CN101031580A - 通过抑制β－淀粉样肽生成治疗阿尔茨海默病的化合物和它们的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明提供新的人参皂苷化合物、包含所述人参皂苷化合物的组合物(例如药物组合物)以及合成这些人参皂苷化合物的方法。另外，本发明提供使用这些人参皂苷化合物抑制β－淀粉样肽生成的方法和治疗或预防病理学病状，特别是神经变性疾病(例如阿尔茨海默病)的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2004年10月7日提交的美国非临时申请10/961,346的利益；美国非临时申请10/961,346要求2004年7月16日提交的美国临时申请60/588,433的利益；这些文献引入本文作为参考。
发明领域
本发明提供新的人参皂苷化合物、包含所述人参皂苷化合物的组合物(例如药物组合物)和这些人参皂苷化合物的合成方法。另外，本发明提供使用这些人参皂苷化合物抑制β-淀粉样肽生成的方法和治疗或预防病理学病状，特别是神经变性疾病(例如阿尔茨海默病)的方法。
政府利益声明
本发明一部分在NIH Grant No.ROI N543467的政府支持下作出。因此，美国政府可能享有本发明的某些权利。
发明背景
阿尔茨海默病(AD)是以认知功能的渐进性、无情损失为特征的神经变性疾病(Francis等人，Neuregulins and ErbB receptors in cultured neonatalastrocytes.J.Neurosci.Res.，57：487-94，1999)，其最终导致不能维持正常的社会和/或职业行为。在美国，阿尔茨海默病是年龄相关痴呆的最常见形式，并且是最严重的健康问题之一。大约4百万美国人患有阿尔茨海默病，每年的花费至少为$1000亿-使阿尔茨海默病成为花费最高的老年病症。男性中阿尔茨海默病为女性中的大约两倍，并且占老年人中痴呆的超过65％。在美国，阿尔茨海默病为死亡的第四大主要原因。迄今为止，阿尔茨海默病是不可治愈的，并且认知下降也是不可避免的。虽然该疾病可持续长达20年，但是AD患者在被确诊患有该疾病后，通常平均存活8至10年。
阿尔茨海默病的发病机制与大脑皮层中过量的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle)(由成对螺旋丝和τ蛋白组成)和神经炎性斑块或老年斑(由轴突、星形胶质细胞和淀粉样蛋白(amyloid)核心周围的神经胶质细胞组成)有关。尽管老年斑和神经原纤维缠结随着正常的老化发生，但它们在患有阿尔茨海默病的人中更加普遍。阿尔茨海默病中还出现特殊的蛋白质异常。具体而言，AD的特征在于在脑中，淀粉样β-肽(Aβ)沉积成淀粉样蛋白斑(Selkoe等人(2001)Alzheimer′s disease：genes，proteins，andtherapy.Physiol Rev.81，741-66；Hardy and Selkoe(2002).The amyloidhypothesis of Alzheimer′s disease：progress and problems on the road totherapeutics.Science 297，2209)。Aβ由一组称为β-和γ-分泌酶的膜结合蛋白酶对淀粉样前体蛋白(APP)进行顺续蛋白酶裂解生成(Vassar和Citron(2000)Abeta-generating enzymes：recent advances in beta- andgamma-secretase research.Neuron 27，419-422；John等人(2003)Humanbeta-secretase(BACE)and BACE inhibitors.J.Med Chem.46，4625-4630；Selkoe和Kopan(2003)Notch and Presenilin：regulated intramembraneproteolysis links development and degeneration.Annu.Rev Neurosci.26，565-597；Medina和Dotti(2003)ripped out by presenilin-dependentgamma-secretase.Cell Signal 15，829-841)。在Aβ的C末端的不同种(heterogeneous)β-分泌酶裂解生成Aβ的两种主要亚型，Aβ-40和Aβ-42。尽管Aβ40为主要的裂解产物，但据信量较少的、高致淀粉样变性(highlyamyloidogenic)的Aβ42是AD中的关键致病因子之一(Selkoe(2001)Alzheimer′s disease：genes，proteins，and therapy.Physiol Rev.81，741-66)，并且大脑皮层(cerebrocorical)Aβ42的增加与和AD相关的突触/神经元功能障碍密切相关(Selkoe，Alzheimer′s disease is a synaptic failure，Science 298：789-791，2002)。
包括淀粉样-β前体蛋白(APP)在内的选择的I-型膜蛋白膜内蛋白酶解以产生淀粉样-β蛋白需要早老素(presenilin)(De Strooper等人，Deficiencyof presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein.Nature 391：387-90，1998；Steiner和Haass，Intramembrane proteolysis bypresenilins.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.1：217-24，2000；Ebinu和Yankner，A riptide in neuronal signal transduction.Neuron 34：499-502，2002；De Strooper和Annaert，Presenilins and the intramembrane proteolysis of proteins：facts andfiction.Nat.Cell Biol 3：E221-25，2001；Sisodia和George-Hyslop，γ-Secretase，Notch，α-beta and Alzheimer′s disease：where do the presenilins fit in？Nat.Rev.Neurosci.3：281-90，2002)。这种蛋白酶解可能由早老素依赖性β-分泌酶机制介导，已知早老素依赖性β-分泌酶机制在包括线虫、两翼昆虫和哺乳动物在内的物种间为高度保守的(L′Hernault和Arduengo，Mutation of aputative sperm membrane protein in Caenorhabditis elegans prevents spermdifferentiation but not its associated meiotic divisions.J.Cell.Biol.119：55-58，1992；Levitan和Greenwald，Facilitation of lin-12-mediated signaling by sel-12，a Caenorhabditis elegans S182 Alzheimer′s disease gene.Nature 377：351-54，1999；Li和Greenwald，HOP-I，a Caenorhabditis elegans presenilin，appears tobe functionally redundant with SEL-12 presenilin and to facilitate LIN-12 andGLP-I signaling.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：12204-209，1997；Steiner和Haass，Intramembrane proteolysis by presenilins.Nat.Rev.MoI.Cell Biol.1：217-24，2000；Sisodia和George-Hyslop，γ-Secretase，Notch，α-beta andAlzheimer′s disease：where do the presenilins fit in？Nat.Rev.Neurosci.3：281-90，2002)。
