JPS58188874A - ジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なジベシジーＰ−ジオ十シシ誘導体に関す
る。

本発明のジベシリーＰ−ジオ牛シシ誘導体は文献未載の
新規化合物であって、下記一般式（１）で表わされる。

〔式中Ｒは水素原子又は低級アルカノイル基を示す。〕

本発明者等は海藻り０メ（ＥｃｋＬｏｎｉａ　ｋｒｂｒ
ｏｍｔＯｋａｍａｒａ　）の抽出物について鋭意研究を
重ねてきた。そして抽出物の中にプラス三シイシしビタ
ー（ｐｌａｚｔ＊ｉｒｙ　１ｔＪｉｈｉｔｏｒ　）の阻
害作用を有する化合物の存在を認め、該化合物を抽出単
離することに成功し、ことに本発明を完成するに至った
。

本明細書において低級アルカノイル基として紘、例えば
ホルミル、アセチル、づ０ピオニル、ブチリル、イソづ
チリル、バレリル、イソバレリル、へ士すノイル基等を
挙げることができる。

上記一般式１１）で表わされる本発明の化合物は、血中
の主なプラスミシインヒビターであるアルファー２・プ
ラス三シイシしビター（α２−　ｐｌａｓｍｉｎｉｎｈ
ｉｈｉｔｏｒ　）及びアルファー２・マクロクＯづりｕ
　（ａ２−　ｒｎａｃｒｏｇｌｏｂｔＬｌｉｎ　）の活
性を強く阻害するイ 生理活性を有している。

血液凝固、線維素溶解現象（線溶）等の種々の生体反応
は、各穏蛋自分解酵素により介在されているが、これら
の蛋白分解酵素の働きは生体内に存在する阻害因子蛋白
によシ制御されている。これらの阻害因子蛋白において
上記のプラスミシイシヒピターは、線溶系に係るづラス
ミンの強い阻害作用を有し、線溶系の阻害因子として働
くことが知られている。また現在血栓溶解剤として使用
されているウロ＋ナーゼ又はストレづト士ナーゼ投与に
よるづラスミンの活性化（生成）Ｋよる線溶亢進の口論
みにおいても上記のプラスミシインしビターが生成した
つラスミンを強く阻害していることが知られている。従
ってこれら血中のプラスミシイシしビターの作用を阻止
することに上り線溶亢進を生じさせ得る薬剤の開発が斯
界で強く望まれている〔青木廻雄他：生体内蛋白分解酵
素阻害物質；代謝、第１４巻＠６号第１０９９〜１１１
１頁（１９７７）、松田保：血液凝固性亢進状態；低分
子デ士ストラシウロ士ナーゼ文献集　　゛第１−１５頁
１編集・発行　大塚製薬株式会社。

昭和５４年１り！Ｏ日発行　参照〕。

上記一般式＋１）で表わされる本発明の化合物は、後記
薬理試験結果から明らかな通り、強力な抗プラスミシイ
シヒビター活性を有しており、それ故線溶光進による血
栓症の予防及び治療剤として有用であり、さらに従来の
血栓症治療剤の補助剤として本有用である。

本発明の化合物は、例えば下記に示す方法に従い製造さ
れる。

本発明化合物のうち下記式（ｌａ）で表わされる化合物
は、例えば海藻クロメから次のようＫして抽出、単離さ
れる。即ちまず海藻り０メをメタノール、エタノール、
イソづロバノール、これらの含水アルコール、酢酸エチ
ル等の通常の極性溶媒を用いて抽出・し、この抽出液を
減圧下に濃縮して第一次抽出物とする。該第−次抽出物
から一般式（ｌｃＬ）の化合物を採取する方法としては
、特に限定されず理化学的性状を利用した公知の各種方
法をいずれも採用できる。例えば不純物との溶解度の差
、通常の吸着剤、例えば活性炭、ＸＡＤ−２、シリカゲ
ル、イオシ交換樹脂、セファデックス等に対する吸着親
和力の差、二液相間の分配率の差等を利用する方法等や
これらの方法を組み合わせることＫよシ実施できる。よ
り具体的には上記第一次抽出物から溶媒間分配法により
酢酸エチル、り００ホルム、エーテル等の溶媒を用いて
抽出し、次いでこの抽出液を減圧濃縮した後、セライト
カラムク０マド、セファデックスＬＨ−２０，カラムク
０マド等に付し、適当な溶媒例えばエチルエーテル、ア
ｔトシ、メタノール等の溶媒にて溶出することによυ式
（ｌａ）の化合物を得ることができる。

