CN1226039C - 乳杆菌属菌株在减少代谢综合征危险因子中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及乳杆菌属菌株尤其是植物乳杆菌299(DSM6595)或植物乳杆菌299v(DSM9843)在制备减少代谢综合征危险因子的药物中的用途，尤其是在制备升高血清中HDL胆固醇的水平，降低LDL，胰岛素和leptin的水平以及降低高血压的药物中的用途，所述菌株可引起结肠中丙酸或乙酸量的升高。

Description

乳杆菌属菌株在减少代谢 综合征危险因子中的应用
发明背景
代谢综合征由许多代谢疾病组成，多数代谢疾病促进动脉粥样硬化的发生和增加心血管疾病的危险。代谢综合征的主要构成是致动脉粥样化异常脂血症(atherogenic dyslipidemia)，血压升高，血浆葡萄糖升高，和前凝血(protrombotic)状态。致动脉粥样化异常脂血症表现为甘油三酯升高，少量低密度脂蛋白(LDL)升高和高密度脂蛋白(HDL)降低。代谢综合征的机制尚未完全了解，但是患有该综合征的大多数病人表现出胰岛素水平升高和对胰岛素的细胞作用的抗性。
患有腹部肥胖症的病人经常显示出代谢综合征的许多危险因子。任何病人其甘油三酯浓度超过150mg/dl，就可怀疑患有代谢综合征。110-125mg/dl的空腹血糖的中度升高是存在代谢综合征的另一个暗示。然而，在治疗该代谢综合征的异常脂血症中首先应该是降低致动脉粥样化的脂蛋白，例如LDL，要做到这一点目前最有效的是用他汀类(statins)来进行(Scott M.Grundy，Hypertriglyceridemia，insulin resistance，and the metabolicsyndrome，Am J Cardiol 1999；83：25F-29F)。
现有技术
以前的研究(见WO99/07827)已经表明：添加有乳杆菌属菌株的饮食可有效地降低高胆固醇血症患者血液中的纤维蛋白原水平和胆固醇水平。
已经研究了含乳清蛋白的发酵奶对血清脂类的影响并在J Dairy Sci2000 Feb；83(2)：255-63中报道。使用这种发酵奶8周后，高密度脂蛋白胆固醇水平显示出显著的升高。此外致动脉粥样硬化指数(atherogenic index)，也就是(总胆固醇-高密度脂蛋白胆固醇)/高密度脂蛋白胆固醇和收缩压显著地降低。所测试的菌株是干酪乳杆菌(lactobacillus easei)和嗜热链球菌(streptococcus thermophilus)。
WO 96/29083中涉及具有甘露糖-特异性粘附素的植物乳杆菌(lactobacillus plantarum)菌株，尤其是那些就REA而言与植物乳杆菌299，DSM 6595有高于70％相似性的菌株，用于制备抑制表达甘露糖-特异性粘附素的病原菌与上皮细胞表面结合的药物组合物。其中植物乳杆菌299v，DSM 9843被描述为优选的菌株。这个菌株群似乎包括所有的已经从人肠粘膜分离出的植物乳杆菌菌株。
附图说明
树状图显示的是不同受检的乳杆菌属菌株之间的相似性百分数，其基于Pearson积矩相关系数(product moment correlation coefficient)和UPGMA通过REA-方法鉴定。
发明描述
我们发现在胆固醇水平中度升高的患者中，饮食中添加ProViva，含果汁的功能性食用产品，发酵燕麦和植物乳杆菌299v(DSM 9843)可显著地降低LDL胆固醇和纤维蛋白原水平，胰岛素和leptin水平，还可降低收缩压，增加HDL胆固醇水平。这表明涉及代谢综合征的大多数危险因子确实受到了影响。
人们相信此种影响归因于消化道细菌的发酵，产生短链脂肪酸(SCFA)乙酸和丙酸。乙酸和丙酸被吸收进血液，进入肝脏以及进入代谢途径。据推测SCFA，主要是丙酸，或许是通过抑制血清中游离脂肪酸水平的升高和改善胰岛素敏感性来改善葡糖耐量和抑制胆固醇在肝脏中合成的。现在已经发现所述的SCFA还对PPAR的表达有影响，并且已经证明上调PPAR可增加HDL的主要成分ApoAl的产生。
