ES2269480T3 - Uso de una cepa de lactobacillus que reduce los factores de riesgo asociados al sindrome metabolico. - Google Patents
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Abstract
El uso de una cepa de Lactobacillus plantarum para la preparación de un medicamento para reducir los factores de riesgo implicados en el síndrome meta- bólico, que incluyen tensión arterial incrementada, concentración de insulina elevada y concentración de leptina elevada.
Description
Uso de una cepa de Lactobacillus que
reduce los factores de riesgo asociados al síndrome metabólico.
El síndrome metabólico consiste en varios
trastornos metabólicos, muchos de los cuales favorecen el desarrollo
de ateroesclerosis e incrementan el riesgo de enfermedad
cardiovascular. Los componentes principales del síndrome metabólico
son dislipidemia aterogénica, tensión arterial incrementada, glucosa
plasmática elevada y un estado protrombótico. La dislipidemia
aterogénica se manifiesta en forma de triglicéridos elevados,
colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) incrementado y
colesterol de lipoproteínas de elevada densidad (HDL) disminuido.
No se conocen totalmente los mecanismos subyacentes en el síndrome
metabólico, pero la mayoría de los pacientes con el síndrome exhiben
una concentración de insulina elevada y resistencia a la acción
celular de la insulina.
Los pacientes que tienen obesidad abdominal
manifiestan a menudo los múltiples factores de riesgo del síndrome
metabólico. Cualquier paciente cuya concentración de triglicéridos
excede de 150 mg/dl es sospechoso de síndrome metabólico. Una
elevación suave de la glucosa en ayunas de 110-125
mg/dl es otra pista de la presencia de síndrome metabólico. La
primera prioridad al tratar la dislipidemia del síndrome metabólico
debería ser, sin embargo, disminuir las lipoproteínas aterogénicas,
tales como LDL, lo que actualmente se realiza de forma muy eficaz
con estatinas (Scott M. Grundy, Hypertriglyceridemia, insulin
resistance, and the metabolic syndrome, Am J Cardiol 1999;
83:25F-29F).
83:25F-29F).
Se ha demostrado previamente que la
complementación de la dieta con Lactobacillus reduce de forma
eficaz la concentración de fibrinógeno así como la concentración de
colesterol en sangre en pacientes hipercolesterolémicos, véase el
documento WO 99/07827.
Se ha investigado el efecto de la leche
fermentada que contiene proteínas del suero sobre los lípidos
séricos, y se ha informado en J Dairy Sci, feb. de 2000;
83(2):255-63. Después de 8 semanas de
consumo, la concentración de colesterol de lipoproteínas de elevada
densidad mostró un aumento significativo. Además, el índice
aterogénico, es decir (colesterol total - colesterol de
lipoproteínas de elevada densidad)/colesterol de lipoproteínas de
elevada densidad, y la tensión arterial sistólica se redujeron de
forma significativa. Las cepas ensayadas fueron Lactobacillus
casei y Streptococcus thermophilus.
El documento WO 96/29083 se refiere a cepas de
Lactobacillus plantarum que tienen una adhesina específica de
manosa, que pertenecen especialmente a un grupo con más de un 70% de
similitud respecto de L. plantarum 299, DSM 6595 en cuanto a
REA, para la preparación de una composición farmacéutica que inhibe
la unión de bacterias patógenas que expresan adhesinas específicas
de manosa a la superficie de las células epiteliales. Se describió
L. plantarum 299v, DSM 9843 como una cepa preferida. Este
grupo parece comprender todas las cepas de Lactobacillus
plantarum que se han aislado de mucosa intestinal humana.
La figura es un dendrograma que muestra la
similitud en % entre las diferentes cepas analizadas de
Lactobacillus que se han caracterizado mediante el método
REA, basado en el coeficiente de correlación
producto-momento de Pearson y UPGMA.
Se ha descubierto que en pacientes con
concentraciones de colesterol moderadamente elevadas la
complementación de la dieta con ProViva, un producto alimenticio
funcional que contiene zumo de frutas, avena fermentada y
Lactobacillus plantarum 299v (DSM 9843), disminuye
significativamente la concentración de colesterol de LDL y la
concentración de fibrinógeno, así como las concentraciones de
insulina y leptina, y también la tensión arterial sistólica, e
incrementa la concentración de colesterol de HDL. Esto significa que
se influye de forma positiva en la mayor parte de los factores de
riesgo implicados en el síndrome metabólico.
