CN1175947A - 三异丙基－2,1,3－苯并噻二嗪－4－酮－2,2－二氧化物铵盐的制备方法 - Google Patents
三异丙基－2,1,3－苯并噻二嗪－4－酮－2,2－二氧化物铵盐的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
通式(Ⅰ)(R1－R4=H,低级烷基,低级羟烷基)的3－异丙基－2,1,3－苯并噻二嗪－4－酮－2,2－二氧化物的盐的制备方法,在其中将Bentazon(Ⅱa)在一有机溶剂中与胺(Ⅲa)反应,在其中将Bentazon(Ⅱa)在一与水实际上不可混合的有机溶剂中与胺(Ⅲa)或铵盐(Ⅲb)反应和盐Ⅰ吸收在水中或其中在水中Bentazon(Ⅱa)与铵盐(Ⅲb)或Bentazon钠(Ⅱb)与铵盐(Ⅲc)反应。
Description
本发明涉及通式I的3-异丙基-2，1，3-苯并-噻二嗪-4-酮-2，2-二氧化物的盐的制备方法
在其中R1，R2，R3和R4基是相互无关的代表氢，低级烷基或低级羟烷基。
从DE-A-1542836，DE-A 2164459和DE-A 2217722已知除莠剂苯并噻二嗪-4-酮-2，2-二氧化物。在这些专利中也采用铵盐形式，其中特别提及铵盐，甲基铵盐，三甲基铵盐，乙基铵盐，二乙醇铵盐和乙醇铵盐。
此外通常熟知，3-异丙基-2，1，3-苯并噻二嗪-4-酮-2，2-二氧化物(INN.名称：Bentazon)的钠盐，钙盐和钾盐是非常容易吸湿的。这使这种盐在固体形式的情况下由于空气湿度导致产品凝成小块或甚至潮解和因此不能进行计量。
将这种盐放入水溶性薄膜袋中或者由于吸湿性的生物活性物质与薄膜相互作用而脱水。这导致的结果是，薄膜变脆，即不再保证其存放稳定性。
在Bentazon的合成中一般得到生物活性物质是中性形式和通常是溶解于有机溶剂中(见DE-A-2710382)。
随后往往将此生物活性物质转化成它的盐，因这些盐改善了Bentazon的生物可供使用性。
例如从US-A5266553已知，Bentazon的铵盐作为可流动的水溶性固体物质被配制。按此专利的一般理论首先制备铵盐的含水混合物。在此通过全部溶剂的蒸发和产品用中和作用的碱进行后处理得到生物活性物质的固体形式。在采用水共作溶剂时蒸发步骤需要高能量消耗，在此过程中生物活性物质要长时间置于升高的蒸发温度中。
因此本发明是提供Bentazon铵盐的制备方法，在其中全部或部分的避免了上述制备方法的缺点。
按此找到了通式I的3-异丙基-2，1，3-苯并噻二嗪-4-酮-2，2-二氧化物的盐的制备方法，
其中R1，R2和R3基是相互无关的代表氢，低级烷基或低级羟烷基，其特征是，将3-异丙基-2，1，3-苯并噻二嗪-4-酮-2，2-二氧化物(IIa)
在有机溶剂中与通式为IIIa的胺进行反应，
此外找到了通式I的3-异丙基-2，1，3-苯并噻二嗪-4-酮-2，2-二氧化物的盐的制备方法，
其中R1，R2、R3和R4基是相互无关的代表氢，低级烷基或低级羟烷基，此方法的特征是，
a)将3-异丙基-2，1，3-苯并噻二嗪-4-酮-2，2-二氧化物(IIa)
在一与水实际不可相混的有机溶剂中和需要情况下在水的存在下与通式为IIIa的胺
或通式为IIIb的铵盐反应
其中X为pKs值大于4的酸的阴离子或氢氧离子和n等于阴离子X的负电荷数，和
b)盐I吸收在水中。
此外找到了通式I的3-异丙基-2，1，3-苯并噻二嗪-4-酮-2，2-二氧化物的盐的制备方法