γ-分泌酶，一种高分子量的、载有早老素异二聚体和nicastrin的多蛋白复合物，在阿尔茨海默病中介导Aβ生成的最后一步(Li等人，Presenilin1 is linked with β-secretase activity in the detergent solubilized state.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97：6138-43，2000；Esler等人，Activity-dependentisolation of the presenilin-γ-secretase complex reveals nicastrin and a gammasubstrate.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99：2720-25，2002)。早老素异二聚体的稳定(从短暂的库转变成持续的库)及其它未确定的核组分的稳定似乎对γ-分泌酶活性是重要的(Thinakaran等人，Evidence that levels of presenilins(PS1 and PS2)are coordinately regulated by competition for limiting cellularfactors.J.Biol.Chem.272：28415-422，1997；Tomita等人，The first proline ofPALP motif at the C terminus of presenilins is obligatory for stabilization，complex formation，and gamma-secretase activities of presenilins.J.Biol.Chem.276：33273-281，2001)。γ-分泌酶活性在目标跨膜裂解位点附近显示极为不严格的序列特异性，并且已证明其介导其它非APPI型膜底物的膜内裂解，所述底物包括Notch(Schroeter，E.H.等人(1998)Notch-1 signalingrequires ligand-induced proteolytic release of intracellular domain.Nature 393，382-386；De Strooper等人(1999)Presenilin-1-dependent gamma-secretase-like protease mediates release of Notch intracellular domain.Nature 398：518-522)、ErbB4(Lee等人(2002)Presenilin-dependent gamma-secretase-likeintramembrane cleavage of ErbB4.J.Biol.Chem.277，6318-6323；Ni等人(2001)Gamma-Secretase cleavage and nuclear localization of ErbB-4 receptortyrosine kinase.Science 294，2179-2181)和p75神经营养因子受体(p75NTR)(Jung等人(2003)Regulated intramembrane proteolysis of the p75neurotrophin receptor modulates its association with the TrkA receptor.J.BiolChem.278，42161-42169)。预计β-分泌酶活性的一般性阻断不仅消除Aβ生成，还抑制其它细胞β-分泌酶底物的正常加工，所述加工是这些底物的相关细胞功能所需要的。因此，γ-分泌酶活性的完全抑制可能导致严重的副作用(Doerfler等人，Links Free in PMC Presenilin-dependentgamma-secretase activity modulates thymocyte development.(2001)Proc Natl.Acad.Sci USA 98，9312-9317；Hadland等人，Gamma-secretase inhibitorsrepress thymocyte development.Proc Natl.Acad Sci.USA 98，7487-7491)。更安全的方法理想地为使用能够选择性减少Aβ42生成而不影响其它γ-分泌酶底物的膜内蛋白酶解的试剂。举例来说，证明一亚组非甾体抗炎药(NSAID)降低Aβ42的生成(Weggen等人(2001).A subset of NSAIDs loweramyloidogenic Abeta42 independently of cyclooxygenase activity.Nature 414，212-216)，而不显著影响γ-分泌酶介导的ErbB4裂解(Weggen等人(2003).Abeta42-lowering nonsteroidal anti-inflammatory drugs preserveintramembrane cleavage of the amyloid precursor protein(APP)and ErbB-4receptor and signaling through the APP intracellular domain.J.Biol.Chem.278，30748-30754)。因此，能够选择性减少Aβ42生成(而不影响其它γ-分泌酶底物的裂解)的小分子作为治疗AD的治疗试剂是是吸引人和有希望的。
早发性家族性阿尔茨海默病(FAD)的大多数情况由编码早老素蛋白的两个相关基因：PS1和PS2的突变引起(Tanzi等人，The gene defectsresponsible for familial Alzheimer′s disease.Neurobiol.Dis.3：159-68，1996；Hardy，J.，Amyloid，the presenilins and Alzheimer′s disease.Trends Neurosci.20：154-59，1997；Selkoe，D.J.，Alzheimer′s disease：genes，proteins，andtherapy.Physiol.Rev.81：741-66，2001)。早老素中的FAD相关突变使得更长(42个氨基酸残基)、更高致淀粉样变性形式的淀粉样蛋白-β(Aβ42)的生成增加。对与早老素相关的病理学的解释提供了阐明阿尔茨海默病分子基础的独特机会。怀疑过量的β-淀粉样蛋白生成引起神经元变性，其为AD特征性的痴呆的基础。
人参为人参属植物的干燥根的常用名，在亚洲，其作为治疗多种疾病的常用健康滋补品和药物已广泛使用了数千年(Cho等人(1995)Pharmacological action of Korean ginseng.In the Society for Korean Ginseng(eds.)：Understanding Korean Ginseng，Seoul：Hanlim Publishers，pp 35-54；Shibata S.Chemistry and cancer preventing activities of ginseng saponins andsome related triterpenoid compounds.J Korean Med Sci.16 Suppl：S28-37；Attele等人(1999)；Ginseng pharmacology：multiple constituents and multipleactions.Biochem Pharmacol.58：1685-1693；Coleman等人(2003).Theeffects of Panax ginseng on quality of life.J Clin.Pharm.Ther.28，5-15；Coonand Ernst(2002).Panax ginseng：a systematic review of adverse effects anddrug interactions.Drug Saf.25：323-44)。人参属包括大约六个亚洲东部的物种和两个北美洲东部的物种。人参(Panax ginseng)(亚洲人参)和西洋参(Panax quinquefolius L.)(北美人参)是在营养和药物组合物中最常用的两种。根和它们的提取物含有多种物质，包括皂苷。
众所周知，人参具有特定的药理作用，包括改善肝功能和增强免疫以及抗动脉硬化、抗血栓形成、抗应激、抗糖尿病、抗高血压和抗肿瘤作用。在从人参根分离的几类化合物中，已知人参皂苷是对其药理作用作出贡献的化学成分。这些化合物为三萜糖苷，称为人参皂苷Rx(x为索引“a”至“k”，这取决于其极性)。极性由它们在薄层色谱板上的迁移率确定，并且是分子的糖链中单糖残基数目的函数。
迄今为止，已经从白参和红参分离了至少31种人参皂苷。根据它们的苷元，所有的人参皂苷可以被分为三组：原人参二醇型人参皂苷(例如Rb1、Rb2、Rc、Rd、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rh2)、原人参三醇型人参皂苷(例如Re、Rf、Rg1、Rg2、Rh1)和齐墩果酸型人参皂苷(例如Ro)。原人参二醇型和原人参三醇型人参皂苷都具有三萜主链结构，称为达玛烷(Attele等人(1999)Ginseng pharmacology：multiple constituents and multipleactions.Biochem.Pharmacol.58：1685-1693)。Rk1、Rg5(20R)Rg3和(20S)Rg3为几乎唯一存在于热加工人参中的人参皂苷，但在未加工人参中没有发现其作为痕量成分存在(Kwon等人(2001)Liquid chromatographicdetermination of less polar ginsenosides in processed ginseng.J.Chromatogr.A.921：335-339；Park等人(2002)Cytotoxic dammarane glycosides fromprocessed ginseng.Chem.Pharm.Bul 50，538-540 Park，等人(2002)；Threenew dammarane glycosides from heat-processed ginseng.Arch.Pharm.Res.25，428-432；Kim等人(2000)；Steaming of ginseng at high temperature enhancesbiological activity.J.Nat.Prod.63：1702-1702)。包括吡喃葡糖基、阿拉伯吡喃糖基、阿拉伯呋喃糖基和吡喃鼠李糖基的碳水化合物也可与特定的人参皂苷化学结合。
在高温下用蒸汽加工人参进一步提高这些独特的人参皂苷Rk1、Rg5、(20R)Rg3和(20S)Rg3的含量，它们似乎具有新的药理活性。至少人参的一些有益性质可归因于其三萜皂苷成分，其为总称为人参皂苷的糖苷的混合物。
