JPH09227545A - フロログルシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬として有用な三環性フロログルシン誘導
体を提供する。 【解決手段】 下記一般式（１）で表わされるフロログ
ルシン誘導体 【化１】 （式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ は、Ｒ¹ 及びＲ² が結合して下記式
（２）を表わす場合には、Ｒ³ 及びＲ⁴ は共に水素を表
わすか又は結合して２重結合を表わし、Ｒ² 及びＲ³ が
結合して式（２）を表わす場合には、Ｒ¹ 及びＲ⁴ は共
に水素を表わすか又は結合して２重結合を表わす。Ｒ⁵
はメチル又はエチル基、Ｒ⁶ は２，２−ジメチルエテン
基又は２−メチルプロピル基を表わす。Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は
水素若しくはヒドロキシ基を表わすか又は結合してオキ
ソ基を表わす。 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬として有用なフ
ロログルシン誘導体に関するものである。この化合物
は、コリン作動性神経細胞の障害に起因する疾患の治療
に有用である。

【０００２】

【従来の技術】オトギリソウ科に属するフクギ（Ｇａｒ
ｃｉｎｉａ ｓｕｂｅｌｌｉｐｔｉｃａ）は、奄美大島
以南の琉球各島で植栽されている高さ２０メートルにも
達する常緑の高木で、主に防風垣として用いられてい
る。昔は、フクギの心材を黄色染料としても利用してい
た。フクギの化学成分および生理活性に関する研究は殆
ど行われておらず、化学成分として下記（３）式及び
（４）式のビスフラボンの報告〔Ｈ．Ｋｏｎｏｓｈｉｍ
ａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ，１２１（１９６９）〕があるのみであった。

【０００３】

【化３】

【０００４】

【化４】

【０００５】最近、本発明者らはフクギのメタノール抽
出物の化学成分を精査した結果、様々な生理活性を有す
る新規キサントン類を見いだした。例えば、ラット胎仔
脳由来培養神経細胞の突起伸展作用を有する下記（５）
式のｇａｒｃｉｎｉａｘａｎｔｈｏｎｅ Ｂ〔Ｙ．Ｆｕ
ｋｕｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ，３０，３４３３（１９９１）〕，下記（６）式
及び（７）式の抗酸化物質〔Ｈ．Ｍｉｎａｍｉ ｅｔ
ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４３，３
４７−３４９（１９９５）〕等である。

【０００６】

【化５】

【０００７】

【化６】

【０００８】

【化７】

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明者は、フクギか
ら新規な生理活性物質を見出すべく研究を重ねた結果、
フクギから抽出される新規な三環性フロログルシン誘導
体が、コリン作動性神経細胞におけるアセチルコリン合
成酵素（ＣｈＡＴ）の活性を賦活する作用を有すること
を見出し、本発明を完成した。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明に係るフロログル
シン誘導体は、下記一般式（８）で表わされる。

【００１１】

【化８】

【００１２】（式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ は、Ｒ¹ 及びＲ² が結
合して、下記一般式（９）を表わす場合には、Ｒ³ 及び
Ｒ⁴ は共に水素原子を表わすか又は結合して２重結合を
表わし、Ｒ² 及びＲ³ が結合して下記一般式（９）を表
わす場合には、Ｒ¹ 及びＲ⁴は共に水素原子を表わすか
又は結合して２重結合を表わす。

【００１３】

【化９】

【００１４】Ｒ⁵ はメチル基又はエチル基を表わす。Ｒ
⁶ は２，２−ジメチルエテン基又は２−メチルプロピル
基を表わす。Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は独立して水素原子若しくは
ヒドロキシル基を表わすか又は結合してオキソ基を表わ
す）

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明について詳細に説明する
と、本発明に係る三環性フロログルシン誘導体は、フク
ギから抽出により取得することができ、またフクギから
の抽出物を化学的に変化させて得ることもできる。従
来、フロログルシン誘導体としては、Ｂｉｃｙｃｌｏ
〔３，３，１〕ｎｏｎａｎｅ骨格から成る下記（１０）
式及び（１１）式の二環性フロログルシン誘導体が知ら
れている〔Ｇ．Ｊ．Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐ
ｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２８，９６７（１９８
９）；Ｅ．Ｌ．Ｇｈｉｓａｌｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，
Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４１，７（１９９
６）〕が、本発明に係るｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ環を
有する三環性フロログルシン誘導体は今回初めて見出さ
れたものである。

【００１６】

【化１０】

【００１７】

【化１１】

【００１８】本発明に係るフロログルシン誘導体のいく
つかを次に例示する。 Ａ：Ｒ¹ 及びＲ² が結合して全体として６員環を形成し
ている場合

【００１９】

【化１２】

【００２０】

【表１】

【００２１】Ｂ：Ｒ² 及びＲ³ が結合して全体として６
員環を形成している場合

【００２２】

【化１３】

【００２３】

【表２】

【００２４】本発明に係る化合物は、フクギから抽出・
単離するか、又はこのようにして得られたものを化学的
に変化させて製造することができる。フクギからの抽出
・単離は、先ずフクギの乾燥材をメタノール、エタノー
ル等の溶媒で抽出し、抽出液を減圧濃縮して第１次抽出
物を得る。次いで、この第１次抽出物から、二液相間の
分配率の差を利用する方法、セライト、シリカゲル、活
性炭、イオン交換樹脂、天然物系吸着剤などの種々の吸
着剤に対する親和力の差を利用する方法などを適宜用い
て、本発明に係る三環性フロログルシン誘導体を単離す
る。好ましい一態様では、上記の第１次抽出物に水と酢
酸エチルを加えてよく混合したのち、有機層と水層とに
分離する。有機層を減圧濃縮し、濃縮物をセライトクロ
マトグラフィーにかけ、ｎ−ヘキサン、塩化メチレン、
酢酸エチル、メタノール等の溶媒で溶出させる。溶出物
は減圧濃縮したのち、シリカゲルクロマトグラフィーに
かけて精製し、更に、セファデックスクロマトグラフィ
ー及び逆相ＨＰＬＣで精製し、本発明に係る三環性フロ
ログルシン誘導体を単離する。なお、フクギから抽出さ
れるものは、一般式（８）において、Ｒ¹ とＲ⁴ 又はＲ
³ とＲ⁴ とが２重結合を形成し、Ｒ⁶ が２，２−ジメチ
ルエテン基であり、Ｒ⁷ とＲ⁸ とがオキソ基を形成して
いる化合物であるが、他の化合物はこれを常法により還
元して入手できる。

【００２５】本発明化合物を治療剤として用いる場合、
単独で、または薬学的に可能な担体と複合して投与す
る。その組成は、化合物の溶解度、化学的特質、投与経
路、投与計画等によって決定される。例えば、顆粒剤、
細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シ
ロップ剤、乳剤、懸濁剤または液剤等の剤形にして、経
口投与しても良いし、注射剤として静脈内投与、筋肉内
投与、皮下投与してもよい。

【００２６】また、注射用の粉末にし、用時調整して使
用しても良い。経口、経腸、非経口若しくは局所投与に
適した医薬用の有機または無機の、固体または液体の担
体若しくは希釈剤を本発明化合物と共に用いることがで
きる。固形製剤を製造する際に用いられる賦形剤として
は、例えば乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、セルロー
ス、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム等が用い
られる。経口投与のための液体製剤、即ち乳剤、シロッ
プ剤、懸濁剤、液剤等は、一般的に用いられる不活性な
希釈剤、例えば水又は植物油等を含む。この製剤は不活
性な希釈剤以外に補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、
甘味剤、芳香剤、着色剤又は保存剤等を含むことができ
る。液体製剤にして、ゼラチンのような吸収されうる物
質のカプセル中に含ませても良い。非経口剤投与の製
剤、即ち注射剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤
としては、たとえば水、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エ
チル、レシチン等が挙げられる。製剤の調整方法は常法
によればよい。

【００２７】臨床投与量は、経口投与により用いる場合
には、成人に対し本発明の化合物として、一般には、１
日量１〜１０００ｍｇであり、好ましくは１〜１００ｍ
ｇであるが、年令、病状、症状、同時投与の有無により
適宜増減することが更に好ましい。前記１日量の本発明
化合物は１日に１回、または適当間隔において１日に２
若しくは３回に分けて投与しても良いし、間欠投与して
も良い。また、注射剤として用いる場合には、成人に対
し本発明の化合物として、１日量０．１〜１００ｍｇで
あり好ましくは０．１〜５０ｍｇである。

【００２８】

【発明の効果】本発明化合物はコリン作動性神経細胞に
おいてＣｈＡＴ活性を賦活するため、アルツハイマー病
を含む老年痴呆；脳卒中（脳出血、脳梗塞）、脳動脈硬
化症等に伴う脳血管性痴呆；頭部外傷、脳炎後遺症、脳
性麻痺等に伴う記憶障害の治療に有用であり、さらに糖
尿病性神経障害、アルコール性神経障害等の末梢性の神
経障害の治療にも有用であると考えられる。

【００２９】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説
明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下に限定
されるものではない。 実施例 石垣島で採集したフクギ（Ｇａｒｃｉｎｉａ ｓｕｂｅ
ｌｌｉｐｔｉｃａ）の乾燥材１５ｋｇを粉砕後、室温下
で３週間４５Ｌのメタノール中に浸漬し、抽出した。こ
の濾液を減圧下で濃縮し、濃縮物を酢酸エチル５Ｌと水
５Ｌで分配した。酢酸エチル層を減圧下で濃縮し、抽出
物２１２ｇを得た。この抽出物１５０ｇをメタノール１
Ｌに溶解した後、セライト１５０ｇを加えて攪拌し、メ
タノールを減圧下で完全に留去した。

【００３０】得られたセライト吸着体を細粉末化し、ガ
ラスカラム（６ｃｍ径）に充填した。充填物を、ｎ−ヘ
キサン（１．５Ｌ）、塩化メチレン（１．５Ｌ）、酢酸
エチル（１Ｌ）およびメタノール（１Ｌ）で順次抽出
し、それぞれフラクション１（１ｇ）、フラクション２
（１ｇ）、フラクション３（７０ｇ）およびフラクショ
ン４（１５ｇ）とした。フラクション３（７０ｇ）を、
シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅｒｃｋＫｉｅｓｅ
ｌｇｅｌ ６０，７０〜２３０メッシュ，７００ｇ）に
付し、塩化メチレン−メタノール（溶量比９：１）混合
溶媒で溶出して、各２００ｍｌずつとりフラクション５
〜１５に分画した。フラクション６（２．６ｇ）を、再
度シリカゲルクロマトグラフィー（和光純薬製ワコーゲ
ルＣ−３００，１００ｇ）に付し、塩化メチレン−酢酸
エチル（溶量比２５：１）混合溶媒で溶出し、各３０ｍ
ｌずつとりフラクション１６〜２２に分画した。フラク
ション１８（０．９６ｇ）を、セファデックスＬＨ−２
０（２００ｍｌ）カラムクロマトグラフィー付し、塩化
メチレン−メタノール（溶量比５０：１）混合溶媒で溶
出し、各約１０ｍずつとりフラクション２３〜２５に分
画した。フラクション２３（５００ｍｇ）を、さらにシ
リカゲルクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００，
２０ｇ）に付し、塩化メチレン−エーテル（溶量比１
５：１）混合溶媒で溶出し、各１０ｍずつのフラクショ
ン２６〜３０に分画した。フラクション３０から化合物
１（２５ｍｇ）を得た。一方、フラクション２９から化
合物２（５ｍｇ）を得た。次にフラクション２１（１１
５ｍｇ）をセファデックスＬＨ−２０（１００ｍｌ）カ
ラムクロマトグラフィーに付し、メタノールで溶出して
フラクション３１〜３５を得た。クラクション３１（１
０７ｍｇ）は、逆相系クロマトグラフィーの担体である
コスモシル７５Ｃ₁₈−ＯＰＮ（ナカライテスク社製、１
０ｇ）を充填したカラムクロマトグラフィーに付し、メ
タノール−アセトニトリル−水（溶量比４：１：１）混
合溶媒で溶出して、各約３ｍｌずつとりフラクション３
６〜４２に分画した。フラクション４１から化合物５
（７ｍｇ）を得た。フラクション３７（１４０ｍｇ）を
再度シリカゲルクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ Ｋｉ
ｅｓｅｌｇｅｌ６０，２３０〜４００メッシュ，５ｇ）
に付し、塩化メチレン−アセトン（溶量比４０：１）混
合溶媒で溶出して、各５ｍｌずつとりフラクション４３
〜４７に分画した。フラクション４３から化合物４（１
０ｍｇ）と、フラクション４４から化合物３（４ｍｇ）
を得た。

【００３１】化合物１の物理データ 無色油状物，〔α〕²⁴ _D −２１．３（ｃ１．１０，Ｅｔ
ＯＨ）．ν^FT _max ｃｍ ^-1：３４９９，１７３０，１６２
６，λ^EtOH _max ｎｍ（ε）：２６８（１６３００）．高
分解能ＦＡＢ−ＭＳ：４８５．３２６８〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ｃ
ａｌｃｄ，４８５．３２６７ｆｏｒ Ｃ₃₀Ｈ₄₅Ｏ₅ ＥＩ
−ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎｔ．）：４８４〔Ｍ〕⁺
（４０），４６９〔Ｍ−１５〕⁺ （１３），４１６〔Ｍ
−６８〕 ⁺ （１０），３４７（１００）．¹ ＨＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，Ｃ₆ Ｄ₆ ）δ：０．７７（３Ｈ，ｓ，
Ｈ₃ −２１），０．９４（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −２０），
１．２４（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −１１），１．３０（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ₃ −２９），１．３０（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．３Ｈｚ，Ｈ−７），１．３０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．９Ｈｚ，Ｈ−１
７），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ₃ −３
０），１．４５（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −１５），１．５８
（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −１６），１．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｊ＝１３．４，７．１，７．１Ｈｚ，Ｈ−１２），１．
６０（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −１０），１．６１（３Ｈ，ｓ，
Ｈ₃ −２５），１．７０（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −２６），
１．７４（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．３，７．１，４．
５，３．６Ｈｚ，Ｈ−８），１．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１３．６，４．５Ｈｚ，Ｈ−７），２．２６（１Ｈ，
ｑｑ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ，Ｈ−２８），２．６９
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．１，３．６Ｈｚ，
Ｈ−１２），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１
０．７Ｈｚ，Ｈ−１７），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１４．２，７．３Ｈｚ，Ｈ−２２），３．３９（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．１Ｈｚ，Ｈ−２２），３．９
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．９Ｈｚ，Ｈ−１
８），４．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｈ−１
３），５．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．１Ｈ
ｚ，Ｈ−２３）．¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｃ
₆ Ｄ₆ ）δ：１６．５（Ｃ−１１），１７．８（Ｃ−１
５），１７．９（Ｃ−２５），２０．９（Ｃ−３０），
２１．９（Ｃ−２９），２２．６（Ｃ−２２），２３．
１（Ｃ−１０），２４．４（Ｃ−２１），２５．７（Ｃ
−２６），２６．３（Ｃ−２０），２５．９（Ｃ−１
６），２７．０（Ｃ−１２），３０．３（Ｃ−１７），
３９．０（Ｃ−７），４２．７（Ｃ−２８），４３．０
（Ｃ−８），４６．６（Ｃ−９），５９．８（Ｃ−
４），７０．２（Ｃ−１９），８２．６（Ｃ−６），９
０．１（Ｃ−１８），１１６．７（Ｃ−２），１２２．
０（Ｃ−２３），１２３．２（Ｃ−１３），１３２．４
（Ｃ−２４），１３３．１（Ｃ−１４），１７３．２
（Ｃ−３），１９２．９（Ｃ−１），２０４．７（Ｃ−
５），２０８．５（Ｃ−２７）．

【００３２】化合物２の物理データ 無色油状物，〔α〕²⁴ _D −３５．８（ｃ０．５８，Ｅｔ
ＯＨ）．ν^FT _max ｃｍ ^-1：３４３７，１７３０，１６２
６，λ^EtOH _max ｎｍ（ε）：２６９（１２３００）．高
分解能ＦＡＢ−ＭＳ：４９９．３３９５〔Ｍ＋１〕⁺ ，
ｃａｌｃｄ．４９９．３４２４ｆｏｒ Ｃ₃₁Ｈ₄₇Ｏ₅ ．
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎｔ．）：４９８〔Ｍ〕
⁺ （５３），４８３（１７），４２９（８），３９７
（１０），３６１（１００）．¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，Ｃ₆ Ｄ₆ ）δ：０．７６（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −２
１），０．７９（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈ
ｚ，Ｈ₃ −３１），０．９２（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −２
０），１．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．９Ｈ
ｚ，Ｈ−１７），１．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．
４，７．６Ｈｚ，Ｈ−７），１．２５（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃
−１１），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ₃
−２９），１．４４（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −１５），１．５
４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１２），１．５７（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃
−１６），１．６０（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −２５），１．６
１（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −１０），１．６９（３Ｈ，ｓ，Ｈ
₃ −２６），１．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，
９．５，７．４Ｈｚ，Ｈ−３０），１．７５（１Ｈ，
ｍ，Ｈ−８），１．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，
５．６Ｈｚ，Ｈ−７），２．０５（１Ｈ，ｄｑｄ，Ｊ＝
９．５，６．４，２．４Ｈｚ，Ｈ−２８），２．０６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．２Ｈｚ，Ｈ−１
２），２．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．
４，２．４Ｈｚ，Ｈ−３０），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１２．９，１０．５Ｈｚ，Ｈ−１７），３．２０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．７Ｈｚ，Ｈ−２
２），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．３Ｈ
ｚ，Ｈ−２２），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
５，５．９Ｈｚ，Ｈ−１８），４．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ，Ｈ−１３），５．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝７．７，７．３Ｈｚ，Ｈ−２３）．¹³ＣＮＭＲ（１０
０ＭＨｚ，Ｃ₆ Ｄ₆ ）δ：１１．７（Ｃ−３１），１
６．５（Ｃ−１１），１７．８（Ｃ−１５），１７．９
（Ｃ−２５），１８．０（Ｃ−２９），２２．６（Ｃ−
２２），２３．１（Ｃ−１０），２４．３（Ｃ−２
１），２５．７（Ｃ−２６），２５．９（Ｃ−１６），
２６．２（Ｃ−２０），２７．０（Ｃ−３０），２７．
０（Ｃ−１２），３０．３（Ｃ−１７），３９．２（Ｃ
−７），４３．０（Ｃ−８），４６．７（Ｃ−９），４
９．６（Ｃ−２８），５９．８（Ｃ−４），７０．３
（Ｃ−１９），８２．６（Ｃ−２１），９０．１（Ｃ−
１８），１１６．７（Ｃ−２），１２２．０（Ｃ−２
３），１２３．２（Ｃ−１３），１３３．１（Ｃ−１
４），１３２．４（Ｃ−２４），１７３．０（Ｃ−
３），１９３．０（Ｃ−１），２０４．７（Ｃ−５），
２０８．１（Ｃ−２７）．

【００３３】化合物３の物理データ 無色油状物，〔α〕²⁶ _D ＋３８．５（ｃ０．２７，Ｅｔ
ＯＨ）．ν^FT _max ｃｍ ^-1：３４４１，１７２５，１６２
０，λ^EtOH _max ｎｍ（ε）：２７８（１３０００）．高
分解能ＦＡＢ−ＭＳ：５０７．３０６４〔Ｍ＋Ｎ
ａ〕⁺ ，ｃａｌｃｄ．５０７．３０８７ｆｏｒ Ｃ₃₀Ｈ
₄₄Ｏ₅ Ｎａ．ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎ
ｔ．）：５０７〔Ｍ＋Ｎａ〕⁺ （２５），４８５〔Ｍ＋
１〕⁺ （５８），４１７（５０），２９３（８０）．¹
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ₆ Ｄ₆ ）δ：０．７６（３
Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −２１），０．９２（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −２
０），１．２０（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −１１），１．３１
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ₃ −２９），１．３７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１３．７Ｈｚ，Ｈ−
７），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ₃ −３
０），１．４３（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −１５），１．５３
（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −２５），１．５７（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃
−２６），１．５８（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −１６），１．５
８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．６，２．５Ｈ
ｚ，Ｈ−１２），１．６０（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −１０），
１．７２（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，１３．９，
４．４，２．５Ｈｚ，Ｈ−８），１．９７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１３．７，４．７Ｈｚ，Ｈ−７），２．１０
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，１３，９，７．６Ｈ
ｚ，Ｈ−１２），２．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．
８，４．９Ｈｚ，Ｈ−２２），２．４０（１Ｈ，ｑｑ，
Ｊ＝６．３，６．３Ｈｚ，Ｈ−２８），２．６１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，４．９Ｈｚ，Ｈ−２２），
２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１０．７Ｈｚ，
Ｈ−１７），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９，
７．６Ｈｚ，Ｈ−１７），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１０．７，７．６Ｈｚ，Ｈ−１８），５．０３（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−１３），５．３７（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｈ−２３）．¹³ＣＮＭＲ（１００
ＭＨｚ，Ｃ₆ Ｄ₆ ）δ：１６．０（Ｃ−１１），１７．
９（Ｃ−１５），１８．１（Ｃ−２５），２１．０（Ｃ
−３０），２２．０（Ｃ−２９），２３．５（Ｃ−２
１），２３．７（Ｃ−１０），２５．８（Ｃ−１６），
２５．９（Ｃ−２６），２５．９（Ｃ−２０），２７．
３（Ｃ−１７），２７．３（Ｃ−１２），２９．８（Ｃ
−２２），３９．３（Ｃ−７），４３．１（Ｃ−２
８），４３．８（Ｃ−８），４６．５（Ｃ−９），５
４．８（Ｃ−２），７１．２（Ｃ−１９），８３．６
（Ｃ−６），９３．２（Ｃ−１８），１１９．５（Ｃ−
２２），１２０．９（Ｃ−２３），１２３．３（Ｃ−１
３），１３３．２（Ｃ−１４），１３４．２（Ｃ−２
４），１７５．９（Ｃ−３），１８６．８（Ｃ−５），
２０６．５（Ｃ−１），２０８．５（Ｃ−２７）．

【００３４】化合物４の物理データ 無色油状物，〔α〕²⁵ _D −１１．６（ｃ０．３７，Ｅｔ
ＯＨ）．ν^FT _max ｃｍ ^-1：３４５０，１７２８，１６２
２．λ^EtOH _max ｎｍ（ε）：２７８（２７５００）．高
分解能ＦＡＢ−ＭＳ：５０７．３０９８〔Ｍ＋Ｎ
ａ〕⁺ ，ｃａｌｃｄ．５０７．３０８７ｆｏｒ Ｃ₃₀Ｈ
₄₄Ｏ₅ Ｎａ．ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎ
ｔ．）：５０７〔Ｍ＋Ｎａ〕⁺ （１０），４８５〔Ｍ＋
１〕⁺ （２０），４１７（１０），２９３（４０）．¹
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ₆ Ｄ₆ ）δ：０．７９（３
Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −２１），０．９０（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −２
０），１．１８（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −１１），１．３２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１３．５Ｈｚ，Ｈ−
７），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ₃ −２
９），１．４１（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −１５），１．４５
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ₃ −３０），１．４５
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１２），１．５４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
８），１．５４（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −１０），１．６１
（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −１６），１．６４（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃
−２５），１．６６（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −２６），１．８
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．９Ｈｚ，Ｈ−
７），２．０２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１２），２．４５（１
Ｈ，ｑｑ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ，Ｈ−２８），２．
４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９，８．３Ｈｚ，Ｈ−２
２），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１０．５
Ｈｚ，Ｈ−１７），２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．
９，６．６Ｈｚ，Ｈ−２２），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１５．１，７．８Ｈｚ，Ｈ−１７），４．２０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．８Ｈｚ，Ｈ−１８），
４．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−１３），
５．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．６Ｈｚ，Ｈ−
２３）．¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｃ₆ Ｄ₆）δ：１
６．１（Ｃ−１１），１７．７（Ｃ−１５），１８．１
（Ｃ−２５），２０．９（Ｃ−３０），２１．９（Ｃ−
２９），２３．５（Ｃ−１０），２４．０（Ｃ−２
１），２４．７（Ｃ−２０），２５．８（Ｃ−１６），
２６．１（Ｃ−２６），２６．９（Ｃ−１２），２７．
６（Ｃ−１７），２９．６（Ｃ−２２），３８．６（Ｃ
−７），４３．０（Ｃ−２８），４３．８（Ｃ−８），
４６．４（Ｃ−９），５５．１（Ｃ−２），７１．４
（Ｃ−１９），８３．６（Ｃ−６），９２．４（Ｃ−１
８），１１８．７（Ｃ−４），１１９．４（Ｃ−２
３），１２３．４（Ｃ−１３），１３３．１（Ｃ−１
４），１３４．７（Ｃ−２４），１７６．３（Ｃ−
３），１８７．１（Ｃ−５），２０６．４（Ｃ−１），
２０８．６（Ｃ−３０）．

【００３５】化合物５の物理データ 無色油状物，〔α〕²⁴ _D −６．８（ｃ０．４４，ＥｔＯ
Ｈ）．ν^FT _max ｃｍ^-1：３４２８，１７２６，１６２
２，λ^EtOH _max ｎｍ（ε）：２７８（１４２００）．高
分解能ＦＡＢ−ＭＳ：５２１．３２５９〔Ｍ＋Ｎ
ａ〕⁺ ，ｃａｌｃｄ．５２１．３２４３ｆｏｒ Ｃ₃₁Ｈ
₄₆Ｏ₅ Ｎａ．ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎ
ｔ．）：５２１〔Ｍ＋Ｎａ〕⁺ （８４），４９９〔Ｍ＋
１〕⁺ （６８），４３１（４０），３９７（４２），３
０７（１００）．¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
₆ Ｄ₆ ）δ：０．７８（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −２１），０．
８９（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃−２０），０．９０（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ₃ −３１），１．１９（３Ｈ，ｓ，
Ｈ₃ −１１），１．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，
１３．２Ｈｚ，Ｈ−７），１．４０（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −
１５），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ₃ −
２９），１．４５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１２），１．５５
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８），１．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −１
０），１．６０（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −１６），１．６６
（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃ −２５），１．６８（３Ｈ，ｓ，Ｈ₃
−２６），１．７１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３０），１．８４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．９Ｈｚ，Ｈ−７），
２．０２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１２），２．３３（１Ｈ，
ｍ，Ｈ−２８），２．４３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３０），
２．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．８Ｈｚ，Ｈ
−２２），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１
０．５Ｈｚ，Ｈ−１７），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１３．７，６．３Ｈｚ，Ｈ−２２），２．７２（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．２Ｈｚ，Ｈ−１７），４．１
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．１Ｈｚ，Ｈ−１
８），４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．８Ｈ
ｚ，Ｈ−１３），５．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，
６．３Ｈｚ，Ｈ−２３）．¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，
Ｃ₆ Ｄ₆ ）δ：１１．９（Ｃ−３１），１６．０（Ｃ−
１１），１７．６（Ｃ−２９），１８．３（Ｃ−２
５），１８．３（Ｃ−１５），２３．６（Ｃ−１０），
２３．９（Ｃ−２１），２４．６（Ｃ−２０），２５．
８（Ｃ−１６），２６．２（Ｃ−２６），２６．９（Ｃ
−１２），２７．３（Ｃ−３０），２７．６（Ｃ−１
７），２９．６（Ｃ−２２），３８．８（Ｃ−７），４
３．８（Ｃ−８），４６．６（Ｃ−９），５０．０（Ｃ
−２８），５５．２（Ｃ−２），７１．４（Ｃ−１
９），８３．７（Ｃ−６），９２．４（Ｃ−１８），１
１８．７（Ｃ−４），１１９．４（Ｃ−２３），１２
３．４（Ｃ−１３），１３３．１（Ｃ−１４），１３
４．０（Ｃ−２４），１７６．２（Ｃ−３），１８７．
１（Ｃ−５），２０６．５（Ｃ−１），２０８．２（Ｃ
−２７）．

【００３６】これらの分析データから、化合物１は表−
１のＡ−１、化合物２はＡ−２、化合物３と４とは表−
２のＢ−１、化合物５はＢ−２に対応する化合物であ
り、その構造は、下記のように推定された。

【００３７】

【化１４】

【００３８】

【化１５】

【００３９】

【化１６】

【００４０】試験例 生後ラット由来の培養中隔野コリナージックニューロン
のアセチルコリン合成酵素（コリンアセチルトランスェ
ラーゼ；ＣｈＡＴ）活性に対する化合物１の作用 生後ラットからの中隔野ニューロンの初代培養法は畠中
らの方法（Ｈ．ＨａｔａｎａｋａらＤｅｖ．Ｂｒａｉｎ
Ｒｅｓ．３９，８５−９５，１９８８）に従って行な
った。すなわち、１４日齢ラット脳より中隔野を摘出、
細断し、酵素的（ＤＮａｓｅＩ存在下パパイン処理）お
よび機械的（ピッペティング）に細胞分散を行なった。
得られた単離細胞をあらかじめアストログリア細胞をシ
ート上に生育させた４８穴プレート上に約５×１０⁵ ｃ
ｅｌｌ／ｃｍ² でまき、５％準胎児ウシ血清、および５
％非動化ウシ血清を含むＤＦ培地（ダルベッコ改変イー
グル培地とハムのＦ１２培地の等量混合液）で培養し
た。アストログリア細胞はラット胚Ｅ２０の大脳皮質よ
り調製し、数世代増殖させたのち使用した。培養開始翌
日、化合物１を所定の濃度で含む同培地に交換し、１週
間培養した後、細胞を０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１
００を含む５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣ１緩衝液中で超音波
により破砕した。これを粗酵素標品とし、〔¹⁴Ｃ〕アセ
チルコエンザイムＡ（０．３ＫＢｑ）を加え３７℃で１
時間インキュベートした。反応停止後、生成した
〔¹⁴Ｃ〕アセチルコリンをトルエンシンチレーター中に
抽出し、液体シンチレーションカウンターで測定した。
コントロール群のＣｈＡＴ活性値は通常約１．５ｐｍｏ
ｌ／ｍｉｎ／培養穴であり、化合物１のＣｈＡＴ活性は
コントロール群の活性値を０とした時の割合（％）で示
した。試験結果を下記表−３に示す。

【００４１】

【表３】

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１）で表わされるフロログ
   ルシン誘導体 【化１】 （式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ は、Ｒ¹ 及びＲ² が結合して、下記
   一般式（２）を表わす場合には、Ｒ³ 及びＲ⁴ は共に水
   素原子を表わすか又は結合して２重結合を表わし、Ｒ²
   及びＲ³ が結合して下記一般式（２）を表わす場合に
   は、Ｒ¹ 及びＲ⁴は共に水素原子を表わすか又は結合し
   て２重結合を表わす。 【化２】 Ｒ⁵ はメチル基又はエチル基を表わす。Ｒ⁶ は２，２−
   ジメチルエテン基又は２−メチルプロピル基を表わす。
   Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は独立して水素原子若しくはヒドロキシル
   基を表わすか又は結合してオキソ基を表わす。）
2. 【請求項２】 請求項１記載のフロログルシン誘導体及
   び薬学的に許容し得る担体から成る医薬組成物。
3. 【請求項３】 コリン作動性神経細胞の障害に起因する
   疾患に対する治療に用いられるものであることを特徴と
   する請求項２記載の医薬組成物。