CN1215080C - 取代的皂苷配基及它们的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了取代的皂苷配基和它们在认知功能障碍和类似病症的治疗中的应用。本发明还公开了治疗方法和药物组合物。

Description

取代的皂苷配基及它们的用途
本发明涉及取代的皂苷配基和它们的药学用途，具体是在认知机能失常和相关病症的治疗方面的用途，本发明还涉及在这些治疗中使用的组合物。本发明还涉及本发明调节细胞活性的化合物和组合物的使用，和其特征为膜结合受体的数量不足或功能缺乏的病症的治疗。在下文中，本发明将主要结合阿尔茨海默氏病(AD)和阿尔茨海默氏型老年性痴呆(SDAT)进行描述，这两类疾病的若干受体类型的不足已被证明。但是，应该理解，本发明一般涉及归因于内在病理条件和/或暴露在不利的环境条件中的病症的治疗，这些病症的特征是膜结合受体的量不足或功能缺乏，或者神经元之间的接合处或神经元与效应细胞的接合处的传导不足。
上述病症类型包括帕金森综合症、雷维小体性痴呆、体位性低血压、孤独症、慢性疲劳综合症、重症肌无力、兰-伊综合症、与海湾战争综合症相关和与有机磷化合物职业性接触相关的疾病和问题以及衰老相关的问题。
由于人们对生命期望值增加和对偶发疾病的控制能力增强，在人口统计分布图越来越偏向更多的老龄人口的社会中，阿尔茨海默氏病(AD)和阿尔茨海默氏型老年性痴呆(SDAT)是严重且不断出现的问题。因此急切需要可治疗或有助于治疗AD/SDAT的制剂。
衰老相关的记忆障碍(AAMI)是心理和生理正常但抱怨记忆力丧失的老龄患者的特征。这是种界定很差的综合症，但是，有效治疗AD/SDAT的制剂对这些患者可能也有价值。
正在采用传统和常规的医学研究方法和准则对AD/SDAT进行研究。常规医学有几种治疗AD/SDAT的方法。已知促进(至少部分)大脑皮层中的记忆的生化过程是胆碱能介导的。本领域中熟练的技术人员将理解，“胆碱能介导的”机制可直接归因于乙酰胆碱对受体起作用，并且这些作用产生直接的效果。通过调节乙酰胆碱从突触前神经末端的释放或抑制破坏乙酰胆碱的酶也可引起其它临床上的效果。这些调节因子可通过介质是非胆碱能的神经元发挥作用，所产生的效果称为间接效果。一些治疗尝试集中于其它介质如5-羟色胺的作用，5-羟色胺是在大脑的其它区域如中脑核中的介质。但是，由于这些区域的神经纤维伸入主要递质是乙酰胆碱的大脑皮层，人们已将注意力集中到这种介质的处理上，以寻找适当的制剂。
治疗AD/SDAT的胆碱能策略针对通道形成、突触释放和释放的乙酰胆碱的去除这几个点。
一种方法涉及使用高剂量卵磷脂和乙酰胆碱的其它前体的治疗。这种方法在产生认知表现的持续改善方面的用途是有限的。
另一种方法涉及植物药物如远志根提取物的使用，已显示这种方法增强了胆碱-乙酰胆碱转移酶(CAT)活性和大脑中神经生长因子(NGF)的分泌。口服NGF对中枢神经系统神经元不起作用，因为NGF是一种高分子量蛋白质，它不能通过血脑屏障。因而，已提出使用可通过血脑屏障并具有刺激中枢神经系统中的NGF合成的作用的制剂来改善记忆相关的行为。
使用胆碱酯酶抑制剂如盐酸他克林的第三种方法的结果比上述结果或多或少地更有效。从中医和西医使用的植物获得的物质如huperzine、雪花胺和毒扁豆碱在治疗AD/SDAT的临床研究以及实验模型中都显示出一些益处，虽然这种益处有限。所有这些物质都是乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制剂。AD/SDAT患者的乙酰胆碱(ACh)合成可能减少、ACh从突触前的贮备的释放效率下降以及突触后(M1)受体的数量减少或功能下降。也已显示出突触前M2受体的减少。AChE抑制剂的有益效果归因于大脑中突触处乙酰胆碱水平由于释放的递质的破坏减慢而引起的提高。
已知调节胆碱能功能的组合物影响记忆和回忆。例如，烟碱刺激烟碱乙酰胆碱受体，吸烟引起的短暂存在的记忆增强效果被认为是烟碱作用的缘故。乙酰胆碱的拮抗剂东莨菪碱产生在意识运动测试中证明为简单反应时间的延长的健忘症和削弱的认知功能，这两种功能失常可能是注意力削弱的结果，为此目的，使用东莨菪碱进行辅助的止痛治疗。东莨菪碱的健忘作用可被烟碱对抗。
烟碱受体亚型有两类(α和β)，每类亚型包括4个在配体特性方面不同的亚组。并未能从分子水平上很好理解烟碱受体在CNS中的作用。可能的情况是，结合到烟碱受体的试剂可修改大脑中毒蝇碱受体位点处的代谢速率。烟碱受体是配体门控离子通道，它们的激活引起细胞对Na+和Ca2+的渗透性、去极化和激活的快速增加(微秒级)。
另一类胆碱能受体可被毒蝇碱刺激。这种毒蝇碱(M)受体是G蛋白偶联受体。毒蝇碱受体的响应较低，它们可以是刺激性的或抑制性的。它们不需为改变离子渗透性而被连接。通过胆碱能受体克隆已鉴别出5种毒蝇碱受体，分别称为m1-m5。药效与4种克隆的受体有关，在药学特性的基础上称它们为M1-M4。
使用特殊的受体蛋白和单克隆抗体，可进一步确定大脑中的毒蝇碱受体是m1(突触后)和m2(突触前)。在心脏中，M2受体在突触后。突触前毒蝇碱受体被认为是抑制性的，ACh与这些受体的结合削弱了ACh的进一步释放，从而提供了ACh释放的阴性反馈机制。因此，可将偏好于分布到大脑中的选择性M2受体拮抗剂用在阿尔茨海默氏病的治疗中。
已知在患病如AD/SDAT状态下，常常出现神经元损失和胆碱能神经功能缺陷。已推测，在治疗这类疾病时，可将余下的胆碱能神经元中的高亲和力烟碱结合位点转变成低亲和力位点，从而维持递质的释放。通过使烟碱结合位点的亲和力降低，可避免急剧的脱敏过程。
激动剂对大脑中烟碱受体的激活具有迅速的开始和抵消。烟碱受体的下降的亲和力将减少脱敏过程。Schwarz R.D.等人〔J.Neuro Chem，42，(1984)，1495-8〕指出，烟碱结合位点位于突触前胆碱能(以及5-羟色胺能和儿茶酚胺能)轴突末端上。AD/SDAT中高亲和力结合位点的变化也可能引起烟碱结合位点可能对其它递质系统所起的调节作用的变化。
突触前胆碱能机制也受到GABA能神经元的抑制性控制，据认为这种抑制性在AD/SDAT中被强化。这种抑制性的去除或减少强化了突触前皮层胆碱能活性并增强了认知处理。
由烟碱支配的神经元间神经纤维的相互作用(使结合亲和力减少)和GABA能神经纤维的去抑制都在突触前发生。
这是中枢传递的一个非常简单的模型，但它提供了理解为增加中枢突触中的乙酰胆碱的有效浓度而进行的尝试的框架。这进一步阐述了直接和间接作用的概念。上述3种治疗AD/SDAT的常规方法有不利之处：ACh前体供给、激动剂取代和乙酰胆碱酯酶抑制。这些治疗可使可利用的ACh有短期的增加，这种增加可激活反馈机制，引起突触后受体的脱敏。从理论上讲，长期的利益不可预测，而当治疗被中断时，治疗AD/SDAT和AAMI所获得的所有利益都将消失，病情可能更加严重。
已显示，具有M1激动剂和M2/M3拮抗剂活性的化合物改善了SDAT患者的认知表现(Sramak等人，Life Sciences，第2卷，No.3，195-202，1997)。但是，这种化合物引起不可接受的胆碱能副作用，如疲劳、腹泻和恶心。
更激进的治疗AD/SDAT的方法瞄准增加大脑中突触后(M1)受体的量。从中国专利第CN1096031A号可知，萨洒皂苷配基(SaG)可使M1胆碱能受体水平上调，并可使β-肾上腺素能受体水平下调(即，使其水平下调至正常水平)，AD/SDAT中后一受体的量可能有病理性的升高。
已出版了对具有螺甾烷、氟代螺甾烷、螺旋甾碱烷或茄啶结构的大量的类固醇皂苷配基在疾病的治疗中的用途提出了权利要求的专利申请。具体相关的专利如下：
中国专利申请第CN1096031A号公开了螺甾烷、皂苷配基、萨洒皂苷配基对β-肾上腺素能受体和M-胆碱能受体的双途径调节作用。但该文中的公开内容很简短。另一相关的文献是专利出版物DE 4303214A1，该文对大范围的皂苷和皂苷配基在发明者认为的病毒源性的全部疾病的治疗中的用途提出了权利要求。但此公开内容的价值是可疑的，因为人们已很好地认识到大量的特征为突触传递不足的病症是没有传染性成分的，因而所宣称的发明的基本前提有缺陷。此外，他们没有给出使本领域的熟练技术人员能从他们所主张的大量化合物中挑选优选化合物的任何类型的数据。最后，国际专利申请WO 99/48507公开了未取代的皂苷配基如萨洒皂苷配基、菝葜配基、prazerigenin、黄芪苷、惕告吉宁、龙舌兰皂苷配基、鲁斯可皂苷配基和薯蓣皂苷配基对M2受体的活性以及他们在阿尔茨海默氏病的治疗中的用途。
本发明者现已发现，与现有技术中的化合物相比，取代的皂苷配基衍生物具有增强的调节受体和/或增加大脑中M2受体的能力。而且，与已知的化合物相比，它们显示出意想不到的良好的生物利用率，因而它们是用于治疗M2受体表达相关的疾病如阿尔茨海默氏病的特别合适的活性成分。
因而，本发明的一个目的是提供取代的皂苷配基的衍生物。
本发明的另一方面提供取代的皂苷配基衍生物在制备用于调节细胞活性或治疗以突触后膜结合受体的数量不足或功能缺失为特征的病症的药剂中的应用。
本领域中熟练的技术人员将注意到皂苷和它们的皂苷配基之间的关系，后者有脂溶性倾向，而皂苷具有水溶性倾向。因此皂苷配基更能透过血脑屏障。熟练的人员还将注意到某些皂苷配基在酸性水解条件下的差向异构化。
各种类型的皂苷配基的药学特性和药效作用的变化向人们提出了挑选在AD/SDAT治疗中最有用的制剂的要求。关于皂苷配基的作用的新的事实的发现使得人们可以确定哪种物质在AD/SDAT等疾病的治疗中是最有用的。
本发明术语“取代的皂苷配基”指至少具有一个取代基“X”的皂苷配基衍生物，其中，X基选自：
        卤素原子，
        (Me-S)、(Me-SO)、(Me-SO2-)，
        N3-，NH2-，MeSO2NH-，和
        烷基
根据最佳方面，术语“取代的皂苷配基”指至少有一个OH基被上述X基原子取代的皂苷配基衍生物。
本文上下文中使用的术语“皂苷配基”包括如英国申请GB 9923076.5、GB9923077.3、GB 9923078.1和国际申请WO 99/48507中所公开的化合物，包括萨洒皂苷配基、菝葜配基、安卒若配基-D(anzurogenin-D)、龙舌兰皂苷配基、剑麻配基(sisalgenin)、惕告吉宁、薯蓣皂苷配基、鲁斯可皂苷元、prazerigenin和黄芪苷，本文将上述文献的内容纳入作为参考。
根据第一方面，适当取代的皂苷配基可选自通式(I)的化合物和它们的立体异构体以及外消旋混合物、它们的药学可接受的前体药物和盐：
Figure C0180354000171
式中：
——R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R13、R18、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R34、R35独立地表示H、OH、＝O和OR，其中，R是烷基或酰基或不存在；
——R9、R11、R12、R15、R16、R17、R25是H、OH、OR中的任一种，其中，R是烷基或酰基或不存在；
——R33、R14为H、烷基、OH、＝O或OR，其中，R是烷基或酰基或不存在；
表示可能存在的双键；
除了上面所述以外，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35中至少有一个是X基，其中，X选自
        卤素原子
        (Me-S-)、(Me-SO-)、(Me-SO2)-
        N3-、NH2-、MeSO2NH-，和