美国专利5,776,460(“′460专利”)公开了具有提高的药理作用的加工人参产品。该人参产品，商业上被称为“仙参(sun ginseng)”，由于在高温下将所述人参热处理特定的时间，所以含有水平提高的有效药理组分。如在所述′460专利中具体公开的，人参的热处理可在120℃至180℃的温度下进行0.5-20小时，并且优选在120℃至140℃的温度下进行2-5小时。加热时间取决于加热温度而变，因此较低的加热温度需要较长的加热时间，而较高的加热温度需要相对较短的加热时间。所述′460专利还公开了所述加工人参产品具有特别地包括抗氧化活性和血管舒张活性的药理学性质。
最近，Tae-Wan Kim等人证明，所述′460专利中公开的热加工人参产品的独特组分显著降低细胞中Aβ42的生成(专利申请在审)。特别地，本发明的发明人发现，至少三种人参皂苷，Rk1、(20S)Rg3和Rg5，它们是被称为“仙参”的热加工人参的独特组分，以及Rgk351，其为(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rg5和Rk1的混合物，减少哺乳动物细胞中Aβ42的生成。Rgk351和Rk1在降低Aβ42水平方面最有效。而且，在使用部分纯化的γ-分泌酶复合物的无细胞测定中，也证明Rk1抑制Aβ42生成，表明Rk1调节γ-分泌酶的特异性和/或活性。另外，Tae-Wan Kim等人发现，在体外没有Aβ42降低活性的某些人参皂苷在体内有效减少Aβ42。例如，20(S)-原人参三醇(PPT)组人参皂苷的一些，如Rg1，在口服摄取后可转化为PPT。因此，尽管Rg1通常在体外没有淀粉样蛋白降低活性，但Rg1在体内可转化为活性的淀粉样蛋白降低化合物PPT。
发明概述
本发明提供预防和治疗神经变性疾病如阿尔茨海默病的组合物和方法。
在一个方面，本发明提供以下通式的化合物：
其中R1选自α-OH、β-OH、α-O-X、β-O-X、α-R6COO-、β-R6COO-、α-R6PO3-和β-R6PO3-，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物，且R6为烯基、芳基或烷基I；R2选自H、OH、OAc和O-X，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R3选自H、OH和OAc；R4为烯基、芳基或烷基II；且R5为H或OH。所述烷基I可进一步含有氧、氮或磷，且所述烷基II可进一步含有选自羟基、醚、酮、肟、腙、亚胺和席夫碱的官能团。在一个实施方案中，所述糖基选自Glc、Ara(pyr)、Ara(fur)、Rha和XyI。在另一个实施方案中，R4选自：
其中任何立体中心的构型为R或S；X为OR或NR，其中R为烷基或芳基；X′为烷基、OR或NR，其中R为烷基或芳基；且R′为H、烷基或酰基。在另一个实施方案中，本发明提供组合物，特别是药物组合物，其包含以下通式的化合物：
其中R1选自α-OH、β-OH、α-O-X、β-O-X、α-R6COO-、β-R6COO-、α-R6PO3-和β-R6PO3-，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物，且R6为烯基、芳基或烷基I；R2选自H、OH、OAc和O-X，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R3选自H、OH和OAc；R4为烯基、芳基或烷基II；且R5为H或OH。
本发明还提供下式的化合物的合成方法：
其包括以下步骤：
a)用氧化剂处理下式的化合物：
形成下式的化合物：
b)用还原剂处理步骤(a)中形成的化合物，形成下式的化合物：
其中R1为H或OH；R2选自H、OH、OAc和O-X，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R3选自H、OH和OAc；且R4为烯基、芳基或烷基。在一个实施方案中，所述氧化剂为三氧化铬，且所述还原剂为NaBH4。
本发明进一步提供下式的化合物的合成方法：
其包括以下步骤：
(a)用氧化剂处理下式的化合物：
形成下式的化合物：
(b)用还原剂处理步骤(a)中形成的化合物，形成下式的化合物：
(c)任选地，用被保护的R1衍生物处理步骤(b)中形成的化合物，形成下式的化合物：
(d)用脱保护剂处理步骤(c)中形成的化合物，形成下式的化合物：
其中R1选自α-OH、β-OH、α-O-X、β-O-X、α-R6COO-、β-R6COO-、α-R6PO3-和β-R6PO3-，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物，且R6为烯基、芳基或烷基I；R2选自H、OH、OAc和O-X，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R3选自H、OH和OAc；R4为烯基、芳基或烷基II；且R5为H或OH。
另外，本发明提供下式的化合物的合成方法：
其中所述方法包括以下步骤：
(a)用氧化剂处理下式的化合物：
形成下式的化合物：
(b)用保护剂处理步骤(a)中形成的化合物，形成下式的化合物：
(c)用还原剂处理步骤(b)中形成的化合物，形成下式的化合物：
(d)用Ac8-Glc-Glc-Br处理步骤(c)中形成的化合物，形成下式的化合物：
(e)用脱保护剂处理步骤(d)中形成的化合物，形成下式的化合物：
(f)进一步修饰步骤(e)中形成的化合物，形成下式的化合物：
在一个实施方案中，原料桦叶烯三醇得自植物，例如欧洲桦。
在一个方面，本发明提供下式的化合物的合成方法：
其中所述方法包括用还原剂如NaBH4处理下式的化合物的步骤：
在另一个方面，本发明提供下式的化合物的合成方法：
其中所述方法包括以下步骤：
(a)用还原剂处理下式的化合物：
形成下式的化合物：
(b)用Ac8-Glc-Glc-Br处理步骤(a)中形成的化合物，形成下式的化合物：
(c)用脱保护剂处理步骤(d)中形成的化合物，形成下式的化合物：
另外，本发明提供治疗或预防个体中病理学病状的方法，其包括给予所述个体以下通式的化合物：
其中R1选自α-OH、β-OH、α-O-X、β-O-X、α-R6COO-、β-R6COO-、α-R6PO3-和β-R6PO3-，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物，且R6为烯基、芳基或烷基I；R2选自H、OH、OAc和O-X，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R3选自H、OH和OAc；R4为烯基、芳基或烷基II；且R5为H或OH。在一个实施方案中，所述病理学病状为神经变性，优选为阿尔茨海默病和Aβ42相关病症。
本发明进一步提供抑制个体中β淀粉样蛋白生成，包括体外抑制β淀粉样蛋白生成的方法，其包括给予所述个体以下通式的化合物：
其中R1选自α-OH、β-OH、α-O-X、β-O-X、α-R6COO-、β-R6COO-、α-R6PO3-和β-R6PO3-，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物，且R6为烯基、芳基或烷基I；R2选自H、OH、OAc和O-X，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R3选自H、OH和OAc；R4为烯基、芳基或烷基II；且R5为H或OH。
考虑随后的说明，本发明的其它方面将会是清楚的。
附图简述
图1描述由β-和γ-分泌酶介导的β-淀粉样前体蛋白(APP)的顺序蛋白酶解加工。
图2显示(a)白参；(b)红参；和(c)仙参(热加工参)的HPLC曲线。
图3显示(a)Rg3、(b)Rk1和(c)Rg5的化学通式。
图4显示Rgk351、(20R)Rg3、Rk1和Rg5减少用人APP695稳定转染的CHO细胞中的Aβ42生成。用所指明的化合物(50μg/ml)将所述CHO细胞处理8小时。通过ELISA测量培养基中的Aβ42水平，并标准化为细胞内全长APP。
图5显示用Rgk351、Rk1和Rg5处理减少以剂量依赖性方式表达人APP的CHO细胞的培养基中的Aβ42。
图6显示Rgk351、Rk1和Rg5处理优先减少以剂量依赖性方式表达人APP的CHO细胞的培养基中的Aβ42(与Aβ40相比)。将Aβ和Aβ42的相对水平标准化为从未处理细胞和载体处理细胞得到的值。使用Neuro2a-sw(表达APP的瑞典家族性阿尔茨海默病突变体形式的小鼠Neuro2a细胞)和表达人APP的293细胞得到类似的数据。
图7描述细胞溶解产物的分析，并显示Rgk351、Rk1和Rg5导致APPC-末端片段(γ-分泌酶底物)的积累增加，而全长holoAPP水平不受影响。
图8显示Rgk351和Rk1处理降低共表达人APP和野生型早老素1或早老素1的家族性阿尔茨海默病有关突变体显示(ΔE9 ad L286V)的CHO细胞中的Aβ42水平。Rg5对Aβ42生成的影响比Rgk351和Rk1小得多。
图9显示Rk1(R1)和Rg5(R5)对Aβ42特异性γ-分泌酶活性的影响。平行测试了萘普生(NP)和舒林酸硫化物(sullindac sulfide，SS)。
图10描述天然人参皂苷对Aβ42生成的影响。所研究的七种标准人参皂苷(Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Rg1和Rg2)的结构显示在表1中。使用用人APP695和PS1的野生型(A，CHO-APP/PS1细胞)或ΔE9 FAD突变体(B，CHO-APP/ΔE9PS1细胞)形式稳定转染的CHO细胞。用所指明的化合物(50μm)将细胞处理8小时。通过ELISA测定培养基中分泌的Aβ40和Aβ42的水平，并标准化为细胞内全长APP。在CHO-APP/PS1细胞中，对照样品中的平均Aβ量为320pM Aβ40和79pM Aβ42。将Aβ和Aβ42的相对水平为从未处理和载体处理的细胞得到的值，并以相对于对照的％+s.d.表示。显示三个代表性试验中的一个。