在其中R1，R2，R3和R4基相互无关代表氢，低级烷基或低级羟烷基，此方法的特征是，
a)3-异丙基-2，1，3-苯并噻二嗪-4-酮-2，2-二氧化物(IIa)在水中与通式为IIIb的铵盐反应
其中X是pKs值大于4的酸的阴离子或是氢氧离子和n等于阴离子X的负电荷数，或
b)Bentazon(IIb)的钠盐在水中与通式IIIc的铵盐反应
其中Y表示酸的阴离子和n等于阴离子Y的负电荷数。
对低级烷基或低级羟烷基可理解为带有高至8个，特别是至6个碳原子的烷基或羟烷基如甲基，羟甲基，乙基，2-羟基乙基，丙基，3-羟基丙基和丁基。
按本发明的方法以下用A，B，C作为方法的标记。
方法A
在方法A中Bentazon(IIa)与胺IIIa在有机溶剂中反应(见流程图1)。胺IIIa是通常已知的。
通常胺IIIa用以Bentazon(IIa)为基计的等摩尔的量加入。为了有利于反应的完全可采用过量的胺IIIa。为达到反应的完全基于IIa此过量一般不超过10摩尔％。
作为有机溶剂可以考虑：芳香族烃，特别是一次至三次甲基化的苯类，首先是甲苯和二甲苯；酮，优选是带有3至9个碳原子，特别是丙酮；酯，优选是带有1至5个碳原子的一元羧酸与带有1至4个碳原子的一元醇形成的酯，首先是乙酸乙酯；醚，优选带有4至8个碳原子，首先是四氢呋喃；卤代烷，优选带有2至4个碳原子的一氯代或二氯代烷，首先是1，2-二氯乙烷，和醇，优选C1-4-醇，首先是甲醇或乙醇，以及两种或多种上述溶剂的混合物。
特别有利的是单独采用1，2-二氯乙烷作为溶剂。
流程图1R1-R3＝相互无关的氢，低级烷基或低级羟烷基；
以1摩尔Bentazon(IIa)为基计一般应用0.2至25kg特别是1至10kg溶剂。Bentazon(IIa)可含直至2％(重量)的水，而不会损害本方法。
本方法可在温度10至80℃进行。在反应中温度首先是影响Bentazon(IIa)的溶解性，它随温度而增加。
在气态或低沸点的胺IIIa参与的情况下，温度不要超过60℃。反应优选在20至60℃进行，特别是在25至50℃进行。
通常反应在压力为0.5至10巴，优选是在1至3巴和特别在常压(大气压力)进行。
普通用于这种类型反应合适的反应装置可适用作反应器。
盐I在反应温度和/或在混合物冷却中沉淀出来和用原本已知的方法，首先通过过滤，从液相中分离出来。盐I的收率为95至100％。
方法A特别适用于制备Bentazon(I；R1-R4＝H)的NH4 +-盐。
优选是将氨气直接通入Bentazon(IIa)在有机溶剂的溶液中或将Bentazon(IIa)在有机溶剂的溶液与氨的水溶液混合。
方法B
在此方法中将Bentazon(IIa)在一与水实际上不可混合的有机溶剂中与胺IIIa或与铵盐IIIb，需要时在水的存在下进行反应和盐I吸收在水中(见流程图2)流程图2
R1-R4＝相互无关的氢，低级烷基或低级羟烷基；X＝pKs＞4的酸的阴离子或氢氧离子；n＝阴离子X的负电荷数，
胺IIIa是通常已知的。同样也适用于铵盐IIIb(见Houben-Weyl，有机化学方法，第4版，Thieme出版社，Stuttgart，11/2卷，第591页)。
在通式IIIb中的阴离子优选是碳酸根离子和碳酸氢根离子和特别优选是氢氧离子。
一般胺IIIa或铵盐IIIb，以Bentazon(IIa)为基计的等摩尔量加入。为使反应完全，有利的是胺IIIa或铵盐IIIb以过量加入。为达到完全反应此过量一般不超过以IIa为基础的10摩尔％。
