JPS58118580A - ジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なジベシリー戸−ジオ辛シシ誘導体に関す
る。

本発明のジベシリー戸−ジオ辛シシ誘導体は文献未載の
新規化合物であって、前記一般式（１）で表わされる。

ｃ式中Ｒは水素原子又は低級アルカノイル基を（Ｒは前
記に同じ）を示す。Ｒ２は基 ｎ の基を示す。但しＲが水素原子を示す場合にｒＣ Ｒと同一の基を示すものとする。〕 本発明者等は海藻り０メ（Ｅｔａｌａｍ’ａ　Ｋｕｒａ
ｗｔｔ０４ａｍｙｉｒａ　）の抽出物について鋭意研究
を重ねてきた。そして抽出物の中にプラスニジインしビ
ター（戸１ａｔｍｉ＊　ｔ＊ｋｉｈｉｔａｒ　）の阻害
作用を有する化合物の存在を認め、該化合物を抽出単離
することに成功し、ここく本発明を完成するに至つ九。

本明細書において低級アルカノイル基としては、例えば
ホルミル、アセチル、プ０じオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、イソバレリル、へ↑サノイル基等を
挙げることができる。

上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物は、血中
の主なプラスミシイシしビターであるアルファー２・プ
ラス三シイシしビター（α２−戸ｌａｔ＃ｌｔ譚１ｎｋ
ｉｂｉｔｅｒ）及びアルファー２・マクログ０プリ、　
（（１２−ｍ１ｃｒｅｙｌｏｂｕｌｉｎ　）の活性を強
く阻害する生理活性を有している。

血液凝固、線維素溶解現象（線溶）等の種々の生体反応
は、各種蛋白分解酵素により介在されているが、これら
の蛋白分解酵素の働きは生体内に存在する阻害因子蛋白
により制御されている。これらの阻害因子蛋白に訃いて
上記のプラス！シイシしビターは、線溶系に係るプラス
ニジの強い阻害作用を有し、線溶系の阻害因子として働
くことが知られている。ｉ九現在血橙溶解剤として使用
されているつ０−？ナーぜ又はストレプトナナ−で投与
によるプラスニジの活性化（生成）による繰溶充進の目
論みにおいても上記のプラスミシイシしビターが生成し
九プラス！シを強く阻害していることが知られている。

従ってこれら血中の″ｊ５スミジインしビターの作用を
阻止することにより線溶尤進を生じさせ得る薬剤の開発
が斯界で強く望まれている〔青木砥雄他：生体内蛋白分
解酵素阻害物質零代謝、第１４巻第６号第１０９９〜１
１１１頁（１９７７）、松田保：血液凝固性九進状ＩＩ
Ｉｇ低分子デ辛ストランウ０辛ナーで文献集落１〜１５
頁１編集・発行大塚製薬株式会社。

昭和５４年１月１０日発行　参照〕。

上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物は、後記
薬理試験結果から明らかな通り、強力な抗プラス！シイ
シしピー活性を有しており、それ故纏溶丸進による血栓
症の予防及び治療剤として有用であり、さらに従来の血
橙症治療剤の補助剤としても有用である。

本発明の化合物は、例えば下記に示す方法に従い製造さ
れる。

本発明化合物のうち下記式（１ａ）で表わされる化合物
は、例えば海藻り０メから次のようにして抽出、単離さ
れる。即ちまず海藻り０メをメタノール、エタノール、
イソプロパツール、これらの含水アルコール、＃陵エチ
ル等の通常の極性溶媒を用いて抽出し、この抽出液を減
圧下に濃縮して第一次抽出物とする。該第−次抽出物か
ら一般式（１ｔ１）　　の化合物を採取する方法として
は、特に限定されず理化学的性状を利用した公知の各種
方法をいずれも採用できる。例えば不純物との溶解度の
差、通常の吸着剤、例えば活性炭、ＸＡＤ−２、シリカ
ゲル、イオシ交換樹脂、セファデックス等に対する吸着
親和力の差、二液相間の分配率の差等を利用する方法等
やこれらの方法を組み合わせることにより実施できる。