        烷基。
较佳的是，在通式(I)中：
——R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R13、R18、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R31、R31、R32、R34、R35独立地表示H、OH、＝O和OR中的任一种，其中，R是烷基或酰基或不存在；
——R9、R12、R15、R16、R17是H；
——R11、R25是H、OH、OR中的任一种，其中，R是烷基或酰基或不存在；
——R33、R14为H、烷基、OH、＝O或OR，其中，R是烷基或酰基或不存在；
表示可能存在的双键；
除了上面所述的以外，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R13、R14、R18、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35中至少有一个是X基，其中，X选自
        卤素原子
        (Me-S-)、(Me-SO-)、(Me-SO2)-
        N3-、NH2-、MeSO2NH-，和
        烷基。
更佳的是，在通式(I)中：
——R1＝R2＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝R10＝R11＝R9＝R12＝R13＝R15＝R16＝R17＝R18＝R21＝R22＝R24＝R25＝R26＝R27＝R28＝R29＝R30＝R31＝R32＝R33＝R34＝R35＝H，
——R14＝CH3，
Figure C0180354000191
表示单键，
——C25上的甲基是R或S构型，
R3或R23中至少有一个是X基，可能的剩余的取代基是H、OH、＝O和OR，其中，R是烷基或酰基或不存在，X选自：
        卤素原子
        (Me-S-)、(Me-SO-)、(Me-SO2-)，和
        N3-、NH2-、MeSO2NH-，和
        烷基。
更优选的是，在通式(I)中：
——R1＝R2＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝R10＝R11＝R9＝R12＝R13＝R15＝R16＝R17＝R18＝R21＝R22＝R24＝R25＝R26＝R27＝R28＝R29＝R30＝R31＝R32＝R34＝R35＝H，
——R14＝R33＝烷基，如甲基
Figure C0180354000192
表示单键，
——C25上的甲基是R或S构型，
R3或R23中至少有一个是X基，可能的剩余的取代基是H、OH、＝O和OR，其中，R是烷基或酰基或不存在，X选自：
        卤素原子
        (Me-S-)、(Me-SO-)、(Me-SO2-)，和
        N3-、NH2-、MeSO2NH-，和
        烷基。
根据本发明的第二方面，适当取代的皂苷配基可以选自通式(II)的化合物和它们的立体异构体以及外消旋混合物、它们的药学上可接受的前体药物和盐：
Figure C0180354000201
式(II)中：
——R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R13、R18、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R34、R35独立地表示H、OH、＝O和OR，其中，R是烷基或酰基或不存在；
——R9、R11、R12、R15、R16、R17、R19、R25是H、OH、OR中的任一种，其中，R是烷基或酰基或不存在；
——R33、R14为H、烷基、OH、＝O或OR，其中，R是烷基或酰基或不存在；
Figure C0180354000202
表示可能存在的双键；
除了上面所述以外，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35中至少有一个是X基，其中，X选自
        卤素原子
        (Me-S-)、(Me-SO-)、(Me-SO2-)
        N3-、NH2-、MeSO2NH-，和
        烷基。
较佳的是，在通式(II)中：
——R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R13、R18、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R34、R35独立地表示H、OH、＝O和OR，其中，R是烷基或酰基或不存在；
——R9、R12、R15、R16、R17是H；
——R20是H、OH、＝O和OR中的任一种，其中，R是烷基、酰基或碳水化合物；
——R11、R19、R25是H、OH、OR中的任一种，其中，R是烷基或酰基或不存在；
——R33、R14为H、烷基、OH、＝O或OR，其中，R是烷基或酰基或不存在；
表示可能存在的双键；
除了上面所述的以外，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R13、R14、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35中至少有一个是X基，其中，X选自
        卤素原子
        (Me-S-)、(Me-SO-)、(Me-SO2-)
        N3-、NH2-、MeSO2NH-，和
        烷基。
更佳的是，在通式(II)中：
——R1＝R2＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝R10＝R11＝R9＝R12＝R13＝R15＝R16＝R17＝R18＝R21＝R22＝R23＝R24＝R25＝R26＝R27＝R28＝R29＝R30＝R31＝R32＝R33＝R34＝R35＝H，
——R14＝CH3，
——R20是-OH或-OR，其中，R是烷基、酰基或碳水化合物，
R19是H或不存在，
Figure C0180354000212
表示可能存在的双键，
——C25上的甲基是R或S构型，
除了上面所述的以外，R3或R23中至少有一个是X基，可能的剩余的取代基是H、OH、＝O和OR，其中，R是烷基或酰基或不存在，X选自：
        卤素原子
        (Me-S-)、(Me-SO-)、(Me-SO2-)，和
        N3-、NH2-、MeSO2NH-，和
        烷基。
还更优选的是，在通式(II)中，
——R1＝R2＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝R10＝R11＝R9＝R12＝R13＝R15＝R16＝R17＝R18＝R21＝R22＝R23＝R24＝R25＝R26＝R27＝R28＝R29＝R30＝R31＝R32＝R34＝R35＝H，
——R14＝R33＝烷基，如甲基，
——R20是-OH或-OR，其中，R是烷基、酰基或碳水化合物，
——R19是H或不存在，
Figure C0180354000221
表示可能存在的双键；
除了上面所述的以外，R3或R23中至少有一个是X基，可能的剩余的取代基是H、OH、＝O和OR，其中，R是烷基或酰基或不存在，X选自：
        卤素原子
        (Me-S-)、(Me-SO-)、(Me-SO2-)，
        N3-、NH2-、MeSO2NH-，和
        烷基。
根据第三方面，适当取代的皂苷配基可选自通式(III)的化合物和它们的立体异构体及外消旋混合物、它们的药学上可接受的前体药物及盐：
Figure C0180354000222
式(III)中：
——R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R13、R18、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R34、R35、R36、R37独立地表示H、OH、＝O和OR，其中，R是烷基或酰基或不存在；
——R9、R11、R12、R14、R15、R16、R17、R25、R33是H、OH、OR中的任一种，其中，R是烷基或酰基或不存在；
——R14、R33为H、烷基、OH、＝O或OR，其中，R是烷基或酰基或不存在；
Figure C0180354000231
表示可能存在的双键；
除了上面所述以外，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37中至少有一个是X基，其中，X选自
        卤素原子
        (Me-S)、(Me-SO-)、(Me-SO2-)，
        N3-、NH2-、MeSO2NH-，和
        烷基。
较佳的是，在通式(III)中：
——R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R13、R18、R19、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R34、R35、R36、R37独立地表示H、OH、＝O和OR，其中，R是烷基或酰基或不存在；
——R9、R12、R15、R16、R17是H；
——R20是H、OH、＝O和OR中的任一种，其中，R是烷基、酰基或碳水化合物；
——R11、R25是H、OH、OR中的任一种，其中，R是烷基或酰基或不存在；
——R33、R14为H、烷基、OH、＝O或OR，其中，R是烷基或酰基或不存在；
Figure C0180354000232
表示可能存在的双键；
除了上面所述的以外，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R13、R14、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37中至少有一个是X基，其中，X选自
        卤素原子
        (Me-S-)、(Me-SO-)、(Me-SO2-)，
        N3-、NH2-、MeSO2NH-，和
        烷基。
更佳的是，在通式(III)中：
——R1＝R2＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝R10＝R11＝R9＝R12＝R13＝R15＝R16＝R17＝R18＝R21＝R22＝R23＝R24＝R25＝R26＝R27＝R28＝R29＝R30＝R31＝R32＝R33＝R34＝R35＝H，
——R14＝CH3，
——R20是-OH或-OR，其中，R是烷基、酰基或碳水化合物，
R19是H或不存在，
R37＝H、-OH或＝O，
R36＝H或-OH，
Figure C0180354000241
表示单键，
——C25上的甲基是R或S构型，
除了上面所述的以外，R3或R23中至少有一个是X基，可能的剩余的取代基是H、OH、＝O和OR，其中，R是烷基或酰基或不存在，X选自：
        卤素原子
        (Me-S-)、(Me-SO-)、(Me-SO2-)，和
        N3-、NH2-、MeSO2NH-，和
        烷基。
还更优选的是，在通式(III)中，