また本発明化合物のうちＲが゛低級アルカノイル基を示
す化合物〔一般式（ＩＭ）の化合物〕は、式（１α）の
化合物から下記反応行程式−１に示す方法に従い製造さ
れる。

反応行程式−１ 式（１α）の化合物のアシル化Ｋａ通常のアシル化反応
の反応条件を広く採用できる。アシル化剤としては従来
公知の本のを広く使用でき、例えば酢酸、づＯピオン酸
等の低級アルカン酸、無水酢酸等の低級アルカシ酸無水
物、アセチルクロライド、づ０ピオニルブロマイド郷の
低級アルカシ酸ハ０ゲシ化物等を挙げることができる。

斯かるアシル化剤の使用量としては特に限定されず広い
範囲内よシ適宜選択できるが、通常式（１α）の化合物
の水酸基１個当り少なくとも等モル量程度、好ましくは
等℃ルー１０倍モル量用いるのがよい。

アシル化剤として酸無水物又は酸ハ０ゲシ化物を使用す
る場合、アシル化反応を塩基性化合物の存在下に行なう
のがよい。塩基性化合物としては具体的には金属ナトリ
ウム、金属カリウム等のアルカリ金属やこれらアルカリ
金属の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、又はじリジ
シ、じベリジン等の芳香族アミン化合物等を例示できる
。ま九アシル化剤として低級アルカシ酸を使用する場合
、アシル化反応を脱水剤の存在下に行なうのがよい。

脱水剤としては具体的には硫酸、塩酸等の鉱酸、パラト
ルニジスルホン酸、ベシゼシスルホシ酸、エタシスルホ
シ酸等のスルホン酸等を挙げることができる。骸アシル
化反応は無溶媒又は溶媒中のいずれでも行表われる。溶
媒としては例えばアセトル、メチルエチルケトン等のケ
トン類、エーテル、ジオ牛サシ等のエーテル類、ベシゼ
シ、トルニジ、士シレシ等の芳香族炭化水素類、水、ピ
リジン等を挙げることができる。該反応は冷却下、室温
下及び加温下のいずれでも進行するか、通常０〜１５０
℃にて反応を行なうのがよい。特にアシル化剤として酸
無水物又は酸ハ０ゲシ化物を用いる場合には０〜８０℃
で反応を行々うのが好ましく、またアシル化剤として低
級アルカシ酸を用いる場合には５０〜１２０℃で反応を
行なうのが好ましい。上記反応は一般Ｋ１１０．５〜２
４時間程度で完了し、斯くして式（１ｈ）の化合物が製
造される。

斯くして得られる一般式（１）の化合物のうち酸性基を
有する化合物は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウム醇の強塩基性化合物と反応して
容易に塩を形成し得、本発明は斯かるジベシジーＰ−ジ
オ士シシ誘導体の塩をも包含する。