图11显示源自热加工或蒸汽加工人参的几种人参皂苷的Aβ42降低活性。用50μm所指明的化合物将CHO-APP/PS1(A)和CHO-APP/ΔE9PS1(B)细胞处理8小时，并且如图1中所述测定分泌的Aβ40和Aβ42的水平。注意Aβ42降低活性的效能的顺序为Rk1＞/＝(20S)Rg3＞Rg5＞(20R)Rg3，而Rh1和Rg6的作用不显著。Rh2也表现出Aβ42降低作用，但50μM处理使细胞存活力受到部分影响(数据未显示)。PS1-ΔE9 FAD突变减少对Rk1处理的Aβ42反应(B)。
图12显示用Rgk351、Rk1和Rg5处理以剂量依赖性方式减少CHO-APP细胞的培养基中的Aβ42。(A)Rk1和Rg5的Aβ42降低活性的剂量-反应。Rk1的IC50为约20μM。(B)Rk1优先降低培养的CHO-APP细胞中的Aβ42(与Aβ40相比)，并且Rk1的Aβ42抑制模式与舒林酸硫化物(SS)类似。将Aβ40和Aβ42的相对水平标准化为从未处理和载体处理的细胞得到的值。使用Neuro2a-sw(表达APP的瑞典家族性阿尔茨海默病突变体形式的小鼠Neuro2a细胞)和表达人APP的293细胞(数据未显示)得到类似的数据。Rg5对Aβ42生成的影响比Rgk351和Rk1小得多。
图13描述在Rk1处理后APP加工的分析。通过使用抗R1抗体的蛋白质印迹分析检查全长APP和APP C末端片段(APP-CTF)的稳态水平。Rgk351(Rg3、Rg5和Rk1的混合物)、Rk1和Rg5处理导致稳定地表达APP的瑞典FAD突变体形式(KM670/671NL)(APPsw)的CHO-APP细胞和小鼠成神经细胞瘤neuro2a细胞中APP C末端片段(γ-分泌酶底物)的积累增加。每个样品的相关Aβ42水平显示在底部。
图14显示Aβ42降低人参皂苷Rk1不显著影响APP(A，AICD)、Notch1(B，NICD)或p75神经营养因子受体(p75NTR，p75-ICD)的细胞内结构域(ICD)的生成。从过表达APP(A)、Notch-ΔE(B)或p75-ΔE(C)的293个细胞分离并在所指明的化合物：化合物E(CpdE，一般的γ-分泌酶抑制剂)、Rgk351、Rk1和舒林酸硫化物(SS)的存在下温育的膜部分。在对照样品(-温育)或在用Cpd.E处理的样品中检测到极低量的AICD、NICD和p75-ICD，但在与Rgk351、Rk1和SS一起温育的样品中大量生成AICD、NICD和p75-ICD。
图15显示在无细胞γ-分泌酶测定中，Aβ42降低人参皂苷Rk1和(20，S)Rg3抑制Aβ生成。(A)与重组γ-分泌酶底物和所指明的化合物(100μM)一起温育CHAPSO-溶解的膜部分，并且如所述(27-29)通过ELISA测定Aβ42和Aβ40的水平。(B)在无细胞γ-分泌酶测定中Rk1和(20S)Rg3的Aβ40和Aβ42降低活性的剂量-反应。Rk1对Aβ40的IC50为27±3μM，对Aβ42的IC50为32±5。20(S)Rg3对Aβ40的IC50为27±4，对Aβ42的IC50为26±7。
图16描述人参皂苷的两种主要代谢物，包括20(S)原人参三醇(PPT)和20(S)原人参二醇(PPD)对Aβ42生成的影响。20(S)-人参三醇(PT)和20(S)-人参二醇(PD)分别为PPT和PPPD的人工衍生物。在表达APP的人瑞典突变体形式(Neuro2a-SW，底部)的Neuro2a细胞和在表达野生型人APP(数据未显示)的CHO细胞中，用PPT或PT处理降低Aβ42的生成，而不影响Aβ42的水平。PPD和PD不对Aβ40或Aβ42生成产生任何抑制作用。
图17显示用DMSO(载体)、Rk1或(20S)Rg3处理的CHO-APP细胞生成的Aβ物质的质谱分析。注意处理导致Aβ42物质(1-42)减少，而Aβ37(1-37)和Aβ38(1-38)均增多。如以前所述(Wang R，Sweeny D，Gandy SE，Sisodia SS.The profile of soluble amyloid[β]-protein in cultured cell media.JBio.Chem.1996；271：31894-31902)进行Aβ物质的质谱分析。
图18描述在用DMSO(对照1)、萘普生(对照2)、Rk1或(20S)Rg3处理CHO-APP细胞后分泌的Aβ水平的分析。使用4G8抗体(购自Senetek)进行Aβ的免疫沉淀(immoprecipitate)，使用Tricine/Urea凝胶(方案由Dr.Y.Ihara，University of Tokyo提供)对其进行SDS-PAGE，并通过使用6E10抗体(Senetek)的蛋白质印迹分析对其进行分析。使用合成Aβ40和Aβ42肽鉴定相应的Aβ物质。
图19显示人参皂苷Rk1和(20S)Rg3对源自Tg2576转基因小鼠的原代胚胎皮层神经元中Aβ40和Aβ42分泌的影响。Rk1和Rg3处理降低分泌的Aβ40和Aβ42的水平。
发明详述
如本文和所附权利要求中所使用，单数形式的“一个”，“一种”和“所述”包括复数，除非另有明确的说明。因此，例如，“一种药物”包括多种这样的药物，而“所述人参皂苷”指一种或多种人参皂苷和本领域技术人员已知的其等价物等。本文中提到的所有出版物、专利申请、专利及其它参考文献以其全部内容引入本文作为参考。
根据本发明，提供了治疗阿尔茨海默病、神经变性和调节淀粉样β蛋白(Aβ)生成的化合物和方法。
在一个方面，本发明提供以下通式的化合物：
其中R1选自α-OH、β-OH、α-O-X、β-O-X、α-R6COO-、β-R6COO-、α-R6PO3-和β-R6PO3-，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物，且R6为烯基、芳基或烷基I；R2选自H、OH、OAc和O-X，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R3选自H、OH和OAc；R4为烯基、芳基或烷基II；且R5为H或OH。所述烷基I可进一步含有氧、氮或磷，且所述烷基II可进一步含有诸如羟基、醚、酮、肟、腙、亚胺和席夫碱的官能团。在一个实施方案中，所述糖选自Glc、Ara(pyr)、Ara(fur)、Rha和Xyl。在另一个实施方案，R4选自：
其中任何立体中心的构型为R或S；X为OR或NR，其中R为烷基或芳基；X′为烷基、OR、NR，其中R为烷基或芳基；且R′为H、烷基或酰基。如本文所公开，所述化合物为达玛烷，特别是人参皂苷及其类似物。如本文所使用，术语“人参皂苷”指三萜糖苷类，其包括但不限于，具体化合物Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rf、Rg1、(20R)Rg2、(20S)Rg2、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rg5、Rg6、Rh1、(20R)Rh2、(20S)Rh2、Rh3、Rh4、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rk1、Rk2、Rk3、Rs1、Rs2、Rs3、Rs4、Rs5、Rs6、Rs7、F4、Rgk351、原人参二醇(PPD)、原人参三醇(PPT)、DHPPD-I、DHPPD-II、DHPPT-I、DHPPT-II、仙参、白参或红参的丁醇可溶性部分或其类似物或同系物。本发明的人参皂苷可以与碳水化合物化学结合，所述碳水化合物包括但不限于吡喃葡糖基、阿拉伯吡喃糖基、阿拉伯呋喃糖基和吡喃鼠李糖基。本发明的人参皂苷可以是分离的人参皂苷化合物或分离并进一步合成的人参皂苷。本发明的分离的人参皂苷可以使用包括但不一定限于以下的方法进一步合成：加热法、光照法、化学法、酶法或本领域技术人员公知的其它合成方法。
本发明进一步提供下式的化合物的合成方法：
其中所述方法包括以下步骤：
(a)用氧化剂处理下式的化合物：
形成下式的化合物：
(b)用还原剂处理步骤(a)中形成的化合物，形成下式的化合物：
其中R1为H或OH；R2选自H、OH、OAc和O-X，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R3选自H、OH和OAc；且R4为烯基、芳基或烷基。在一个实施方案中，所述氧化剂为三氧化铬，且所述还原剂为NaBH4。
原料，即下式的化合物：
特别是桦叶烯三醇，可以从植物得到，所述植物包括但不限于欧洲桦。这些植物的提取物为桦叶烯三醇的丰富来源，并且是制备人参皂苷的理想原料，因为它们比人参便宜得多。
本发明还提供下式的化合物的合成方法：
其中所述方法包括以下步骤：
(a)用氧化剂处理下式的化合物：
形成下式的化合物：
(b)用还原剂处理步骤(a)中形成的化合物，形成下式的化合物：
(c)任选地，用被保护的R1衍生物处理步骤(b)中形成的化合物，形成下式的化合物：
(d)用脱保护剂处理步骤(c)中形成的化合物，形成下式的化合物：
其中R1选自α-OH、β-OH、α-O-X、β-O-X、α-R6COO-、β-R6COO-、α-R6PO3-和β-R6PO3-，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物，且R6为烯基、芳基或烷基I；R2选自H、OH、OAc和O-X，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R3选自H、OH和OAc；R4为烯基、芳基或烷基II；且R5为H或OH。所述烷基I可进一步含有氧、氮或磷；且所述烷基II可进一步含有诸如羟基、醚、酮、肟、腙、亚胺和席夫碱的官能团。在一个实施方案中，所述氧化剂为三氧化铬，且所述还原剂为NaBH4。在另一个实施方案中，所述被保护的R1衍生物为被保护的R1卤素衍生物。例如，所述被保护的R1衍生物可以由Ac8基团保护。所述被保护的R1基团可以使用诸如NaOMe的试剂来脱保护。