——R1＝R2＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝R10＝R11＝R9＝R12＝R13＝R15＝R16＝R17＝R18＝R21＝R22＝R23＝R24＝R25＝R26＝R27＝R28＝R29＝R30＝R31＝R32＝R34＝R35＝H，
——R14＝R33＝烷基，如甲基，
——R20是-OH或-OR，其中，R是烷基、酰基或碳水化合物，
R19是H或不存在，
R37是H、-OH或＝O，
R36是H或-OH，
Figure C0180354000251
表示单键；
除了上面所述的以外，R3或R23中至少有一个是X基，可能的剩余的取代基是H、OH、＝O和OR，其中，R是烷基或酰基或不存在，X选自：
        卤素原子
        (Me-S-)、(Me-SO-)、(Me-SO2-)，
        N3-、NH2-、MeSO2NH-，和
        烷基。
根据另一方面，本发明的化合物可选自：(3β-氟-5β，20α，22α，25R-螺甾烷)、(3，3-二氟-5β，20α，22α，25R-螺甾烷)、(3α-甲磺酰胺基-5β，20α，22α，25R-螺甾烷)、(3α-叠氮基-5β，20α，22α，25R-螺甾烷)、(3α-氨基-5β，20α，22α，25R-螺甾烷)、(25-甲基-5β，20α，22α-螺甾烷-3β-醇)。
根据另一较佳方面，适当取代的皂苷配基可选自通式(IV)的化合物和它们的立体异构体：
Figure C0180354000252
式中：
——某些皂苷配基的结构如下表所示：
化合物     A/B环顺式/反式未饱和  C25上的甲基的立体化学(R或S构型) 螺甾烷环上的羟基
  萨洒皂苷配基     顺式     S     3β-OH
  菝葜配基     顺式     R     3β-OH
  安卒若配基-D     反式     R 3β-OH、5α-OH、6β-OH
    剑麻配基     反式     S 3β-OH、C12上的C＝O
    惕告吉宁     反式     R     3β-OH
  薯蓣皂苷配基     Δ5     R     3β-OH
鲁斯可皂苷配基     Δ5     R     1β-OH、3β-OH
龙舌兰皂苷配基     反式     R   3β-OH、C12上的C＝O
——其中，通式(IV)的分子核心中至少有一个羟基被X基取代，其中X选自：
        卤素原子
        (Me-S-)、(Me-SO-)、(Me-SO2-)，
        N3-、NH2-、MeSO2NH-，和
        烷基。
优选的是，适当取代的皂苷配基其分子核心上羟基至少有一个被X基取代的萨洒皂苷配基、表萨洒皂苷配基、菝葜配基、表菝葜配基、安卒若配基-D，其中，X选自：
        卤素原子
        (Me-S-)、(Me-SO-)、(Me-SO2-)，
        N3-、NH2-、MeSO2NH-，和
        烷基。
在本文所给的式子中，在这些可能的取代基以基团进行定义(如R14和R33)的情况中，该取代基可以相同或不同。上下文中所使用的：
“卤素”指氟、氯、溴或碘。较佳是氟、氯或溴，更佳是氟。
“酰基”指H-CO-或烷基-CO-，其中，烷基如文中所述。较佳的酰基含有低级烷基。酰基的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和棕榈酰基。
“-O-酰基”指H-CO-O-或烷基-CO-O-，其中，烷基如文中所述。
“烷基”指其链具有约1-20个碳原子的直链或支链脂肪族烃基。较佳的烷基链长约1-12个碳原子。支链指在线性烷基链上连接了一个以上低级烷基如甲基、乙基或丙基。“低级烷基”指链长约1-4个碳原子的烷基，这种烷基可能是直链或支链。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基。
术语“药物组合物”指含有式I或II的化合物和根据给药方式和剂型选自药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物的至少一种成分的组合物，该成分如防腐剂、填充物、崩解剂、润湿剂、乳化剂、吸附剂、甜味剂、调味剂、加香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。
“药学上可接受的”指在正确的医学判断的范围内，适合与人和低等动物的细胞接触而不产生毒性、刺激、过敏反应等，并且可用适当的利益/风险比量度的一个范畴。
“药学上可接受的剂型”指本发明化合物的剂型，例如包括片剂、糖锭剂、粉末、酏剂、糖浆、液体制品(包括吸附剂、喷雾剂、吸入剂、锭剂、乳剂、溶液、粒剂、胶囊和栓剂)以及注射用液体制品(包括脂质体制品)。在Remington，Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA的最新一版中可以找到相关的技术和制剂。
本文使用的术语“药学上可接受的前体药物”指本发明使用的化合物的前体药物以及可能情况下这些化合物的两性离子形式，在正确的医学判断的范围内，这些前体药物适合与人和低等动物的组织接触而不产生毒性、刺激、过敏反应等，可用适当的利益/风险比量度，并且有效用于它们的预定用途。术语“前体药物”指迅速转移到体内，通过如在血液中水解产生上述式子的母体化合物的化合物。通过代谢解离产生并可被快速转移的官能团在体内形成一类与本发明化合物的羧基反应的基团。因为本发明使用的化合物的可代谢解离的基团易于在体内被解离，所以具有这些基团的化合物起到前体药物的作用。下面的文献提供了前体药物的详细讨论：Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985；Methods inEnzymology，K.Widder等人编辑，Academic Press，42，p.309-396，1985；A Textbookof Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章；Design and Application of Prodrugs，第113-191页，1991；Advanced Drug DeliveryReviews，H.Bundgard，8，p.1-38，1992；Journal of Pharmaceutical Sciences，77，第285页，1988；Chem.Pharm.Bull.，N.Nakeya等人，32，第692页，1984；Pro-drugsas Novel Delivery Systems，T.Higuchi和V.Stella，A.C.S.论文集第14卷；Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche编辑，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987；本文将上述文献的内容纳入作为参考。
“药学上可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐和碱加成盐。这些盐可在化合物的最终分离和纯化过程中就地制备。具体而言，通过分别使经纯化的化合物的游离碱形式与适当的有机或无机酸反应，然后分离出盐，从而制得酸加成盐。例如参见S.M.Berge等人，Pharmaceutical Salts，J.Pharm.Sci.，66：p.1-19(1977)，本文纳入该文内容作为参考。与此相区分地，也可使经纯化的化合物的酸形式与适当的有机或无机碱反应，然后分离出盐，由此制得碱加成盐。碱加成盐包括药学上可接受的金属盐和胺盐。
本发明的化合物的制备
根据本发明的另一方面，提供了一种制备本发明化合物的方法。
制备本发明的化合物的原料如上文所定义，可以是羟基化的螺甾烷，包括(但不限于)菝葜配基、萨洒皂苷配基和它们的立体异构体表菝葜配基和表萨洒皂苷配基。从商业途径可获得菝葜配基、萨洒皂苷配基和表菝葜配基。本领域熟练技术人员熟知供应商，这些供应商包括Sigma Aldrich、Research Plus Inc.、Steraloids Inc.等。可采用文献中的方法制得表萨洒皂苷配基，将其作为原料〔Thompson等人，JACS 5225(1959)〕。同样，作为原料，未取代的皂苷配基也可从一些植物中自然产生，特别是从菝葜属、天门冬属、知母属、丝兰属和龙舌兰属植物中产生。目前最感兴趣的植物包括Smilax regelii  Kilip&Morton(通常称为洪都拉斯菝葜)、Smilax aristolochiaefolia  Miller(通常称为墨西哥菝葜)、Smilax ornata  Hooker(通常称为牙买加菝葜)、穗菝葜(通常称为西班牙菝葜)、Smilax glabra  Roxburgh、Smilaxfebrifuga  Kunth(通常称为厄瓜多尔菝葜或秘鲁菝葜)、知母(Anemarrhenaasphodeloides  Bunge)、Yucca schidigera  Roezl ex Ortgies和Yucca brevifoliaEngelm。
未取代的皂苷配基也可在其它种类如薯蓣属、延龄草属、茄属、羊角拗属、毛地黄属和胡芦巴属植物中天然产生。但是，从这些来源得到的一些皂苷配基衍生物具有不合意的特性，因而在本发明中不被提议使用。
根据第一方面，X和R1、R2、R3等如上面所定义的式(I)的取代的化合物可由其羟基被如上所定义的X取代的相应的羟基化的化合物制得。
通过(常在碱性芳族胺的存在下)将羟基转化成良好的离去基团如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或卤化物而将羟基激活，接着使用叠氮基、甲硫基、烷基或氟代亲核试剂将离去基团取代(方案1)。较佳在质子溶剂中进行此反应。
经由一个还原步骤将所得的叠氮化合物(当亲核试剂是叠氮时)转变成胺。使所得的氨基进一步与甲磺酰氯反应，形成相应的甲磺酰胺基化合物。通过氧化使甲硫基化合物(当上述离去基团与甲硫基亲核试剂反应时形成)转变成甲基亚磺酰基和甲基磺酰基化合物。
方案1：
                           关键中间物A
采用常规的后处理/抽提方法，接着使用色谱法和重结晶技术进行纯化，可从反应混合物中回收由此制得的化合物。
在碱(通常是吡啶或其衍生物)的存在下，使相应的羟基化的化合物如菝葜配基与可从市售获得的磺酰氯(例如甲磺酰氯)或磺酸酐(如三氟甲磺酸酐)反应，可制得式A的关键中间物。
在实验部分(参见实施例1-2)特别详细地描述了制备本发明中间物A的两个代表性例子。
实施例3-4描述了亲核试剂攻击关键中间物A的两个代表性例子。
实施例5描述了使亲核试剂攻击关键中间物A形成的叠氮基团还原的代表性例子。
实施例6描述了由相应的胺形成甲磺酰胺化合物的代表性例子。
或者，根据第二方面，也可由相应的酮类化合物制备X、R1、R2、R3等如上文所述的式(I)的取代的化合物。该相应的酮类化合物是通过氧化相应的羟基化的化合物制得的化合物。包括烷基在内的种种亲核试剂对羰基的sp2中心的攻击导致X基团的导入和形成叔醇，后者可被消除而生成双键(方案2)。
方案2：
Figure C0180354000301
使相应的酮类化合物与SF4、SeF4或更常见的二烷基氨基三氟化硫化合物〔如(二甲基氨基)三氟化硫，DAST〕反应，形成X、R1、R2、R3等如上文所述、在一个碳中心上连接两个氟原子的式(I)的化合物。
