JPH08291194A - ニンジンサポゲニン及びその製造法 - Google Patents

ニンジンサポゲニン及びその製造法

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JPH08291194A
JPH08291194A JP11532195A JP11532195A JPH08291194A JP H08291194 A JPH08291194 A JP H08291194A JP 11532195 A JP11532195 A JP 11532195A JP 11532195 A JP11532195 A JP 11532195A JP H08291194 A JPH08291194 A JP H08291194A
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di
ginseng
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cancer
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JP11532195A
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Hideo Hasegawa
Tomoyuki Matsumiya
Shiyoukan Sei
Masamori Uchiyama
雅守 内山
鐘煥 成
智之 松宮
秀夫 長谷川
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Happy World:Kk
株式会社ハッピーワールド
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 薬用ニンジンの新規なサポゲニン、それらの
製造法、及びそれらを有効成分とする抗癌剤の薬効を増
強する増強剤の提供。 【構成】 薬用ニンジンの新規なサポゲニンであるクワ
ジパナキサジオール及びクワジパナキサトリオール、そ
れらの製造法、及びクワジパナキサジオール及びクワジ
パナキサトリオールを有効成分とする抗癌剤に対する癌
の感受性を増すための増強剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【0001】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なニンジンサポゲ
ニン及びその製造法、並びにその新規なニンジンサポゲ
ニンを有効成分とする抗癌剤に対する癌の感受性を増す
ための増強剤に関する。

【0002】

【従来の技術】白血病、リンパ腫、及び固型癌のような
種々の癌の化学療法剤の使用による完治は、癌細胞の各
抗癌剤に対する感受性が不均一であるために希である。
癌の化学療法は、癌の多剤治療に対する内因性の抵抗の
ためにも失敗する。他の場合では、癌が以前の治療にお
いて使用された抗癌剤に対して耐性となることがある。
そのとき、これらの薬剤の治療効果が除かれる。さらに
重要な問題は、再発した癌が以前の治療において使用さ
れた抗癌剤に対して耐性であるばかりか、化学構造また
は作用機序のいずれによっても、以前に使用された薬剤
とは関係がない他の抗癌剤に対しても耐性を示すことが
ある。これらの現象は、ひとまとめにして多剤耐性と呼
ばれ、臨床における癌治療に広く関与している。

【0003】

【解決しようとする課題】このような癌化学療法の現状
において、多剤耐性を克服し、また、抗癌剤のもつ骨髄
抑制などの副作用を低減するためにも、抗癌剤の有効性
を増強する薬剤を開発することは急務である。この目的
のために使用される薬剤に、代表的なものとして、ベラ
パミル〔Tsuruo, T.; Cancer Res. 41, 1967 (1981)〕
及びシクロスポリンA〔Slater, L.; J. Clin. Invest.
77, 1405 (1986)〕があるが、副作用のために臨床応用
が難しいとされている。この発明の発明者らは、抗癌剤
の薬効を増強する薬剤を検索する過程で、薬用ニンジン
の粗サポニンを加水分解及び脱水反応することによって
得られる分解物より分離し、クワジパナキサジオール及
びクワジパナキサトリオールと命名した構造不明の新規
ニンジンサポゲニンが、抗癌剤に対する癌の感受性を増
加することによって多剤耐性を解消し、抗癌剤の化学療
法的効果を著しく増強することを見い出した。そこで、
その構造不明のニンジンサポゲニンの化学構造を決定
し、それらを工業的に多量に生産しうる方法を発明した
ので、それらの抗癌剤の薬効を増強する作用とともにこ
の発明を完成するに至った。

【0004】

【課題を解決するための手段】すなわち、この発明は、
新規なニンジンサポゲニンである式(I):