先前的研究中，健康的成人志愿者服用含植物乳杆菌299v的果品饮料(Johansson et al.，Int J Food Microbiol 42(1998)29-38)显示出显著地提高短链脂肪酸尤其是丙酸和乙酸粪便中的浓度。这种影响可解释为299v刺激结肠的细菌菌群以制造乙酸和丙酸。然而，并不是所有的乳杆菌属菌株都引起这种短链脂肪酸的升高。在后来的研究中(Molin et al.，未付印的)已经表明鼠李糖乳杆菌271(DSM 6594)以及嗜热链球菌菌株没有引起粪便中SCFA的升高。已检测的嗜酸乳杆菌的菌株也是如此。
丙酸对胆固醇水平的影响也已经在临床试验中用丙酸衍生物异丁苯丙酸证实(Zapolska Downar et al.，Eur J Clin Invest 2000；30：1-3)。其除了减少细胞氧化应急因素和抑制单核细胞粘附内皮之外，还发现HDL胆固醇的水平升高了。
因而本发明涉及能引起丙酸或者乙酸的量在结肠升高的乳杆菌属的菌株在制备降低一个或多个与代谢综合征有关的危险因子的药物中的应用，所述的危险因子包括血压升高，血液中HDL水平降低，LDL水平升高，以及胰岛素水平升高和leptin水平升高。
本发明尤其涉及具有能够降低血压，升高血液中HDL，和降低LDL，胰岛素水平以及leptin水平的乳杆菌属菌株的应用。
本发明所用优选的乳杆菌属菌株是植物乳杆菌。
本发明所用菌株的另一优选特性是能够与肠粘膜结合。看来有两种因素对于乳杆菌生态作用的发挥是关键的。首先是定居(colonise)肠道的能力，即最后活菌给药后其能以较高数量存活一段时间。这种特性对于乳杆菌抑制病原菌的生长和增殖的能力是重要的，但这还不足。第二是与肠上皮细胞或粘蛋白直接结合的能力。这可能是促进定居的因素之一，但并不是定居的必备条件。
乳杆菌属菌株已经显示出可增加肠粘蛋白的产生，并且人们相信所述的粘蛋白可中和病原体，改善细菌的增殖。优选本发明所用的乳杆菌属菌株还具有增加结肠中粘蛋白产量的能力。
本发明还涉及植物乳杆菌菌株在制备降低一或多个与代谢综合征有关的危险因子的药物中的应用，所述菌株属于这样一类菌株，其通过Pearson积矩相关系数和使用算术平均值的不加权配对分组算法(the unweighted pairgroup algorithm with arithmetic averages)(UPGMA；GelCompare 3.0，AppliedMaths，Kortrijk，Belgium)分析时，与植物乳杆菌299(保藏号：DSM 6595)有高于55％的限制性内切酶分析的相似性，所述危险因子包括血压升高，血液中HDL的水平降低，LDL水平升高，胰岛素水平升高和leptin水平升高。本发明优选用的菌株具有降低血压，升高血液中HDL水平，降低LDL水平，胰岛素水平和leptin水平的能力。55％和70％相似性之间的界限是不明显的。大多数来自人肠粘膜的菌株具有不高于70％的相似性，但是例如具有不高于55％的相似性的植物乳杆菌386也已经从人肠道分离并且和该类的其它菌株具有相同的结合机制。
所述优选的植物乳杆菌菌株在图中显示，即：植物乳杆菌299，植物乳杆菌299v，植物乳杆菌107，植物乳杆菌105，植物乳杆菌79，植物乳杆菌275，和植物乳杆菌386。ATCC 14917T表示植物乳杆菌菌株的型。
植物乳杆菌299和299v菌株，均从健康人的肠粘膜分离出，已经分别于1991年7月2日和1995年3月16日保藏在德意志微生物和细胞培养物保藏中心(the Deutsche Sammlung yon Mikroorganismen und ZellkulturenGmbH)，保藏号为DSM 6595(299)和DSM 9843(299v)。
本发明优选的是涉及植物乳杆菌299v，DSM 9843菌株的应用。