实施例部分(实施例7)描述了制备这种化合物的代表性例子。
将除了上述取代基以外的烷基取代基导入的方法包括通过迈克尔1，4加成反应使铜锂烷基试剂与α，β不饱和酮反应的方法。
实施例8描述了将C25甲基导入菝葜配基(或其衍生物如萨洒皂苷配基)的常规方法的代表性例子。
根据又一方面，可通过本发明的其它化合物的互变以制得本发明的化合物。其他作者已报道了X、R1、R2、R3等如上文所述的式(I)化合物转变成式(II)和(III)的相应的化合物的例子〔例如Marker等人，JACS，846(1939)；Wall等人，JACS，340(1955)；Wall等人，JACS，3086(1955)〕。
通常，可采用已知的方法，即迄今为止所使用的或文献中描述的方法如R.C.Larock在Coprehensive Organic Transformations(VCH出版社，1989)中所述的方法实施本发明方法中的步骤。
在下文描述的反应中，可能需要保护反应性官能团如最终产物中需要的羟基或羧基，以避免它们不必要地参与反应。可根据标准的准则如参见T.W.Green和P.G.M.Wuts在“(Prorective Groups in Organic Chemistry”(John Wiley和Sons，1991)和J.F.W.McOmie在“Prorective Groups in Organic Chemistry”(PlenumPress，1973)中所述的准则使用常规的保护基团。
可采用常规的方法从反应混合物中回收由此制得的化合物。例如，可通过蒸发反应混合物中的溶剂回收该化合物，或者如果需要在从反应混合物中蒸发掉溶剂后将残留物倒到水中，接着使用水不溶性有机溶剂抽提，然后蒸发掉提取物中的溶剂，从而回收该化合物。另外，如果需要，可使用各种已知的技术如重结晶、再沉淀或各种色谱技术(已知的柱色谱法或制备性薄层色谱法)进一步纯化该产物。
本发明的又一方面提供了具有增强认知功能的特性的药物组合物，该组合物含有有效量的本发明的取代的皂苷配基。
在又一方面，本发明的取代的皂苷配基是甾族化合物，它们较佳无雌情作用。
在另一方面，本发明提供了具有增强认知功能的特性的药物组合物，该组合物含有有效量的本发明的取代的皂苷配基，该配基成从菝葜属、天门冬属、知母属、薯蓣属、丝兰属或龙舌兰属植物的提取物制得的化合物的形式。
本发明还提供菝葜属、天门冬属、知母属、薯蓣属、丝兰属或龙舌兰属植物的提取物在制备本发明的药物组合物中的应用。
应该意识到，本发明的范围包括上述组合物的使用。因此，本发明的又一方面提供一种增强认知功能的方法，该方法包括给予人或动物有效剂量的本发明的组合物。
本发明还提供一种增强人和除人以外的动物的认知功能的方法，该方法包括给予有效剂量的本发明的取代的皂苷配基。
文中使用的术语“认知功能”指如思考、推理、记忆、想像和学习的功能。
根据另一方面，本发明还涉及具有增强认识功能的特性的组合物，该组合物含有至少两种、最佳是两种本发明的取代的皂苷配基。
根据又一方面，本发明还涉及一种或多种本发明所述的衍生物在食物或饮料的生产中的应用，当该食物或饮料被摄取时可产生认知功能增强的效果。当被摄取时产生认知功能增强效果的所述含有有效量的一种或多种本发明衍生物的食物或饮料也是本发明的一部分。
在鉴定治疗SDAT和其它以受体数量或突触传递减少为特征的疾病的化合物时，本发明者考虑到需要鉴别具有所需效果但无任何雌情作用的化合物，因为雌情作用是不可接受的，尤其是对雄性患者。专利申请DE 4303214A1中大量的宣称具有活性的化合物具有显著的雌情活性，因此是不可接受的。较佳的是，本发明取代的皂苷配基都不具有雌情活性。此外，使用这些化合物测试其它类固醇受体，结果发现这些化合物对下述任一受体都没有活性：
        孕甾酮
        糖皮质激素
        睪酮。
为了采用非限制性实施例的方式进一步阐述本发明，将结合下面的附图和实施例进行描述。
图1阐述皂苷配基衍生物作用的假设模式。
图1显示本发明皂苷配基衍生物的功能的图解。可认为取代的皂苷配基主要对细胞核起作用；但本发明并不限于任何特殊的作用模式。所观察到的给予皂苷配基衍生物后产生的毒蝇碱受体数量的增加被认为导致毒蝇碱受体蛋白的表达增加。图中指出了分泌酶和β-淀粉样蛋白形成(上面所述)之间的可能联系。
本发明化合物的制备
给出下面的实施例，以非限制性的方式阐述本发明的制备方法。
实施例1：3β-甲磺酰基氧基-5β，20α，22α，25R-螺甾烷
将甲磺酰氯(1.83g，16.0mmol)加到菝葜配基(5.0g，12.0mmol)在无水吡啶(40ml)中的溶液中。在蒸气浴中加热该混合物10分钟，然后室温下过夜放置该混合物，然后将混合物倒到冰-水(80ml)上。研磨得到黄白色固体，过滤得到该固体，然后用水洗涤。在真空干燥器中的CaCl2上干燥此物质，得到5.70g粗产物(在下面所述的反应中使用)。使一份样品(1.0g)从丙酮(2×)中重结晶，得到340mg上述白色粉末状固体甲磺酸酯，熔点为135-137℃。m/z 494(C28H46SO5的M+)；Rf0.4(二氧化硅，乙酸乙酯-己烷，1∶4)。
实施例2：3α-三氟甲磺酰氧基-5β，20α，22α，25R-螺甾烷
用30分钟的时间将三氟甲磺酸酐(0.41ml)在无水二氯甲烷(DCM，3.5ml)中的溶液滴加到已被冷却至0℃的表菝葜配基(0.7g，1.68mmol)在无水DCM(10ml)和无水吡啶(0.24ml)的溶液中。在0℃搅拌该反应物1小时，之后加入DCM(100ml)。用饱和重碳酸钠溶液(50ml)洗涤该溶液，干燥(MgSO4)，过滤，然后真空蒸发，得到黄色固体3α-三氟甲磺酰氧基-5β，20α，22α，25R-螺甾烷(2g)。
实施例3：3α-叠氮基-5β，20α，22α，25R-螺甾烷(3-叠氮基-3-脱氧-表菝葜配基)
将3β-甲磺酰氧基-5β，20α，22α，25R-螺甾烷(见实施例1，1.0g，2.02mmol)溶解在DMPU〔N，N′-二甲基亚丙基脲(N，N′-dimethylpropyleneurea)，12ml〕中，然后加入叠氮化钠(1.0g，15.4mmol)。在40-45℃搅拌该混合物48小时，然后使反应所得混合物在水(50ml)和醚(50ml)中分配。用醚萃取水层(4x)，合并有机层，用水洗涤，然后用MgSO4干燥。真空中除去溶剂，得到油状固体(1.0g)。在醚-己烷中研磨，然后从丙酮中重结晶，得到620mg白色晶状上述叠氮化物。熔点为153-156℃。m/z 441(C27H43N3O2的M+)。νmax(液体石蜡)2091cm-1。δH(270MHz，CDCl3)0.75(3H，s，18-CH3)，0.80(3H，d，J＝6.2Hz，27-CH3)，0.95(3H，s，19-CH3)，0.97(3H，d，J＝6.9Hz，21-CH3)，1.0-2.05(27H，复合m，脂肪族)，3.2-3.5(3H，复合m，H-26，H-3)，4.39(1H，br dd，J＝6.4、8.5Hz，H-16)。δC(270MKz，CDCl3)：14.5、16.4、17.1、20.6、23.5、26.6、26.7、27.0、28.8、30.3、31.4、31.8、32.5、34.8、35.5、35.6、40.1、40.6、41.6、42.3、56.2(C-14)、61.2(C-17或C-3)、62.3(C-3或C-17)、66.9(C-26)、80.9(C-16)、109.2(C-22)。Rf0.8(二氧化硅，乙酸乙酯-己烷，1∶19)。
实施例4：3β-三氟甲磺酰氧基-5β，20α，22α，25R-螺甾烷
将3α-三氟甲磺酰氧基-5β，20α，22α，25R-螺甾烷(见实施例2，2g)溶解在加入了氟化四丁基铵(1M的在THF中的溶液，8.4ml)无水DCM(11ml)中。回流加热该反应物1.5小时，冷却，然后加入乙醚(150ml)。用盐水洗涤该溶液(2×30ml)，干燥(MgSO4)，过滤，然后真空蒸发，得到粗的橙色半固体物质3β-氟-5β，20α，22α，25R-螺甾烷(3g)。使用DCM/石油醚(1∶4)作为洗脱液进行柱色谱法纯化，得到所需的产物(353mg)。从丙酮中重结晶，得到白色固体3β-氟-5β，20α，22α，25R-螺甾烷(92.7mg)。TLC(硅胶)20％EtOAC/汽油，Rf0.57；熔点为166-167℃；1H NMR光谱(CDCl3，270MHz)：部分数据4.85(1H，d，J＝48Hz)，4.40(1H，q)，3.50(1H，dd)，3.40(1H，t)，0.98(3H，s)，0.95(3H，d)，0.80(3H，d)，0.75(3H，s)ppm；13CNMR光谱(CDCl3，68MHz)：109.26、90.00(J＝250Hz)、80.87、66.85、62.25、56.46、41.59、40.69、40.26、39.96、36.84、35.22、34.94、31.77、31.38、30.15、29.69、28.79、26.38、26.20、26.13、25.80、23.68、20.92、17.10、16.46、14.48ppm；19F NMR光谱(CDCl3，254MHz)40.0ppm；LRMS；M+419，M-HF 399。
实施例5：3α-5β，20α，22α，25R-螺甾烷-3-胺
室温下将溴化钴(II)(15mg，0.67mmol)加到无水乙醇(30ml)中，制得淡蓝色溶液，然后加入2，2′-联吡啶(30mg，0.19mmol)，溶液变成橙色，然后变成黄色。加入硼氢化钠(0.16g，4.2mmol)后，溶液变成暗蓝色。搅拌的同时缓慢加入3α-叠氮基-5β，20α，22α，25R-螺甾烷(1.40g，3.2mmol)(稍微放热，持续冒泡)。搅拌2个小时以上，然后过夜放置该溶液。然后用乙酸终止反应，直到加入更多的乙酸而没有观察到冒泡为止(pH为7.0-7.5)。真空中浓缩该混合物，使所得残留物在醚和水中分配，然后用醚萃取水层(3x)。合并有机层，然后用水洗涤，用MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到黄白色蜡状固体(0.63g)。
实施例6：3α-甲磺酰胺基-5β，20α，22α，25R-螺甾烷
将甲磺酰氯(0.46g，4.0mmol)滴加到搅拌着的3α-5β，20α，22α-25R-螺甾烷-3-胺(0.55g，1.32mmol)在无水吡啶(15ml)中的溶液中。在蒸气浴中加热该混合物10分钟，然后室温放置过夜。真空除去大多数的吡啶，然后使所得的油状残留物在水(50ml)和醚(50ml)中分配，然后进一步用醚萃取水层(2x)。合并有机层，用水洗涤，用MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到黄褐色固体(0.51g)。从丙酮中重结晶(2x)，得到0.27g白色晶状上述磺胺，熔点为201-204℃。m/z 493(C28H47NSO4的M+)。δH(270MHz，CDCl3)0.75(3H，s，18-CH3)，0.79(3H，d，J＝5.9Hz，27-CH3)，0.95(3H，s，19-CH3)，0.96(3H，d，J＝7.3Hz，21-CH3)，1.0-2.05(27H，复合m，脂肪族的H)，2.98(3H，s，SMe)，3.20-3.55(3H，复合m，26-OCH2，H-3)，4.40(1H，br dd，J＝7.4、8.9Hz，H-16)，4.58(1H，brd，J＝7.3Hz，NH，互换)。δC(270MHz，CDCl3)14.5、16.4、17.1、20.6、23.5、26.6、26.9、28.8、29.2、30.3、31.4、31.8、34.6、35.0、35.4、35.9、40.1、40.6、40.7、41.6、42.1、42.5、54.1(C-3)、56.3(C-14)、62.3(C-17)、66.8(C-26)、80.9(C-16)、109.2(C-22)：Rf0.3(二氧化硅，乙酸乙酯-己烷，1∶3)。