【化1】で表わされるクワジパナキサジオール(quasip
anaxadiol)と命名されたダマラ-20(22),24-ジエン-3
β,12β-ジオール(dammara-20(22),24-diene-3β,12β
-diol)を提供するものであり、このサポゲニンは次の
ような特長を有する。 1) 融点は、150〜153℃である。 2) 〔α〕D 20 + 15°(C=1.0,メタノール)の旋光性
を有する。 3) C30H50O2の分子組成を有する。 4) 赤外線吸収スペクトル(KBr,cm-1)は、3400, 290
0, 1450, 1380, 1020に特有の吸収極大を有す。 5) 質量分析スペクトル(Fab,m/z)は、441 (M-H)-
示す。 7) 13C核磁気共鳴スペクトル(d5-ピリジン)は、39.3
(C-1),27.0 (C-2),78.5(C-3),40.4 (C-4),56.4 (C-5),
18.5 (C-6),35.3 (C-7),37.1 (C-8),50.9 (C-9),39.6
(C-10),32.2 (C-11),71.9 (C-12),50.4 (C-13),51.2 (C
-14),32.6 (C-15),26.8 (C-16),51.2 (C-17),16.8 (C-1
8),16.5 (C-19),140.2 (C-20),27.4 (C-21),123.8 (C-2
2),30.0 (C-23),125.4 (C-24),131.5 (C-25),25.7 (C-2
6),17.7 (C-27),28.2 (C-28),15.8 (C-29),17.0 (C-30)
のシグナルを示す。 8) 臭いはなく、無色の針状結晶(メタノール-水から
結晶化)である。 9) メタノール、エタノール、n-ブタノール、2-プロパ
ノール、n-プロパノール、ピリジン、ジメチルスルホキ
シド、酢酸エチル、エーテル及びアセトンに易溶、クロ
ロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、ヘキサン及び石油
エーテルに可溶である。 10) 薄層クロマトグラフィ〔TLC,坦体:プレコートシリ
カゲル70F254,0.2mm,ワコー社製;展開溶媒:クロロホル
ム-酢酸エチル-エタノール (10:2:0.007)〕において、R
f値0.55を示す。また、薄層クロマトグラフィ(TLC,坦
体:逆相プレコートシリカゲルRP-8F254s,メルク社製;展
開溶媒:95%メタノール)において、Rf値0.41を示す。T
LC上、10%硫酸水溶液を噴霧し、加熱すると赤紫〜褐色
を呈する。

【0005】また、この発明は、新規なニンジンサポゲ
ニンである式(II):

【化2】で表わされるクワジパナキサトリオール(quas
ipanaxatriol)と命名されたダマラ-20,(22),24-ジエン
-3β,6α,12β-トリオール(dammara-20(22),24-diene-
3β,6α,12β-triol)を提供するものでもあり、このサ
ポゲニンは次のような特長を有する。 1) 融点は、165〜168℃である。 2) 〔α〕D 20 + 50°(C=1.0,メタノール)の旋光性を
有する。 3) C30H50O3の分子組成を有する。 4) 赤外線吸収スペクトル(KBr,cm-1)は、3450, 296
0, 1435, 1390, 1050に特有の吸収極大を有す。 5) 質量分析スペクトル(Fab,m/z)は、457 (M-H)-
示す。 7) 13C核磁気共鳴スペクトル(d5-ピリジン)は、39.6
(C-1),28.2 (C-2),78.5 (C-3),40.4 (C-4),61.9 (C-
5),67.8 (C-6),47.8 (C-7),41.5 (C-8),50.6 (C-9),39.
6 (C-10),28.9 (C-11),72.7 (C-12),50.8 (C-13),50.9
(C-14),32.3 (C-15),28.2 (C-16),50.5 (C-17),17.7 (C
-18),17.5 (C-19),140.2 (C-20),13.2 (C-21),123.6 (C
-22),27.5 (C-23),123.9 (C-24),135.3 (C-25),25.7 (C
-26),17.7 (C-27),32.0 (C-28),16.5 (C-29),17.2 (C-3
0)のシグナルを示す。 8) 臭いはなく、無色の針状結晶(メタノール-水から
結晶化)である。 9) メタノール、エタノール、n-ブタノール、2-プロパ
ノール、n-プロパノール、ピリジン、ジメチルスルホキ
シド、酢酸エチル、エーテル及びアセトンに易溶、クロ
ロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、ヘキサン及び石油
エーテルに可溶である。 10) 薄層クロマトグラフィ〔TLC,坦体:プレコートシリ
カゲル70F254,0.2mm,ワコー社製;展開溶媒:クロロホル
ム-酢酸エチル-エタノール (1:1:0.015)〕において、Rf
値0.45を示す。また、薄層クロマトグラフィ(TLC,坦
体:逆相プレコートシリカゲルRP-8F254s,メルク社製;展
開溶媒:85%メタノール)において、Rf値0.31を示す。T
LC上、10%硫酸水溶液を噴霧し、加熱すると赤紫〜褐色
を呈する。