与水实际上不可混合的有机溶剂可考虑：烷烃，特别是带有5至8个碳原子的烷烃，首先是正-烷烃如正-戊烷和正-己烷和卤代烃，特别是卤代烷如带有2至4个碳原子的一氯代烷和二氯代烷如1，1-二氯乙烷，1，3-二氯丙烷，1，2-二氯丙烷和尤其是1，2-二氯乙烷。
此外两种或多种这些与水实际上不可混合的有机溶剂的混合物也适用。
特别优选的与水实际上不可混合的有机溶剂是单独的1，2-二氯乙烷。
基于1摩尔Bentazon(IIa)通常采用1至4，特别是1.5至3kg的溶剂。
此方法可在温度20至80℃进行。温度在反应中首先是对Bentazon(IIa)的溶解度有影响，它随温度而增加。
首先在气态的或低沸点的胺IIIa参与的情况下，温度不应超过60℃的值。Bentazon IIa与胺IIIa或铵盐IIIb的反应最好在温度为20至60℃，和特别是25至50℃进行。
反应一般在压力为0.5至10，最好在1至3巴和特别是在常压(大气压力)进行。
普通适用于这种类型反应的装置适用于作反应器。
形成的盐I吸收在水中，在此这种盐可在反应时已经加入或在反应结束时才加入。如果少量的有机溶剂与水相分离，则它可在盐I分离之前用原本已知的方法，如通过汽提或必要时通过共沸蒸馏-如用1，2-二氯乙烷/水作反应介质的情况-在常压或减压下除去。
为了使盐完全吸收，通常基于1kg的盐I采用1至5，特别是2至4和尤其是2.5至3.5kg的水。大多数情况下盐I在反应温度下就已析出。为使沉淀完全常常将溶液冷却。结晶特别在5至40和尤其是在15至25℃进行。
本发明方法B的一个特别的优点是，用此方法有机溶剂在从水相中分离出来后，可直接应用于进一步的反应，不需要部分或全部为产品分离的目的而进行蒸发和/或不必通过蒸馏进行提纯。
用方法B在母液回收时盐I纯度通常至少为98％时回收的收率为98-100％。
方法B特别适用于制备Bentazon(I；R1-R4＝H)的NH4 +-盐。
方法C
在方法C中Bentazon(IIa)在水中与铵盐IIIb反应或Bentazon(IIb)的钠盐在水中与铵盐IIIc反应(见流程图3)。流程图3R1-R4＝相互无关的氢，低级烷基或低级羟烷基；Y＝酸阴离子；X＝pKs＞4的酸的阴离子或氢氧离子；n＝阴离子X或Y的负电荷数。
方法C特别适用于制备Bentazon(I；R1-R4＝氢)的NH4 +-盐。
铵盐IIIb是通常已知的(见Houben-Weyl，有机化学方法，4，Auflage，Thieme Verlag，Stuttgart，Band 11/2，591页)。
在通式IIIc中的阴离子Y可考虑：硫酸根，硫酸氢根，磷酸根，磷酸氢根、或磷酸二氢根，特别是卤化物或乙酸根和尤其是氯化物，硝酸根，甲酸根，碳酸根和碳酸氢根。
在通式IIIc中作为酸的阴离子Y或作为pKs-值＞4的酸的阴离子X优选是碳酸根离子和碳酸氢根离子和X特别优选是氢氧离子。
通常铵盐IIIb，以Bentazon为基础，和铵盐IIIc，以Bentazon(IIb)的钠盐为基础加入1等摩尔量。为使反应完全，有利的是应用过量的铵盐。但为达到完全转化通常过量以IIa或IIb为基础不能超过10摩尔％。
以1摩尔Bentazon(IIa)或它的钠盐IIb为基础通常应用0.2至4和特别是0.2至2kg水。
钠盐NanY在水中溶解性通常比盐I好。如果后者部分溶解，则它的分离可通过(分步)结晶进行。此方法专业人员是熟悉的，在此不必详细说明。
为达到好的收率在结晶中水对盐I的摩尔比最好为50比1至30比1。
