9-es helyzetében levő szerint helyett aszparaginsav szerepel, továbbá a B-lánc 27-es helyzetében levő treonin helyett glutaminsav áll, plusz nyomjelző származék; az oldat pH-ját 7,4-re állítjuk be.
Miután már korábban ismeretes volt (vesd össze a 83306721 számú európai szabadalmi bejelentéssel), hogy e származék - az Actrapidhoz hasonló készítménybe foglalva - gyorsabban felszívódik, mint a humán Actrapid, ezért a jelen példában leírt kísérletben az összehasonlító oldat e származéknak az Actrapidhoz hasonló módon elkészített oldata, amely ml-enként 100 nemzetközi egységgel egyenértékű ilyen származékot tartalmaz.
Minden egyes sertésnek a vizsgált oldat és az összehasonlító oldat 0,08 ml térfogatú részleteit adjuk be injekció formájában.
Az R-érték: 0,85 (a vizsgált állatok száma: 5). így ennek a gyorsabban felszívódó inzulin-származéknak az esetében is a magnézium-ionok felgyorsítják a felszívódást.
10. példa
Elkészítjük az 1 jelzésű, alábbi összetételű oldatot: 0,095 mól/1 magnézium-klorid, 0,002 mól/1 cinkacetát, 1 mg/ml protamin-szulfát, 3 g/ml m-krezol, ml-enként 100 nemzetközi egységgel egyenértékű, cinkmentes sertés monodezamido-inzulin, plusz nyomjelző származék; az oldat pH-ját sósavval 3,2re állítjuk.
Elkészítjük a 2 jelzésű, a fenti 1 jelzésű oldattal azonos összetételű oldatot, azzal az eltéréssel, hogy a 0,095 mól/1 magnézium-klorid helyett 0,14 mól/1 nátrium-kloridot használunk.
Az 1 vagy 2 jelzésű vizsgálati oldatok és az összehasonlító oldat (humán Actrapid, plusz humán nyomjelző inzulin) 0,05 ml térfogatú részleteit beadjuk sertéseknek,
A talált R-értékek:
az 1 jelzésű oldatra: 3,7 (a vizsgált állatok száma: 2), és a 2 jelzésű oldatra: 2,9 (a vizsgált állatok száma:
2).
Az eredmények azt mutatják, hogy a protamint tartalmazó monodezamido-inzulin-oldatok hatását a magnézium-ionok a cink-ionok hasonló hatásán túlmenően, megnyújtják.
11. példa
Egészséges önkénteseken farmakokinetikai vizsgálatot végzünk. A vizsgálati oldat: 0,14 mól/1 magnézium-szulfát, 0,05 mól/1 magnézium-klorid, 0,01 mól/1 magnézium-acetát, 2 g/1 m-krezol és 100 nemzetközi egység/ml cinkmentes, humán, egykomponensű inzulin; az oldat pH-ját sósavval 5,7re állítjuk. Összehasonlító oldat (Actrapid1MHM): 16 g/1 glicerin, 3 g/1 m-krezol, 100 nemzetközi egység/ml humán egykomponensű inzulin (hexamerénként 3 cink-iont tartalmaz); pH 7,4.
A vizsgálati oldathoz és az összehasonlító oldathoz nyomnyi mennyiségben (1.85.105 Bq/ml, illetve 1,01 . 105 Bq/ml) humán ^I-inzulint adunk. A vizsgált! oldat 4 nemzetközi egységnek megfelelő részletét szubkután injekció formájában beadjuk az egyik kísérleti személy egyik combjába, míg a másik combjába az összehasonlító oldat 4 nemzetközi egységnek megfelelő részletét adjuk be. A két készítmény beadásához véletlenszerűen választjuk ki a jobb vagy bal combot. A felszívódást úgy követjük, hogy külsőleg folyamatosan mérjük mindkét combon az injekció helyén maradó radioaktivitást.
A talált R-érték: 0,78 (a vizsgált személyek száma: 15). így, hatásnyújtó szerek nélkül a magnézium-ionok embereken is felgyorsítják az inzulin felszívódását.