斯くして製造される本発明の目的化合物は、通常公知の
分離手段により容易に単離精製できる。

該分離手段としては例えば、溶媒留去、溶媒抽出、沈殿
、再結晶、カラムクＯマトグ５フィー、づレバラテイづ
薄層り０マドクラフイー等を挙げることができる。

一般式（１）の化合物及びその塩は通常、一般的な医薬
製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤
、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢
剤などの稀釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。こ
の医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択
でき、その代表的表ものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤
、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、力づセル剤、坐剤、注射剤（
液剤、懸濁剤等）などが挙げられる。錠剤の形態に成形
するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のもの
を広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、
ブドウ糖、尿素、デシづシ、炭酸カルシウム、カオリン
、結晶セル０−ス、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノー
ル、づ０パノール、単シＤツづ、ブドウ糖液、デシづン
液、ゼラチシ溶液、カルボ士ジメチルセル０−ス、セラ
ック、メチルセル０−ス、リシ酸カリウム、ポリビニル
ピロリドシなどの結合剤、乾燥デシづシ、アルｆシ酸ナ
トリウム、カシテシ末、ラミナラシ末、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、ポリオ＋シエチレシソルビタシ
脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
シ酸七ノクリセリド、デシづン、乳糖などの崩壊剤、白
糖、ステアリル、カカオバター、水素添加油などの崩壊
抑啼１ｊ剤、第四級アシ七ニウム塩基、ラウリル硫酸ナ
トリウムなどの吸収促進剤、グリセリン、デシづンなど
の保湿剤、ヂシプシ、乳糖、カオリン、ベシトナイト、
コロイド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ステアリ
シ酸壇、ホウ酸末、ポリエチレシジリコールなどの滑沢
剤などが例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤
皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチシ被包錠、腸溶
破錠、フィルムコ−ティジグ錠あるいは二重錠、多層錠
とすることができる。丸剤の形態に成形するに際しては
、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき
、例えば、ブドウ糖、乳糖、デシづシ、カカオ脂、硬化
植物油、力オリシ、タルクなどの賦形剤、アラビアコム
末、トラガシト末、ゼラチシ、エタノールなどの結合剤
、ラミナラシカンデシなどの崩壊剤などが例示できる。

坐剤の形態に成形するに際しては担体として従来公知の
本のを広く使用でき、例えばポリエチレシグリ］−ル、
カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチシ、半合成りリセライドなどを挙げることが
できる。注射剤として調製される場合にけ、液剤および
懸濁剤は殺菌され、かっ血液と等張であるのが好ましく
、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに
際しては、稀釈剤としてこの分野において慣用されてい
るものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール
、づ０ヒしジグリコール、エト＋シ化イソステアリルア
ルコール、ポリオ士シ化イソステアリルアルコール、ポ
リオ士シエチレシソルビタシ脂肪酸エステル類などを挙
げることができる。なお、この場合等優性の溶液を調製
するに充分々量の食壇、づドウ糖あるいはグリセリンを
薬剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、
緩衝剤、無痛化剤などを添加してもよい。更に必要に応
じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の
医薬品を該薬剤中に含有せしめてもよい。

本発明の薬剤中に含有されるべき一般式ｉｔ）の化合物
の量はとくに限定されず広範囲に選択されるが、通常全
組成物中０．１〜７０重量％、好ましくは０．５〜３０
重量％である。

本発明の薬剤の投与方法はとくに制限はなく、各種製剤
形態、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度など
に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、
懸濁剤、乳剤、顆粒剤および力づセル剤の場合には経口
投与される。また注射剤の場合には単独であるいけブド
ウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与
され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、床内、皮下
本しくは腹腔内投与される。坐剤９場合には直腸内投与
される。

本発明の薬剤の投与量は用法、患者の年令、性別その他
の条件、疾患の程度などにより適宜選択されるが、通常
有効成分である一般式（１）の化合物の量は１日当り体
重ＩＫｆ当り約０．０５〜１００■とするのがよい。

以下に薬理試験結果を示す。

〔薬理試験−１〕 プラスミシイシヒビターとして人血漿よりリシヂルネヒ
ト（Ｈ，ＲｉｎｄｅｒｋｒＬｔｃｈｔ　）らの方法ＣＢ
ｉｏｃｈｇｍ、　Ｈｅｅｌ、、　Ｉ　４　、　Ｉ　６２
　（１９７５）　）により調製したアルファー２・マク
０グ０づリンを使用した。

アルファー２・マクログＯづり、７１７μ２を０．１Ｍ
塩化ナトリウム含有０．０５Ｍトリス・塩醗緩衝液（ｐ
Ｈ＝　７．４　）　０．３−中で各種濃度の供試化合物
の１０％メタノール水溶液Ｑ、ｌ＊／と混合し、３７℃
下で２０分間保持した。次いでｌＯμ２／−の牛トリづ
シン（シグマ化学社製、ｒｙｐｐ　ｍ　＞　ｏ、　＋ｄ
を上記混合物に加え、これを３７℃下で２分間保持した
。２％硫酸−ｊ０Ｊ３Ｅシ（シグマ化学社製、Ｇｒａｄ
ａ　Ｘ　）の上記緩衝液０．５ｍｌを加え、更に３０分
間放置した。１８チトリク０ル酢酸水溶液３ゴを加えて
反応を停止させ、１時間放置後遠心分離［７、上清５０
〃ｔを試験管に取り、これに０．０１％８−ヒドロ士シ
士ノリシの１．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液４１７１
０．１％づロムコハク酸イミド水溶液１ｄを加えて攪拌
し呈色させ、５０Ｏｎ、ｍＫ於ける吸光度を測定した。