よシ具体的には上記第一次抽出物から溶媒間分配法によ
り酢酸エチル、りｏｏホルム、エーテル等の溶媒を用い
て抽出Ｌ２、次いでこの抽出液を減圧濃縮した後、′ｔ
！５イトガラムク０マド、セファデックスＬＨ−２０力
５ム◆ り０マド等に付し、適当な溶媒例えばエチルエーテル、
ア七トシ、メタノール等の溶媒にて溶出することＫよｐ
式（１ｄＩ）　　の化合物を得ることができる。

ｓ　１　／ 示ｔ、但し８１′が水素原子を示す場合には８２′素原
子を示すものとする。〕 また本発明化合物のうち上記式（１ｇ）　　で表わされ
る化合物以外のもの〔即ち下記式（Ｕ）　　の化合物〕
は、式（Ｉａ）　　の化合物から反応行程式−１に示す
方法に従い製造される。

反応行程式−１ （１り　　　　　　　　　　　　（１６）〔式中Ｓ　Ｘ
／及びｎ２／は前記に同じ。８１″は水素ｔカッイル基
）を示す。Ｒ′は水素原子又は晟しＲ１“が水素原子を
示す場合にはＲ′は基原子を示すものとする。〕 式（ｌ−）の化合物のアシル化には通常のアシル化反応
の反応条件を広く採用できる。アシを化剤としては従来
公知のものを広く使用でき１例えば酢酸、づ０じオン酸
等の低級アルカン陵、無水酢酸等の低級アルカシ酸無水
物、アｔチルク０ライド、プ０じオニルブロマイド等の
低級アシカシ階八〇ゲシ化物等を挙げることができる。

斯かるアシル化剤の使用量としては特に限定されず広い
範囲内よシ遍宣選択できるが、通常式（ｌ＃）　　の化
合物の水酸基１個当り少なくとも等℃ル量程度、好まし
くは等℃ル〜ｌＯ倍モル量用い、６のがよい６アシル化
剤として酸無水物又は酸ハロゲン化物を使用する場合、
アシル化反応を塩基性化合物の存在ＦＫ行なうのがよい
、塩基性化合物としては具体的に社金属ナトリウム、壺
属力゛リウム等のアルカリ金属やこれらアルカリ金属の
水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、又はじリジン、じ
ベリジン等の芳香族アミン化合物等を例示できる。また
Ｐシル化剤として低級アルカシ酸を使用する場合、アシ
ル化反応を脱水剤の存在）″に行なうのがよい。

脱水剤としては具体的には硫酸、埴酸等の鉱酸、バラト
ルエンスルホシＩ１．ベシぜシスルホシ酸・エタシスル
ホン酸等のスル帛シ酸等を挙げることができる。該アシ
ル化反応は無溶媒又は溶媒中のいずれで本行なわれる。

溶媒としては例えばア七トシ、メチルエチルケトシ等の
ケトシ類、エーテル、ジオ辛サン等のエーテル類、ベシ
ゼシ、トルニジ、辛シレン等の芳香族択化水素類、水、
じリジン等を挙げることができる。該反応は冷却下、室
温丁及び加温下のいずれでも進行するが５通常０〜１５
０℃にて反応を行なうのがよい、特にアシル化剤として
酸無水物又は酸ハロゲン化物を用いる場合には０〜８０
℃で反応を行なうのが好ましく、またアシル化剤として
低級アルカン酸を用いる場合には５０〜１２０℃で反応
を行なうのが好ましい、上記反応は一般には０．５〜２
４時間程時間先ＴＬ、斯くして式（１６）　　の化合物
がｌｌ造される。