实施例7：3，3-二氟-5β，20α，22α，25R-螺甾烷
缓慢将(二乙基氨基)三氟化硫(DAST，80mg)加到0℃的菝葜精酮(200mg)在三氟氯甲烷(10ml)和DCM(5ml)中的溶液中。室温搅拌该反应物过夜。小心地加入水终止该反应，接着加入DCM。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，然后真空蒸发。使用乙酸乙酯/石油醚(1∶19)作为洗脱液进行柱色谱法，纯化该粗的物质，得到白色粉末3，3-二氟-5β，20α，22α，25R-螺甾烷。TLC：(硅胶)10％EtOAc/汽油，Rf0.45；熔点：195-197℃；1H NMR光谱(CDCl3，500MHz)：4.40(1H，q)，3.50(1H，dd)，3.40(1H，t)，1.0(3H，s)，0.98(3H，d)，0.80(3H，d)，0.78(3H，s)；13C NMR光谱(CDCl3，125MHz)：109.27、80.83、66.89、62.25、56.29、41.66、40.69、40.10、39.96、35.10、34.72、34.50、34.18、32.95、31.77、31.41、30.30、29.71、29.32、28.83、26.31、26.01、22.81、20.88、17.14、16.46、14.52ppm。
实施例8：
使用亚硝酸钠、三氟化硼乙醚络合物和乙酸的混合物氧化萨洒皂苷配基或菝葜配基，形成相应的23酮-3-乙酸酯化合物。与氯醌或2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并喹啉(DDQ)反应，得到相同的24，25不饱和酮，当此产物与二甲基铜锂发生迈克尔反应时，在去保护后得到25-甲基-5β，20α，22α-螺甾烷-3β-醇。
生物结果
还测试了本发明的取代的皂苷配基在若干体外检测中的活性。下面是这些被认为是对测定具有增加膜结合受体数量的可能活性起关键作用的检测/实验：
使用编码毒蝇碱受体的DNA片段转染中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。用于大多数实验的该细胞系是表达m2受体的细胞系。
现在依次描述这些实验的方法和结果。
CHO细胞系实验
对各种化合物对转染了m2受体的DNA的CHO细胞上的m2受体的表达的影响进行研究。使用氚化QNB结合与消减非特异性结合检测受体数量。将化合物溶解在DMSO中，用DMSO作对照。以最终浓度范围测试化合物。还在1-对-β-二甲氨基乙氧基苯基-反-1，2-二苯基-丁-1-烯(tamoxifen)氧胺存在或不存在的情况下测试化合物，以试图辨别出雌激素受体介导的机制。
结果归纳在下面的表1中。
表1.取代的皂苷配基对CHO细胞上的m 2 受体表达的影响
化合物 对受体表达的影响
3β-氟-5β，20α，22α，25R-螺甾烷 有效
3α-氟-5α，20α，22α，25R-螺甾烷 无效
3，3-二氟-5β，20α，22α，25R-螺甾烷 有效
3α-甲磺酰胺基-5β，20α，22α，25R-螺甾烷 有效
3α-叠氮基-5β，20α，22α，25R-螺甾烷 有效
3α-氨基-5β，20α，22α，25R-螺甾烷 有效
25-甲基-5β，20α，22α-螺甾烷-3β-醇 有效
“有效”指增加超过对照，“无效”指效果与对照相同。
因而，此实验表明，本发明几种取代的皂苷配基能增加在体外培育的CHO细胞表面上表达的毒蝇碱受体。实验效果并不受到1-对-β-二甲氨基乙氧基苯基-反-1，2-二苯基-丁-1-烯的拮抗，这表明所涉及的机制并不涉及雌激素受体。
在此推测，本申请要求保护的活性化合物可通过对G蛋白的影响而起作用，并且它们对受体数量的影响相对于对G蛋白的影响是次要的。当膜结合G蛋白连接受体受刺激时，引发了两组根本性的大事：效应物应答和受体的内化。受体接下来的再次出现在它能与其它受体配体相互作用的细胞表面或其它膜表面上的状态似乎受到大量因素的影响。大量的这些因素或机制似乎是G蛋白连接的。有证据表明，m3受体的激活可能对G蛋白的表达或水平有影响。推测本申请中上述的化合物的作用可能是由受体再生、G蛋白连接或G蛋白稳态过程中的相互作用所引起。
一个可选择的假设是，这些化合物增加亲神经性因子如源自大脑的生长因子和/或神经生长因子的合成或释放或降低的降解速率。这些对生长因子的影响可归因于化合物对胞质或核受体的影响或者化合物与启动子区域的结合，其结果是直接影响该生长因子的mRNA的生产速率、或者增加另一物质因子如G蛋白的生产、或者最终使得该影响对受体或G蛋白加工的影响是次要的。
淀粉样前体蛋白(APP)的表达增加和/或加工异常与淀粉样蛋白斑和脑血管淀粉样沉积的形成有关，该斑和沉积是阿尔茨海默氏病的主要形态学特点。特别感兴趣的是调节APP蛋白酶剪切成淀粉样源性(amyloidogenic)片段和非淀粉样源性片段的加工。APP被该蛋白质的β-淀粉样序列中的酶α-分泌酶剪切，导致非淀粉样源性C-末端片段和可溶的APPsα片段的形成；后一片段已显示出具有亲神经性和保护神经活性以及增强小鼠在内部-大脑-心室(ICV)注射时的记忆。相反，APP被β-分泌酶加工则暴露出β-淀粉样蛋白的N-末端，此末端由在可变的C-末端的γ-分泌酶剪切释放。所产生的含有39-43个氨基酸的β-淀粉样肽已显示是无神经毒性的，并且在干扰内神经元连接的斑点中聚集。
某些研究已显示，蛋白激酶(PKC)连接的毒蝇碱M1和M3受体的刺激引起α-分泌酶活性的增加。APP被加工成APPsα的结果是它的保护神经的效果增加。同时，β-和γ-分泌酶对APP的加工减少，结果β-淀粉样蛋白减少。其它递质〔如神经生长因子(NGF)和脑衍生神经营养因子(BDNF))以及缓激肽和血管升压素可能具有类似的增加APP加工成APPsα的比例的影响。可能有一些因子涉及NGF的影响，这些影响可能包括该因子结合到酪氨酸激酶受体(TrkA)上和磷脂酶Cγ的刺激，以及随后的蛋白激酶C(PKC)的磷脂化和激活以及α-分泌酶相对活性的增加。
因此，任何选择性增加大脑中的蛋白激酶C的活性的处理都可能被认为是在治疗阿尔茨海默氏病。直到最近仍未获得选择性激活M1受体的激动剂。期望使用非选择性激动剂刺激引起阴性反馈并因此更激烈地削弱毒蝇碱传递的突触前M2受体。现在正在获得M1受体的选择性激动剂〔达尔萨克利定(talsaclidine)〕，并在研究这些制剂的治疗AD用途。但仍然存在巨大的风险，因为随着给予任何受体激动剂的时间的推移，所看到的临床利益将被严重地限制在通过减少受体数量或敏感性而获得的利益大小方面，以及由于受体特异性的缺乏而产生的副作用方面。因而，选择性增加毒蝇碱M1受体数量、对大脑中的毒蝇碱M2受体的数量产生少量或不产生影响的本发明的化合物预期能避免毒蝇碱激动剂所产生的问题，因而具有特殊的用途。实际上，这些利益可归结如下：
1.选择性增加M1受体的数量将导致突触传递的增加。长期给予最小值激动剂将不对传递产生任何不利影响；
2.相对次要于增加的受体数量，增加刺激导致α-分泌酶活性增加的PKC将导致：
2.1.β-淀粉样蛋白的生产减少以及由此而产生的斑点形成和神经元损失的减少。
2.2.APPsα的增加和由此而产生的以短期和长期记忆得到改善为证据的大脑功能的改善。
给出下面的实施例，以非限制性的方式阐述本发明。
在体外表达重组的人毒蝇碱受体的CHO细胞系中，毒蝇碱受体的数量倾向于随着时间推移而下降。与本发明的取代的皂苷配基(1-10μM)培育72小时将增加毒蝇碱受体的密度。
方法：
本发明取代的皂苷配基对表达重组的人毒蝇碱受体的CHO细胞中毒蝇碱受体密度的影响。
在开始进行实验前，先在烧瓶(150ml)中培育表达高水平受体(～2.2pmol受体/mg蛋白)的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。将媒介物(DMSO)和取代的皂苷配基(1和10μM)加到该培养基中48小时。舍弃该培养基，刮下细胞，使它们在Hanks溶液中再悬浮，离心，然后与[3H]-QNB培育30分钟，接着使用液体闪烁计数器测定m-受体水平。进行小型的劳里反应，测定蛋白质水平。
结果：
在培育过程中，使用本发明的取代的皂苷配基进行的处理以浓度依赖性的方式阻止了毒蝇碱受体数量的下降。

Claims (33)

1.选自通式(I)的化合物的皂苷配基和它们的立体异构体和外消旋混合物、以及它们的药学上可接受的盐：
式中：
——R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R13、R18、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R34、R35独立地表示H、OH、＝O和OR，其中，R表示C1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；
——R9、R11、R12、R15、R16、R17、R25表示H、OH、OR中的任一种，其中，R表示C1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；
——R33、R14为H、C1-C20直链或支链烷基、OH、＝O或OR，其中，R表示C1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；
Figure C018035400002C2
表示可能存在的双键；
除了上面所述以外，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35中至少有一个是X基，其中，X选自
卤素原子
(Me-S-)、(Me-SO-)、(Me-SO2-)，
N3-、NH2-、MeSO2NH-，和
C1-C20直链或支链烷基；
但不包括3α-羟基-3β-甲基-5β-螺甾烷、3β-羟基-3α-甲基-5β-螺甾烷和3-氨基-3β，5β，25R-螺甾烷。
2.如权利要求1所述的取代的皂苷配基，其特征在于，在通式(I)中：
——R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R13、R18、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R34、R35独立地表示H、OH、＝O和OR，其中，R表示C1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；
——R9、R12、R15、R16、R17是H；
——R11、R25表示H、OH、OR中的任一种，其中，R表示C1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；
——R33、R14表示H、C1-C20直链或支链烷基、OH、＝O或OR，其中，R表示C1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；
Figure C018035400003C1
表示可能存在的双键；