-8HU 201475 Β
A jelen találmány szerinti eljárásnak a fenti leírásban és az alábbiakban következő igénypontokban ismertetett jellemző vonásai, külön-külön és együttesen is alapul szolgálnak a jelen találmány szerinti eljárás különböző változatainak kivitelezésére.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás parenteráüsan adagolható, legalább 20 inzuhn-egység/ml koncentrációjú folyékony inzulin készítmények előállítására, amely készítmények inzulinnak vagy valamely inzulin-származéknak az oldatát, magnézium-ionokat, valamint adott esetben csapadék formájú inzulin és/vagy hatásnyújtó anyagot tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy 0,005 mól/1 és 0,5 mól/1 közötti magnézium-koncentráicót biztosító vízoldható magnézium-sót; inzulint vagy inzulin-származékot; vizet és adott esetben hatásnyújtó anyagot összekeverünk, és szükséges esetben az elegy pH-ját 3 és 8,5 közé, előnyösen 8 alá állítjuk. (Elsőbbsége: 1987.07.10.).
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítmény pH-értékét 4 és 6,2 közé, magnézium-koncentrációját 0,05 mól/l-nél nagyobb értékre állítjuk be. (Elsőbbsége: 1986.10.20.)
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítmény magnézium-koncentrációját 0,01 mól/1, előnyösen 0,05 mól/1 feletti értékre, legelőnyösebben 0,08 mól/1 és 0,3 mól/1 közötti értékre állítjuk. (Elsőbbsége: 1987.07.10.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan készítmények előállítására, amelyekben az inzulin-aktivitás 500 inzulin-egység/ml alatt van, előnyösen 30 inzulin-egység/ml és 200 inzuhn-egység/ml közötti, legelőnyösebben 40 inzuhn-egység/ml és 100 inzulin-egység =ml közötti, azzal jellemezve, hogy megfelelő mennyiségű inzulint alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.10.20.)
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítmény pH-értékét 5 és 6 közé állítjuk. (Elsőbbsége: 1986.10.20.)
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatásnyújtó anyagként cinket és/vagy protamint alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.10.20.)
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás oldat formájú készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatásnyújtó anyagként az inzulin vagy inzulin-származék tömegére számítva 5 tömeg%-nál több, előnyösen 10 tömeg%-nál több, és 50 tömeg%-nál kevesebb, előnyösen 40 tömeg%nál kevesebb, protamint alkalmazunk, és a készítmény pH-ját 6,2 alá állítjuk.
HU874683A 1986-10-20 1987-10-19 Process for producing liquide insulin compositions HU201475B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK503386A DK503386D0 (da) 1986-10-20 1986-10-20 Peptidpraeparater
DK356987A DK356987D0 (hu) 1987-07-10 1987-07-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46232A HUT46232A (en) 1988-10-28
HU201475B true HU201475B (en) 1990-11-28

Family

ID=26067111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU874683A HU201475B (en) 1986-10-20 1987-10-19 Process for producing liquide insulin compositions

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5070186A (hu)
EP (1) EP0265213B1 (hu)
KR (1) KR880004819A (hu)
CN (1) CN87107049A (hu)
AU (1) AU616381B2 (hu)
CA (1) CA1316819C (hu)
DE (1) DE3778287D1 (hu)
ES (1) ES2033871T3 (hu)
FI (1) FI86254C (hu)
GR (1) GR3004912T3 (hu)
HU (1) HU201475B (hu)
IE (1) IE60264B1 (hu)
IL (1) IL84203A (hu)
NO (1) NO170754C (hu)
NZ (1) NZ222214A (hu)
PH (1) PH23446A (hu)
PT (1) PT85949B (hu)
YU (1) YU46665B (hu)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5534488A (en) * 1993-08-13 1996-07-09 Eli Lilly And Company Insulin formulation
AR002976A1 (es) * 1995-03-31 1998-05-27 Lilly Co Eli Formulaciones farmaceuticas parenterales de efecto prolongado de insulina; cristales de dichos analogos aplicables en dichas formulaciones yprocedimiento de las formulaciones mencionadas
JP2002500196A (ja) * 1998-01-09 2002-01-08 ノヴォ ノルディスク アクティーゼルスカブ 安定化させたインスリン組成物
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
DE10114178A1 (de) * 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
CA2457949A1 (en) * 2001-08-27 2003-03-06 Novo-Nordisk A/S A cartridge and a medical delivery system accommodating such a cartridge
EP2460530A3 (en) * 2002-12-31 2012-08-29 Althea Technologies, Inc. Human growth hormone crystals and methods for preparing them
ZA200505306B (en) * 2002-12-31 2006-09-27 Altus Pharmaceuticals Inc Complexes of protein crystals and ionic polymers
EP1976551A4 (en) * 2005-12-23 2009-12-30 Altus Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS COMPRISING COMPLEX PROTEIN CRYSTALS BY POLYCATIONS AND PROCESSING METHOD THEREOF
ES2542146T3 (es) 2006-07-31 2015-07-31 Novo Nordisk A/S Insulinas extendidas PEGiladas.