づラスミシイシヒビター活性阻害率（％）を下記式によ
り算出した。

Ａ：アルファ−２・マクロづＤづリン及び供試化合物を
含まない場合の吸光度 Ｂ：供試化合物を含まず、アルファー２・マクロづ０づ
リンを含む場合の吸光度 Ｃ：アルファ−２・マクロ’７０づリン及び供試化合物
を含む場合の吸光度 上記により求めた阻害率が５０％となる供試化合物の濃
度（５０チ阻害濃度）を求めた結果を第１表に示す。

供試化合物 ム１　後記実施例１で得られた化合物 第　　１　　表 〔薬理試験−２〕 づラスミこノイシヒじターとしてアルファー２・づラス
ミンイシヒビターを使用した。

アルファー２・づラスミシインヒビターしよ人拘漿より
ライマン（Ｂ、　Ｗｉｍａｎ　）らのフコ法［Ｅｕγ、
Ｊ。

Ｂｉｏｃｈｅｎｉ、、　７８．１９　（１９７７）　］
ＫＪ：　リｖＩ４製１．Ａ−ものを、また仁ｌ・づラス
ミンｄ人血漿よりくツチ（Ｄ、　Ｇ、　Ｄｏｌｂｔｓｃ
ｈ　）らの方法Ｃ５ｃｉｔｎｃｔ、　　Ｉ　７０　。

１０９５（＋９７０）Ｅにより調製したしトープラスミ
ノーゲシを諸井（Ｍ、　Ｍｏｒｏｉ　）らの方法（Ｊ、
　Ｂｉ　ｏｌ。

Ｃｈｅｍ、、、　２５１　、５９５６　（＋　９７６）
　）によりつＤ±ナーゼ結合ｔファ０−スで活性化し、
試験に供した。

アルファー２・ララスミンイシしビター３μ２を含む０
．０９Ｍ塩化ナトリウム含有０．０６１ｄ’ｔ−リス・
塩酸緩衝液（ｐ　Ｈ＝　７．４　’＞　０．７耐に、１
０％Ｊタノールに溶解した各種濃度の供試化合物を（１
，Ｉｍｅ加え、３７℃下２０分間保持した。次いで２５
チグリｔリシ含有０．１Ｍリシ酸ナナトリウム緩衝液ｐ
Ｈ＝７．４’）に溶解した０、５力ゼイン単位／−のヒ
トづラス三シ溶液０．１−を加え、３７℃、３０秒間加
温した後、基質として濃度３　ｍＨのＳ−２２５１水溶
液（Ｈ−Ｄ−ＶａＬ−Ｌ−Ｌａｗ−Ｌ−Ｌｙ、？−ｐ　
−ｎｉ　ｔｒｏａ３ｉ　１ｉｅＬｔ　；第一化学）０．
１−を加え更に３７℃で３分間反応した。反応は０．１
ｄの５０チ酢酸水溶液を加えることにより停止させた。

反応液の４０５　ｔａｎ’における吸光度を測定して下
Ｈ己式によりづラスミシインしビター活性阻害率（チ）
を−Ｂ 阻害率（％）　＝　７−６Ｘ　１００ Ａ：アルファ−２・プラスミシインしビター及び供試化
合物を含まない場合の吸光度 Ｂ：供試化合物を含まず、アルファー２・プラスミシイ
シしビター単独を含む場合の吸光度Ｃ：アルファ−２・
づラスミシイシヒビター及び供試化合物を含む場合の吸
光度 上記方法により求めた供試化合物のアルファ、−２・プ
ラスミンインヒビタ−に対する阻害率が５０チとなる濃
度（５０％阻害濃度）を下記第２表に示す。

第　　２　　表 以下に実施例及び製剤例を挙げる。

実施例　１ （１１新鮮なり０メ（高知県入野にて採取）６００紛を
メタノールで室温下に抽出した。抽出液を減圧下に濃縮
してガム状の第１次抽出物を得た。

これを酢酸１予ルー水（＋　：　ｌ　Ｖ／Ｖ　）にて上
層が無色になるまで抽出を繰り返し得られた上層を減圧
下濃縮して第２次抽出物５．７　Ｋｆを得た。

（２）　　前記で得た第２次抽出物１．７９をセライト
（Ｊｏんｎｔ　ＭａｎｖｉｌＬｚ製）３．４Ｋｔと混合
し、減圧下に乾燥した。得られた固型物を微細に粉砕し
、ガラスカラム忙充填して、ベシゼン（１８７！、）、
［化メチし−ｊ（３６ｔ）、エチルエーテル（５４ｔ）
にて順次溶出後、メタノールで溶出した。