除了上面所述的以外，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R13、R14、R18、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35中至少有一个是X基，其中，X选自
卤素原子
(Me-S-)、(Me-SO-)、(Me-SO2-)，
N3-、NH2-、MeSO2NH-，和
C1-C20直链或支链烷基。
3.如权利要求1或2所述的取代的皂苷配基，其特征在于，在通式(I)中：
——R1＝R2＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝R10＝R11＝R9＝R12＝R13＝R15＝R16＝R17＝R18＝R21＝R22＝R24＝R25＝R26＝R27＝R28＝R29＝R30＝R31＝R32＝R33＝R34＝R35＝H，
——R14＝CH3，
Figure C018035400003C2
表示单键，
——C25上的甲基是R或S构型，
R3或R23中至少有一个是X基，可能的剩余的取代基是H、OH、＝O和OR，其中，R是C1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；X选自：
卤素原子
(Me-S-)、(Me-SO-)、(Me-SO2-)，和
N3-、NH2-、MeSO2NH-，和
C1-C20直链或支链烷基。
4.如权利要求1或2所述的取代的皂苷配基，其特征在于，在通式(I)中：
——R1＝R2＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝R10＝R11＝R9＝R12＝R13＝R15＝R16＝R17＝R18＝R21＝R22＝R24＝R25＝R26＝R27＝R28＝R29＝R30＝R31＝R32＝R34＝R35＝H，
——R14＝R33＝C1-C20直链或支链烷基，
Figure C018035400004C1
表示单键，
R3或R23中至少有一个是X基，可能的剩余的取代基是H、OH、＝O和OR，其中，R是C1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；X选自：
卤素原子
(Me-S-)、(Me-SO-)、(Me-SO2-)，和
N3-、NH2-、MeSO2NH-，和
C1-C20烷基。
5.如权利要求1或2所述的取代的皂苷配基，其特征在于，在X的定义中，所述的卤素原子是氟原子。
6.如权利要求1所述的取代的皂苷配基，其特征在于，所述的所述皂苷配基选自：(3，3-二氟-5β，20α，22α，25R-螺甾烷)、(3α-甲磺酰胺基-5β，20α，22α，25R-螺甾烷)、(3α-叠氮基-5β，20α，22α，25R-螺甾烷)。
7.如权利要求1或2所述的取代的皂苷配基，其特征在于，所述的被至少一种X取代的皂苷配基选自萨洒皂苷配基、菝葜配基、安卒若配基D和它们的异构体。
8.如权利要求4所述的取代的皂苷配基，其特征在于，R14＝R33＝甲基。
9.选自通式(II)的化合物的皂苷配基和它们的立体异构体和外消旋混合物、以及它们的药学上可接受的盐：
Figure C018035400005C1
式(II)中：
——R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R13、R18、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R34、R35独立地表示H、OH、＝O和OR，其中，R表示C1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；
——R9、R11、R12、R15、R16、R17、R19、R25是H、OH、OR中的任一种，其中，R表示C1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；
——R33、R14为H、C1-C20直链或支链烷基、OH、＝O或OR，其中，R是C1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；
Figure C018035400005C2
表示可能存在的双键；
除了上面所述以外，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35中至少有一个是X基，其中，X选自
卤素原子
(Me-S-)、(Me-SO-)、(Me-SO2-)，
N3-、NH2-、MeSO2NH-，和
C1-C20直链或支链烷基。
10.如权利要求9所述的皂苷配基，其特征在于，在通式(II)中：
——R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R13、R18、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R34、R35独立地表示H、OH、＝O和OR，其中，R表示C1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；
——R9、R12、R15、R16、R17是H；
——R20表示H、OH、＝O和OR中的任一种，其中，R表示C1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-或碳水化合物，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；
——R11、R19、R25表示H、OH、OR中的任一种，其中，R表示C1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；
——R33、R14表示H、C1-C20直链或支链烷基、OH、＝O或OR，其中，R表示C1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；
Figure C018035400006C1
表示可能存在的双键；
除了上面所述的以外，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R13、R14、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35中至少有一个是X基，其中，X选自
卤素原子
(Me-S-)、(Me-SO-)、(Me-SO2-)，
N3-、NH2-、MeSO2NH-，和
C1-C20直链或支链烷基。
11.如权利要求9或10所述的取代的皂苷配基，其特征在于，在通式(II)中：
——R1＝R2＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝R10＝R11＝R9＝R12＝R13＝R15＝R16＝R17＝R18＝R21＝R22＝R23＝R24＝R25＝R26＝R27＝R28＝R29＝R30＝R31＝R32＝R33＝R34＝R35＝H，
——R14＝CH3，
——R20是-OH或-OR，其中，R是C1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-或碳水化合物，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；
R19是H，
Figure C018035400007C1
表示可能存在的双键，
——C25上的甲基是R或S构型，
除了上面所述的以外，R3或R23中至少有一个是X基，可能的剩余的取代基是H、OH、＝O和OR，其中，R是C1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；X选自：
卤素原子
(Me-S-)、(Me-SO-)、(Me-SO2-)，和
N3-、NH2-、MeSO2NH-，和
C1-C20直链或支链烷基。
12.如权利要求9或10所述的取代的皂苷配基，其特征在于，在通式(II)中：
——R1＝R2＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝R10＝R11＝R9＝R12＝R13＝R15＝R16＝R17＝R18＝R21＝R22＝R23＝R24＝R25＝R26＝R27＝R28＝R29＝R30＝R31＝R32＝R34＝R35＝H，
——R14＝R33＝C1-C20直链或支链烷基，
——R20是-OH或-OR，其中，R是C1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-或碳水化合物，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；
——R19是H，
Figure C018035400007C2
表示可能存在的双键；
除了上面所述的以外，R3或R23中至少有一个是X基，可能的剩余的取代基是H、OH、＝O和OR，其中，R是C1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；X选自：
卤素原子
(Me-S-)、(Me-SO-)、(Me-SO2-)，
N3-、NH2-、MeSO2NH-，和
C1-C20直链或支链烷基。
13.如权利要求9或10所述的取代的皂苷配基，其特征在于，在X的定义中，所述的卤素原子是氟原子。
14.如权利要求9或10所述的取代的皂苷配基，其特征在于，所述的被至少一种X取代的皂苷配基选自萨洒皂苷配基、菝葜配基、安卒若配基D和它们的异构体。
15.如权利要求9或10所述的取代的皂苷配基，其特征在于，R14＝R33＝甲基。
16.选自通式(III)的化合物的皂苷配基和它们的立体异构体和外消旋混合物、以及它们的药学上可接受的盐：
Figure C018035400008C1
式中：
——R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R13、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R34、R35、R36、R37独立地表示H、OH、＝O和OR，其中，R表示C1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；
——R9、R11、R12、R14、R15、R16、R17、R25、R33是H、OH、OR中的任一种，其中，R是C1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；
——R33、R14为H、C1-C20直链或支链烷基、OH、＝O或OR，其中，R是C1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；
表示可能存在的双键；
除了上面所述以外，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37中至少有一个是X基，其中，X选自
卤素原子
(Me-S-)、(Me-SO-)、(Me-SO2-)，
N3-、NH2-、MeSO2NH-，和
C1-C20直链或支链烷基。
17.如权利要求16所述的取代的皂苷配基，其特征在于，在通式(III)中：
——R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R13、R18、R19、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R34、R35、R36、R37独立地表示H、OH、＝O和OR，其中，R是C1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；