本发明所用细菌可以以用于药物或食物的常规载体给药以传递到肠道，例如可通过所研究的细菌发酵的生理学上可接受的基质，以及尤其是基于淀粉或奶的各种食品，还有惰性固体或液体物质(例如盐水或水)。适合的基质应该包括不能被胃肠道再吸收，并且当用乳杆菌发酵时可形成羧酸的液体或固体纤维。适合的含淀粉的基质的实例可以是谷类，例如燕麦和小麦，玉米，根类蔬菜(root vegetables)例如马铃薯和某些水果例如绿香蕉。本发明所用优选的基质，其还赋予该组合物良好的营养价值，这些基质是基于例如WO 89/08405中描述的燕麦的营养液。检测显示如果食物纤维(dietary fiber)例如以燕麦粥或以葡聚糖(glucans)的形式提供，可以改进乳杆菌属菌株的作用。
本发明尤其涉及与食物纤维组合的乳杆菌属菌株的用途。
本发明所用的细菌可以以任何合适的方式给药，优选的是口服或直肠给药，例如以灌肠剂的形式。它们还可通过将导管经胃插入肠内或直接插入肠内而肠内给药。
细菌应该以治疗有效剂量供给，所述的剂量可以自108，优选的是不低于1×1010CFU/d。
根据本发明所述的乳杆菌属菌株可以用于制备升高血清中HDL胆固醇水平的药物；或制备降低高收缩压的药物；或制备降低血清中胰岛素水平的药物；或制备降低血清中leptin水平的药物。
实施例
实施例1.丙酸对PPAR基因体外表达的影响。
所进行的试验是研究短链脂肪酸对PPAR产生的影响。
人脐静脉内皮细胞，HUVEC，如Jaffe等(Biology of Endothelial Cells，Boston，Martinus Nijhoff Publishers，1984，p.1-13)所述由脐带通过胶原酶消化获得。简而言之，用PBS灌注脐带静脉以除去血细胞，再灌注0.1％胶原酶(Ia类型)，于37℃放置10分钟。向悬浮的HUVEC添加PBS，离心并在潮湿的含5％CO2的空间条件下，在填充培养基199的涂覆明胶的25ml烧瓶中和6-孔的组织培养板中于37℃培养。将丙酸以0.1mmol/l，1.0mmol/l和10.0mmol/l的量加入到培养基中并测定该酸对PPAR表达的影响。
根据Chomczynski的方法使用TRIZOL(Gibco BRL)从细胞中提取总RNA。分离后，通过在1％的琼脂糖凝胶上使用溴化乙锭染色进行凝胶电泳检测RNA样品的完整性。在波长为260nm进行分光光度测定后计算出总RNA的浓度。将每种RNA样品(500ng)与1U的DNAse I(BoehringerMannheim，Germany)于37℃温育15分钟，然后通过75℃加热3分钟灭活DNAseI。将这种DNAse-处理过的RNA(500ng)溶解于20μL反应混合物中，该反应混合物含有2.5mM的dATP，dTTP，dCTP和dGTP(Progmega，USA)，20U的RNAsin(Promega，USA)，100pM随机六聚体(Boehringer Mannheim，Germany)和20U的MMLV逆转录酶(Boehringer Mannheim)。在37℃温育60分钟，然后将反应温度升高到94℃温育5分钟以灭活酶，最终温度降到4℃。将等分试样的cDNA(5μl的RT混合物，由125ng RNA转录而来的cDNA)溶解于40μl反应混合物中，该反应混合物包含10x PCR缓冲液(Mg2+终浓度为1.5mM，Boehringer Mannheim)，2.5mM的dATP，dTTP，dCTP和dGTP，10pM上游和下游引物(分别是PPAR和GAPDH组)和1U Taq聚合酶(Boehringer Mannheim)。扩增方案是由94℃初始变性3分钟，接着于94℃变性30秒，于57℃退火1分钟(对于PPAR和GAPDH均如此)，并且在72℃延伸1分钟组成。对于半定量分析，PPAR和GAPDH cDNAs扩增与PCR循环数的线性并系在预备试验中确定。
下面各组引物用于PCR扩增中：
PPAR
正义5-GCCCCTCCTCGGTGACTTATC-3′
反义5-ATGACCCGGGCTTTGACCTT-3′
GAPDH