另外，本发明提供下式的化合物的合成方法：
其中所述方法包括以下步骤：
(a)用氧化剂处理下式的化合物：
形成下式的化合物：
(b)用保护剂处理步骤(a)中形成的化合物，形成下式的化合物：
(c)用还原剂处理步骤(b)中形成的化合物，形成下式的化合物：
(d)用Ac8-Glc-Glc-Br处理步骤(c)中形成的化合物，形成下式的化合物：
(e)用脱保护剂处理步骤(d)中形成的化合物，形成下式的化合物：
(f)进一步修饰步骤(e)中形成的化合物，形成下式的化合物：
在一个实施方案中，所述氧化剂为三氧化铬，且所述还原剂为NaBH4，使用NaOMe将所述化合物脱保护。
本发明还提供下式的化合物的合成方法：
其中所述方法包括用还原剂如NaBH4处理下式的化合物的步骤：
还提供下式的化合物的合成方法：
其中所述方法包括以下步骤：
(a)用还原剂处理下式的化合物：
形成下式的化合物：
(b)用Ac8-Glc-Glc-Br处理步骤(a)中形成的化合物，形成下式的化合物：
(c)用脱保护剂处理步骤(d)中形成的化合物，形成下式的化合物：
在一个实施方案中，所述还原剂为NaBH4，且使用NaOMe将所述化合物脱保护。
另外，本发明提供用于调节个体中淀粉样蛋白-β生成、治疗或预防阿尔茨海默病和治疗或预防神经变性的人参皂苷组合物，其包含分离的人参皂苷的混合物或分离并进一步合成的人参皂苷的混合物，其中一种或多种所述人参皂苷选自：Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rf、Rg1、(20R)Rg2、(20S)Rg2、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rg5、Rg6、Rh1、(20R)Rh2、(20S)Rh2、Rh3、Rh4、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rk1、Rk2、Rk3、Rs1、Rs2、Rs3、Rs4、Rs5、Rs6、Rs7、F4、原人参二醇(PPD)、原人参三醇(PPT)、DHPPD-I、DHPPD-II、DHPPT-I、DHPPT-II、仙参、白参或红参的丁醇可溶性部分或其类似物或同系物。在本发明的一个实施方案中，所述人参皂苷组合物为Rgk351。
本发明提供用于减少淀粉样蛋白-β生成的方法和药物组合物，其包括使用药学可接受的载体和人参皂苷化合物。可接受的药物载体的实例、所述药物组合物的制剂以及所述制剂的制备方法在本文中描述。所述药物组合物可用于将本发明的达玛烷和人参皂苷化合物给予个体，以治疗多种病症，包括神经变性和/或其相关征候(symptomology)，如本文中所公开。所提供的所述人参皂苷化合物的量有效治疗将所述药物组合物给予其的个体中的所述病症(例如神经变性)。如上所述，本领域技术人员可容易地确定该量。在一个实施方案中，本发明提供抑制个体中β-淀粉样蛋白生成的方法，其包括给予所述个体以下通式的化合物：
其中R1选自α-OH、β-OH、α-O-X、β-O-X、α-R6COO-、β-R6COO-、α-R6PO3-和β-R6PO3-，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物，且R6为烯基、芳基或烷基I；R2选自H、OH、OAc和O-X，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R3选自H、OH和OAc；R4为烯基、芳基或烷基II；且R5为H或OH。如本文所使用，术语“个体”包括，例如动物，例如人、大鼠、小鼠、兔、狗、羊和牛，以及体外系统，例如培养的细胞、组织和器官。
本发明还提供治疗需要治疗的个体中神经变性的方法，其通过使所述个体中的细胞(优选中枢神经系统的细胞)与有效减少所述细胞中淀粉样蛋白-β生成的量的人参皂苷化合物或组合物接触，从而治疗所述神经变性。可通过本发明的方法治疗的神经变性的实例包括但不限于阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(Lou Gehrig病)、宾斯旺格病、皮质基底节变性(CBD)、缺乏特征性组织学改变的痴呆(dementia lacking distinctive histopathology，DLDH)、额颞痴呆(frontotemporal dementia，FTD)、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化、重症肌无力、帕金森病、皮克病和进行性核上麻痹(PSP)。在本发明的优选实施方案中，所述神经变性为阿尔茨海默病(AD)或散发性阿尔茨海默病(SAD)。在本发明的进一步实施方案中，所述阿尔茨海默病为早发性家族性阿尔茨海默病(FAD)。本领域技术人员可容易地确定神经变性的临床症状何时已经得到改善或被最小化。
本发明还提供治疗或预防需要治疗的个体中诸如神经变性和Aβ42相关病症的病理学病状的方法，其包括给予所述个体有效治疗所述神经变性的量的一种或多种人参皂苷化合物。所述Aβ42相关病症可以是由Aβ42引起的或具有异常Aβ42累积症状的任何病症。如本文所使用，短语“有效治疗所述神经变性”意为有效改善所述神经变性的临床损伤或症状或者使之最小化。例如，当所述神经变性为阿尔茨海默病时，所述神经变性的临床损伤或症状可通过减少淀粉样蛋白-β的生成和老年斑及神经原纤维缠结的发展得到改善或被最小化，从而使认知功能的进行性丧失最小化或得以减弱。有效治疗需要治疗的个体中神经变性的抑制剂的量将取决于每种情况的特定因素，包括神经变性的类型、所述神经变性的阶段、所述个体的体重、所述患者病症的严重性和给药方法。该量可由本领域技术人员容易地确定。在一个实施方案中，本发明提供治疗或预防个体中神经变性的方法，其包括给予所述患者以下通式的化合物：
其中R1选自α-OH、β-OH、α-O-X、β-O-X、α-R6COO-、β-R6COO-、α-R6PO3-和β-R6PO3-，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物，且R6为烯基、芳基或烷基I；R2选自H、OH、OAc和O-X，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R3选自H、OH和OAc；R4为烯基、芳基或烷基II；且R5为H或OH。
在本发明的一个实施方案中，通过给予需要治疗的个体有效治疗阿尔茨海默病的治疗有效量的人参皂苷组合物、人参皂苷或其类似物或同系物来治疗所述个体中的阿尔茨海默病。所述个体优选为哺乳动物(例如人、家畜和经济动物(commercial animals)，包括牛、狗、猴子、小鼠、猪和大鼠)，并且最优选为人。如本发明中所使用，术语类似物指这样的化合物，其在结构上类似于另一化合物，并且在理论上可由其衍生，但在组成上略有不同。例如，人参皂苷(20S)Rg3的类似物为这样的化合物，其与(20S)Rg3略有不同(例如，其不同在于由不同原子替换一个原子或者在于特定官能团的存在)，并且可衍生自(20S)Rg3。如本发明中所使用，术语同系物指一系列化合物的成员，其中每个成员与下一成员的区别为恒定的化学单元。如本发明中所使用，术语合成指使用本领域已知的合成方法从其组成部分形成特定的化合物。这些合成方法包括，例如使用光、热、化学试剂、酶或形成特定化学组成的其它方法。
如本文中所使用，术语“治疗有效量”或“有效量”意为以单次剂量或多次剂量预防、治疗、改善与阿尔茨海默病相关的临床损伤、症状或并发症或者至少使之最小化所必需的本发明的组合物的量。有效治疗阿尔茨海默病的人参皂苷的量将取决于每种情况的特定因素，包括阿尔茨海默病的阶段或严重性、所述个体的体重、所述个体的状况和给药方法。本领域技术人员可以容易地确定这些量。例如，可以如下改善阿尔茨海默病的临床损伤或症状或使之最小化：减少所述个体所患的任何痴呆或其它不适；与在无这种治疗存在下所预期的存活期相比，延长所述个体的存活期；或者抑制或预防所述阿尔茨海默病的进展。
如本文所使用，治疗阿尔茨海默病指治疗阿尔茨海默病内的任何一种或多种病症，包括但不限于神经变性、老年斑、神经原纤维缠结、神经递质不足、痴呆和衰老。如本文所使用，预防阿尔茨海默病包括防止阿尔茨海默病的发病、延迟阿尔茨海默病的发病、防止阿尔茨海默病的发展或进展、减慢阿尔茨海默病的发展或进展和延迟阿尔茨海默病的发展或进展。
在本发明之前，达玛烷和人参皂苷对于β淀粉样蛋白生成的影响是未知的。本发明证实了人参皂苷如(20S)Rg3、Rk1和Rg5或它们的类似物或同系物也可用于预防和治疗阿尔茨海默病患者。这一新的治疗提供了通过调节Aβ42的生成来治疗和预防与阿尔茨海默病相关的神经变性和痴呆的独特策略。而且，使用本发明的人参皂苷调节Aβ42的生成也可治疗或预防与阿尔茨海默病无关的神经变性和痴呆。
本发明的人参皂苷包括具有人参皂苷生物活性的天然或合成的功能变体，以及具有人参皂苷生物活性的人参皂苷片段。如本文所进一步使用，术语“人参皂苷生物活性”指调节高致淀粉样变性的Aβ42的生成的活性，所述高致淀粉样变性的Aβ42是淀粉样β-肽的42个氨基酸的亚型。在本发明的实施方案中，所述人参皂苷减少个体细胞中的Aβ42的生成。通常已知的人参皂苷和人参皂苷组合物包括但不限于Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rf、Rg1、(20R)Rg2、(20S)Rg2、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rg5、Rg6、Rh1、(20R)Rh2、(20S)Rh2、Rh3、Rh4、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rk1、Rk2、Rk3、Rs1、Rs2、Rs3、Rs4、Rs5、Rs6、Rs7、F4、Rgk351、原人参二醇(PPD)、原人参三醇(PPT)、DHPPD-I、DHPPD-II、DHPPT-I、DHPPT-II、仙参、白参或红参的丁醇可溶性部分或其类似物或同系物。在本发明的一个实施方案中，所述人参皂苷为Rk1。在本发明的另一个实施方案中，所述人参皂苷为(20S)Rg3。在进一步的实施方案中，所述人参皂苷为Rg5。在另一实施方案中，所述人参皂苷组合物为Rgk351、(20S)Rg3、Rg5和Rk1的混合物。