KR101699370B1 (ko) 2006-09-22 2017-02-14 노보 노르디스크 에이/에스 프로테아제 내성 인슐린 유사체
EP2152245B1 (en) 2007-04-30 2015-12-02 Novo Nordisk A/S Method for drying a protein composition, a dried protein composition and a pharmaceutical composition comprising the dried protein
EP2152243A2 (en) * 2007-04-30 2010-02-17 Novo Nordisk A/S Highly concentrated insulin solutions and compositions
JP5762001B2 (ja) 2008-03-14 2015-08-12 ノボ・ノルデイスク・エー／エス プロテアーゼ安定化インスリンアナログ
EP2910569B1 (en) 2008-03-18 2016-10-05 Novo Nordisk A/S Protease stabilized, acylated insulin analogues
HUE037449T2 (hu) 2008-10-17 2018-08-28 Sanofi Aventis Deutschland Egy inzulin és egy GLP-1 agonista kombinációja
EP3831402A1 (de) 2009-11-13 2021-06-09 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pharmazeutische zusammensetzung umfassend einen glp-1-agonisten, ein insulin und methionin
ES2965209T3 (es) 2009-11-13 2024-04-11 Sanofi Aventis Deutschland Composición farmacéutica que comprende desPro36exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y metionina
CN101912600B (zh) * 2010-01-11 2014-01-29 杨国汉 改善胰岛素在溶液中稳定性的方法
US8637458B2 (en) * 2010-05-12 2014-01-28 Biodel Inc. Insulin with a stable basal release profile
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
PT2611458T (pt) 2010-08-30 2016-12-16 Sanofi Aventis Deutschland Utilização de ave0010 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
AR087693A1 (es) 2011-08-29 2014-04-09 Sanofi Aventis Deutschland Combinacion farmaceutica para uso en el control glucemico en pacientes con diabetes de tipo 2
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
JP6199956B2 (ja) 2012-04-11 2017-09-20 ノヴォ ノルディスク アー／エス インスリン製剤
US9381247B2 (en) * 2012-04-16 2016-07-05 Biodel Inc. Magnesium compositions for modulating the pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin and insulin analogs, and injection site pain
US9399065B2 (en) 2012-04-16 2016-07-26 Biodel Inc. Magnesium compositions for modulating the pharmacokinetics and injection site pain of insulin
RU2019133674A (ru) 2013-04-03 2020-05-20 Санофи Лечение сахарного диабета с помощью составов инсулинов длительного действия
BR112016007166A2 (pt) 2013-10-07 2017-09-12 Novo Nordisk As derivado de um análogo de insulina
DK3229828T5 (da) 2014-12-12 2024-10-14 Sanofi Aventis Deutschland Formulering med fast forhold mellem insulin glargin og lixisenatid
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
JP6690062B2 (ja) 2016-12-16 2020-04-28 ノヴォ ノルディスク アー／エス インスリン含有医薬組成物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2076082A (en) * 1935-04-08 1937-04-06 Nordisk Insulinlab Therapeutic product and process
US2179384A (en) * 1937-04-05 1939-11-07 Univ Alberta Therapeutic composition and process of making it
US2190134A (en) * 1939-06-09 1940-02-13 Norton Co Grinding machine
US2538018A (en) * 1944-04-04 1951-01-16 Nordisk Insulinlab Crystalline product of insulin and alkaline protein and process of making it
US2474729A (en) * 1945-01-03 1949-06-28 Rhone Poulenc Sa Insulin preparations
US2801953A (en) * 1952-02-28 1957-08-06 Hoechst Ag Process of preparing crystallized insulin preparations
US3102077A (en) * 1953-08-19 1963-08-27 Christensen Henry Marinus Preparation of insulin containing 2.75 to 8 percent zinc content
DK98342C (da) * 1959-06-16 1964-03-31 Henry Marinus Dr Christensen Fremgangsmåde til fremstilling af et insulinpræparat til peroral applikation.