此方法可在温度10至80℃进行。在反应中温度对Bentazon(IIa)和它的钠盐(IIb)的溶解度特别有影响，它是随温度而增加。此反应特别是在温度为20至70℃和尤其是40至60℃进行。
此反应通常在压力为0.5至10，特别是1至3巴和尤其是在常压(大气压力)进行。
作为反应器可采用普通对这种类型反应适用的装置。
用方法C可使盐I通常在纯度至少为98％时获得大于80％的收率。通过母液回收可达到超过98％的收率。
按方法A至C之一的方法制备的盐I可用原本已知的方法分离。在已经从反应混合物中结晶出来的情况下，首先通过过滤进行分离。如果盐是以溶解的形式产生，则全部溶液可按一般可知的方法，如用蒸发，特别是在减压下，除去溶剂。
按方法B或C得到的盐I，它是从水相中结晶，含水是已低于10％(重量)。
这种(被有机溶剂或水)潮湿的盐I，通常在温度为20至80℃，特别是40至60℃进行干燥。干燥可在普通的干燥设备中进行。优选在减压下或在空气流中加热产品I的操作方法。
在盐I结晶分离后残留的母液中，在大多数情况下还含有至20％的以溶解形式存在的盐I。如果需要，还可用原本已知的方法分离这种溶解的活性物质，如通过溶液的浓缩和重新结晶或通过母液的完全蒸发。也经常将母液又加回到工艺流程中。
盐I溶液的粒子是从在制备中产生的溶液得到的或特别是按流化床方法得到结晶-母液或通过盐I粉末的凝聚得到的，盐I是用喷雾干燥或真空干燥制得的。
这样得到的粒子通常是20％至100％(重量)由盐I组成的。粒子的粒度大小通常为200μm至3000μm。粒子的含粉尘量极小。30g样品的含粉尘量小于20mg(CIPAC MT171：“Dustinessof Granular Formulation”)。因此对使用者达到了高度的安全性。这种粒子的堆比重通常为400-800g/l。
在水溶性薄膜袋中盐I显示优越的存放性能。这种薄膜袋是原本已知的(EP-A449773，EP-A493553)，因此不必在此详细介绍。
装满的薄膜袋通常含有0.1至10kg，特别是0.5至5kg的活性物质I。薄膜的厚度为20至100μm，特别是30至60μm。在聚合物薄膜中的水含量可至20％(重量)。
如上述得到的粒子或装满的薄膜袋除了盐I外还可含有其它普通的添加剂，例如表面活性剂，填料或其它植物保护活性物质。
曾经发现，盐I，特别是Bentazon的NH4 +-盐，在反应介质中与原料IIa或IIb相比显示相当小的溶解性。在本发明的方法中利用这种作用，以便使产品I用简单的方法以固体形式从反应混合物中分离出来。
铵盐和尤其是NH4 +-盐与常用的钠盐相比相反的在水中溶解明显的快，因此减少了为准备含水的活性物质的汤液的费用。
实施例：
实例1
在一24g的Bentazon(IIa)溶于2376g的1，2-二氯乙烷的溶液里在搅拌下于温度为20-50℃通入1.7-3g氨气，在此形成悬浮液。固体物质在20℃通过过滤分离和在减压下除去剩余的溶剂。得到25.4g Bentazon铵(熔点180℃)。
实例2
在一24g Bentazon(IIa)溶于16g丙酮的溶液中于30-50℃在搅拌下通入1.7g的氨气。Bentazon铵沉淀出来和将其在室温下过滤。得到的结晶在减压下和在50℃除去溶剂。得到19.5gBentazon铵。将过滤的母液在减压下和在50℃蒸发至干，留下另外的6g Bentazon铵。
实例3
在一含24g Bentazon(IIa)和300g水的悬浮液中在搅拌下加入4.8g碳酸铵。反应混合物在50℃再搅拌2小时和通过过滤除去固体粒子。溶液在减压蒸发后留下25.5g Bentazon铵。