人参皂苷如Rk1、(20S)Rg3和Rg5以及它们的类似物和同系物的制备方法是本领域已知的。例如，美国专利5,776,460描述了其中人参皂苷(Rg3+Rg5)与(Rc+Rd+Rb1+Rb2)的比例高于1.0的加工人参产品的制备，该文献以其全部公开内容引入本文作为参考。在美国专利5,776,460中公开的加工产品通过在120-180℃的高温下将人参热处理0.5-20小时来制备。本发明的人参皂苷可以是分离的人参皂苷化合物或分离并进一步合成的人参皂苷化合物。本发明的分离的人参皂苷可以使用包括但不一定限于以下的方法进一步合成：加热法、光照法、化学法、酶法或本领域技术人员公知的其它合成方法。
在本发明的方法中，将所述人参皂苷化合物与一种或多种不同的人参皂苷化合物组合给予个体。将人参皂苷化合物与一种或多种不同的人参皂苷化合物“组合”给予指所述治疗剂的联合给药。联合给药可以同时、顺序或交替进行。同时联合给药指在基本上相同的时间给予所述不同的人参皂苷化合物。对于同时联合给药而言，用所述两种或多种不同的人参皂苷治疗的过程可以同时进行。例如，可以给予所述个体单次混合制剂，其含有彼此物理结合的一定量的特定人参皂苷化合物和一定量的第二种不同的人参皂苷化合物。所述单次混合制剂可由口服制剂组成，其含有一定量的两种人参皂苷化合物，可以口服给予所述个体，或者可由液体混合物组成，其含有一定量的所述两种人参皂苷化合物，可以注射入所述个体中。
可以将一定量的一种特定人参皂苷化合物和一定量的一种或多种不同的人参皂苷化合物以分离的独立制剂同时给予个体，这也在本发明的范围内。因此，本发明的方法不限于将彼此物理结合的所述不同的人参皂苷化合物同时联合给药。
在本发明的方法中，也可将所述人参皂苷化合物以分离的独立制剂联合给予个体，所述分离的独立制剂在一段时间内间隔给予，以获得所述组合的最大功效。每种治疗剂的给药可以在从短暂、快速给药至连续灌注的持续时间内排列。当在一段时间内间隔时，所述人参皂苷化合物的联合给药可以是顺序或交替的。对于顺序联合给药而言，单独给予一种治疗剂，然后是另一种。例如，可以完成用Rg5衍生物的整个治疗过程，然后完成用Rk1衍生物的整个治疗过程。或者，对于顺序联合给药而言，可以完成用Rk1衍生物的整个治疗过程，然后完成用Rg5衍生物的整个治疗过程。对于交替联合给药而言，用所述Rk1衍生物部分治疗过程可以与用所述Rg5衍生物的部分治疗过程交替进行，直到完成每种治疗剂的整个治疗给药。
可以通过已知的方法将本发明的治疗剂(即所述人参皂苷及其类似物)给予人或动物个体，所述方法包括但不限于口服给药、肠胃外给药(例如肌内、腹膜内、血管内、静脉内或皮下给药)和经皮给药。优选地，将本发明的治疗剂口服或静脉内给药。
对于口服给药而言，所述人参皂苷的制剂可以为胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂或混悬剂。所述制剂可以含有常规添加剂如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉。所述制剂也可以含有粘合剂如结晶纤维素、纤维素类似物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶。另外，所述制剂可以含有崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠。所述制剂还可含有无水磷酸氢钙或淀粉乙醇酸钠。最后，所述制剂可以含有润滑剂如滑石或硬脂酸镁。
对于肠胃外给药而言，所述人参皂苷的制剂可以与无菌水溶液混合，所述无菌水溶液优选与所述个体的血液等渗。这些制剂可以如下制备：将固体活性成分溶解在含有生理学相容的物质如氯化钠、甘氨酸等并具有与生理条件相容的缓冲pH的水中，产生水溶液，然后对所述溶液进行灭菌。所述制剂可以存在于单元剂量或多剂量容器中，如密封的安瓿或小瓶中。此外，可以通过任何注射方式递送所述制剂，包括但不限于筋膜注射、囊内注射、皮内注射、肌内注射、眶内注射、腹膜内注射(特别是在局部区域治疗的情况下)、脊柱内注射、胸骨内注射、血管内注射、静脉内注射、薄壁组织注射或皮下注射。
对于经皮给药而言，可以将所述人参皂苷的制剂与皮肤渗透促进剂组合，所述皮肤渗透促进剂如丙二醇、聚乙二醇、异丙醇、乙醇、油酸、N-甲基吡咯烷酮等，其增加皮肤对所述治疗剂的渗透性，允许所述治疗剂穿透皮肤并进入血流。还可以将所述治疗剂/促进剂组合物进一步与聚合物如乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙烯/乙酸乙烯酯、聚乙烯基吡咯烷酮等组合，提供凝胶形式的所述组合物，可将所述凝胶形式的组合物溶于溶剂如二氯甲烷中，蒸发至理想的粘度，然后施加至背材，提供贴剂。
本发明的人参皂苷的剂量也可以从渗透小泵释放或递送。可用配置于释放口中的多微孔的、快速反应的凝胶调节从基本渗透小泵的释放速率。渗透小泵可用于所述治疗剂的控制释放或靶向递送。
可以将所述人参皂苷的制剂进一步与药学可接受的载体结合，从而形成药物组合物，这在本发明的范围内。所述药学可接受的载体必须是“可接受的”其意义是与所述制剂的其它成分相容，且不对其接受者有害。可接受的药物载体的实例包括但不限于羧甲基纤维素、结晶纤维素、甘油、阿拉伯胶、乳糖、硬脂酸镁、甲基纤维素、粉末、盐水、藻酸钠、蔗糖、淀粉、滑石和水等。所述药物组合物的制剂可方便地以单元剂型存在。
本发明的制剂可以通过药学领域众所周知的方法制备。例如，可以使活性化合物与载体或稀释剂结合，呈悬浮液或溶液形式。任选地，也可加入一种或多种助剂(例如缓冲剂、调味剂、表面活性剂等)。载体的选择将取决于给药途径。所述药物组合物可用于将本发明的治疗剂(即人参皂苷和它们的类似物，其为分离的独立制剂或单次混合制剂)给予个体以治疗阿尔茨海默病。提供的所述治疗剂的量有效治疗或预防所述个体中的阿尔茨海默病。这些量可由本领域技术人员容易地确定。
所述人参皂苷的有效治疗量将取决于每种情况的特定因素，包括所述阿尔茨海默病的阶段、所述个体的体重、所述个体病症的严重性和给药方法。例如，(20S)Rg3可以按大约5μg/天至1500mg/天的剂量给药。优选地，(20S)Rg3按大约1mg/天至1000mg/天的剂量给药。Rg5可以按大约5μg/天至1500mg/天的剂量给药，但优选按大约1mg/天至1000mg/天的剂量给药。Rk1可以按大约5μg/天至1500mg/天的剂量给药，但优选按大约1mg/天至1000mg/天的剂量给药。而且，人参皂苷组合物Rgk351可以按大约5μg/天至1500mg/天的剂量给药，但优选按大约1mg/天至1000mg/天的剂量给药。在所列出的范围内的任何特定人参皂苷化合物的适宜有效治疗量可由本领域技术人员根据每种情况的特定因素来容易地确定。
本发明还包括预防患有前驱阿尔茨海默病病症的个体中的阿尔茨海默病的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的人参皂苷化合物。如本文所使用，“前驱阿尔茨海默病病症”指在阿尔茨海默病之前的病症。患有前驱阿尔茨海默病病症的个体还没有被诊断为患有阿尔茨海默病，然而可能表现出一些阿尔茨海默病的典型症状和/或具有可能增加所述个体发展为阿尔茨海默病的危险的病史。
本发明进一步提供治疗或预防个体中阿尔茨海默病的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的人参皂苷化合物。
实施例
以下实施例例示本发明，给出它们以帮助理解本发明，而不应当解释为以任何方式限制在所附权利要求中定义的本发明的范围。
本发明的发明人意外地发现，至少三种人参皂苷化合物Rk1、(20S)Rg3和Rg5以及混合物Rgk351降低细胞中Aβ42的生成，因此治疗AD和非AD相关神经病程(neuropathogenesis)和/或预防AD和非AD相关神经病程的进展。Rgk351和Rk1在降低Aβ42水平方面最有效。而且，在使用部分纯化的γ-分泌酶复合物的无细胞测定中，证明Rk1抑制Aβ42生成，表明Rk1调节所述γ-分泌酶的特异性和/或活性。
实施例1
检查了人参皂苷及其类似物在治疗AD方面的潜在效果。首先，根据多种人参皂苷对Aβ生成的影响筛选它们。首先通过将表达人APP的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞(CHO-APP细胞)与纯化自未加工人参(称为“白参”)的每种人参皂苷以其温育来评价各种人参皂苷对Aβ(例如Aβ40和Aβ42)生成的影响。这些代表性人参皂苷包括Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Re、Rg1和Rg2，并且它们的侧链和糖部分不同。
表1-3在所述研究中使用的人参皂苷的结构和它们对Aβ42生成的影响。它们连接到被称为达玛烷的共有三萜主链的两个或三个侧链不同。每组人参皂苷的共有结构骨架显示在上部。在所述表的最右栏中指出具有Aβ42降低活性的人参皂苷：Aβ42降低活性(“有”)，没有显著作用(“无”)，和未检查(“ND”)。影响细胞存活力的人参皂苷指示为“细胞毒性的”。碳水化合物的缩写如下：Glc，D-吡喃葡糖基；Ara(pyr)，L-阿拉伯吡喃糖基；Ara(fur)，L-阿拉伯呋喃糖基；Rha，L-吡喃鼠李糖基。
表1
表2
表3