エチルエーテルで溶出した５５２ｔをセファデックスＬ
Ｈ−２０＜３．５ＫＩ）カラムク０マドに付しアセトシ
（１５ｔ）で溶出し、２００　Ｏｄづつのフラクション
を得た。

（３）　　前記（２）で得られるフラクション烹６を減
圧下に濃縮して残渣１５０１を得た。これをセファデッ
クスＬＨ−２０（３，５Ｋｆ）カラムク０マドに付し、
メタノール（２０ｔ）で溶出して３０００−づつのフラ
クショｙを得た。フラクションム３を減圧下に濃縮して
得た粗結晶を、水より再結晶して下記式で表わされる化
合物即ち１−　（３，５−ジヒド０＋ジフェノ＋シ）−
２−（２，４，６−トリしド０＋ジフェノ＋シ）−１′
−（、３，５−ジヒド０士ジフェノ牛シ）　−２’、４
．４’。

７　、７’、　９　、９’−へづタビ１０士シー６．６
′−ビジベシリーＰ−ジオ牛シシ１ｆ得た。

無色無晶形 λ”０Ｈ：　　２３４ＣＩｋ’）、　２４４（ＪＰル）
、　２９５　（ｔ　。

ａｒ ＋ｔ０００）ル攬 ＩＲＣνｊ二）　；　３３００．　＋６０５．１４６０
．１２５０．１１４０．１０８０、 −１ ＋０００．８１０ｍ ＰＨＲ（４００）ｆＨｚ　、　ＩＪ）ＭＳＯ−ｄｃｓ、
ＰＰ７Ｋ　）　：　５．７５（２Ｈ％ｄ１Ｊ＝２．１　
）、５．８０　（ＩＨ，ｔ　）、５．８０　（ｌＨ，ｔ
、　７＝２．１　）、５．８４　（２Ｈ，ＪＰ　）。

５．８４（ＩＨ，ｔ、！＝２．１　）、５．９１　（２
Ｈ％ｄ、Ｊ＝２．１）、６．０４　（ＩＨ％ＪＰ）、６
．０７　（ＩＨ，、？）、６．０９　（１＃、　ｓ　）
、８．６０　（ＩＨ，、ｒ　）、８．６４（ＩＨ，、ｙ
）、８．９３　（ＩＮ％　Ｓ）、９．０２（２Ｈ。

」）、９．０４　（ｌＨ，ｓ　）、９．０７　（ＩＨ，
＃　）、９．１１（３ｆｆ％　Ｓ）、９．１２（２Ｈ，
Ｊ＝）、９．２３（ＩＨ，ｊ）、９．２６（ＩＨ％　夕
）ＣＭＲ（Ｉ　ＯＯＭＩＩｚ、　１Ｍ５０−ｉ６、ＰＰ
、”　）；　９４．１゜９４．３．９５．０，９６．１
．９６．２．９６．４．９８．０゜９８．１，９９．８
．９９．９．１２２．３、＋２２．８．１２３．０．１
２３．９、＋２５．０．１３７．３．１４７．３、＋４
１．５、＋４１．６，１４１．７．１４４−６．１４５
．５、＋４７．４．１５１．２．１５１．５、＋５４．
８、　＋５８．９、Ｉ　６０．５．１６０．６ 実施例　２ 前記実施例１で得た化合物１００■、ヒリじンｌ−及び
無水酢酸０．６−の混合物を室温下２０時間反応後、反
応液を氷水中に加え、エーテルにて抽出した。エーテル
層を２Ｎ−塩酸水溶液次いで水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。

Ｄ別後エーテルを減圧下に留去して下記式で示される化
合物即ちｌ　−（３，５−ジアセチルオ士ジフェノ士シ
）−２−（２，４，６−ドリアセチルオ士ジフェノ＋シ
）　−１’−（３，５−ジアセチルオ中ジフェノ士シ）
　−２’、４．４’、７．７’、９．９’−へづタアセ
チルオ士シー　６．６’−ビジベシリーＰ−じ才子シシ
１１ｏＩＩＰを得た。