【0006】そして、この発明は、20(S)-プロトパナキ
サジオール並びに20(S)-プロトパナキサトリオールを骨
格とする配糖体を、加水分解及び脱水処理することによ
ってサポゲニンとして得られるクワジパナキサジオール
(式I)及びクワジパナキサトリオール(式II)の製造
法を提供するものであり、以下に詳しく説明する。すな
わち、この発明の方法には、薬用ニンジン特にオタネニ
ンジン(パナックス・ギンセング,シー・エー・メイヤ
ー)の地上部及び地下部及びその組織培養物を溶媒で抽
出して、20(S)-プロトパナキサジオール並びに20(S)-プ
ロトパナキサトリオールを骨格とする配糖体(ギンセノ
シド)の混合物(以下トータルギンセノシドと称する)
を分離し、これに加水分解及び脱水処理を行ないこの発
明の目的物であるクワジパナキサジオール及びクワジパ
ナキサトリオールを製造する方法が含まれる。この発明
の方法においては、まず、原料の薬用ニンジンを脱脂処
理せずに、あるいは、n-ヘキサンのような通常の脂溶性
有機溶媒を用いて脱脂処理後抽出が行われる。 a) 原料をメタノール、エタノールのごとき低級アルコ
ールに冷浸し、必要とあれば加熱し、濾過して抽出液を
得る。この抽出操作は必要に応じて繰り返して行っても
よい。これらの抽出液を合わせ、減圧下で溶媒を留去し
て抽出エキスとする。この抽出エキスをn-ヘキサンと水
とに分配し、水層部を必要に応じてさらにエーテルで抽
出し、その水層部をn-ブタノールで抽出し、n-ブタノー
ル部の溶媒を減圧下で溶媒を留去し、n-ブタノールエキ
スとしてトータルギンセノシドが得られる。 b) 原料をメタノール、エタノールのごとき低級アルコ
ールに冷浸し、必要とあれば加熱し、濾過して抽出液を
得る。この抽出操作は必要に応じて繰り返して行っても
よい。これらの抽出液を合わせ、減圧下で溶媒を留去し
て抽出エキスとする。この抽出エキスをn-ヘキサンと水
とに分配し、水層部を必要に応じてさらにエーテルで抽
出し、その水層部を巨大網状構造で多孔性の架橋された
ポリスチレン系樹脂吸着剤(例えばダイヤイオンHP-20,
三菱化成社製など)に接触させる。これらの吸着剤は、
含有サポニン量の5〜10倍量用いられる。次いで水で樹
脂をよく洗い、メタノールやエタノールのような低級ア
ルコール、または約30%以上の低級アルコール含有水で
溶離し、濃縮してトータルギンセノシドが得られる。

