CN1142995C - 乳杆菌属菌株在降低血液纤维蛋白原水平中的应用 - Google Patents

乳杆菌属菌株在降低血液纤维蛋白原水平中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及乳杆菌属菌株在生产降低血液纤维蛋白原水平，以及可选择地降低血液胆固醇水平的药物中的应用。所述药物可以用于预防和/或治疗循环系统的疾病。

Description

乳杆菌属菌株在降低血液 纤维蛋白原水平中的应用
本发明涉及能降低血液纤维蛋白原水平，以及可选择地降低血液胆固醇水平的乳杆菌属菌株的应用。
发明背景
纤维蛋白原是一种血浆蛋白，在肝中合成，通过激活的凝血酶血液凝集反应级联的最后步骤中，转化成不溶性纤维蛋白。纤维蛋白再在纤维蛋白溶解反应中由纤溶酶(也称为纤维蛋白溶解酶)降解，这是从循环系统中除去小纤维蛋白凝块的正常机制。
血浆纤维蛋白原浓度在正常老化过程中逐步增加，从20岁的平均2.3mg/ml增加到70岁的3.5mg/ml。这种增加与同期内源性纤维蛋白溶解活性降低约20％同步发生。在压力或外伤情况下，血液纤维蛋白原水平可以在48小时内增加2到3倍。已经确定血液纤维蛋白原是决定微循环中血液和血浆粘度的主要因素，也是红细胞和血小板凝集以及动脉粥样硬化病情发展的主要决定因素。血液纤维蛋白原水平的增加和内源性纤维蛋白溶解活性的降低是由以下条件或因素导致的，即增加血浆游离脂肪酸(FFA)水平(参见Pickart，L.，药理学23：271-280，1981)。
纤维蛋白原水平的增加与红细胞沉降速度的增加有关，红细胞沉降速度的增加一直以来又认为与导致缺血性心脏病的危险有关。在急性心肌梗塞中血浆纤维蛋白原水平和游离脂肪酸水平都有增加。
Ernst，E等描述纤维蛋白原是心血管疾病的危险因子(体内药物分析(Annals of Interanl Medicine)118：956-963，1993)。在第六次展望性流行病学研究中，评价了纤维蛋白原水平与随后发生的心肌梗塞、中风和外周动脉闭塞性疾病之间的相关性，并分析了这种相关性的因果关系。所有展望性研究均表明纤维蛋白原与接着的心肌梗塞或中风具有相关性。结论是纤维蛋白原与心血管事件的病理生理性相关，可以认为是心血管疾病的主要危险因子。
还存在几种决定健康和疾病状态下纤维蛋白原水平的因素，其中一些是不能被影响的，例如年龄、性别和遗传等。另一些可以被改变的是生活方式的因素，例如吸烟、须久坐的生活方式、饮食和压力。
胆固醇水平增加和血压升高是心脏病的另一些重要危险因子。血清胆固醇水平通常指HDL(高密度脂蛋白)和LDL(低密度脂蛋白)的总和。LDL胆固醇水平的升高可能与动脉粥样硬化的发病机理有关，然而较高水平的HDL胆固醇看起来降低心脏病的危险。
现有技术
存在大量抗血脂物质，它们除了长时间降低血浆FFA水平，还通过减少纤维蛋白原和抗纤维蛋白溶酶在肝中的合成，降低血液纤维蛋白原浓度，同时显著增加纤维蛋白溶解活性(参见Pickart，L.，药理学23(5)，271-80，1981)。作为这些物质的例子，在生化上和结构上十分不同，可以是烯丙基丙基二硫化物、来源于大蒜和洋葱的活性物质、乙酰水杨酸和安妥明(一种脂肪酸类似物)。大多数这些物质具有令人困扰或严重的副作用，因此有必要研究更有效的物质。
有一些令人迷惑的数据有关发酵的奶制品具有在人体中潜在地降低血液胆固醇的作用，以及摄入这些奶制品是否对防止冠心病具有某些重要意义。Gilliland，S.E.，等(应用和环境微生物学49(2)：377-381，1985)发现某些嗜酸性乳杆菌属菌株，而不是其他乳杆菌，直接作用于胃肠道胆固醇，因此有益于降低血清胆固醇水平，并因此降低冠心病的发生率。其中还报道一些所述菌株具有早期解离胆汁盐的作用。在该研究中，使用猪作为动物模型。
到目前为止还未曾公开过安全有选择地降低风险患者纤维蛋白原水平的物质。
发明描述
现在令人惊讶地发现口服给药活乳杆菌属细菌导致血清纤维蛋白原水平的降低。因此本发明涉及乳杆菌属菌株在生产降低哺乳动物包括人血液纤维蛋白原水平的药物中的应用。
任选地，乳杆菌属菌株的给药还导致血清胆固醇水平的降低。本发明因此也涉及乳杆菌属菌株在生产降低血液纤维蛋白原水平和胆固醇水平的药物中的应用。
本发明还涉及乳杆菌属菌株与抗高脂蛋白血症的活性物质联合在生产降低血液纤维蛋白原水平和胆固醇水平的药物中的应用。基于此，减少通常可能导致严重副作用的降脂蛋白药物的使用剂量是可能的。