正义5′-GAGTCAACGGATTTGGTCGT-3′
反义5′-GTTGTCATGGATGACCTTGG-3′
将由PCR获得的扩增产物(长度为454bp的PPAR cDNA和长度为482bp的GAPDH cDNA)在3％琼脂糖凝胶上电泳分离。溴化乙锭染色的PPAR和GAPDH cDNAs的条带用DS-34 Polaroid照相机照相。利用NIH Image所提供的凝胶分析光密度测定带的强度。根据看家基因GAPDH的mRNA水平对所有PPAR信号进行校正，并以比例表示。
结果在下面表1中显示。
表1.丙酸对人内皮细胞PPAR mRNA表达的影响
    丙酸的浓度，mmol/l
mRNA的升高，％     0.1     1.0     10.0
    29.3     47.2     89.7
数据表示为相对于GAPDH mRNA(100％)的百分数。
在上面实施例1中如果用乙酸替换丙酸，可以获得相似的结果。
实施例2.对健康吸烟者的代谢危险因子的研究
研究其中包含5×107cfu/ml植物乳杆菌299V和0.08g/100ml燕麦纤维的一种rosehip饮料(由果汁和发酵的燕麦液组成，它们的体积比为95∶5(v/v))，ProViva(Skanemejerier，Malmo.Sweden)对血清中纤维蛋白原水平，胆固醇，leptin和胰岛素水平的影响。将具有中度增高的纤维蛋白原和胆固醇水平的年龄为35-45岁的男女各19名健康的吸烟者随机分成两组，A(n＝18)组和B(n＝20)组。A组每天服400ml ProViva，即早晨服200ml，晚上服200ml，B组给相同量的安慰剂(placebo)(为没有发酵燕麦的rosehip饮料)。该试验持续6周而在生活方式上他们没有差异。
在试验开始前和6周后抽取血液并测定血压。
给药6周后，观察到收缩压显著降低(p＜0.001)，见表2。这种降低在较高基准收缩压的患者中最明显，而在安慰剂组没有检测到。表中所给数据是平均值±SD。
试验期间两组中BMI保持在大致相同的水平。
表2.给药ProViva前后的临床特征
参数             ProViva               安慰剂
  给药前   给药6周后   给药前   给药6周后
  受试者n(女/男)   18(7/11)   18(7/11)   20(12/8)   20(12/8)
  年龄，岁   42.3±2.8   40.1±3.7
  BMI，kg/m2   24.8±4.8   25.2±4.8   26.2±4.2   26.3±4.1
  SBP，mmHg   134±20   121±16*   127±15   123±18
  DBP，mmHg   89±13   84±16   87±10   83±11
*p＜0.001
血清中胆固醇和甘油三酯的水平使用酶试剂盒(CHOD-PAP，GPO-PAP)测定。在Mg2+存在下用磷钨酸沉淀含有apoB的脂蛋白后，测定HDL胆固醇。LDL胆固醇在用聚乙烯基硫酸盐沉淀LDL后测定。实验室的方法是基于Boehringer Mannheim的检测试剂盒。使用葡萄糖氧化酶和Analco(PAP)的检测试剂盒测定葡萄糖，血浆纤维蛋白原按照基于凝血酶时间的Clauss方法测定(bioMerieux检测试剂盒)。胰岛素通过Abbott Imx Insalinassag(Abbott Laboratories，Tokyo，Japan)测定，并且通过Human Leptin Ria试剂盒(Linco Research Inc.，Charles，MD，USA)定量血清中的leptin。
观察到总的胆固醇和甘油三酯的血浆水平没有差异。然而，A组患者中显示出LDL胆固醇下降12％并且HDL胆固醇升高10％(见表3)。
纤维蛋白原水平下降约10％。
还发现胰岛素水平显著地降低以及leptin浓度降低37％。
表3.给药ProViva对生化参数的影响