【0007】上記のような方法で得られたトータルギン
セノシドは、各種のニンジンサポニンが含有され、これ
から目的物質のクワジパナキサジオール及びクワジパナ
キサトリオールが次の方法で製造される。 a) トータルギンセノシドを水に溶解し、粗ヘスペリジ
ナーゼもしくはヒト腸内細菌由来のごとき糖分解酵素を
加え約36〜37℃にて1日ないし2日間撹拌反応させ、各ジ
ンセノシドの3位と20位のグルコース基に結合している
結合糖を酵素加水分解反応で除去する。糖が除去される
と沈殿が生成する。次いで反応液と当量の酢酸を加え加
熱することによって、もしくは、0.1規定となるように
濃塩酸、濃硫酸、濃硝酸、もしくは、0.5%となるよう
トリフルオロ酢酸を加え室温ないし加熱することによっ
て、20位に結合している水酸基を脱水反応で除去する。 b) トータルギンセノシドを水、低級アルコールまたは
含水低級アルコールに溶解し、0.1規定となるように濃
塩酸、濃硫酸、濃硝酸を、もしくは、0.5%となるよう
トリフルオロ酢酸を加え、室温ないし加熱することによ
って各ギンセノシドの20位に結合している結合糖を加水
分解反応で除去し、同時に水酸基を脱水反応で除去す
る。得られた反応液をエーテルで抽出し、抽出液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、次いで水で洗浄
後、減圧で溶媒を留去する。 上記のa)またはb)の方法で得られた濃縮物を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ〔例えばメルク社製シリカゲ
ル,60〜230メッシュ;溶出溶媒:クロロホルム-酢酸エチ
ル-エタノール(1:1:0.015)〕に付して分離精製し、ク
ワジパナキサジオール及びクワジパナキサトリオールが
得られる。それら各々をメタノール-水のごとき混合溶
媒で再結晶し、クワジパナキサジオール及びクワジパナ
キサトリオールが得られる。

【0008】また、本発明のクワジパナキサジオール及
びクワジパナキサトリオールは、上記のオタネニンジン
(パナックス・ギンセング,シー・エー・メイヤー)の
他に、ギンセノシドRb1、Rdを多量に含有する三七ニン
ジン(パナックス・プソイドギンセング,ワーリッヒま
たはパナックス・ノトギンセング,パーキル)及びアメ
リカニンジン(パナックス・キンキユホリウム,リン
ネ)、並びにギンセノシドRb2を含有するトチバニンジ
ン(パナックス・ヤポニカ,シー・エー・メイヤー)及
びヒマラヤニンジン(パナックス・プソイドギンセン
グ,ズブスブまたはヒマライチウス・パル,アングステ
イフロリイウス)などのパナックス属植物を原料として
前記の方法によって得ることができる。また、20(S)-プ
ロトパナキサジオール核を骨格とし、類似した糖配位を
有するサポニンを含有する他の植物〔例えばウリ科のア
マチャズル(ギノステムマ・ペンタフィルルム・マキノ
及びその類縁植物)〕からも前記の方法で得ることがで
きる。

【0009】さらに、本発明におけるクワジパナキサジ
オール及びクワジパナキサトリオールは、多剤耐性を獲
得した癌細胞の抗癌剤に対する感受性を増加させ、多剤
耐性を解消することによって、抗癌剤の化学療法的効果
を著しく増強する増強剤として極めて有用なものであ
る。

【0010】この場合、本発明における増強剤によって
抗癌剤に対する感受性が増加する癌細胞は、副腎、腎
臓、肝臓、及び結腸組織をはじめとする腺癌細胞、膵臓
癌細胞、類癌腫細胞、プラストクライシスにある慢性骨
髄性白血病細胞、非小細胞性肺癌細胞、神経芽腫細胞、
褐色細胞腫細胞、成人急性リンパ球性白血病細胞、結節
性低分化リンパ腫細胞、乳癌細胞、及び卵巣癌細胞であ
る。

【0011】また、本発明における増強剤によって抗癌
作用の増強する抗癌剤は、ビンカアルカロイド、エピポ
ドフィロトキシン、アンスラサイクリン系抗生物質、ア
クチノマイシンD、プリカマイシン、ピューロマイシ
ン、グラミシジンD、タキソール、コルチシン、サイト
カラシンB、エメチン、メイタンシン、及びアムサクリ
ンである。より好ましいのは、ビンカ アルカロイド、
エピポドフィロトキシン、アンスラサイクリン系抗生物
質、アクチノマイシンD、及びプリカマイシンである。

【0012】本発明における増強剤は、抗癌剤と同時に
または異なる時間に投与される。後者の場合には、増強
剤は抗癌剤の薬効を増強するのに十分なだけ近い時間に
投与される。