Se cree que este efecto se puede atribuir a la
fermentación de las bacterias en el intestino, lo que da origen a
los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), ácidos acético y
propiónico. Los ácidos acético y propiónico se absorben hacia la
sangre, pasan al hígado y entran en las rutas metabólicas. Se ha
postulado que los AGCC, principalmente ácido propiónico, mejoran la
tolerancia a la glucosa e inhiben la síntesis de colesterol en el
hígado, presumiblemente inhibiendo la elevación de las
concentraciones de ácidos grasos libres en el suero y mejorando la
sensibilidad a la insulina. Se ha descubierto que dichos AGCC
también tienen efecto sobre la expresión de PPAR, y se ha
demostrado que un aumento de PPAR incrementa la producción de ApoA1,
el constituyente principal de HDL.
En un estudio previo en voluntarios adultos
sanos, se demostró que la administración de una bebida de frutas que
contiene Lactobacillus plantarum 299v (Johansson et
al., Int J Food Microbiol 42 (1998) 29-38)
incrementa significativamente la concentración fecal de ácidos
grasos de cadena corta, y especialmente de ácido propiónico y ácido
acético. Este efecto se podría explicar al estimular 299v la flora
bacteriana en el colon para producir ácido acético y ácido
propiónico. Sin embargo, no todas las cepas de Lactobacillus
provocan este incremento de ácidos grasos de cadena corta. En un
estudio posterior (Molin et al., en manuscrito) se ha
demostrado que Lactobacillus rhamnosus 271 (DSM 6594), así
como una cepa de Streptococcus thermophilus, no dan origen a
este incremento de AGCC en heces. Tampoco lo hace una cepa ensayada
de Lactobacillus acidophilus.
También se ha demostrado que el ácido propiónico
tiene efecto sobre la concentración de colesterol
(Zapolska-Downar et al., Eur J Clin Invest
2000; 30:1-3) en un ensayo clínico con ibuprofeno,
un derivado de ácido propiónico. Además de la reducción de factores
celulares de agresión oxidativa y de la inhibición de la adhesividad
de los monocitos al endotelio, también se descubrió que se
incrementaron las concentraciones de colesterol de HDL.
Así, la presente invención se refiere al uso de
una cepa de Lactobacillus que da origen a cantidades
incrementadas de ácido propiónico o ácido acético en el colon, para
la preparación de un medicamento que reduce uno o más de los
factores de riesgo implicados en el síndrome metabólico, que
incluyen tensión arterial incrementada, HDL disminuido, LDL
incrementado, concentración de insulina elevada y concentración de
leptina elevada en la sangre.
La invención se refiere especialmente al uso de
una cepa de Lactobacillus que tiene la capacidad de reducir
la tensión arterial, incrementar HDL y reducir LDL, la concentración
de insulina y la concentración de leptina en la sangre.
Una cepa preferida de Lactobacillus a ser
usada según la invención es Lactobacillus plantarum.
Otra propiedad preferida de las cepas a ser
usadas según la invención es la capacidad de unirse a la mucosa
intestinal. Parecen ser cruciales dos factores para la realización
de los efectos ecológicos de los lactobacilos. El primero es la
capacidad de colonizar el intestino, es decir, sobrevivir en número
elevado durante un periodo de tiempo después de la última
administración de bacterias vivas. Esta propiedad puede ser
importante para la capacidad de los lactobacilos de inhibir el
crecimiento y la proliferación de bacterias patógenas, pero no es
suficiente. El segundo factor es la capacidad para unirse
directamente a las células epiteliales intestinales o a las mucinas.
Este puede ser uno de los factores que favorecen la colonización,
pero no es un prerrequisito para la colonización.
Se ha demostrado que las cepas de
Lactobacillus incrementan la producción de mucinas
intestinales, y se cree que dichas mucinas neutralizan patógenos y
mejoran la propagación de las bacterias. En un aspecto preferido de
la invención, la cepa de Lactobacillus a ser usada según la
invención debería tener también la capacidad de incrementar la
producción de mucina en el colon.
La invención también se refiere a una cepa de
Lactobacillus plantarum que pertenece al grupo que tiene una
similitud mediante análisis con endonucleasa de restricción de más
del 55% respecto de la cepa Lactobacillus plantarum 299,
número de depósito DSM 6595, mediante el uso del coeficiente de
correlación producto-momento de Pearson y el
algoritmo de agrupamiento de pares con la media aritmética no
ponderada (UPGMA; GelCompare 3.0, Applied Maths, Kortrijk, Bélgica)
para la preparación de un medicamento que reduce uno o más de los
factores de riesgo implicados en el síndrome metabólico, que
incluyen tensión arterial incrementada, HDL disminuido, LDL
incrementado, concentración de insulina elevada y concentración de
leptina elevada en sangre. En un aspecto preferido de la invención,
dichas cepas tienen la capacidad de reducir la tensión arterial,
incrementar HDL y reducir LDL, la concentración de insulina y la
concentración de leptina en sangre. El límite entre una similitud
del 55% y del 70% está poco definido. La mayoría de las cepas de la
mucosa intestinal humana tienen una similitud dentro del 70%, pero,
por ejemplo, Lactobacillus plantarum 386, con una similitud
dentro del 55%, también se ha aislado de intestino humano y presenta
los mismos mecanismos de unión que las otras cepas del grupo.