参数              ProViva                   安慰剂
  给药前   给药六周后   给药前   给药六周后
  甘油三酯，mg/dl   121±38   129±48   141±70   131±67
  胆固醇，mg/dl   216±34   213±33   212±30   212±41
  LDL-胆固醇，mg/dl   138±37   122±36*   135±35   129±46
  HDL-胆固醇，mg/dl   45±8   50±9*   47±14   49±15
  葡萄糖，mg/dl   110±22   110±14   106±13   109±13
  胰岛素，U/ml   11.1±5.7   7.9±4.3*   7.7±4.7   7.6±3.2
  Leptin，ng/ml   13.0±7.7   8.2±4.6**   17.4±6.4   18.3±7.2
  纤维蛋白原，mg/dl   380±37   301±33   362±38   390±46
*p＜0.05
**p＜0.001
实施例3.牛皮癣患者中代谢危险因子的研究
在该研究中，给药用植物乳杆菌299v，DSM 9843发酵的浓缩的燕麦粥于具有复发牛皮癣的6个患者的组，研究其对不同因子的影响。在开始给药浓缩的燕麦粥(含有1×109cfu/ml植物乳杆菌)前至少6周患者没有接受药疗。每个患者给药50ml/d，共12周。
测定给药前和给药六周后HDL和LDL的水平。结果在下面表4中显示。
表4.给药植物乳杆菌299v后的LDL和HDL胆固醇的水平
L.pl.299v(1×109cfu/ml)，50ml/d              安慰剂
    给药前     给药12周后 给药前     给药12周后
LDL胆固醇，mg/dl     149.2±11     135.4±8.5* 146.1±7.2     139.5±6.7
HDL胆固醇，mg/dl     41.6±8.3     52.5±9.0** 43.8±7.5     41.5±6.7
*p＜0.05
**p＜0.001
通常牛皮癣患者具有低的HDL值并因此更有危险患代谢综合征。该研究显示这和危险性可通过摄入植物乳杆菌299v得以降低。

Claims (8)

1.植物乳杆菌菌株在制备减少与代谢综合征有关的危险因子的药物中的用途，该菌株引起结肠中丙酸或乙酸量的升高，所述危险因子包括血压升高，血液中HDL水平降低，LDL水平升高，胰岛素水平升高，以及leptin水平升高。
2.权利要求1的植物乳杆菌菌株的用途，该菌株引起结肠中丙酸或乙酸量的升高，其中所述的植物乳杆菌菌株用于制备降低血清中leptin水平的药物。
3.权利要求1或2的用途，其中所述植物乳杆菌菌株具有与肠粘膜结合的能力。
4.权利要求3的用途，其中所述植物乳杆菌菌株属于这样一类菌株，通过Pearson积矩相关系数和使用算术平均值的不加权配对分组算法(UPGMA；GelCompare 3.0，Applied Maths，Kortrijk，Belgium)分析时，与保藏号为DSM6595的植物乳杆菌299菌株有高于55％的限制性内切酶分析的相似性。
5.权利要求1的用途，其中所述植物乳杆菌菌株属于这样一类菌株，通过Pearson积矩相关系数和使用算术平均值的不加权配对分组算法(UPGMA；GelCompare 3.0，Applied Maths，Kortrijk，Belgium)分析时，与保藏号为DSM6595的植物乳杆菌299菌株有高于55％的限制性内切酶分析的相似性。
6.权利要求4的用途，其中所述菌株是植物乳杆菌299v，DSM9843。
7.权利要求1的用途，其中所述菌株是植物乳杆菌299v，DSM9843。
8.权利要求6的用途，其中所述植物乳杆菌菌株与食物纤维结合使用。
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