【0013】本発明における増強剤の投与量は、病状に
応じて異なるが、成人に対する内服の場合、1日に1回ま
たは数回に分けて、1〜50mg/1日/60Kg体重、好ましく
は、3〜15mg/1日/60Kg体重である。

【0014】本発明による増強剤は、本発明の有効成分
単体、または有効成分と固体もしくは液体の賦形剤とか
らなるものである。そして、投与法ならびに投与の剤型
としては、通常、散剤、錠剤、懸濁剤・乳剤、カプセル
剤、顆粒剤、トローチ剤、丸剤、液剤、酒精剤、シロッ
プ剤、及びリモナーゼ剤などの内服の形がある。また、
注射剤の形で体内注入するか、あるいは軟膏剤、硬膏
剤、液剤、散剤、シップ剤、座剤、エアゾール剤、パッ
プ剤、ソニメント剤、ローション剤、浣腸剤、及び乳剤
などの形で外用であってもよい。ここに使用される固体
または液体の賦形剤としては、当該分野で公知のものが
使用される。ただ、前述したような1回の投与量に必要
な本発明の有効成分を含むように製剤化するのが望まし
い。

【0015】いくつかの具体例を挙げると、散剤及びそ
の他の内服用粉末剤における賦形剤としては、乳糖、結
晶セルロース、澱粉、デキストリン、リン酸カルシウ
ム、炭酸カルシウム、合成及び天然ケイ酸アルミニウ
ム、酸化マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウム、ステ
アリン酸マグネシウム、及び重炭酸ナトリウムなどが挙
げられ、外用散剤の場合は酸化亜鉛、タルク、澱粉、カ
オリン、ホウ酸末、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マ
グネシウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、
次没子酸ビスマス、及び硫酸アルミニウムカリウム末な
どが挙げられる。液剤における賦形剤としては、水、グ
リセリン、プロピレングリコール、単シロップ、エタノ
ール、脂肪油、エチレングリコール、ポリエチレングリ
コール、及びソルビトールなどが挙げられる。さらに軟
膏剤の場合には、脂肪、脂肪油、ラノリン、ワセリン、
グリセリン、ミツロウ、モクロウ、パラフィン、流動パ
ラフィン、樹脂、高級アルコール、プラスチックス、グ
リコール類、水、及び界面活性剤などを組み合わせて作
った疎水性基剤、あるいは親水性基剤(乳剤性基剤、水
溶性基剤、及び懸濁性基剤を含む)が賦形剤として使用
される。

【0016】本発明を具体的に説明するために以下の例
が提供されるが、それによって制約を受けると解釈すべ
きではない。

【実施例】

実施例1 オタネニンジンの地上部(韓国産,6kg)を細断した後、
メタノール(56L)を加え、数週間冷浸した。濾過して
メタノール抽出液を得、残渣に新たにメタノール(48
L)を加え、冷浸抽出した。同様の操作を合計3回行い、
得られたメタノール抽出液を合わせ、減圧で溶媒留去し
てメタノール抽出エキス(1.15kg)を得た。このメタノ
ール抽出エキス(0.84kg)をn-ヘキサンと水(2:1.2
L)に分配し、水層部をエーテル(1L)次いでn-ブタノ
ール(2L)で抽出した。n-ブタノール部を減圧で溶媒留
去し、トータルギンセノシド(0.39kg)を得た。このト
ータルギンセノシド(5g)を精製水(50ml)に溶解し、
粗ヘスペリジナーゼ(0.5g)を加え、37℃で24時間撹拌
した。さらに、この反応液に酢酸(50ml)を加え、70℃
で4時間加熱した。反応液を水で希釈し、エーテル(50m
l×2)で抽出した。このエーテル抽出液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で中和し、次いで水で洗浄後、減圧で
溶媒を留去して得た抽出エキス(1.2g)を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィ〔メルク社製シリカゲル,60〜2
30メッシュ,100g;溶出溶媒:クロロホルム-酢酸エチル-
エタノール(10:2:0.07)〕、及び逆相シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ(メルク社製シリカゲルRP-18,300
g;溶出溶媒:85-90%メタノール)に付して分離精製し、
水-メタノールから結晶化し、クワジパナキサジオール
(38mg)及びクワジパナキサトリオール(100mg)を得
た。