Los ejemplos de dichas cepas preferidas de
Lactobacillus plantarum se muestran en la figura, es decir:
Lactobacillus plantarum 299, Lactobacillus plantarum
299v, Lactobacillus plantarum 107, Lactobacillus
plantarum 105, Lactobacillus plantarum 79,
Lactobacillus plantarum 275 y Lactobacillus plantarum
386. ATCC 14917^{T} indica el tipo de cepa para Lactobacillus
plantarum.
Las cepas Lactobacillus plantarum 299 y
299v, que se aislaron de mucosa intestinal humana sana, se han
depositado en la Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und
Zellkulturen GmbH el 2 de julio de 1991 y el 16 de marzo de 1995,
respectivamente, y se les han asignado los números de depósito DSM
6595 (299) y DSM 9843 (299v).
En un aspecto preferido, la invención se refiere
al uso de la cepa Lactobacillus plantarum 299v, DSM 9843.
Las bacterias a ser usadas según la invención se
pueden administrar en un vehículo convencional para administrar un
medicamento o un producto alimenticio en el intestino, tal como un
sustrato fisiológicamente aceptable que puede ser fermentado por la
bacteria en cuestión, así como comestibles de tipos diversos,
especialmente basados en almidón o leche, pero también sustancias
sólidas o líquidas inertes, tales como solución salina o agua. Un
sustrato adecuado debería contener fibras líquidas o sólidas que no
se reabsorben en el tracto gastrointestinal, y que cuando fermentan
con Lactobacillus forman ácidos carboxílicos. Como ejemplo de
sustratos adecuados que contienen almidón se pueden mencionar los
cereales tales como avena y trigo, maíz, tubérculos tales como
patatas, y ciertos frutos tales como plátanos verdes. Un sustrato
preferido para el uso según la invención, que también proporciona a
la composición un valor nutritivo excelente, es una solución
nutritiva basada en harina de avena, por ejemplo como se describe en
el documento WO 89/08405. Los ensayos han demostrado que el efecto
de las cepas de Lactobacillus mejora si se proporcionan
fibras alimenticias, por ejemplo en forma de gachas de harina de
avena o de glucanos.
La invención se refiere especialmente al uso de
la cepa de Lactobacillus en combinación con fibras
alimenticias.
Las bacterias a ser usadas según la invención se
pueden administrar de cualquier forma adecuada, preferiblemente de
forma oral o rectal, por ejemplo en forma de enema. También se
pueden administrar de manera enteral a través de un catéter
insertado en el intestino por el estómago o directamente en el
intestino.
Las bacterias se deberían proporcionar en una
dosis terapéuticamente eficaz, y dicha dosis podría ser de 10^{8},
preferiblemente no inferior a 1 x 10^{10} ufc/d.
Según la invención, las cepas descritas de
Lactobacillus se pueden usar para la preparación de un
medicamento que incrementa la concentración de colesterol de HDL en
suero; o para la preparación de un medicamento que reduce la
tensión arterial sistólica elevada; o para la preparación de un
medicamento que disminuye la concentración de insulina en suero; o
para la preparación de un medicamento que reduce la concentración de
leptina en suero.
Este experimento se hizo para investigar el
efecto de los ácidos grasos de cadena corta sobre la producción de
PPAR.
Se obtuvieron células endoteliales de vena
umbilical humana, HUVEC, de cordones umbilicales mediante digestión
con colagenasa como describió Jaffe et al. (Biology of
Endothelial Cells, Boston, Martinus Nijhoff Publishers, 1984, págs.
1-13). Brevemente, las venas de los cordones
umbilicales se perfundieron con PBS para eliminar las células
sanguíneas, se llenaron con un 0,1% de colagenasa (tipo Ia) y se
dejaron durante 10 minutos a 37ºC. Las HUVEC suspendidas se
complementaron con PBS, se centrifugaron y se cultivaron a 37ºC en
matraces de 25 ml y placas de cultivo de tejidos de 6 pocillos
revestidos con gelatina llenados con medio 199, en aire atmosférico
humidificado y con un 5% de CO_{2}. Se añadió ácido propiónico al
medio de cultivo en cantidades de 0,1, 1,0 y 10,0 mmol/l, y se
determinó el efecto del ácido sobre la expresión de PPAR.