另一方面，本发明涉及乳杆菌属菌株在生产预防和/或治疗循环系统的疾病，例如动脉粥样硬化、心血管疾病、冠心病、心肌梗塞、缺血性心脏病和中风等的药物中的应用。
优选的乳杆菌属菌株应该能够在从胃到胃肠道途径中存活，并且能够在肠中定居。看来有两个因素对乳杆菌生态学作用的发挥是关键。其一是乳杆菌在肠道中的定居能力，即最后一次活菌给药后乳杆菌能够以较高数量存活一段时间；其二是与肠道上皮细胞直接结合的能力，这可能是促进定居的因素之一，但不是定居的必须条件。附着于上皮细胞的能力不能保证菌株的定居。
有用的乳杆菌属菌株的例子是植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)和鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)。与所述乳杆菌不同的菌株在国际专利申请WO93/01823中描述，该申请涉及能够建立在人体内肠粘膜上且能够在口服给药后至少10天内保留在其上的乳杆菌属菌株的分离方法。所述申请特别涉及两种新的乳杆菌属菌株，它们已经按照布达佩斯条约于1991年7月2日保藏在DSM——Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen GmbH-，Braunschweig，德国，它们是植物乳杆菌299，保藏号DSM 6595和鼠李糖乳杆菌干酪亚种(L.casei ssp.rhamnosus 271)，保藏号DSM 6594，以及它们的变异体。优选的菌株是植物乳杆菌299v，它已经在1995年3月16日被保藏于DSM，保藏号DSM 9843。国际专利申请WO96/29083中描述了这种菌株和其它植物乳杆菌属菌株。
乳杆菌属菌株可以添加到任何食物或药物组合物中服用，并可以在大肠中保持菌株的生活力。按照本发明的组合物可以以任何适当的方式给药，优选口服给药或直肠给药，例如灌肠剂剂型。还可以通过将导管经胃插入肠道或直接插入肠道给药。
药物组合物中乳杆菌属菌株的载体是，例如，可以由所述细菌发酵的生理可接受基质，尤其是基于淀粉或牛奶的。适当的基质可以含有不被胃肠道重吸收的液体或固体纤维。作为适当的含淀粉基质的例子可以是谷类例如燕麦和小麦、玉米、根类蔬菜例如土豆和某种果实例如绿香蕉。根据本发明的药物组合物的优选基质，其还赋予该组合物良好的营养价值，是基于例如WO 89/08405中描述的麦片粥的营养溶液。发酵产品还可以与食品(优选基于果实或浆果，例如蔷薇果、越桔、草莓)混合，也可以与无活性固体或液体基质(例如生理盐水或水)混合。
治疗应当在一段连续时期内每日进行一次或几次。为了得到可检测的结果，乳杆菌属菌株应当以每日剂量约不少于1010个细菌给药。
生物学试验
本研究的目的在于评价含植物乳杆菌299v的食品(ProViva)对胆固醇浓度中度升高的受试者的血清脂类，尤其是LDL胆固醇和纤维蛋白原水平的效果。
材料和方法
食品ProViva是一种含燕麦(0.75g燕麦粉，即0.07g燕麦纤维/100ml)的蔷薇果饮料。该产品每100ml约含5×107cfu/ml的植物乳杆菌299v和约0.035g的DL-乳酸。在该产品的生产中，分别制备发酵的燕麦和蔷薇果饮料，然后将它们以5％(v/v)发酵燕麦(含18.5％(v/v)燕麦粉)和95％(v/v)蔷薇果饮料的比例混合起来。使用由蔷薇果粉、蔗糖、增稠剂、柠檬酸、抗坏血酸和水组成的简易蔷薇果饮料作为安慰剂。这两种产品均由Skanemejerier(Lunnarp，Sweden)生产。
该研究在30名年龄为42.6±2.8的男性中进行，之前他们因胃肠道症状、药物治疗、吸烟、饮食习惯和酒精消耗状况被筛选出来。具有心血管疾病、糖尿病和动脉高压的个体排除在研究之外。记录受试者的体重、身高、动脉血压和心率，收集血液用于生化试验。设计了一个含安慰剂的双盲试验，参与者任意分成两个分别给服ProViva和安慰剂的相同组。本研究受试者的特征在下表1中给出。
各受试者每天早晨服用200ml ProViva或安慰剂连续6周，保持与以前同样的生活方式。到所述时间段的最后，检查参与者，再次收集血液。