【0017】実施例2 実施例1において得たトータルギンセノシド(10g)
を、ペプトン-酵母エキス培地(g/L,ペプトン,10;酵母
エキス,5;L-システイン塩酸塩一水和物,0.5;塩化ナトリ
ウム,6.8;塩化カリウム,0.4;塩化カルシウム,0.2;硫酸
マグネシウム,0.094;リン酸一水素ナトリウム,0.06;リ
ン酸二水素カリウム,0.06)(1000 ml)に溶解し、嫌気
性菌用一般培地(例えばGAM培地)で継代培養したヒト
腸内細菌を加え、36℃で48時間嫌気培養した。反応液を
水で希釈し、酢酸エチル(200ml)で抽出した。酢酸エ
チル部を水で洗浄後、減圧で溶媒を留去して得た抽出エ
キス(1.9g)を50%酢酸水溶液(100ml)に溶解し、70
℃で4時間加熱した。反応液を水で希釈し、エーテル(1
00ml×2)で抽出した。このエーテル抽出液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で中和し、次いで水で洗浄後、減
圧で溶媒を留去して得た抽出エキスを、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ〔メルク社製シリカゲル,60〜230メ
ッシュ,200g;溶出溶媒:クロロホルム-酢酸エチル-エタ
ノール(10:2:0.07)〕、及び逆相シリカゲルカラムク
ロマトグラフィ(メルク社製シリカゲルRP-18,300g;溶
出溶媒:85-90%メタノール)に付して分離精製し、水-
メタノールから結晶化し、クワジパナキサジオール(1.
0g)及びクワジパナキサトリオール(2.7g)を得た。

【0018】実施例3 オタネニンジンの地下部(韓国産,2.7kg)を細断した
後、50%エタノール(5L)を加え、還流した。濾過して
エタノール抽出液を得、残渣に新たにエタノール(5L)
を加え、還流抽出した。同様の操作を合計3回行い、得
られたエタノール抽出液を合わせ、減圧で溶媒留去して
エタノール抽出エキス(900g)を得た。このエタノール
抽出エキス(300g)を水(3L)に分散し、水層部を酢酸
エキス(0.5L×2)で抽出した。水層部を酢酸エチル(2
L, 1L, 1L)で抽出後、水層部を巨大網状構造で多孔性
の架橋されたポリスチレン系樹脂吸着剤(ダイヤイオン
HP-20,三菱化成社製)に接触させ、水で樹脂をよく洗
い、次に50%メタノール、及びメタノールで溶離し、メ
タノール溶出部を濃縮してトータルギンセノシド(35
g)を得た。このトータルギンセノシド(10g)を0.1規
定塩酸-エタノール(100ml)に溶解し、80℃で2時間加
熱した。反応液のエタノールを減圧で留去し、水で希釈
してエーテル(100ml×2)で抽出した。このエーテル抽
出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、次いで
水で洗浄後、減圧で溶媒を留去して得た抽出エキスを、
シリカゲルカラムクロマトグラフィ〔メルク社製シリカ
ゲル,60〜230メッシュ,200g;溶出溶媒:クロロホルム-酢
酸エチル-エタノール(10:2:0.07)〕、及び逆相シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ(メルク社製シリカゲルRP
-18,300g;溶出溶媒:85-90%メタノール)に付して分離
精製し、水-メタノールから結晶化し、クワジパナキサ
ジオール(0.73g)及びクワジパナキサトリオール(0.2
9g)を得た。

【0019】製剤例1 クワジパナキサジオールまたはクワジパナキサトリオー
ル30mgに、乳糖、結晶セルロース、及びステアリン酸マ
グネシウム1%を加えて均一に混合し、打錠機を用いて
打錠し、1錠200mgの錠剤を得た。