Se extrajo el ARN total de las células mediante
el método de Chomczynski, con el uso de TRIZOL (Gibco BRL). Después
del aislamiento se comprobó la integridad de las muestras de ARN
mediante electroforesis en gel de agarosa del 1% teñido con bromuro
de etidio. La concentración total de ARN se calculó después de
medidas espectrofotométricas a una longitud de onda de 260 nm. Cada
muestra de ARN (500 ng) se incubó con 1 U de ADNasa I (Boehringer
Mannheim, Alemania) durante 15 minutos a 37ºC, y posteriormente la
ADNasa I se inactivó calentando a 75ºC durante 3 minutos. Tal ARN
tratado con ADNasa (500 ng) se disolvió en 20 \mul de una mezcla
de reacción que contenía 2,5 mM de dATP, dTTP, dCTP y dGTP
(Progmega, EE.UU.), 20 U de ARNsin (Promega, EE.UU.), 100 pM de
hexámeros aleatorios (Boehringer Mannheim, Alemania) y 20 U de
transcriptasa inversa de MMLV (Boehringer Mannheim). La incubación
se llevó a cabo a 37ºC durante 60 minutos; la temperatura de la
reacción se elevó después a 94ºC durante 5 minutos para inactivar la
enzima y finalmente se redujo a 4ºC. Se disolvió una alícuota de
cADN (5 \mul de mezcla RT, cADN resultante de la transcripción de
125 ng de ARN) en 40 \mul de una mezcla de reacción que contenía
tampón de PCR 10x (concentración final de Mg^{+2} 1,5 mM,
Boehringer Mannheim), 2,5 mM de dATP, dTTP, dCTP y dGTP, 10 pM de
cebadores de 5' y de 3' (grupos para PPAR y GAPDH, respectivamente)
y 1 U de Taq polimerasa (Boehringer Mannheim). El perfil de
amplificación consistió en una desnaturalización inicial a 94ºC
durante 3 minutos, seguido de una desnaturalización a 94ºC durante
30 segundos, hibridación a 57ºC durante 1 minuto (tanto para PPAR
como para GAPDH) y extensión a 72ºC durante 1 minuto. Para el
análisis semicuantitativo, se estableció la linealidad de la
ampli-
ficación de los cADNs de PPAR y GAPDH dependiendo del número de ciclo de PCR en experimentos preliminares.
ficación de los cADNs de PPAR y GAPDH dependiendo del número de ciclo de PCR en experimentos preliminares.
Se usaron los siguientes grupos de cebadores en
la amplificación mediante PCR:
PPAR
- Hebra codificante
- 5'-GCCCCTCCTCGGTGACTTATC-3'
- Hebra complementaria
- 5'-ATGACCCGGGCTTTGACCTT-3'
\vskip1.000000\baselineskip
GAPDH
- Hebra codificante
- 5'-GAGTCAACGGATTTGGTCGT-3'
- Hebra complementaria
- 5'-GTTGTCATGGATGACCTTGG-3'
Los productos de amplificación obtenidos
mediante PCR (cADN de PPAR de 454 pb de longitud y cADN de GAPDH de
482 pb de longitud) se separaron mediante electroforesis en un gel
de agarosa del 3%. Las imágenes de las bandas teñidas con bromuro
de etidio de los cADNs de PPAR y GAPDH se fotografiaron con una
cámara Polaroid DS-34. La intensidad de las bandas
se midió de forma densitométrica con la macroinstrucción de análisis
de geles suministrada con NIH Image. Todas las señales de PPAR se
normalizaron respecto de las concentraciones de ARNm del gen
constitutivo GAPDH y se expresaron como una proporción.
Los resultados se proporcionan en la Tabla 1 a
continuación.
| Concentración de ácido propiónico, mmol/l | |||
| Incremento de ARNm, % | 0,1 | 1,0 | 10,0 |
| 29,3 | 47,2 | 89,7 |
Los datos se expresan como porcentaje respecto
del ARNm de GAPDH (100%).
Si se intercambia el ácido propiónico por ácido
acético en el Ejemplo 1 anterior, se obtienen resultados
similares.