斯くして得られる一般式（１）の化合物のうち陵性慕を
有する化合物は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウム等の強堆基性化合物と反応して
容ＪｙＫｊｌｌを形成し得、本発明は斯かるジベシリー
ーージオ辛シン銹導体の塩をも包含する。

斯くして贋造される本発明の目的化合物は、通常公知の
分離手段によシ容易に単離精製できる７該分離手段とし
ては例えば、溶媒留去、溶媒抽出、沈殿、再結晶、カラ
ムク０マドグラフイー、プしバラテイプ薄層り０マドク
ラフイー等を挙げることができる。

一般式（１）の化合物及びその壇は通常、一般的な医薬
製剤の形１で用いられる。Ｉｌ剤は通常使用される充填
剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑
沢剤などの稀釈剤あるいは賦形剤を用いてＷ４要される
。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて
選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、力づｔル剤、全開、注射
剤（液剤、懸濁剤等）をどが挙けられる。錠剤の形態に
成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知の
ものを広く使用でき、例えば乳糖、白筒、塩化ナトリウ
ム、ブドウ糖、尿素、デシづシ、炭酸カルシウム、力オ
リシ、結轟ｔｏｏ−ス、ケイ酸などの賦形剤、水、エタ
ノール、′５ｏパノール、単シ０ツづ、ブドウ糖液、ヂ
ンづシ液・ゼラチン溶液、カルボ辛ジメチルセル０−ス
、セラック、メチルｔＦ１７ｏ−ス、リシ酸カリウム、
ポリじニシピ０リドンなどの結合剤、乾燥デンプン、ア
ル手ン醗すトリウム、カシテシ末、う三ナラシ末、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオ↑シエ予しシ
ソルじクシ脂肪酸エステル類、ラウリＩｌ＆／硫ａｔ）
リウム、ステアリル１１ノグリｔリド、プカカオバター
、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級アシでニウム塩
基、ラウリルｖｔｆｌＩｊ′トリウムなどの吸収促進剤
、クリでリシ、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳Ｉ
１１力オリシ、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの
吸着剤、精製タル久ステアリシ酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレシクリコールなどの滑沢剤などが例示できる。さら
に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施し九錠剤、例えば糖
衣錠、セラチシ被包錠、腸溶破錠、フィルムコ−ティシ
フ錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤
の形態に成形する（際しては、担体としてこの分野で従
来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ糖、乳糖
、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク
などの賦形剤、ＰラピアｊΔ末、トラ乃シト末、ゼラチ
ン、エタノールなどの結合剤、う！ナラシカシアシなど
の崩壊剤などが例示できる。全開の形１１に成形するに
際（２ては担体として従来公知のものを広く使用でき、
例えばポリエチレシクリコール、カカオ脂、高級アレ］
−Ｌ％高級アルコールのエステル類、じラチシ、半合成
グリセライドなどを挙げることができる。注射剤として
調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、か
っ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤お
よび懸濁剤の形ＱＫ成形するのに際しては、稀釈剤とし
てこの分野において慣用されているものをすべて使用で
き、例えば水、エチルアルコール、プロじレジグリコ−
ル、エト↑シ化イソステアリルアルコール、ポリオアシ
化イソステアリルアルコール、ポリオ中シエチレシソル
ピタン脂肪酸エステル類などを挙げることができる。な
お、この場合等優性の溶液を調製するに充分な量の食塩
、ブドウ糖あるいけりす℃リシを薬剤中に含有せしめて
もよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤など
を添加してもよい、Ｉ！に必要に応じて着色剤、保存剤
、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該薬剤中に
含有せしめてもよい。

本発明の薬剤中に含有されるべき一般式（１）の化合物
の量はとくに限定されず広範囲に選択されるが、通常全
組成物中０．１〜７０重量％、好ましくは０．５〜５０
重量％である。