实例4
如同实例3进行操作，但是代替碳酸铵采用7.9g碳酸氢铵，得到25.5g Bentazon铵。
实例5
在一26.3g Bentazon钠在21.7g水的溶液中于50℃在搅拌下加8g硝酸铵，和将此反应混合物再搅拌1小时。在冷却至20℃后将沉淀物进行过滤，各用5ml冰水洗两次和在减压下在50℃进行干燥。得到纯度为99％的18.9g Bentazon铵。
实例6
如同在实例5的说明进行操作，但是代替硝酸铵采用6.3g的甲酸铵。Bentazon铵的产量为21g。产品纯度为98.4％。
实例7
将一24g Bentazon(IIa)在216g 1，2-二氯乙烷的溶液在搅拌下于温度为50-60℃与34g氨水(5％的氨的水溶液)混合。在加料结束后在50-60℃将水相分离出。在水相冷却中析出Bentazon铵的结晶。固体物质在20℃通过过滤分离和在减压和50℃的温度除去残余的溶剂。得到11.8g Bentazon铵(熔点180℃)。从母液中在减压下和温度在50-60℃通过水的蒸发又得到13.7gBentazon铵。
实例8
将一24g Bentazon(IIa)在216g 1，2-二氯乙烷中的溶液，在搅拌下于温度为30-50℃与22.5g的含20％二甲基胺的水溶液混合。在加料结束后将水相在50-60℃分离出和在减压下和50-60℃进行蒸发至干。得到28g Bentazon二甲基铵(熔点：145-147℃；纯度＞99％，Bentazon用高压液相色谱分析和二-甲基铵用滴定方法测定)。
实例9
将一由24g Bentazon(IIa)，4.8g碳酸铵和220g 1，2-二氯乙烷和300g水形成的混合物在50-60℃搅拌1小时。然后进行相分离，水在减压下和50-60℃除去。得到25.5g Bentazon铵。
实例10
相应于实例9，但是采用7.9g碳酸氢钠，得到25.5g Bentazon铵。
实例11
将一20％的Bentazon铵水溶液在流化床喷射造粒机上在120℃的干燥空气中进行干燥。在此铵盐溶液被浓缩和通过凝聚和干燥生成颗粒状粒子。得到的粒子含有99.6％(重量)的Bentazon铵和剩余水含量为0.4％(重量)。粒子的平均粒度0.3mm(最大直径)。得到的粒子是无尘的和很快溶于水。此外它不吸湿，亦即长时间贮存在潮湿的空气中也能保持流动性。
实例12
将75g硫酸铵粉送入流化床喷射造粒机中。然后在此准备好的造粒机中将375g 20％(重量)的Bentazon铵水溶液在120℃的干燥空气中进行浓缩。通过凝聚和干燥形成颗粒状粒子。得到的粒子含50％(重量)Bentazon铵和剩余水含量为0.1-0.5％(重量)。粒子中平均粒度为1-2mm(最大直径)。得到的粒子是无粉尘的和快速溶于水。此外不吸潮，亦即长时间贮存在潮湿空气中还保留流动性。
实例13
产品的物理性能
a)盐的吸湿性试验
将1g样品在50℃于真空中干燥48小时。将干燥好的样品在55％和65％相对空气湿度和在20℃贮存和在达到平衡状态后测定样品的增重。同样评价样品的流动性能和它的外观。关于吸湿性临界状态物质从空气中吸收大量的水直至达到平衡状态。这会导致物料烘坏。此结果归纳在下表中。
| 盐的类型 | 相对空气湿度[％] | 重量增加[％] | 贮存后性能 |
| 钠盐 | 55 | 12，6％ | 结块，烘坏 |
| 钾盐 | 55 | 6，7％ | 结块，烘坏 |