Se realizó un estudio para investigar el efecto
de ProViva (Sk\ring{a}nemejerier, Malmö, Suecia), una bebida de
escaramujo (que consiste en un 95:5 de bebida de fruta:sopa de
harina de avena fermentada) que contiene Lactobacillus
plantarum 299v en una cantidad de 5 x 10^{7} ufc/ml y fibra de
avena en una cantidad de 0,08 g/100 ml, sobre las concentraciones de
fibrinógeno, colesterol, leptina e insulina en suero. Se dividieron
aleatoriamente 19 hombres y 19 mujeres, fumadores sanos de edades
comprendidas entre 35 y 45 años con concentraciones de fibrinógeno y
colesterol moderadamente elevadas, en dos grupos A (n=18) y B
(n=20). Al grupo A se le dieron 400 ml de ProViva por día, 200 ml
por la mañana y 200 ml por la noche, y al grupo B se le dio la misma
cantidad de placebo, es decir, la bebida de escaramujo sin avena
fermentada. El experimento duró 6 semanas sin cambios en el estilo
de vida.
Se extrajo sangre y se midió la tensión arterial
antes del inicio del experimento y después de 6 semanas.
Después de seis semanas de administración se
observó una reducción significativa en la tensión arterial sistólica
(p<0,001), véase la Tabla 2. Esta disminución fue muy evidente en
pacientes con niveles iniciales superiores de tensión arterial
sistólica, y no se pudo detectar en el grupo tratado con placebo.
Los datos proporcionados en la tabla son valores medios \pm
DE.
El IMC permaneció aproximadamente en el mismo
nivel en ambos grupos durante el experimento.
Se determinaron las concentraciones de
colesterol y triglicéridos en el suero mediante el uso de equipos
enzimáticos (CHOD-PAP, GPO-PAP). Se
midió el colesterol de HDL después de la precipitación de las
lipoproteínas que contienen ApoB con ácido fosfotúngstico en
presencia de Mg^{+2}. Se determinó el colesterol de LDL después de
la precipitación de LDL con poli(sulfato de vinilo). Los
procedimientos de laboratorio se basaron en equipos de análisis de
Boehringer Mannheim. La glucosa se midió mediante el uso de glucosa
oxidasa y equipos de análisis de Analco (PAP), y las
determinaciones de fibrinógeno plasmático siguieron el método de
Clauss basado en el tiempo de trombina (equipos de análisis de
bioMérieux). La insulina se midió mediante el ensayo Abbott Imx
Insulin (Abbott Laboratories, Tokio, Japón) y la leptina se
cuantificó en suero por medio del equipo Human Leptin Ria (de Linco
Research Inc., Charles, MD, EE.UU.).
No se pudieron observar cambios en las
concentraciones plasmáticas de colesterol total y triglicéridos. Los
pacientes del grupo A, sin embargo, mostraron una disminución del
12% en el colesterol de LDL y un incremento del 10% en el colesterol
de HDL, véase la Tabla 3.
La concentración de fibrinógeno se redujo
alrededor de un 10%.
También se halló una reducción significativa en
las concentraciones de insulina y una reducción del 37% en la
concentración de leptina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En este estudio se investigó el efecto de la
administración de gachas de harina de avena concentrada fermentada
con Lactobacillus plantarum 299v, DSM 9843, a un grupo de 6
pacientes con psoriasis recurrente sobre diferentes factores. Los
pacientes estaban sin tratar, es decir, sin medicación durante al
menos 6 semanas antes del inicio de la administración de las gachas
de harina de avena concentrada, que contenía 1 x 10^{9} ufc/ml de
L. plantarum. A cada paciente se le dieron 50 ml/d durante 12
semanas.
Se determinaron las concentraciones de HDL y LDL
antes de la administración y después de 6 semanas. Los resultados se
proporcionan en la siguiente Tabla 4.
Los pacientes de psoriasis tienen en general
valores de HDL bajos, y por lo tanto tienen un riesgo mayor de
padecer síndrome metabólico. Este estudio demuestra que este riesgo
se puede reducir mediante la ingestión de la bacteria
Lactobacillus plantarum 299v.
Claims (4)
1. El uso de una cepa de Lactobacillus
plantarum para la preparación de un medicamento para reducir los
factores de riesgo implicados en el síndrome metabólico, que
incluyen tensión arterial incrementada, concentración de insulina
elevada y concentración de leptina elevada.
2. El uso según la reivindicación 1 de una cepa
de Lactobacillus plantarum que tiene la capacidad de unirse a
la mucosa intestinal.
3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, en el
que la cepa es Lactobacillus plantarum 299v, DSM 9843.
4. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que la cepa de
Lactobacillus plantarum se usa en combinación con fibras
alimenticias.
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