／ 〔式中、４ｃはアセチル基（−Ｃ０ＣＨ５）を示す。〕
無色無゛晶形 ＪＲ（ｖ′！！−′？”　）　；　１７６５．１６００
％＋４９０．　＋４５０、ＭαＸ ＋４２０．＋３６５．１１７５、＋１１５．１０７０．
１０Ｉ５．８８０　ｃｍ−’ ＭＳス伐クりル Ｅｒｙｓ＜ｍ／ｚ＞　；　１４５４ＣＭ”）、＋４１２
．１３７０．１３２８．１２８６、＋２４４．１２０２
ＰＭ　Ｒ（４００ＭＨｚ　−ＣＩ）ＣＩ３、ＰＰ”　）
　：　１．９３　（３Ｈ，ｔ　）、１．９７　（３Ｈ％
Ｓ）、２．０１　（６Ｈ，、？　）、２．０４（６Ｈ，
ｊ）、２．０５　（６Ｈ％り、２．０６　（３ＬＳ）、
２．１２　（３Ｈ，！　’）、２．２６　（１５Ｈ，Ｓ
）、６．２５　（ＩＪ７％り、６．６０　（ＩＨ，＃　
）、６．６７（２ＬＩ）、６．６４　（２Ｈ，ｄ、　／
＝２．２　）、６．６５　（２Ｈ１ｄ％Ｊ＝２．２＞、
６．７１　（２Ｈ，ｔ１／＝２．２）、６．８８　（Ｉ
Ｈ％！　）製剤例　１ 実施例１で得られる化合物のナトリウム塩　　５００　
”９づドウ糖　　　　　　　　　　　　　２５０ｑ全　
　　　　　量　　　　　　　　　　　　　５−注射用蒸
留水圧実施例１で得られる化合物のナトリウム塩及びブ
ドウ糖を溶解させた後５−のアンプルに注入する。窒素
で置換後１２１℃で１５分間加圧滅菌を行い、注射剤を
得る。

製剤例　２ 実施例２で得られる化合物　　　　　　１５０．０　ｆ
クエン酸　　　　　　　　　　　　１．０タラクトース
　　　　　　　　　　　３３．５　ｆリシ酸二カルシウ
ム　　　　　　？０．Ｏｆポリビニルビ０リドシ　　　
　　　　　　１５．Ｏｆコシスターチ　　　　　　　　
　　３０．Ｏｆ乾燥ナトリウムラウリル　　　　　　　
　　３．Ｏｆサルフェート 乾燥ステアリシ酸マクネシウム　　　　　　３．０２実
施例２で得られる化合物、クエン酸、ラクトース、リン
Ｓニカルシウム、づＯ：ＪＦ−６８およびナトリウムラ
ウリルサルフェートを混合する。

上記混合物を屋６０スクリーシでふるい、ポリビニルピ
ロリドシ、カルボワックス１５００及び６０００からな
るアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要に応じてア
ルコールを添加して粉末をペースト状塊にする。コシス
ターチを添加し、均一・な粒子が形成されるまで混合を
続ける。Ａｇ。

スクリーシを通過させ、トレイに入れ１００℃のオープ
シで１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＡ１６スクリ
ーシでふるい乾燥ナトリウムラウリルサルフェート訃よ
び乾燥ステアリシ酸マグネジ肖ムを加え混合し、打錠機
で所望の形状に圧縮するつ 上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し湿気の吸
収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被覆する。内服
用のために十分か回数のりニス被覆を行う。錠剤を完全
に丸くかつ滑かにするためＫさらに下塗層および平滑被
覆が適用される。所望の色合が得られるまで着色被覆を
行う。乾燥後被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にする
。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例１で得られる化合物のＰＭＲスペクト
ル図である。第２図は、実施例２で得られる化合物のＰ
ＭＲスペクトル図である。 （以　上） 嬌 代理人　弁理士　三　　枝　　英　　二″・パ・ドーＪ
’、／’

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｒは水素原子又は低級アルカノイル基を示す。〕 で表わされるジベシジーＰ−ジオ士シシ誘導体及びその
   塩。