8小时温育后，收集培养基，并通过ELISA测定所分泌的Aβ40和Aβ42的水平。来自组Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Re、Rg1和Rg2的人参皂苷中没有一种表现出对Aβ40和Aβ42生成的任何抑制作用(图10)。
在高温下蒸人参得到药理活性增加的其它人参皂苷，包括(20S)Rg3、Rk1和Rg5(22-25)。接着，测试这些热加工衍生的人参皂苷(例如(20S)Rg3、Rh1、Rh2、Rk1、Rg6、Rg5)对Aβ40和Aβ42生成的影响。最初的筛选鉴定了三种结构相关的人参皂苷Rk1、(20S)Rg3和Rg5，它们选择性降低Aβ42的分泌(图11)。相反，Aβ42水平不受(20R)Rg3、Rh1和Rg6的影响。用任何所测试的人参皂苷处理，Aβ40水平都不改变。Rk1和(20S)Rg3的Aβ42降低活性的效能最高。与Rk1或(20S)Rg3相比，Rg5为有效性较低的Aβ42降低试剂(图2)。用Rk1处理仅在非常高的浓度(～100μM)下影响Aβ40的分泌，并且在这些条件下(最高100μM，8小时处理；数据未显示)用Rk1处理不影响细胞存活力。有趣的是，与表达PS1野生型的细胞(图11A)相比，PS1 ΔE9 FAD突变减少对(20S)Rg3、Rk1和Rg5处理的Aβ42降低应答(图11B)。进一步的分析表明，Rk1和Rg5以剂量依赖性方式减少Aβ42(图12A)。用Rgk351、Rk1和Rg5处理过夜也减少CHO-APP细胞中的Aβ42生成(图12B)。Rk1的Aβ42降低活性类似于舒林酸硫化物(sulindac sulfide)的，舒林酸硫化物为已知的Aβ42降低NSAID之一。在过夜处理期间，Aβ40生成也受到用Rk1或舒林酸硫化物处理的轻微影响(图12B)。这些研究提供了人参皂苷的化学结构和Aβ42降低活性之间的构效关系，进一步提供了设计其它Aβ42降低类似物的基础和定义一类具有Aβ42降低活性的化合物的基础。
Rk1不影响CHO-APP和Neuro2a-APPsw细胞中全长APP的稳态水平(图13)，这表明Aβ42的减少可能是由于改变的APP翻译后加工所引起的。与全长形式相反，用Rk1处理上调C末端APP片段的稳态水平(图13)。这些数据表明，Rk1可能影响g-分泌酶裂解步骤(例如Aβ42裂解)，从而引起APP C末端片段的累积，如关于一般γ-分泌酶抑制剂化合物E已证明的。每个相应样品的培养基中Aβ42水平显示在底部。
因为在基于细胞的测定中，Rk1的作用对Aβ42(但不对Aβ40)具有相当的选择性，所以对Rk1是否影响其它γ-分泌酶介导的裂解事件的问题进行了测试，所述裂解事件包括远离Aβ40或Aβ42位点的APP跨膜裂解引起的AICD的生成，以及γ-分泌酶介导的Notch1或p75神经营养因子受体(p75NTR)的膜内裂解，产生Notch1或p75NTR细胞内结构域(分别为NICD或p75-ICD)。与Rgk351或Rk1一起温育不影响AICD、NICD和P75-ICD的无细胞生成(图5)。在这些条件下，化合物E有效抑制ICD的无细胞生成，而舒林酸硫化物不影响自APP、Notch1或p75NTR的ICD生成。这些数据表明，Rk1不是一般的γ-分泌酶裂解的抑制剂，并且不影响其它γ-分泌酶底物如Notch1或p75NTR的膜内裂解。
接着，在体外γ-分泌酶测定中研究了Rk1和(20S)Rg3对Aβ生成的抑制作用。Rk1和舒林酸硫化物在体外均有效抑制Aβ42生成(图15)。相反，萘普生，一种没有Aβ42降低活性的NSAID，对Aβ42生成没有影响(图15A)。类似于关于Aβ42降低NSAID所报道的(Weggen等人，Evidence thatnonsteroidal anti-inflammatory drugs decrease amyloid beta 42 production bydirect modulation of gamma-secretase activity，J Biol.Chem.278：3183-3187(2003))，在无细胞γ-分泌酶测定中，Aβ42降低人参皂苷(例如Rk1和(20S)Rg3)以类似的效能抑制Aβ40和Aβ42，但是在基于细胞的测定中，这两种化合物主要影响Aβ42生成。
在口服给予人参提取物后，人参皂苷被人肠内细菌代谢(Kobayashi K.等人，Metabolism of ginsenoside by human intestinal bacteria[II]GinsengReview 1994；18：10-14；Hasegawa H.等人，Main ginseng saponin metabolitesformed by intestinal bacteria.Planta Med.1996；62：453-457)。因此，测试了人参皂苷的两种主要代谢物，包括20(S)-原人参三醇(PPT)和20(S)-原人参二醇(PPD)对Aβ42生成的影响。20(S)-人参三醇(PT)和20(S)-人参二醇(PD)分别为PPT和PPPD的人工衍生物。在表达APP的人瑞典突变体形式的Neuro2a细胞(Neuro2a-SW)以及表达野生型人APP的CHO细胞中，用PPT或PT处理减少Aβ42的生成，而不影响Aβ42的水平(图16)。PPD和PD对Aβ40或Aβ42生成不产生任何抑制作用。
总之，已鉴定了来源于热加工人参的Aβ42降低天然化合物。Aβ42降低人参皂苷，包括Rk1和(20S)Rg3，似乎特异性地调节与Aβ42生成有关的γ-分泌酶活性。结构-活性定义了可作为开发治疗AD的有效治疗剂的基础的一类化合物。
实施例2
在AD的鼠科动物模型中证明了人参皂苷治疗对于治疗AD相关神经变性的益处。具体而言，人参皂苷化合物(20S)Rg3、Rk1、Rg5和Rgk351可用于治疗患有AD相关神经变性的小鼠。
表达人APP的小鼠和表达APP的瑞典家族性阿尔茨海默病突变体形式的小鼠可自Jackson Laboratory，600Main Street，Bar Harbor，Maine 04609获得。然后可研究四组小鼠：(1)无人参皂苷处理的APP小鼠(安慰剂)；(2)无人参皂苷处理的瑞典小鼠(安慰剂)；(3)APP小鼠+Rg5(100μg/μl/天)；和(4)瑞典小鼠+Rg5(100μg/μl/天)。在注射治疗约16周后，可测量所述小鼠血清中的Aβ42量。预期这一研究的结果将证明人参皂苷治疗对于治疗AD相关神经变性的一般益处。与接受人参皂苷处理的APP和瑞典小鼠相比，无人参皂苷处理的APP和瑞典小鼠应具有明显更高的血清Aβ42水平，并表现神经变性的特征性行为。
实施例3
人参糖苷的真正皂苷配基与其它植物的一些化学成分结构类似。从桦木叶分离的桦叶烯三醇[达玛-24-烯-3α，12β，20(S)-三醇]仅在C-3的构型上与人参糖苷的真正皂苷配基20(S)-原人参二醇不同。因此，便宜且相对易得到的桦叶烯三醇为制备20(S)-原人参二醇及其糖苷Rg3、Rg5和Rk1的理想底物(sustrate)。
路线1
桦叶烯三醇从Btula pendula叶的乙醚提取物分离，然后进行硅胶色谱分离并用丙酮结晶：mp 195-195°，lit.197-198°(Fischer等人(1959)JustusLiebigs Ann.Chem.626：185)。
20(S)-原人参二醇(3)的12-O-乙酰基衍生物通过路线1中所示的反应顺序从桦叶烯三醇制备。将桦叶烯三醇氧化成酮1，达玛-24-烯-12β，20(S)-二醇-3-酮，mp 197-199°，lit 196-199°，(收率：60％)，用在吡啶中的乙酸酐将其乙酰化，得到化合物2，12-O-乙酰基-达玛-24-烯-12β，20(S)-二醇-3-酮(收率：100％？)(Nagal等人(1973)Chem.Pharm.Bull.9：2061)。化合物2的1H NMR(CDCl3)：0.90(s，3H)，0.95(s，3H)，1.0(s，6H)，1.1(s，3H)，1.1(s，3H)，1.65(s，3H)，1.72(s，3H)，2.1(s，3H)，3.04(s，1H)，4.73(td，1H)，5.17(t，1H)。化合物2在2-丙醇中的硼氢化钠还原得到化合物3，12-O-乙酰基-达玛-24-烯-3β，12β，20(S)-三醇(收率：90％)。化合物3的1H NMR(CDCl3)：0.78(s，3H)，0.86(8，3H)，0.95(s，3H)，1.0(s，3H)，1.02(s，3H)，1.13(s，3H)，1.64(s，3H)，1.71(s，3H)，2.05(s，3H，OAc)，3.20(dd，1H，H-3α)，4.73(td，1H，H-12α)，5.16(t，1H，H-24)。
在氧化银和分子筛4A的存在下，在二氯乙烷中将化合物3与O-乙酰化-糖溴化物缩合，得到化合物4(收率：50％)。具体而言，将化合物3(1.08g，2mmol)、氧化银(1.4g，6mmol)、α-乙酰溴葡糖(2.47g，6mmol)、分子筛4A(1.0g)和二氯乙烷(20ml)的混合物在环境温度下搅拌，直到所述乙酰溴葡糖已经反应(TLC)。然后将反应混合物用CHCl3稀释，并过滤。蒸发溶剂并用热水洗涤残余物以除去过量的葡萄糖衍生物。进行硅胶柱色谱分离(8∶1正己烷-丙酮)，得到化合物4(853mg)。在2个步骤中，糖苷4脱保护得到人参皂苷Rg3，其转化为Rk1或Rg5。
路线2
尽管为了清楚和便于理解的目的，已经详细描述了前述发明，但是应当理解，本领域技术人员阅读所公开的内容，在不背离所附权利要求中的本发明真正范围的情况下可进行各种形式和细节的改变。
Claims (51)
1.以下通式的化合物：
其中R1选自α-OH、β-OH、α-O-X、β-O-X、α-R6COO-、β-R6COO-、α-R6PO3-和β-R6PO3-，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物，且R6为烯基、芳基或烷基I；R2选自H、OH、OAc和O-X，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R3选自H、OH和OAc；R4为烯基、芳基或烷基II；且R5为H或OH。
2.权利要求1的化合物，其中所述烷基I进一步含有氧、氮或磷。
3.权利要求1的化合物，其中所述烷基II进一步含有选自羟基、醚、酮、肟、腙、亚胺和席夫碱的官能团。
4.权利要求1的化合物，其中所述糖选自Glc、Ara(pyr)、Ara(fur)、Rha和Xyl。
5.权利要求1的化合物，其中所述R4选自：
其中任意立体中心的构型为R或S；X为OR或NR，其中R为烷基或芳基；X′为烷基、OR、NR，其中R为烷基或芳基；且R′为H、烷基或酰基。
6.以下通式的化合物在治疗或预防病理学病状中的用途：
其中R1选自α-OH、β-OH、α-O-X、β-O-X、α-R6COO-、β-R6COO-、α-R6PO3-和β-R6PO3-，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物，且R6为烯基、芳基或烷基I；R2选自H、OH、OAc和O-X，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R3选自H、OH和OAc；R4为烯基、芳基或烷基II；且R5为H或OH。
7.权利要求6的用途，其中所述烷基I进一步含有氧、氮或磷；且所述烷基II进一步含有选自羟基、醚、酮、肟、腙、亚胺和席夫碱的官能团。
8.权利要求6的用途，其中所述病理学病状为神经变性。
9.权利要求8的用途，其中所述病理学病状为阿尔茨海默病。
10.权利要求6的用途，其中所述病理学病状为Aβ42相关病症。
11.以下通式的分离的化合物：
其中R1选自α-OH、β-OH、α-O-X、β-O-X、α-R6COO-、β-R6COO-、α-R6PO3-和β-R6PO3-，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物，且R6为烯基、芳基或烷基I；R2选自H、OH、OAc和O-X，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R3选自H、OH和OAc；R4为烯基、芳基或烷基II；且R5为H或OH。
12.权利要求10的分离的化合物，其中所述烷基I进一步含有氧、氮或磷；且烷基II进一步含有选自羟基、醚、酮、肟、腙、亚胺和席夫碱的官能团。
13.组合物，其包含以下通式的化合物：
其中R1选自α-OH、β-OH、α-O-X、β-O-X、α-R6COO-、β-R6COO-、α-R6PO3-和β-R6PO3-，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物，且R6为烯基、芳基或烷基I；R2选自H、OH、OAc和O-X，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R3选自H、OH和OAc；R4为烯基、芳基或烷基II；且R5为H或OH。
14.权利要求13的组合物，其中所述烷基I进一步含有氧、氮或磷；且所述烷基II进一步含有选自羟基、醚、酮、肟、腙、亚胺和席夫碱的官能团。
15.药物组合物，其包含药学可接受的载体和以下通式的化合物：
其中R1选自α-OH、β-OH、α-O-X、β-O-X、α-R6COO-、β-R6COO-、α-R6PO3-和β-R6PO3-，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物，且R6为烯基、芳基或烷基I；R2选自H、OH、OAc和O-X，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R3选自H、OH和OAc；R4为烯基、芳基或烷基II；且R5为H或OH。
16.权利要求15的药物组合物，其中所述烷基I进一步含有氧、氮或磷；且所述烷基II进一步含有选自羟基、醚、酮、肟、腙、亚胺和席夫碱的官能团。
17.下式的化合物的合成方法：
所述方法包括以下步骤：
(a)用氧化剂处理下式的化合物：
形成下式的化合物：
(b)用还原剂处理步骤(a)中形成的化合物，形成下式的化合物：
其中R1为H或OH；R2选自H、OH、OAc和O-X，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R3选自H、OH和OAc；且R4为烯基、芳基或烷基。
18.权利要求17的方法，其中所述氧化剂为三氧化铬。
19.权利要求17的方法，其中所述还原剂为NaBH4。
20.权利要求17的方法，其中下式的化合物得自植物：
21.权利要求20的方法，其中所述植物选自欧洲桦。
22.权利要求20的方法，其中下式的化合物为桦叶烯三醇
23.下式的化合物的合成方法：
所述方法包括以下步骤：
(a)用氧化剂处理下式的化合物：
形成下式的化合物：
(b)用还原剂处理步骤(a)中形成的化合物，形成下式的化合物：
(c)任选地，用被保护的R1衍生物处理步骤(b)中形成的化合物，形成下式的化合物：
(d)用脱保护剂处理步骤(c)中形成的化合物，形成下式的化合物：
其中R1选自α-OH、β-OH、α-O-X、β-O-X、α-R6COO-、β-R6COO-、α-R6PO3-和β-R6PO3-，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物，R6为烯基、芳基或烷基I；R2选自H、OH、OAc和O-X，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R3选自H、OH和OAc；R4为烯基、芳基或烷基II；且R5为H或OH。
24.权利要求23的方法，其中所述烷基I进一步含有氧、氮或磷；且所述烷基II进一步含有选自羟基、醚、酮、肟、腙、亚胺和席夫碱的官能团。
25.权利要求23的方法，其中所述氧化剂为三氧化铬。
26.权利要求23的方法，其中所述还原剂为NaBH4。
27.权利要求23的方法，其中所述被保护的R1衍生物为被保护的R1卤素衍生物。
28.权利要求23的方法，其中所述被保护的R1衍生物由Ac8-基团保护。
29.权利要求28的方法，其中使用NaOMe将所述化合物脱保护。
30.权利要求23的方法，其中下式的化合物得自植物：
31.权利要求30的方法，其中所述植物选自欧洲桦。
32.权利要求30的方法，其中下式的化合物为桦叶烯三醇：
33.下式的化合物的合成方法：
所述方法包括以下步骤：
(a)用氧化剂处理下式的化合物：
形成下式的化合物：
(b)用保护剂处理步骤(a)中形成的化合物，形成下式的化合物：
(c)用还原剂处理步骤(b)中形成的化合物，形成下式的化合物：
(d)用Ac8-Glc-Glc-Br处理步骤(c)中形成的化合物，形成下式的化合物：
(e)用脱保护剂处理步骤(d)中形成的化合物，形成下式的化合物：
(f)进一步修饰步骤(e)中形成的化合物，形成下式的化合物：
34.权利要求33的方法，其中所述氧化剂为三氧化铬。
35.权利要求33的方法，其中所述还原剂为NaBH4。
36.权利要求33的方法，其中使用NaOMe将所述化合物脱保护。
37.权利要求33的方法，其中下式的化合物得自植物：
38.权利要求37的方法，其中所述植物选自欧洲桦。
39.下式的化合物的合成方法：
所述方法包括以下步骤：用还原剂处理下式的化合物：
形成下式的化合物：
40.权利要求39的方法，其中所述还原剂为NaBH4。
41.下式的化合物的合成方法：
所述方法包括以下步骤：
(a)用还原剂处理下式的化合物：
形成下式的化合物：
(b)用Ac8-Glc-Glc-Br处理步骤(a)中形成的化合物，形成下式的化合物：
(c)用脱保护剂处理步骤(d)中形成的化合物，形成下式的化合物：
42.权利要求41的方法，其中所述还原剂为NaBH4。
43.权利要求41的方法，其中使用NaOMe将所述化合物脱保护。
44.治疗或预防个体中病理学病状的方法，其包括给予所述个体以下通式的化合物：
其中R1选自α-OH、β-OH、α-O-X、β-O-X、α-R6COO-、β-R6COO-、α-R6PO3-和β-R6PO3-，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物，且R6为烯基、芳基或烷基I；R2选自H、OH、OAc和O-X，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R3选自H、OH和OAc；R4为烯基、芳基或烷基II；且R5为H或OH。
45.权利要求44的方法，其中所述烷基I进一步含有氧、氮或磷；且所述烷基II进一步含有选自羟基、醚、酮、肟、腙、亚胺和席夫碱的官能团。
46.权利要求44的方法，其中所述病理学病状为神经变性。
47.权利要求44的方法，其中所述病理学病状为阿尔茨海默病。
48.权利要求44的方法，其中所述病理学病状为Aβ42相关病症。
49.权利要求44的方法，其中所述个体为人。
50.抑制个体中β-淀粉样蛋白生成的方法，其包括给予所述个体以下通式的化合物：
其中R1选自α-OH、β-OH、α-O-X、β-O-X、α-R6COO-、β-R6COO-、α-R6PO3-和β-R6PO3-，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物，且R6为烯基、芳基或烷基I；R2选自H、OH、OAc和O-X，其中X为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R3选自H、OH和OAc；R4为烯基、芳基或烷基II；且R5为H或OH。
51.权利要求50的方法，其中所述烷基I进一步含有氧、氮或磷；且所述烷基II进一步含有选自羟基、醚、酮、肟、腙、亚胺和席夫碱的官能团。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20070905 |