本発明の薬剤の投与方法はとくに制限はなく、各種製剤
形塵、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度など
く応じた方法で投与される６例えば錠剤、丸剤、液剤、
懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口
投与される。ま九注射剤の場合には単独であるいはブド
ウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与
され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮Ｆ
もしくは腹腔内投与される。全開の場合には直腸内投与
される。

本発明の薬剤の投与量は用法、患者の年令、性別その他
の条件、疾患の程度などにより適宜選択されるが、通常
有効成分である一般式（１）の化合物の量は１日当り体
重１＃当シ約０．０５〜１００ｍｇとするのがよい。

以ドに薬理試験結果を示す。

〔薬理試験−１〕 プラスミンインしビターとして人血漿よシリシデルネし
）　（Ｈ６ＲｉｎｄｔｒＡ＊ｔｃｋｔ　）らの方法（Ｂ
ｉｎｔｋｔ岬８Ｍｒｄ１．旦、１６２（１９７５）３に
：よシ調製したアルファー２・マクログロブリンを使用
した。

アルファー２・マク０り０プリシ１７μｆｔｏ、１Ｍ塩
化ナトリウム含有０．０５　Ｍ　）リス・塩酸緩衝液（
戸Ｈ＝　７．４　）　０．３　ｍｌ中で各種濃度の供試
化合物の１０％メタノール水溶液０．１ｄと混合し、３
７℃下で２０分間保持し友。次いで牛トリプシン（シグ
マ化学社製、ｒｙ戸ｆ厘）　０．１　ｍを上記混合物に
加え、これを３７℃下で２分間保持した。、２％硫酸プ
０タ三ン（シグマ化学社製、Ｇｒａｄｅ　Ｘ　）の上記
緩衝液０．５　ｍを加え、更に３０分間放置１゜た・　
１８％トリク０ル酢酸水溶液３−を加えて反応を停止さ
せ、１時間放置後遠心分離し、Ｅ清５０　ｓｌ　　を試
験管に取シ、こｔｌｏ、０１％８−しドロー？シ＋ノリ
シの１．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液４ｍ、０．１％
プ０ムコハク醗イ三ド水溶液ｌ−を加えて攪拌し呈色さ
せ、５００祠　に於ける吸光度を測定した。プラスミン
インしビター活性阻害率（％）を下記式によシ算出した
。

Ａ：アルファ−２・マク０り０プリン及び供試化合物を
含まない場合の吸光度 Ｂ：供試化合物を含まず、アルファー２・マク０り０プ
リンを含む場合の吸光度 Ｃ：アルファ−２・マクログロブリン及び供試化合物を
含む場合の吸光度 上記により求めた阻害率が５０％となる供試化合物り濃
度（５０％阻害濃度）を求めた結果を第１表に示す。

供試化合物 黒１　１−（３，５−ジしドロ＋ジフェノ＋シ）−２−
（２，４，６−）りしドロ＋ジフェノ↑シ）−４，７，
９−）すしドＯｖ−シージベシリー戸−ジオ＋シシ Ａ２　１−１３．５−ジしド０↑！／−４−（１−（３
，５−ジしド０十ジフェノ＋シ）−２，４，９−トリし
ドロ１：シージベンリー戸−ジオ↑シン−７−イル〕オ
＋シ１フエノ＋シー２、４．７．９−テトラしド０＋シ
ージベシリー戸−ジオ＋シシ 第　　１　　表 〔薬理試験−２〕 プラスミンインヒビタ−としてアルファー２・プラスミ
ンインしじターを使用した。

アルファー２・づラス三ンインじじターは人向漿よりラ
イ７　ｙ　（Ｂ、　Ｆｒｉｍａｎ）らの方法〔Ｅｍｉｒ
、）。

Ｂｉｅｅｋｔｗｓ、、　７８．１９（１９７７）　］に
より調製したものを、またしトプラスミシは人血漿哩ｌ
ッチ（Ｄ、　Ｇ、Ｄａｕｔｘｃｋ　）らの方法〔５ｃｉ
ｅｎｃｅ　、　ｌ　７Ｑ。

１０９５（１９７０）３によシ調製したしドブラス三ノ
ーゲシを諸井（、Ｍ、　ＭＯｒａｔ　）らの方法（Ｊ、
　Ｂｉｅｒ。

Ｃｋｌｍ、、２５１．５９５６（１９７６））によりつ
Ｏ士ｔ−ぜ結合セファロースで活性化し、試験に供した
、アルファー２．プラスミンインしビター３＃ｆ／ｄを
含む０．０９　Ｍ塩化ナトリウム含有０．０６　Ｍ　）
リスーｍ酸緩衝液（ｐＨ＝　７．４　）　０．７　＃／
に、１０％メタノールに溶解した各種濃度の供試化合物
を０．１ｄ加え、３７℃下２０分間保持した。次いで２
５％グリセリシ含有０．１Ｍリシ酸ナトリウム縛衝液（
戸Ｈ＝７．４）Ｋ溶解した０、５力ぜイシ単位／、Ｗ／
のしトプラスミン溶液０．１ｍｌを加え・３７℃・３０
秒間加温した後、基質として濃度３ＷＭＩ７）Ｓ−２２
５１水溶液（Ｈ−Ｄ−Ｖａｌ　−Ｌ　−Ｌｅｕ　−Ｌ　
−Ｌｙｘ　−戸−＊１ｌｒｏａｎｉｌｉｄｔ；　第一化
学）　０．１　ｍを加え更に３７”Ｃで３分間反応した
。反応は０．１１Ｉ１０５０％酢酸水溶液を加えること
Ｋよシ停止させた。反応液の４０５祠における吸光度を
測定して下記式によりプラスミシイシしビター活性阻害
率（％）を算出した。

Ａニアｎｔファー２・プラスミシイシしビター及び供試
化合物を含まない場合の吸光度 Ｈ：供試化合物を含まず、アルファー２・プラスミシイ
シしビター単独を含む場合の吸光度Ｃ：アルファ−２・
プラスミシイシしじター及び供試化合物を含む場合の吸
光度 上記方法により求めた供試化合物のアルファー２・プラ
ス！シイシしじターに対する阻害率が５０％となる濃度
（５０％阻書濃度）をド記第２表に示す。

第　　　２　　　表 以下に実施例及び製剤例を挙げる。

５Ｊ！施例！ （１）　　新鮮なり０メ（高知県入野にて採取）６００
却をメタノールで室温下に抽出した。抽出液を減圧下に
濃縮してガム状の第１次抽出物を得た。

これを酢酸エチル−水（１：ＩＶ／ｖ）Ｋて上層が無色
になるまで抽出を繰シ返し、得られた上層を減圧Ｆ濃縮
してｗｃ２次抽出物５．７ｋｑを得た８（２）前記で得
た第２次抽出物１．７＃をセライト（１ｏｋｎｓ　Ｍａ
ｎｖｉｌｌｚ製）　　３．４＃と混合し、減圧ドに乾燥
した。得られた固型物を微１１に粉砕し、ガうスカ５６
に充填して、ベニＪｔ！シ（１８４’）、塩化メチレジ
（３６１）、エチルエーテル（５４／）にて順次溶出後
、メタノールで溶出した。エチルエーテルで溶出した５
５２ｆ’ｋｔ！７Ｆダ”）クスＬＨ−２０Ｃ３，５＃）
力５／Ｊ　９０マドに付し、アセト：／（１５１）で溶
出し、２０００−づつのフラクショシを得た。フラクシ
ョシＡ５を減圧下に濃縮し、得られる粗結晶を熱水より
再結晶してＩ−（３，５−、；シトロ士ジフェノ＋シ）
−２−（２，４，６−）りじド０士ジフェノ↑シ）　−
４，７，９−）すしドロ＋シージベシリー戸−ジオ＋シ
シ５ｔを得た。

融点　２０６〜２０７℃、無色板状晶 ン　　　、　２３２（１％４００００）、２９２（ｇ、
　３４００）Ｒｍａｘ ＩＲ（ν　　　　）　　、　　３２５０　、１６１５、
　璽４８０、１３７５、ｅｔｚ ！２６０．１２００．１１４８，１１２０．１０８５、
＋０６０、！００５．３１５ｃｍ−’！！ＩＭＳ（ｖｎ
、／ｚ）　：４９６（＃＋）　４７８．３７２．３５４
．３３８．２６４．２３２．１２６．６９ 高分解能マススペクトル 実測値　４９６．０６４６ 理論値　４９６．０６４２　（Ｃ２，Ｈ工、Ｏ工、とし
て）ＦＭＲ（２００ＭＨｚ　　、ＤＭＳ　０−４４．１
１１８１ｇ　　）　　：　　５．８０（１８％　ｄ、７
＝２．６）、５．８３（夏Ｈ，ｘ　　）５．８５（１＃
、Ｚ、／＝２．１）　５．８５Ｃ２Ｈ，ｆ　）　５．８
８Ｃ２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝２．１　）５．９８ＣＩＨ，ｄ、
Ｊ＝２．６）　８．９７（ＩＨｌｌ）　９．０７（２Ｈ
，ｔ）　９．１３（２Ｈ，ｆ）　９．１８（１，ｔ）　
９．４０ＣＩＨ％ｊ）　９．５１（１＃、　１）ＣＭＲ
（鳳ＱＱＭＨｘ　　、　　ＤＭＳＯ−（、ｆｉｌ’ｌａ
）　　：　　９３．９．９４．２．９４．９．９６．２
．９６．４．９８．７．１２２．６．１２２．７，１２
２．９，１２４．９．１３７．３　、　鳳４１８５、１
４２．０　、１４６．０　、１４７．６．１５１．０，
１５３．０．１５４．７．１５８．６　、　貰６０．４ ５１！施例２ 前記実施例１（２）で得られたフラクション＾６を減圧
下に濃縮して残渣１５０Ｆを得た。これを七フＦｆ”）
９ス１−Ｈ−２０（３，５＃３力５ム７０？トに付し、
メタノ−Ｌ（２０４？）で溶出して３０００　ｗｌづつ
のフラクションを得た。ワラクシ３シＡ５を減圧下に濃
縮して得た粗結晶を水より再結晶してｌ−１３，５−ジ
しド０′＋シー４−〔１−（３，５−ジしドロ＋ジフェ
ノ辛シ）　−２，４，９−トリヒト０↑シージベンリ−
戸−ジオ亭シシー７−イル〕オ＋シｌフェノ十シー２．
４．７．９−テトラしド０↑シージペシリー戸−ジオ↑
シシｌｏｆを得た。

融点　３００℃以上、無色針状晶 λ“ｔＯＭ　　＝２３５（ｔ、３４０００５．２９２Ｃ
ｔ、３５００）＃−１ａｇ ＩＲ（ν　”）　、　３２５０．１６０５．１４８０．
１３６０．１２６０、呵σＸ １１９０．１１４０．１１１０．１０８０．１０斗０１
１０１０．８００ｃＩｌ−１ ＭＳスペクトル ＦＤＭＳ　（ｐｐｓ、／ｚ　）　　：　７４２　（＃＋
、Ｃ３６Ｈ２２’□８）、７２６ＥＩＭＳ　（ｓｌ／ｚ
）　　；　２６４．２４８．２３２．１４２．１２６．
６ｑ４４．２８ ＰＭＲ（２ＱＱ　ＭＨＪ　　−ＤＭＳＯ−ｄｉ　　、　
　戸戸”　　）　　：５．７３（２＃、ｄ、／＝２．１
）、５．８０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．９）、５．８２（１
／／、ｔ、／＝２．１）、５．８３（１＃、ｄ、／＝２
．６）、５．９６Ｃ２Ｈ，ｆ）、５．９９ＣＩＮ、Φ ｄ％／＝２．９）、６．０３（＋＃、／、Ｊ＝２．６）
、６．１４（１／／、り、６．１７（１＃、ｆ）、９．
１３（２＃、ｆ）、９．１８（１＃、　ｆ）、９．２０
（１＃、Ｓ）、９．２５（１＃、１）、９．３３Ｃ２Ｍ
、１）、９．４２（１＃、　ｆ）、９．４７０Ｈ，ｔ）
、９．５７ＣＩＮ、１）、９．６７（ＩＨ，ｆ　）ＣＭ
Ｒ（ｌ　ＱＱｌｋｌｌｌｘ　　、　　ＤＭｓＯ−ｄｉ　
　、　　−戸’Ｆｌ　　）　　：　　９３．７．９３．
９．９４．０．９４．８．９６．４．９８，５．９８．
６．９８．７．１２２．６．１２２．７．１２２．８、
＋２３．４，１２３．５，１２４．３，１２４．６、＋
３１．７．１３７．３、＋４１．８．１４１．９．１４
２．５．１４２．７．１４６．０．１５１．０、＋５３
．０．１５４．３．１５５．９．１５８．７．１６０．
３ 実施例３ 前記実施例１で得たＩ−（３，５−ジしド０士ジフェノ
中シ）−２−（２，４，６−）リヒドロ＋ジフェノ↑シ
）　−４，７，９−）すしドロ↑シージベンリー戸−ジ
オ＋シシ２００ｑ、じリジン２ｔ＆び無水酢酸１　＃／
の混合物を室温２０時間反応後、反応液を氷水中に加え
、得られた沈殿物をν別しエタノールより再結晶してＩ
−（３，５−ジアセチルオ士ジフェノ＋シ）−２−（２
，４，６−ドリアセチルオ↑ジフェノ＋シ）　−４，７
，９−）リアｔチルオ＋シージベンリー戸−ジオ十シ：
／２８５ｑを得た。

融点　１８６〜１８８℃、無色板状晶 ＩＲ（ｖに’ｒ）：　３０７５．２９２５．１７６０．
１６００．１４８（ａｘ １４５５．１３６５．１１７０．１１１５．１１０５．
１０７４．１０４０．１０１０．８８５．８３０゜６９
０．６５０．５７５．５４５．５１０ｆｆｉ−１ＥＩＭ
ＳＣｐｎ／Ｉ）：　８３２（Ｍ”−４２）、７９０．７
４８．７０６．６６４．６２２．５８０．５３８．４９
６．３７０、３ 実施例４ 実施例２で得た１−１３，５−ジしド０↑ンー４−（１
−（３，５−ジしドロ士ジフェノ＋シ）−２゜４．９−
１９しド０＋シージベン・ノー戸−ジオプシンー７−イ
ル〕オ＋シ１フェノ士シー２．４，７．９−テトラしド
ロ＋シージベンリー戸−ジオ＋シシより実施例３と同様
にして１−１３．５−ジアセチルオ↑シー４−（１−（
３，５−ジアセチルオ↑ジフェノ＋シ）　−２，４，９
−）リアｔチルオ中シージペンリー戸−ジオ＋シン−７
−イレ〕オ＋シ１フエノ＋シー２．４．７．９−テトラ
アセチル才士シージベシリーーージオ↑シンを得た。

無色無晶形 ノＲ（νｍａｒ　）　　　”　　３０７５、１７６０．
１６３０．　１６００．＋４９０．１４６５．１４４０
．１３６５．１２８ｏ、１１８５．１！１５．１０９５
．１ｏ７５．１０４０．１０２０．９６５．８８０．１
３４　Ｑ　ｔｘ−１製剤例１ 実施例１で得られる化合物のナトリウム塩　　５００岬
ブドウ糖　　　　　　　　　　　　　２５０ｑ全　　　
　　量　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｄ注射用
蒸留水に実施例１で得られる化合物のナトリウム塩及び
ブドウ糖を溶解させた後うばの７シプＬＫ注入する。窒
素で置換後＋　２１　’Ｃで１５分間加圧滅菌を行い、
注射剤を得る。

製剤例２ 実施例２で得らｔしる化合物　　　　１５０．Ｏｔクエ
ン酸　　　　　　　　　　　　１．Ｏｆラクトース　　
　　　　　　　　　３３．５　ｆリン酸二カルシウム　
　　　　　７０．０　ｆプＯ：／Ｆ−６８３０，Ｏｆ （Ｐｌｕｒａｍｉｔ　Ｆ−０８） ナトリウムラウリＬ”ｊ　　　　　　　　１５．Ｏｆｌ
、１丁−ト コシスターチ　　　　　　　　　　３０．Ｏｆ実施例２
で得られる化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二カ
ルシウム、ｊＯ：Ｊ！−６８およびナトリウムラウリル
サルフェートを混合する。

上記混合物を＾６ｏスクリーシでふるい、ポリビニルビ
０リドシ、カルボワックス１５０（ｌび６０００からな
るアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要に応じてア
ルコールを添加して粉末をペースト軟塊にする。コシス
ターチを添加し、均一な粒子が形成されるまで混合を続
ける。ＡＩ０ルノ上−「 ポリビニルご０リドシ　　　　　　　Ｉ　５．Ｏｆスク
リーンを通過させ、トレイに入れ１００℃のオーラルで
１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をム１６スクリーシ
でふるい乾燥ナトリウムラウリルサルフェートおよび乾
燥ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機で所
望の形状に圧縮する。

上記の芯部をワニスで処理し、りもりを散布１゜湿気の
吸収を防止する。芯部の周囲に下漬り層を被覆する。内
服用のために十分な回数のワニス被覆を行う１錠剤を完
全に丸くかつ滑か圧するためにさらに下塗層および平滑
被覆が適用される。所望の色合が得られるまで着色被覆
を行う、乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤に
する。

（楓　Ｌ） 代理人　弁理上　三　　枝　　英　　二手続補正書（鯖
） 昭和５７年　５月２７日 １１゛１ご１゛１）長官殿 １　事件の表示 昭和５６年　特　許　願第２１２９７８　　号２　発明
の名称 ジペシリーＩ−ジオ中シシ誘導体 ３、補正をする者 ・１１件との関係　　特許出願人 大塚製薬株式金社 ４代理人 大阪市東区平野町２の１０平和ビル内玉話０６−２０３
−０９４１Ｃ代）７、補」Ｉ：の対象 明細寄生発明の詳細な説明の項 ８、補１Ｆの内容 別紙添附の通り 補　　正　　の　　内　　容 １　明細書第５頁第１行「Ｅｔｌｌａｍ’ｔｓ　Ｋｗｒ
ｔｙｐｎｚ　Ｊとあるを［Ｅｔｌｌｏｎｉａ　Ｉｗｒｏ
ｍｚ　Ｊと訂正する。

２　明細書第１９頁第１５〜１６行［次いで牛トリプシ
ンＪとあるを「次いで１０μｔ／ｄの牛トリづシシ」と
訂正する。

３　明細書第２２頁第１３〜１４行「インしビター３μ
ｙ／ｗｅを含む」とあるを「インしじター３μｆを含む
」と訂正する。

（以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｒは水素原子又は低級アルカノイル基（Ｒは前記
   に同じ）を示す。Ｒ２は基 −の晟を示す。但しＲ１が水素原子を示す場はＲと同一
   の基を示すものとする。〕 で表わされるジペンリー戸−ジオ＋シシ鰐導体及びその
   塩。