——R9、R12、R15、R16、R17是H；
——R20是H、OH、＝O和OR中的任一种，其中，R是C1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-或碳水化合物，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；
——R11、R25是H、OH、OR中的任一种，其中，R是C1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；
——R33、R14为H、C1-C20直链或支链烷基、OH、＝O或OR，其中，R是C1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；
Figure C018035400009C1
表示可能存在的双键；
除了上面所述的以外，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R13、R14、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37中至少有一个是X基，其中，X选自
卤素原子
(Me-S-)、(Me-SO-)、(Me-SO2-)，
N3-、NH2-、MeSO2NH-，和
C1-C20直链或支链烷基。
18.如权利要求16或17所述的取代的皂苷配基，其特征在于，在通式(III)中：
——R1＝R2＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝R10＝R11＝R9＝R12＝R13＝R15＝R16＝R17＝R18＝R21＝R22＝R23＝R24＝R25＝R26＝R27＝R28＝R29＝R30＝R31＝R32＝R33＝R34＝R35＝H，
——R14＝CH3，
——R20是-OH或-OR，其中，R是C1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-或碳水化合物，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；
R19是H，
R37＝H、-OH或＝O，
R36＝H或-OH，
表示单键，
——C25上的甲基是R或S构型，
除了上面所述的以外，R3或R23中至少有一个是X基，可能的剩余的取代基是H、OH、＝O和OR，其中，R是C1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；X选自：
卤素原子
(Me-S-)、(Me-SO-)、(Me-SO2-)，和
N3-、NH2-、MeSO2NH-，和
C1-C20直链或支链烷基。
19.如权利要求16或17所述的取代的皂苷配基，其特征在于，在通式(III)中：
——R1＝R2＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝R10＝R11＝R9＝R12＝R13＝R15＝R16＝R17＝R18＝R21＝R22＝R23＝R24＝R25＝R26＝R27＝R28＝R29＝R30＝R31＝R32＝R34＝R35＝H，
——R14＝R33＝C1-C20直链或支链烷基，
——R20是-OH或-OR，其中，RC1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-或碳水化合物，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；
R19是H，
R37是H、-OH或＝O，
R36是H或-OH，
Figure C018035400010C2
表示单键；
除了上面所述的以外，R3或R23中至少有一个是X基，可能的剩余的取代基是H、OH、＝O和OR，其中，R是C1-C20直链或支链烷基、H-CO-或烷基-CO-，其中，烷基-CO-中的烷基指C1-C20直链或支链烷基；X选自：
卤素原子
(Me-S-)、(Me-SO-)、(Me-SO2-)，
N3-、NH2-、MeSO2NH-，和
C1-C20直链或支链烷基。
20.如权利要求16或17所述的取代的皂苷配基，其特征在于，在X的定义中，所述的卤素原子是氟原子。
21.如权利要求16或17所述的取代的皂苷配基，其特征在于，所述的被至少一种X取代的皂苷配基选自萨洒皂苷配基、菝葜配基、安卒若配基D和它们的异构体。
22.如权利要求16或17所述的取代的皂苷配基，其特征在于，R14＝R33＝甲基。
23.一种或多种前述权利要求中任一项所述的取代的皂苷配基以及3α-羟基-3β-甲基-5β-螺甾烷、3β-羟基-3α-甲基-5β-螺甾烷和3-氨基-3β，5β，25R-螺甾烷在制备用于调节细胞活性或治疗以突触后膜结合受体数量不足或功能缺乏为特征的病症的药剂中的用途。
24.如权利要求23所述的用途，其特征在于，所述药剂用于治疗阿尔茨海默氏病或阿尔茨海默氏型老年性痴呆、帕金森综合症、雷维小体性痴呆、体位性低血压、孤独症、慢性疲劳综合症、重症肌无力、兰-伊综合症、与海湾战争综合症和与有机磷化合物职业性接触相关的疾病和问题以及与衰老相关的问题。
25.如权利要求24所述的用途，其特征在于，所述皂苷配基用在制备治疗以出现神经原纤维缠结和/或β-淀粉样蛋白斑为特征的病症的药剂中。
26.如权利要求23-25中任一项所述的用途，其特征在于，所述药剂用于治疗阿尔茨海默氏病或阿尔茨海默氏型老年性痴呆。
27.如权利要求23-25任一项中所述的用途，其特征在于，所述药剂用于提高认知功能。
28.如权利要求27所述的用途，其特征在于，所述药剂用于提高患有与衰老相关的功能障碍的患者的认知功能。
29.一种具有增强认知功能的特性的药物组合物，它含有治疗有效量的一种或多种权利要求1-22中任一项所定义的取代的皂苷配基和3α-羟基-3β-甲基-5β-螺甾烷、3β-羟基-3α-甲基-5β-螺甾烷和3-氨基-3β，5β，25R-螺甾烷。
30.一种具有增强认知功能的特性的药物组合物，它含有治疗有效量的一种或多种权利要求1-22中任一项所述的取代的皂苷配基和3α-羟基-3β-甲基-5β-螺甾烷、3β-羟基-3α-甲基-5β-螺甾烷和3-氨基-3β，5β，25R-螺甾烷，这些皂苷配基呈从菝葜属、天门冬属、知母属、薯蓣属、丝兰属或龙舌兰属植物的提取物中制得的化合物的形式。
31.一种增强认知功能的非治疗性方法，它包括给予一种或多种权利要求1-22中任一项所述的取代的皂苷配基和3α-羟基-3β-甲基-5β-螺甾烷、3β-羟基-3α-甲基-5β-螺甾烷和3-氨基-3β，5β，25R-螺甾烷。
32.一种或多种权利要求1-22中任一项所述的取代的皂苷配基和3α-羟基-3β-甲基-5β-螺甾烷、3β-羟基-3α-甲基-5β-螺甾烷和3-氨基-3β，5β，25R-螺甾烷在增强认知功能的食物和饮料中的应用。
33.一种食物或饮料，它含有一种或多种权利要求1-22中任一项所述的取代的皂苷配基和3α-羟基-3β-甲基-5β-螺甾烷、3β-羟基-3α-甲基-5β-螺甾烷和3-氨基-3β，5β，25R-螺甾烷。
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9923076D0 (en) 1999-09-29 1999-12-01 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives and their use
GB9923078D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives and their use
GB0000228D0 (en) * 2000-01-06 2000-03-01 Phytopharm Plc Fluoro substituted sapogenins and their use
CN102727501A (zh) * 2002-03-27 2012-10-17 菲特法姆股份有限公司 皂角苷配基及其衍生物的用途
KR20100093621A (ko) * 2002-03-27 2010-08-25 파이토팜 피엘씨 사포게닌 및 그 유도체의 치료 방법 및 용도
NZ563183A (en) * 2002-03-27 2009-03-31 Phytopharm Plc Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives
AU2003229877B8 (en) * 2002-03-27 2008-06-12 Phytopharm Plc Theraputic methods and uses of sapogenins and their derivatives
PT1558627E (pt) * 2002-10-28 2010-05-06 Phytopharm Plc Reduçao estereoespecífica de sapogen-3-onas
GB0409567D0 (en) 2004-04-28 2004-06-02 Phytopharm Plc Chemical compounds
GB0424528D0 (en) 2004-11-05 2004-12-08 Phytopharm Plc Chemical compounds
EP2389182A1 (en) 2009-01-24 2011-11-30 Phytopharm PLC Treatment of neurotrophic factor mediated disorders
US20130210786A1 (en) 2010-07-20 2013-08-15 Patrick Alexander Howson Treatment of l-dopa, dopamine agonist and/or dopamine enhancer induced disorders
CN113956315B (zh) 2011-09-08 2024-08-09 萨奇治疗股份有限公司 神经活性类固醇、组合物、及其用途
WO2013149580A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Chiming Che Timosaponin compounds
EP3932932A1 (en) 2013-03-13 2022-01-05 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steriods and methods of use thereof
US10259840B2 (en) 2014-06-18 2019-04-16 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
CN104513289B (zh) * 2015-01-27 2017-12-22 华东理工大学 知母皂苷元结构修饰的衍生物、其药物组合物及其应用
MX2020011449A (es) 2015-07-06 2022-02-28 Sage Therapeutics Inc Oxiesteroles y metodos de uso de los mismos.