| 钾盐 | 55 | 12，0％ | 结块，烘坏 |
| 铵盐 | 5565 | 0，5％0，5％ | 结晶，可流动结晶，可流动 |
b.在薄膜袋中盐的性能研究
将10g颗粒状的物料焊封在薄膜袋中。将此装填的薄膜袋(薄膜：Monosol 8030，制造厂：Christ Craft Inc.USA)在不漏水的外包装中在不同温度贮存4周。薄膜的稳定性通过薄膜在机械应力下的弹性来表达。当由于Bentazon盐从薄膜中吸水时，薄膜变脆。例如薄膜Monosol 8030在Bentazon钠存在下在一封闭的容器中失去了在薄膜中的剩余含湿量的大部分水。在室温中含湿量从开始的14％减少至平衡状态的60％。其结果使薄膜变脆和在机械负荷下，如在运输中，撞击或负载下使袋子破裂。模试的结果归纳于下表。
| 盐的类型 | T | 薄膜袋性能 |
| 钠盐 | 2030 | 变脆，易碎变脆，易碎 |
| 铵盐 | 2030 | 弹性，稳定弹性，稳定 |
Claims (9)
1.通式I的3-异丙基-2，1，3-苯并噻二嗪-4-酮-2，2-二氧化物的盐的制备方法
在其中R1，R2和R3相互无关代表氢，低级烷基或低级羟烷基，其特征是，将3-异丙基-2，1，3-苯并噻二嗪-4-酮-2，2-二氧化物(IIa)
在有机溶剂中与通式IIIa的胺反应，
2.按权利要求1的方法，其特征是，应用胺IIIa，在其中R1，R2和R3基代表氢。
3.按权利要求1或2的方法，其特征是，采用1，2-二氯乙烷作有机溶剂。
4.通式I的3-异丙基-2，1，3-苯并噻二嗪-4-酮02，2-二氧化物的盐的制备方法，
在其中R1，R2，R3和R4基相互无关代表氢，低级烷基或低级羟烷基，其特征是，
a)将3-异丙基-2，1，3-苯并噻二嗪-4-酮-2，2-二氧化物(IIa)
在一与水实际上不可混合的有机溶剂中和必要时在水的存在下与通式IIIa的胺或通式IIIb的铵盐反应，
其中X表示pKs-值大于4的酸的阴离子或表示氢氧离子和n是等于阴离子X的负电荷数，和
b)盐I吸收在水中。
5.按权利要求4的方法，其特征是，采用1，2-二氯乙烷作有机溶剂。
6.按权利要求4或5的方法，其特征是，采用胺IIIa或铵盐IIIb，在其中R1至R4基是代表氢。
7.通式I的3-异丙基-2，1，3-苯并噻二嗪-4-酮-2，2-二氧化物的盐的制备方法
在其中R1，R2，R3和R4基是相互无关的代表氢，低级烷基或低级羟烷基，其特征是，
a)将3-异丙基-2，1，3-苯并噻二嗪-4-酮-2，2-二氧化物(IIa)
在水中与通式IIIb的铵盐反应，
其中X是代表pKs-值大于4的酸的阴离子或氢氧离子和n等于阴离子X的负电荷数，或
b)3-异丙基-1，2，3-苯并噻二嗪-4-酮-2，2-二氧化物(IIb)的钠盐在水中与通式IIIc的铵盐反应，其中Y表示酸的阴离子和n等于阴离子Y的负电荷数。
8.按权利要求7的方法，其特征是，铵盐IIIb含有的阴离子X是氢氧离子。
9.按权利要求7的方法，其特征是，铵盐IIIc含有的阴离子Y是碳酸根或碳酸氢根离子。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104478829A (zh) * | 2014-11-12 | 2015-04-01 | 浙江中山化工集团股份有限公司 | 一种苯达松二甲胺盐原药的制备方法 |
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