US3868358A (en) * 1971-04-30 1975-02-25 Lilly Co Eli Protamine-insulin product
GB1426061A (en) * 1972-12-28 1976-02-25 Ici Ltd Polypeptides
US3856771A (en) * 1973-07-16 1974-12-24 Lilly Co Eli Process for manufacturing alkali metal or ammonium insulin
US4196196A (en) * 1978-06-19 1980-04-01 Tiholiz Ivan C Divalen/monovalent bipolar cation therapy for enhancement of tissue perfusion and reperfusion in disease states
AU550068B2 (en) * 1981-03-10 1986-02-27 Novo Nordisk A/S Zinc insulin stabilized with calcium or magnesium salts
US4839341A (en) * 1984-05-29 1989-06-13 Eli Lilly And Company Stabilized insulin formulations
US4764592A (en) * 1987-04-23 1988-08-16 Eli Lilly And Company Crystalline human proinsulin and process for its production

Also Published As

Publication number Publication date
FI86254C (fi) 1992-08-10
PH23446A (en) 1989-08-07
IE60264B1 (en) 1994-06-29
FI874596A0 (fi) 1987-10-19
NO874347D0 (no) 1987-10-19
IE872799L (en) 1988-04-20
YU46665B (sh) 1994-01-20
NZ222214A (en) 1989-11-28
CA1316819C (en) 1993-04-27
DE3778287D1 (de) 1992-05-21
FI874596A (fi) 1988-04-21
NO170754B (no) 1992-08-24
PT85949B (pt) 1990-07-31
IL84203A (en) 1993-04-04
AU7990787A (en) 1988-04-21
NO874347L (no) 1988-04-21
CN87107049A (zh) 1988-07-06
EP0265213A3 (en) 1988-11-09
PT85949A (en) 1987-11-01
HUT46232A (en) 1988-10-28
US5070186A (en) 1991-12-03
GR3004912T3 (hu) 1993-04-28
NO170754C (no) 1992-12-02
AU616381B2 (en) 1991-10-31
ES2033871T3 (es) 1993-04-01
YU191887A (en) 1989-04-30
FI86254B (fi) 1992-04-30
EP0265213B1 (en) 1992-04-15
EP0265213A2 (en) 1988-04-27
KR880004819A (ko) 1988-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU201475B (en) Process for producing liquide insulin compositions
FI79786C (fi) Foerfarande foer framstaellning ett farmaceutiskt medel foer behandling av diabetes.
RU2506945C2 (ru) Лекарственные формы инсулина, обладающие быстрым усвоением
US5382574A (en) Insulin preparations containing nicotinic acid or nicotinamide
US5177058A (en) Pharmaceutical formulation for the treatment of diabetes mellitus
JP2019023223A (ja) インスリンおよびインスリン類似体の薬物動態及び薬力学、ならびに注射部位の疼痛を調節するためのマグネシウム組成物
RU2357750C2 (ru) Кристаллы человеческого гормона роста и способы их получения
US20120178675A1 (en) Compositions And Methods For Modulating The Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Insulin
JP2011500581A (ja) 即効型注射可能インスリン組成物
US6150331A (en) Human growth hormone-containing aqueous pharmaceutical composition
JP2003526599A (ja) 安定化水溶性ペプチド溶液
CA1335924C (en) Mixed crystals of insulin and insulin derivatives, a process for the preparation of these mixed crystals, pharmaceutical agents containing these mixed crystals, and the use thereof for the treatment of diabetes mellitus
JPS63179831A (ja) インシュリン製剤
DK157901B (da) Insulinpraeparat til parenteral administration indeholdende magnesiumioner
JPH10298102A (ja) カルシトニン注射液

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee