JPH01143842A - シクロペンタン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なシクロペンタン化合物に関する。

従来の技術 現在アルツハイマー症を代表とする老年痴呆症において
は脳コリン作動神経系に重大な変化が生じ、その機能が
低下していることが示唆されている（Ｐｅｒｒｙ、　Ｅ
、に、　ａｎｄ　Ｐｅｒｒｙ、　Ｒ８Ｈ０“Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　　Ｄｉｍｅｎｔｉａ　”　、第
１３５頁（１９８０）　、　　ＪｏｈｎＷｌｌｅｙ　　
＆　　５ｏｎｓ、、　）。

従って、神経細胞の修復能（生存効果、神経突起伸展効
果）を有する化合物は、アルツハイマー型痴呆を代表す
る老人性痴呆、ダウン症候群、ハンチントン無踏病、健
忘症、記憶障害、頭部外傷、脳手術、薬物中毒、循環障
害、脳代謝異常、脳炎等によるアセチルコリン作動神経
系機能の低下に基づく後遺症、精神障害等の治療薬とし
て有効に使用し得る（Ｊ、　Ｗ、　　Ｇｅｄｄｅｓら、
サイエンス。

２３０．１１７９−１１８１　（１９８５））。

従来、前記のような神経細胞変性修復能を有する化合物
としては、唯一高分子の生体成分であるＮＧＦ　＜神経
成長因子）、ＧＭｌ　（ガングリオシド）等が知られて
いるにすぎない。ＮＧＦについては、例えばユーロサイ
エンス（Ｈｅｆｔｉ、　　Ｆ、　　ら。

１４．５５−６８　（１９８５）　、ジャーナル　オブ
　ユーロサイエンス（Ｆｒａｎｚ　　Ｈｅｆｌｉら、６
゜２１５５−２１６２　（１９８６）　、プロシーディ
ングズ　オブ　ザ　ナチュラル　アカデミ−オブ　サイ
エンス　オブ　ザ　ＵＳＡ（Ｐｒｏｃ。

Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、　Ｌ、　Ｒ，
Ｗｉｌｌｉａｍｓら、８３．９２３１−９２３５　（１
９８６）　、サイエンス（Ｌ、　、Ｅ、　Ｋｒｏｍｅｒ
　、　２３５．　２１４−２１６　（１９８６）等に記
載されている。また、ＧＭ、について］は、例えばサイ
エンス（ＦｒｅｄＪ　、　　Ｒｏｉｓｅｎら、２１４，
５７７−５７８（１９８１）、プレイン　レス（Ｂｒａ
ｉｎ　　Ｒｅｓ、。

Ｍ、　　Ｖ、　　５ｏｆｒｏｎｉｅｖら、３９８．３９
３−３９６（１９８６）、プレイン　レス（Ｍ。

Ｇ　ｒａｄｋｏｖｓｋａ　ら、３７５，４１７−４２２
（１９８６）等に記載されている。

発明が解決しようとする問題点 本発明者らは、従来より天然物から消化器疾患、不安、
神経症等の精神神経疾患等に有効な成分探索研究の一環
として、ポルネオ産苔類 ついての研究を重ねてきた。その研究過程において該畜
類中に存在する下記一般式（１）で表わされる化合物が
神経細胞変性修復作用を有していることを見い出した。

本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。

本発明の目的は、医薬品として有用な文献未載の新規化
合物を提供することにある。

問題点を解決するための手段 本発明によれば、下記一般式（１５で表わされる化合物
が提供される。

Ｈ３ 原子または低級アルカノイル基を示す。）、Ｈ３ Ｈ３ （Ｒ１は前記に同じ。）又は基 を示す。］ で表わされるシクロペンタン化合物。

上記一般式（１）で表わされる化合物は、神経細胞の生
存及び神経突起の伸展を著しく促進させ、更に神経細胞
のコリンアセチルトランスフェラーゼ（ＣｈＡＴ）の酵
素活性をも上昇させる作用を有している。上記一般式（
１）で表わされる化合物は、特に中枢神経系のコリン作
動性神経細胞の生存及び成長を促進させる作用を有して
いる。

本明細書においては、低級アルカノイル基なる語は、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、ペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘ
キサノイル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アル
カノイル基を意味するものである。

本発明の一般式（１）の化合物は、例えば下記に示す方
法により製造される。

即ち、本発明化合物の中、Ｒが基 である化合物、並びに、Ｒで示される前記以外の基中Ｒ
１が水素原子である化合物は、ポルネオ産苔類から抽出
単離される。この抽出単離は、例えば次のようにして実
施される。まずポルネオ産苔類をジエチルエーテル等の
通常の極性溶媒を用い−　で抽出し、抽出液を濾過後、
滑液を減圧下に濃縮して第一次抽出物を得、次いで該抽
出物から目的化合物の理化学的性状を利用した各種の方
法により目的物を採取する。該目的物の採取は、通常の
方法、例えば不純物との溶解度の差を利用する方法、活
性炭、アンバーライト、シリカゲル、イオン交換樹脂、
セファデックス等の吸着剤に対する吸着親和力の差を利
用する方法、二液相間の分配率の差を利用する方法、こ
れら各方法の組合わせ等により実施できる。より好まし
い採取方法としては、例えば上記第一次抽出物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、例えばｎ−ヘキ
サン及び酢酸エチルの混合溶媒等の適当な溶媒で抽出し
、この抽出液を減圧濃縮し、濃縮液をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製した後、セファデックスに供
し、例えばメタノール、クロロホルム等の適当な溶媒で
溶出する方法を例示できる。

また一般式（１）の本発明化合物の中、基Ｈ３ 以外のＲで示される基中Ｒ１が低級アルカノイル基であ
る化合物は、上記方法により単離抽出された化合物に 一般式　　（Ｒ２）２０　　　　’　　　（２）又は一
般式　　Ｒ２Ｘ　　　　　　　　（３）［上記各式中、
Ｒ２は低級アルカノイル基、Ｘはハロゲン原子を示す。

」 で表わされる化合物を反応させることにより、低級アル
カノイル化された本発明の化合物に誘導することができ
る。

この低級アルカノイル化反応は、塩基性化合物の存在下
又は非存在下に行なわれる。使用される塩基性化合物と
しては、例えば金属ナトリウム、金属カリウム等のアル
カリ金属及びこれらアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、
重炭酸塩、或はＮ。

Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、ピペリジン等
の有機塩基等を挙げることができる。該反応は、無溶媒
又は溶媒中のいずれでも進行する。

溶媒としては、例えばアセトン、メチルエチルケトン等
のケトン類、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、水、ピリジン等が挙げられる。一般式（２）又は
（３）の化合物の使用量としては、原料化合物に対して
少なくとも等モル程度使用されるが、一般には等モル〜
大過剰量使用するのがよい。上記反応は、０〜２００℃
で進行するが、一般にはＯ〜１５０℃程度で反応を行な
うのがよい。該反応の反応時間は、一般に０．５〜５日
間程度である。

上記方法により得られる一般式（１）の化合物は、その
ままで又はこれを有効成分として慣用の製剤担体と共に
、ヒト又は動物に投与することができる。本発明の化合
物を医薬として用いるに当り、医薬製剤の形態（投与単
位形態）、その調製、その投与経路等は、通常の医薬製
剤のそれらと同様のものとすることができる。即ち、本
発明化合物は、その有効量を含有する錠剤、顆粒剤、カ
プセル剤、経口用溶液等の経口剤や注射剤等の非経口剤
等の形態に製剤され、経口的に又は非経口的に投与でき
る。上記各種形態の製剤は、常法に従い調製され、その
際に用いられる担体も慣用される各種のものでよい。例
えば錠剤は、本発明化合物を有効成分として、これをゼ
ラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、
滑石、アラビアゴム等の賦形剤と混合して賦形される。

カプセル剤は、上記有効成分を、不活性な製剤充填剤も
しくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カ
プセル等に充填して調製される。また注射剤等の非経口
投与剤は、有効成分としての本発明化合物を滅菌した液
体担体に溶解乃至懸濁させて製造される。好ましい担体
としては、水及び生理食塩水等を例示できる。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物の量
としては、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、
通常全組成物中に１〜７０重量％程度、好ましくは１〜
３０重量％程度とするのがよい。

本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製
剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等
に応じた方法で投与される。例えば錠剤、顆粒剤、カプ
セル剤及び経口剤の場合には、経口投与される。また注
射剤等の非経口剤の場合には、単独で又はブドウ糖、ア
ミノ酸等の通常の補液として静脈内投与され、更には必
要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔的投
与される。

本発明の医薬製剤の投与景は、用法、患者の年齢、性別
その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、
通常有効成分である本発明化合物の量は、１日当り体重
１ｋｇ当り１０〜８００＋ｅｇとするのがよく、これを
１日１回〜数回に分けて投与するのがよい。また、投与
単位形態中に有効成分を１〜２００ｍｇ程度含有させる
のがよい。

実施例 以下に本発明の化合物の実施例（製造例）、薬理試験例
及び製剤例を掲げる。

← 実施例＋１ ポルネオ産苔類Ｍａｓｔｉｇｏｐｈｏｒａ　　ｄｉｃｌ
ａｄｏｓ（Ｂｒ１ｄ、）Ｎｅｅｓ　　２２０ｇを風乾後
、粉砕し室温下ジェルエーテル８００ｍＱで２ケ月間抽
出した。減圧濾過後、滑液を減圧濃縮し、抽出物６．０
ｇを得た。この抽出物をシリカゲル（メルク、７０−２
３０メツシユ、１６０ｇ）クロマトに供し、ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル（４／１、ｖ／ｖ　、　０．　５Ｊ２）
　、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ　ｓ　
Ｏ、６Ａ　）　、で溶出し、フラクションＩ　（１，５
ｇ）　、フラクションＩＩ　（１，３ｇ）、フラクショ
ンｍ　（０，６ｇ）　、フラクションＩＶ　（０，３ｇ
）　、フラクションＶ　（０，０７ｇ）、フラクション
Ｖｌ　（０，４５ｇ）　、フラクション■（０，４ｇ）
　、フラクション■（０，５ｇ）の８個のフラクション
に分画した。

フラクションＩ　（１，５ｇ）をセファデックスＬＨ−
２０（７フルマシア社、２００ＩＱ）に付し、メタノー
ル−ジクロロメタン（７／３、ｖ／ｖ　。

５００ＩＱ）で溶出し、フラクション１２〜１８を集め
、溶媒を減圧下除去し５６０ｍｇの油状物を得た。この
油状物５６０　ｍｇを更にシリカゲル（ワコーゲルＣ−
３００ｇ、６０ｇ）クロマトで精製を繰返し、ｎ−ヘキ
サン−ジクロロメタン（１／１．５００ｍＱ）で溶出さ
れるフラクション４３〜５２を集めて溶媒を減圧除去し
、４，４′−ジー［１−（Ｓ）−１，２，２−）リメチ
ルシクロベンチル］−６，６’　−ジメチル−２，２’
　、　　３．　３’−（Ｓ）−ビフェニルテトラオール
（化合物２）３６．２ｍｇを結晶として得た。一方、フ
ラクション６０〜６８を同様に処理し、４，４′−ジー
［１−（Ｓ）−１，２，２−トリメチルシクロペンチル
］−６，６’−ジメチル−２，２’　、３゜３’　−（
Ｒ）−ビフェニルテトラオール（化合物３）６１ｍｇを
得た。

フラクション■、■及び■を一緒にしく２．２ｇ）、セ
ファデックスＬＨ−２０（３００鵬）クロマトに供し、
メタノール−クロロホルム（７／３、ｖ／ｖ　’）で溶
出し、得られたフラクション２７〜４１を集めて溶媒を
減圧除去し、１．５ｇの油状物を得た。この油状物１．
５ｇをシリカゲル（ワコーゲルＣ−３００，２００ｇ）
クロマトで精製した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４／
１、ｖ／ｖ　ｓ　１００或）、ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル（１／１、ｖ／ｖ　、　１００１ｔｌＱ）で溶出した
フラクション１５〜３９を集め減圧下溶媒を除去し、１
−［１−（Ｓ）−１，２，２−トリメチルシクロペンチ
ル］−３，４−ジヒドロキシ−５−メチルベンゼン（化
合物１）２０ｍｇを結晶とした得た。またフラクション
４４〜４７を集め同様の処理を行い、１−　（５−［１
−（Ｓ）−１，２，２−１リメチルシク口ペンチル］−
３，４−ジヒドロキシフェニルメチル）−４−［１−（
Ｓ）−１，２゜２−トリメチルシクロペンチル］−２，
３−ジヒドロキシ−６−メチルベンゼン（化合物４）３
０ｍｇを油状物として得た。

フラクション■、■及び■を一緒にし く１．３５ｇ）　、セファデックスＬＨ−２０（５００
ｍＱ）クロマトに付し、メタノール−クロロホルム（７
／３、ｖ／ｖ、　１．　５ｊ２）で溶出した。得られた
フラクション、１９〜２５を集め減圧下溶媒を除去し、
２５０ｍｇの油状物を得た。この油状物を更にシリカゲ
ル゛（ワコーゲルＣ−３００，２０ｇ）クロマトで精製
を繰返し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４／１、ｖ／ｖ
　、　１００ｍＱ）で溶出した。

得られたフラクション１１〜２０を集めて溶媒を減圧除
去し、１，１′−ジ自−（Ｓ）−１，２゜２−トリメチ
ルシクロペンチル］−２，２’　、３゜３′−テトラヒ
ドロキシ−５，５′　−エチレンビベンゼン（化合物５
）７０ｍｇを結晶として得た。

く物理データー〉 化合物１ 無色針状結晶（ｎ−ヘキサンから再結）ｍｐ１５０〜１
５１℃（分解） ［α］皆　＝−７３，６（Ｃ＝０．３５、ＣＨＣＪ２ａ
） 高分解能マススペクトル ２３４．１６３０　［Ｍ］　”　； 計算値　２３４．１６２９ （Ｃ１５Ｈ２□０２として） Ｍ　Ｓ　　ｍ／ｚ（ｔｅｌ、ｉｎｔ、）　　：２３４　
［Ｍ］　”　　（７６）、 １６４　（１００）　、１５２　（８７）ｔＯＨ ＵＶ　　λ　　　ｎｍ： ａｘ ２１９（ε１９２００） ２８５（ε２３００） ＨＣｌ２３ ＩＲν　　　　。「１゜ ａｘ ３５５０　（ＯＨ）　、１６０５　（ａｒｏｍａｔｉｃ
）’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｊ２３）：第１
図に示す。主なピークは以下の通りである。

δ　： ０、．５６　（３１，ｓ） １．０７　　（３Ｈ，ｓ） １．２０　　（３Ｈ，ｓ） ２．２４　　（３Ｈ，ｓ） ２．９０　　（ＩＨ，ｍ） ４．９６　（ＩＨ，ｓ、０Ｈ） ５．１１　　（ＩＨ，ｓ、０Ｈ） ６．６７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）６．７４　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）１３Ｃ−ＮＭＲ（１００，
１８Ｈｚ、ＣＤＣ４３）δ　： １５．８９　　（ｑ） １９．６１　（ｔ）　、２４．２６　（ｑ）、２４．５
６　（ｑ）　、２６．５６　（ｑ）、３６．９１　（ｔ
）　、３９．７６　（ｔ）、４４．１４　（ｓ）　、５
０．０３　（ｓ）、１１２．２２　（ｄ）　、１２１．
５６　（ｄ）、１２３．０４　（ｓ）　、１３９．６１
　（ｓ）、１４０．０２　　（ｓ）　、１４２．２４　
　（ｓ）化合物２ 針状結晶（ｎ−ヘキサンから再結） ｍｐ２５８〜２６１℃ ［α］　Ｄ　−−６５，３（Ｃ−０，４、ＣＨＣρ３） ＣＤ　（ＥｔＯＨ）： Δ’　２２２ｎｍ＋４・４・ Δε　　　−２４，１ Ｏ２ｎｍ 高分解能マススペクトル ４６６．３０８４　［Ｍ］　＋　； 計算値　４６６．３０８３ （０３０Ｈ４２０４として） Ｍ　Ｓ　　ｍ／ｚ（ｔｅｌ、１ｎｔ、）　　：４６６　
［Ｍ］　”　　（１００）、 ４２３　（１０）　、３９６　（１５）ＨＣＲ３ ＩＲν　　　　　　。ｍ４　： ａｘ ３５５０（ＯＨ） ＥｔＯＨ ＵＶ　　　１　　　　　　ｎｍ： ａｘ ２１３　（ε３１０００） ２８７　（Ｃ３７００） ’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｎａ　）　　：第
２図に示す。主なピークは以下の通りである。

δ： ０．８０　（３Ｈ，ｓ） １．２１　（３Ｈ，ｓ） １、．４６　（３Ｈ，ｓ） １．９４　（３Ｈ，ｓ） ２．６８　（ＩＨ，ｍ） ４．７’７　（１）（、ｓ、０Ｈ） ５．５９　（ＩＨ，ｓ、０Ｈ） ６．８６　（ＩＨ，５） １３ＣＮＭＲ（５０，３ＭＨ２，ＣＤＣｆ２３　）δ　
： １９．２１　　（ｑ） ２０．４８　　（ｔ）　、２２．８７　　（ｑ）　、２
５．５５　　（ｑ）　、２７．２３　　（ｑ）、３８．
９３　　（ｔ）　、４１．２２　　（ｔ）　、４４．９
８　　（ｓ）　、５１．３６　　（ｓ）　、１１７．０
９　　（ｓ）　　、１２２．　７１　　（ｄ）　　、１
２６．７０　　（ｓ）　、１３３．８８　　（ｓ）　　
、１４０、　５９　　（ｓ）　、１４１．６４　　（ｓ
）化合物３ 白色粉末、ｍｐ２１０〜２１１°Ｃ ［α］　Ｄ−−３９，１（Ｃ−０，３５、ＣＨＣρ３） ＣＤ　（ＥｔＯＨ）： Δε２１５□−１５，５、 Δε２０２□＋２４．６ 高分解能マススペクトル ４６６．３０８４　　［Ｍ］　”　　；計算値　４６６
．３０８３ （Ｃ３゜Ｈ４２０４として） Ｍ　Ｓ　　ｍ／ｚ（ｒｅｌ　、’ｉｎｔ、）　　：４６
６　［Ｍ］”　　（１００）、 ４２３　　（１０）　、３９６　　（１５）ＨＣｌ２３ ＩＲν　　　　　　ｃ「１　： ＩＩａｘ ３５５０　　（ＯＨ） ｔＯＨ ＵＶ　　　Ａ　　　　　ｎｍ： ａＸ ２１８　（ε３４０００） ２８７　（Ｃ５０００） ’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ０４２ｇ　）：第３
図に示す。主なピークは以下の通りである。

δ： ０．７９　（３Ｈ，ｓ） １．２１　　（３Ｈ，ｓ） １．４７　　（３Ｈ，ｓ） １．９３　　（３Ｈ，ｓ） ２．６４　　（ＬＨ，ｍ） ４．７７　　（ＩＨ，ｓ、０Ｈ） ５．５８　　（ＩＨ，ｓ、０Ｈ） ６．８５　　（ＩＨ，ｓ） ”Ｃ−ＮＭＲ（５０，３ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ　： １９．２２　　（ｑ） ２０．４８　　（ｔ）　、２２．６０　　（ｑ）、２５
．８２　　（ｑ）　、２７．１５　　（ｑ）、３９、　
１８　　（ｔ）　、４１．２５　　（ｔ）、４４．９０
　　（ｓ）　、５１．３７　　（ｓ）　、１１７．０４
　　（ｓ）　、１２２．６６　　（ｄ）、１２６．７１
　　（ｓ）　、１３３．８５　　（ｓ）、１４０．６６
　　（ｓ）　、１４１．６１　　（ｓ）化合物４ 油状物 高分解能マススペクトル ４６６．３０８２　［Ｍ］　”　； 計算値　４６６．３０８３ （Ｃ３゜Ｈ４２ｏ４として） Ｍ　Ｓ　　ｍ／ｚ（ｔｅｌ、ｉｎｔ、）　：４６６　［
Ｍ］　”　　（１００）、 ３８４　（２２）　、２４７　（６１）ｔＯＨ ＵＶ　　λ　　　ｎｍ： ａＸ ２１６（ε１６０００） ２８０（Ｃ３０００’） ＣＨＣρ３ ＩＲν　　　　。「璽。

ｆｆ１ａ！ ３５３０　（ＯＨ） ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＲ３）：第４図に示
す。主なピークは以下の通りである。

δ： ０．７２　　（３Ｈ，ｓ） ０．７６　　（３）１．　　ｓ） Ｌ　　０９　　（３Ｈ，ｓ） １、　１７　　（３Ｈ，ｓ） １．３８　　（３Ｈ，ｓ） １．４１　　（３Ｈ，ｓ） ２．４９　　（ＩＨ，ｍ） ２．６１　　（ＩＨ，ｍ） ２．３２　　（３Ｈ，ｓ） ３．８２　　（２Ｈ，ｓ） ４．８８　　（ＩＨ，ＯＨ） 、５．１４　（ＩＨ，０Ｈ） ５、．４６　　（ＩＨ，０Ｈ） ５．４８　　（ＩＨ，０Ｈ） ６、　５１　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１．８Ｈｚ）６．
７０　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１．８Ｈｚ）６．７６　
　（ＩＨ，ｓ） １３Ｃ−ＮＭＲ（１００，１８ＭＨｚ。

ＣＤＣΩ３）δ：　　　　“ １９．７８　　（ｑ） ２０．２５　（ｔ）　、２０．３１　　（ｔ）、２２．
８６　（ｑ）　、２２．９５　（ｑ）、２５．２０　（
ｑ）　、２５．４１　（ｑ）、２６．４３　（ｑ）　、
２６．８９　（ｑ）、３２．１６　（ｔ）　、３９．０
９　（ｔ）、３９．１８　（ｔ）　、４０．７１　　（
ｔ）、４０．９１　　（ｔ）　、４４．８４　（ｓ）４
５．０５　（ｓ）　、５０．９７　（ｓ）、５１．２１
　（ｓ）　、１１２．４０　（ｄ）、１２１．１６　（
ｄ）、１２２．３３　（ｄ）、１２３．１６　（ｓ）　
、１２６．７３　（ｓ）、１２９．３７　（ｓ）　、１
３１．１２　（’ｓ）、１３３．９１　　（ｓ）　、１
４１．８５　（ｓ）、１４１．９５　（ｓ）　、１４２
．２０　（ｓ）、１４３．８５　　（ｓ） 化合物５ プリズム状結晶、ｍ９２０１〜２０３°Ｃ［αコ　習　
　＝−４６，１（Ｃ＝０．　５、ＣＨＣρ３） ＣＨＣρ３ ＩＲν　　　　。。−１□ ａｘ ３５５０　（ＯＨ）　、１６００　（ａｒｏｍａｔｉｃ
）ｔＯＨ ＵＶ　　λ　　　ｎｍ： ａｘ ２１７（ε３１０００） ２８８（ε８９００） ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＲ３）：δ　： ０、７３　（３Ｈ，ｓ） １、　１６　（３Ｈ，ｓ） １、３９　（３Ｈ，ｓ） ２．８０　（２Ｈ，ｓ） ４．９５　（ＩＨ，ｓ、０Ｈ） ５．３７　（ＬＨ，ｓ、０Ｈ） ６．４９　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）６．６２　
　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝２．０Ｈｚ）実施例２ 化合物１（５ｍｇ）をピリジン２ｍＱに溶解後、無水酢
酸０．５鶴を加え、゛室温で一晩放置した。氷水を加え
、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層をＩＮＨＣ
Ｒ，１０％ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で良く洗浄後Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、１−　［１
−（Ｓ）　−１，２，２−トリメチルシクロペンチル］
−３，４−ジアセトキシ−５−メチルベンゼン（化合物
１ａ）５゜１ｍｇを結晶として得た。

化合物１ａ　　ｍｐ６５．５〜６６．５℃ＨＣＲ３ ＩＲν　　　　Ｃ「１： ａｘ １７８０．１５９５．１４９０ ’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣΩ３）：δ： ０、　５９　　（３Ｈ，ｓ） １．０４　　（３Ｈ，ｓ） １、　２４　　（３Ｈ，ｓ） ２、　１８　　（３Ｈ，ｓ） ２．２７　　（３Ｈ，ｓ） ２．２９　　（３Ｈ，ｓ） ６．９７　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝２．２Ｈｚ）７．０
５　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝２．２Ｈｚ）ＭＳ　　ｍ／
ｚ　　（ｒｅｌ、ｉｎｔ　）　　：３１８　　［Ｍ］　
”　　（１１）　、２７６　　（７１）、２３４　　（
１００）　、２０６　　（２７）、１６４　　（１００
）　、１５２　　（６６）実施例３ 化合物４（１５ｍｇ）をビーリジン０．７ｍ１２及び無
水酢酸０．５鵬に溶解し、室温にて２時間反応させた。

以後実施例２と同様に処理し、１−　［５−［１−（Ｓ
）−１，２，２−）リメチルシクロペンチル］−３，４
−ジアセトキシフェニルメチル］−４−［１−（Ｓ）　
−１，２，２−トリメチルシクロペンチル］−２，３−
ジアセトキシ−６−メチルベンゼン（化合物４ａ）１４
ｍｇを油状物として得た。

化合物４ａ ＨＣｌ２３ ＩＲν　　　　Ｃ１１−１：１７６７ ａｘ ｔＯＨ ＵＶ　　λ　　　ｎｍ： ａｘ ２４９（ε２２５００） ２６８（ε１１ｌ１０ ０）　　ｍ／ｚ　　（ｔｅｌ、ｉｎｔ　）　　：６Ｂ４
［Ｍコ　＋　　（２６）　　、　５９２　　（３２）　
　、５７４　（１９）　、５５０　（１００）、５３２
　（２７）　、５０８　（２０）４９０　（３０）　、
４６６　（１０）、’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｆ１３）：δ　： ０．６３　　（３Ｈ，ｓ） ０．７５　　（３Ｈ，ｓ） ０．９５　　（３Ｈ，、ｓ） １．１３　　（３Ｈ，ｓ） １．２１　　（３Ｈ，ｓ） １．２７　　（３Ｈ，ｓ） ２、　１３　　（３Ｈ，ｓ） ２、　１７　　（３Ｈ，ｓ） ２．２３　　（３Ｈ，ｓ） ２．２５　　（３Ｈ，ｓ） ２．２７　　（３Ｈ，ｓ） ３．８０　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）３．９１・（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）６．８３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
２．０Ｈｚ）６．９１　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ
）７、　１５　　（ＩＨ，ｂｓ） 実施例４ 化合物５（２２ｍｇ）を無水酢酸０．５ｍ１２及びピリ
ジン１戚に溶解し、室温にて２時間反応させた。

以後実施例２と同様に処理し、１，１′−ジ［１−（Ｓ
）−１，２，２−）リメチルシクロペンチルコ２．２’
　、３．３’　−テトラアセトキシ−５゜５′−エチレ
ンビベンゼン（化合物５ａ）２０ｍｇを得た。

化合物５ａ ＭＳ　　ｍ／ｚ　　（ｒｅｌ、ｉｎｔ　）　　：６３４
［Ｍコ　＋　　（１６）　　、　５９２　　（２７）　
　、５７４　（１４）　、５５０　（１００）、’　Ｈ
−Ｎ　Ｍ　Ｒ（４００Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　Ｃｆ２３）
　　：第５図に示す。主なピークは以下の通りである。

δ： ０．７２　（３Ｈ，ｓ） １．１２　（３Ｈ，ｓ） １．２６　（３Ｈ，ｓ） ２、　２４　　（３Ｈ，ｓ） ２．２８　　（３Ｈ，ｓ） ２、　５０　　（ＩＨ，ｍ） ２、　９０　　（２Ｈ，ｓ） ６．９１　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝２．０Ｈｚ）７．０
９　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝２．０Ｈｚ）薬理試験 ラット胎仔（１７日令）の大脳皮質の神経細胞を無菌的
に取り出し、アソウらの方法［Ａｓｏｕ。

Ｈ，プレイン　レス、３３２．ｐ３５５−３５７（１９
８５）］に従って培養を行なった。即ち、取り出゛した
大脳半球、髄膜、血管等を除去後、ステンレスメツシュ
（ポアサイズ１４０μｍ）に通し、単離された細胞を培
地（１５％仔牛血清、１ｇ／Ｑブドウ糖を含むイーグル
培地）に浮遊し、ポリーＬ−リジンでコーティングした
径３５ｍｍデイツシュに１．５Ｘ１０６個ずつまいて、
培養を開始した（３７°Ｃ，３％ＣＯ２）　、２４時間
後に培地を供試化合物の入った培地と交換し、更に９日
間培養した。

培養開始４．７及び１０日目に位相差顕微鏡下で神経突
起の伸張（ＮＳ）及び神経細胞間のネットワーク形成（
ＮＮ）及び神経繊維束の伸長（ＮＢ）の程度を対照群と
比較し、評価した。結果を下記第１表に示す。

また、培養開始後１０日目に細胞を１０ｍＭ−リン酸緩
衝液（ｐＨ７，４）によりかき取って、コリンアセチル
トランスフェラーゼ（ＣｈＡＴ）の酵素活性をフォヌム
の方法［’Ｆｏｎｎｕｍ　、　　Ｆ、　　；Ｊ、　Ｎｅ
ｕｒｏｃｈｅｍ、、３４．４０７−４０９　（１９７５
）］により、また蛋白質量をローリ−法ｃＬｏｗｒｙ、
　ｏ、　Ｈ，；　Ｊ、　Ｂｉｏｌ　、　ｃｈｅｍ、　。

１９３．２６５−２７５　（１９５１）］により、それ
ぞれ測定した。即ち、ＣｈＡＴの酵素活性は、一定量の
ホモシネ−）［＋ＡＣ］−アセチルＣｏＡとコリンと共
に、３７℃で３０分間インキュベートし、生成した［１
４（：］−アセチルコリンを液体シンチレーションカウ
ンターにより測定し、アセチルコリンの合成速度（２モ
ル７分７皿又はＰモル／分／ｍｇ蛋白）として表わした
。結果を第２表に示す。

第　　１　　表 （＋＋＋）：コントロールに比し更に非常に強い。

（＋＋）：コントロールに比し非常に強い。

（＋）：コントロールに比し強い。

（←）：コントロールと同等。

（−）：コントロールに比し劣る。

第　　２　　表 製剤例１ 化合物（２）　　　　　　　　　　　　５　ｍｇデンプ
ン　　　　　　　　　　　　１３２ｍｇマグネシウムス
テアレー）　　　　　１８ｍｇ乳　　糖　　　　　　　
　　　　　　　　４５ｍｇ計　　　　　　　　　　　　
　　２００ｍｇ常法により１錠中、上記組成物の錠剤を
製造した。

製剤例２ 化合物（３）　　　　　　　　　　２００ｍｇブドウ糖
　　　　　　　　　　　　２５０■注射用蒸留水　　　
　　　　　　適　量全　　量　　　　　　　　　　　　
　　５１＋１ｆ２注射用蒸留水に化合物（３）及びブド
ウ糖を溶解させた後５ｍＱのアンプルに注入し、窒素置
換後１２１℃で１５分間加圧滅菌を行なって上記組成物
の注射剤を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図乃至第５図は本発明化合物の＋Ｈ−ＮＭＲスペク
トルである。 （以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは基▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ
   ＾１は水 素原子または低級アルカノイル基を示す。）、基▲数式
   、化学式、表等があります▼ 基▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾１は前記に同じ。）又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を示す。］ で表わされるシクロペンタン化合物。