用酶试剂盒(CHOD-PAP，GPO-PAP)测定血清胆固醇和甘油三酯水平。在存在Mg2+的条件下用磷钨酸沉淀含apoB的脂蛋白，之后测定HDL-胆固醇。用聚硫酸乙烯酯沉淀LDL之后测定LDL-胆固醇。试验室操作基于来自Boehringer-Mannheim的测试试剂盒。利用葡萄糖氧化酶和来自Analco(PAP)的测试试剂盒测定葡萄糖，血浆纤维蛋白原的测定按照基于凝血酶时间的Clauss法进行(测试试剂盒来自bioMerieux)。
表1.两组受试者的特征
指标                ProViva         安慰剂
个数                  15                 15
年龄(岁)            43.0±2.0         42.3±3.0
BMI(kg/m2)         26.6±3.7         25.9±2.6
收缩压(mmHg)        133±12           125±15
舒张压(mmHg)        88±7             83±9
表2.服用ProViva或安慰剂后受试者的生化指标
指标          ProViva             安慰剂
mg/dl          服用前   服用后六周   服用前   服用后六周
甘油三酯      122±61    121±52    127±42    112±32
胆固醇        233±36    216±33*  216±31    208±40
LDL-胆固醇    156±36    141±34*  140±32    134±41
HDL-胆固醇    47±10     46±10     48±10     46±8
葡萄糖        110±11    112±11    104±10    109±16
纤维蛋白原    319±82    276±58** 320±85    307±60
*p＜0.01
**p＜0.001
结果
组间有关年龄、体重参数(BMI)、收缩血压和舒张血压没有明显差异(见表1)。表2提供了生化试验结果。两组总胆固醇、LDL-胆固醇和纤维蛋白原的初始浓度均中度升高，但甘油三酯和HDL-胆固醇水平保持在正常范围内。在这点上组间没有显示统计学上的显著差异。
结果表示为mg/dl。计算生化指标的平均值和标准差，进行组间不成对Student’s t-检验或者每组之间的成对检验。显著性水平定为p＜0.05。试验六周后，服用ProViva组的纤维蛋白原水平从319±82下降到276±58mg/dl(p＜0.001)，表明比初始水平下降了13.5％。同样，总胆固醇水平和LDL-胆固醇水平分别下降了7.3％(233±33到216±31)和9.6％(156±36到141±34)。该组中甘油三酯、葡萄糖和HDL-胆固醇水平保持不变。
在服用安慰剂组中，没有观察到初始水平和终水平具有统计学上的显著差异。
本研究确证了早期观察，即含某种乳杆菌属菌株的食品降低血胆固醇水平。然而，首次发现乳杆菌属菌株对于降低纤维蛋白原水平也是有效的。结论就是，添加乳杆菌的饮食对胆固醇浓度中度升高的患者有效，从而降低心血管疾病的危险。
已经明确纤维蛋白原是缺血性心脏病的独立危险因子，它在血液中的水平由遗传因素和环境因素调节。ProViva降低纤维蛋白原和胆固醇的发现，使它成为一种有前途的早期预防缺血性心脏病的食品。

Claims (9)

1.植物乳杆菌在生产降低哺乳动物血液纤维蛋白原水平的药物中的应用。
2.根据权利要求1的应用，其中所述哺乳动物是人。
3.根据权利要求1的应用，其中植物乳杆菌还可以降低血液胆固醇水平。
4.根据权利要求2的应用，其中植物乳杆菌还可以降低血液胆固醇水平。
5.根据权利要求1-4任意之一的应用，用于生产预防和/或治疗循环系统的疾病的药物。
6.根据权利要求5的应用，其中所述循环系统的疾病选自动脉粥样硬化、心血管疾病、冠心病、心肌梗塞、缺血性心脏病、中风。
7.按照权利要求1-4任意之一的应用，其中的植物乳杆菌是植物乳杆菌299v，保藏号为DSM9843。
8.根据权利要求5的应用，其中的植物乳杆菌是植物乳杆菌299v，保藏号为DSM9843。
9.根据权利要求6的应用，其中的植物乳杆菌是植物乳杆菌299v，保藏号为DSM9843。
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