US10696712B2 (en) 2015-07-06 2020-06-30 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
CA2991313C (en) 2015-07-06 2023-12-19 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
KR101777920B1 (ko) * 2015-07-27 2017-09-14 재단법인 지능형 바이오 시스템 설계 및 합성 연구단 진세노사이드 f1을 포함하는 아밀로이드 플라크 제거용 조성물
AU2017240157B2 (en) 2016-04-01 2022-10-20 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
US10752653B2 (en) 2016-05-06 2020-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
MD3481846T2 (ro) 2016-07-07 2021-11-30 Sage Therapeutics Inc 24-Hidroxisteroli 11-substituiți pentru utilizare în tratamentul stărilor legate de NMDA
CA3038900A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Sage Therapeutics, Inc. C7 substituted oxysterols and methods as nmda modulators
NZ752732A (en) 2016-10-18 2024-08-30 Sage Therapeutics Inc Oxysterols and methods of use thereof
AU2017345399B2 (en) 2016-10-18 2022-02-24 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
CN108117580A (zh) * 2016-11-30 2018-06-05 沈阳药科大学 菝葜皂苷元衍生物及其制备方法和用途
CN108264535A (zh) * 2016-12-30 2018-07-10 中国科学院上海药物研究所 一种抗抑郁化合物及其制备方法和应用
CN109206472A (zh) * 2018-09-27 2019-01-15 华东理工大学 薯蓣皂苷元衍生物、其药物组合物及其应用

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2695287A (en) * 1952-01-08 1954-11-23 Merck & Co Inc Isoallospirostane derivatives and process
FR1405214A (fr) * 1962-06-21 1965-07-09 Rhone Poulenc Sa Nouveaux stéroïdes de la série du prégnane et leur procédé de préparation
DE1804331A1 (de) * 1967-10-23 1969-05-22 Erba Carlo Spa Derivate von (25R)-3ss-Amino-5alpha-22alpha-spirostan und Verfahren zu deren Herstellung
BE794362A (fr) * 1972-01-22 1973-07-23 Merck Patent Gmbh Sulfates hydrosolubles de sterine
US3929769A (en) * 1972-05-19 1975-12-30 Ciba Geigy Corp Process for the manufacture of steroid epoxides
CA985172A (en) * 1972-10-06 1976-03-09 Dushan M. Dvornik Compositions and methods for reducing blood cholesterol
DE2416978A1 (de) * 1974-04-08 1975-10-09 Degussa Arzneimittel mit dem hauptsapogenin der helleborus-arten als wirkstoff
LU81256A1 (fr) * 1979-05-15 1980-12-16 Oreal Composition cosmetique capillaire notamment pour le lavage et/ou le demelage des cheveux,a base d'un extrait de plantes contenant des saponosides
JPS5855500A (ja) * 1981-09-25 1983-04-01 Tokiwa Yakuhin Kogyo Kk １６−デヒドロプレグネノロンの製造法
US4602005A (en) * 1982-05-17 1986-07-22 Medical Research Foundation Of Oregon Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis
US4602003A (en) * 1982-05-17 1986-07-22 Medical Research Foundation Of Oregon Synthetic compounds to inhibit intestinal absorption of cholesterol in the treatment of hypercholesterolemia
US4562250A (en) * 1982-09-13 1985-12-31 Regents Of The University Of Minnesota Steroidal glycosides produced by Yucca tissue culture
US4546097A (en) * 1983-11-04 1985-10-08 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Saponin-based polyether polyols, pharmaceutical compositions and a method of using same
US4680289A (en) * 1985-06-05 1987-07-14 Progenics, Inc. Treatment of obesity and diabetes using sapogenins
US5017562A (en) * 1987-02-11 1991-05-21 Regents Of The University Of Minnesota Crystalline saponin-containing complex
DE3838716A1 (de) * 1988-11-15 1990-05-17 Kanoldt Arzneimittel Gmbh Arzneimittelzubereitung aus esterderivaten des hecogenins und dessen verwendung zur behandlung von benigner prostatahyperplasie
DE69131861T2 (de) * 1990-01-18 2000-05-18 Cura Nominees Pty Ltd Glykoalkaloide
US5252729A (en) * 1991-10-23 1993-10-12 Schering Corporation Extraction of compounds from plant materials using supercritical fluids
US5244887A (en) * 1992-02-14 1993-09-14 Straub Carl D Stanols to reduce cholesterol absorption from foods and methods of preparation and use thereof
SK158394A3 (en) * 1992-06-26 1995-05-10 Pfizer Steroidal glycosides
DE4303214A1 (de) * 1993-02-04 1994-08-11 Wolfgang Marks Behandlung von Erkrankungen viraler, viroidaler oder onkogener Genese durch Steroid-Saponine oder deren Aglykone
PL311278A1 (en) * 1993-04-28 1996-02-05 Pfizer Crystalline glycosidal spirostantil monohydrate
CN1033754C (zh) * 1993-05-31 1997-01-08 上海第二医科大学 知母皂甙元作为制备β肾上腺素和M胆碱受体双向调节药的用途及其制法
US5589182A (en) * 1993-12-06 1996-12-31 Tashiro; Renki Compositions and method of treating cardio-, cerebro-vascular and alzheimer's diseases and depression
AU7948394A (en) * 1993-12-28 1995-07-17 Pfizer Inc. Hypocholesterolemic agents
WO1995018144A1 (en) * 1993-12-28 1995-07-06 Pfizer Inc. Steroidal glycosides
US5840740A (en) * 1995-06-07 1998-11-24 Magainin Pharmaceuticals Inc. Aminosterol compounds and a method of treating infection using the aminosterol compounds
US5856535A (en) * 1994-08-18 1999-01-05 Magainin Pharmaceuticals, Inc. Aminosterol ester compounds
MX9701525A (es) * 1994-08-30 1997-05-31 Pfizer Cristales de glicosidos de espiroestanilo.
JPH09511753A (ja) * 1994-09-20 1997-11-25 ファイザー・インコーポレーテッド コレステロール吸収阻害薬とコレステロール合成阻害薬の併用
WO1996038466A1 (en) * 1995-05-29 1996-12-05 Pfizer Inc. Steroidal glycosides
US5847172A (en) * 1995-06-07 1998-12-08 Magainin Pharmaceuticals Inc. Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds
US6143738A (en) * 1995-06-07 2000-11-07 Magainin Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic uses for an aminosterol compound
US5795885A (en) * 1995-06-07 1998-08-18 Magainin Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting profileration of cells by administering an aminosterol compound
US5763430A (en) * 1995-06-07 1998-06-09 Magainin Pharmaceuticals Inc. Method of treating a viral infection by administering a steroid compound
US5840936A (en) * 1995-06-07 1998-11-24 Magainin Pharmaceuticals Inc. Aminosterol compounds useful as inhibitors of the sodium/proton exchanger (NHE)
ATE205490T1 (de) * 1995-10-13 2001-09-15 Banyu Pharma Co Ltd Substituierte heteroaromatische derivate
US5726179A (en) * 1996-04-01 1998-03-10 The University Of Toledo Muscarinic agonists
DE69731473T2 (de) * 1996-05-09 2005-10-27 Amrad Operations Pty. Ltd., Richmond Verwendung von steroiden zur behandlung von asthma und atemwegerkrankungen
US5804239A (en) * 1996-07-26 1998-09-08 Nouveau Technologies, Inc. Method and composition for food flavoring
CN1131237C (zh) * 1997-09-26 2003-12-17 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 甾体皂甙防治老年性痴呆的用途及新的甾体皂甙
JP3873097B2 (ja) * 1997-11-06 2007-01-24 独立行政法人理化学研究所 抗肥満剤及び脂質代謝改善剤
GB9923076D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives and their use
US20030118673A1 (en) * 1998-03-26 2003-06-26 Zongqin Xia Smilagenin and anzurogenin-D for the treatment of alzheimer's disease
JP3768100B2 (ja) * 1998-03-26 2006-04-19 ファイトファーム・ピーエルシー アルツハイマー病を治療するためのステロイドサポゲニンとその誘導体
GB9905275D0 (en) * 1999-03-08 1999-04-28 Phytopharm Ltd Treatment of conditions associated with membrane-bound receptors and their function
GB2347676A (en) * 1999-03-08 2000-09-13 Phytopharm Plc Screening method
GB9923078D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives and their use
GB9923077D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives and their use
GB0000228D0 (en) * 2000-01-06 2000-03-01 Phytopharm Plc Fluoro substituted sapogenins and their use
GB0107822D0 (en) * 2001-03-28 2001-05-23 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives their synthesis and use methods based upon their use
US6687613B2 (en) * 2001-05-31 2004-02-03 Alpine Electronics, Inc. Display method and apparatus of navigation system
US20050130948A1 (en) * 2002-03-27 2005-06-16 Daryl Rees Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives
PT1558627E (pt) * 2002-10-28 2010-05-06 Phytopharm Plc Reduçao estereoespecífica de sapogen-3-onas

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