【0020】製剤例2 クワジパナキサジオールまたはクワジパナキサトリオー
ル15mgとポリソルベート80の水溶液を、滅菌したバイア
ルに無菌的に充填した後、水分を除去して、注射剤を得
た。

【0021】製剤例3 クワジパナキサジオールまたはクワジパナキサトリオー
ル15mg、硫酸ビンブラスチン1mg、及びポリソルベート8
0の水溶液を、滅菌したバイアルに無菌的に充填した
後、水分を除去して、注射剤を得た。

【0022】実施例4 増強剤のマウスの白血病細胞株(P388)におけるin vitro
細胞毒性 a) 試験法 この試験には、マウスの白血病細胞株(P388)とそのアド
リアマイシン(ADM)耐性細胞株(P388/ADM)を用いた。こ
の耐性細胞株(P388/ADM)は、親細胞株(P388)に比較し
て、ダウノマイシン(DAU)に対して約80倍、ビンブラス
チン(VBL)に対して約180倍耐性であった。耐性細胞株(P
388/ADM)(1×106個)を、増強剤(12.5〜50μM)及び2
倍希釈した抗癌剤を含む培養液(20μMメルカプトエタ
ノール、10%ウシ胎児血清含有RPMI1640培地)中で、水
蒸気飽和5%二酸化炭素の下で48時間培養した。またそ
れとは別に、抗癌剤のみを含む培養液に、同数個の耐性
癌細胞を培養し対照群(コントロール)とした。それぞ
れの増殖癌細胞数を計測し、抗癌剤の50%増殖阻害濃度
(IC50)を算出した。そして、薬剤耐性の指数を下記式
で算出した。 薬剤耐性指数(RF)=IC50(P388/ADM)/IC50(P388) b) 試験結果 増強剤クワジパナキサジオール及びクワジパナキサトリ
オールは、細胞毒性を示さない濃度で、抗癌剤ダウノマ
イシン(DAU)及びビンブラスチン(VBL)に対する耐性細胞
株(P388/ADM)の薬剤耐性の指数を、対照薬として使用し
たベラパミルよりも著しく減少させ、その結果、耐性細
胞株の薬剤耐性を解消した。

【表1】 以上の結果から分かるように、本発明のクワジパナキサ
ジオール及びクワジパナキサトリオールは、抗癌剤の薬
効を増強し、薬剤耐性を解消することが明かであり、従
って増強剤として使用できる。

【0023】

【発明の効果】本発明におけるクワジパナキサジオール
及びクワジパナキサトリオールは、多剤耐性を獲得した
癌細胞の抗癌剤に対する感受性を増加させ、多剤耐性を
解消することによって、抗癌剤の化学療法的効果を著し
く増強する増強剤として極めて有用なものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松宮 智之 東京都府中市白糸台3丁目13番地の8 株 式会社ハッピーワールド一都生命科学研究 所内 (72)発明者 内山 雅守 東京都府中市白糸台3丁目13番地の8 株 式会社ハッピーワールド一都生命科学研究 所内

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式(I): 【化1】 で表わされるダマラ-20(22),24-ジエン-3β,12β-ジオ
    ール。
  2. 【請求項2】 式(II): 【化2】 で表わされるダマラ-20,(22),24-ジエン-3β,6α,12β-
    トリオール。
  3. 【請求項3】 請求項1に記載の式(I)で表わされる
    ダマラ-20(22),24-ジエン-3β,12β-ジオール、または
    請求項2に記載の式(II)で表わされるダマラ-20,(2
    2),24-ジエン-3β,6α,12β-トリオールを有効成分とす
    る抗癌剤に対する癌の感受性を増すための増強剤。
  4. 【請求項4】 20(S)-プロトパナキサジオール並びに20
    (S)-プロトパナキサトリオールを骨格とする配糖体を、
    加水分解及び脱水処理することによってサポゲニンとし
    て得られる請求項1に記載の式(I)で表わされるダマ
    ラ-20(22),24-ジエン-3β,12β-ジオール、並びに請求
    項2に記載の式(II)で表わされるダマラ-20,(22),24-
    ジエン-3β,6α,12β-トリオールの製造法。
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