CN107735095A - 储存全血的方法及其组合物 - Google Patents
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Abstract
用于改善接受输血的创伤患者的临床结果的方法和组合物。还提供了用于改善癌症患者输血的临床结果的方法和组合物。
Description
技术领域
本公开涉及用于改善可用于输注给患者的全血的质量的方法。全血的厌氧贮存提供减少的细胞因子水平和提高2，3-二磷酸甘油酸(2，3-DPG)和三磷酸腺苷(ATP)的水平。改进的血液组合物可用于输注癌症和创伤患者。
背景技术
当以常规方式储存时，储存的血液经历与各种储存损害(包括溶血、血红蛋白降解以及减少的ATP和2，3-DPG浓度)相关的稳定恶化。当输入患者体内时，例如在储存期间的稳定恶化的效果表现为24小时体内恢复的减少。由于存储血液的这些和其他医学后遗症，已经开发了各种方法来最小化储存对血液的影响并改善医疗结果。例如参见Zimring等人的“Established and theoretical factors to consider in assessing the red cellstorage lesion”in Blood，125：2185-90(2015)。
已经开发了多种方法来最小化储存损伤并改善输血结果。一种方法是在储存期间开发添加剂溶液。这种方法的例子包括：Hamasaki等人的美国专利No.4,769,318和Sasakawa等人的美国专利No.4,880,786，其针对用于血液保存和活化的添加剂溶液。例如，(由Citra Lab LLC，Braintree，MA获得)在即将输血前或冷冻前(即在-80℃用甘油)冷藏后(即4℃)加入血液中以延长储存时间。Hess等人的美国专利No.6,447,987涉及用于人红细胞冷藏的添加剂溶液。另一种方法是冻结血液并防止储存损伤的发展。本领域已知冷冻血液的储存，但是这种冷冻血液具有局限性。Serebrennikov的美国专利No.6,413,713涉及一种在低于0℃的温度下储存血液的方法。参见Chaplin等人的“Blood Cellsfor Transfusion，”Blood，59：1118-20(1982)，以及Valeri等人的“The survival，function，and hemolysis of human RBCs stored at 4 degrees C in additivesolution(AS-1，AS-3，or AS-5)for 42 days and then biochemically modified，frozen，thawed，washed，and stored at 4 degrees C in sodium chloride and glucosesolution for 24 hours，”Transfusion，40：1341-5(2000)。另一种方法涉及由Sato等人的美国专利No.4,837,047提供的用于血液储存的容器。
已被证明在改善血液质量和扩大其效用方面成功的一种方法是通过厌氧条件下氧气和储存的消耗。Bitensky等人的美国专利No.5,624,794、Bitensky等人的美国专利No.6,162,396以及Bitensky的美国专利No.5,476,764针对红细胞在缺氧条件下的储存。Bitensky等人的美国专利No.5,789,151针对血液储存添加剂解决方案。在缺氧条件下储存血液的好处包括提高ATP和2，3-DPG的水平以及减少溶血。与在常规条件下储存的血液相比，在缺氧条件下储存血液还可导致减少的微粒水平、减少变形性损失、减少脂质和蛋白质氧化以及更高的输血后存活率。
Bitensky等人的美国专利No.6,162,396(′396专利)公开了用于血液储存的厌氧性储存袋，其包括不透氧的外层、具有置于内层和外层之间的氧气洗涤器的可透氧的红细胞(RBC)相容性内层。
虽然氧耗尽对包装的红细胞的影响已被探索，但缺氧对全血的影响尚未见报道。部分原因是缺乏对全血脱氧的研究可能是由于血小板被剥夺氧气的预期有害作用。更具体地说，考虑到血小板在凝血过程中的重要作用，人们担心血小板功能的下降会导致凝血病和对临床结果的不良后果。
血小板的存储已被广泛研究，以确定最有利的条件，包括温度、pH值、O2和CO2浓度。这项工作的结果是，输血后储存的血小板在受体中持续存在，血小板需要氧气和室温储存。墨菲和加德纳在1975年指出，不需要的形态变化与减少的氧气消耗有关。参见Murphy等人的“Platelet storage at 22 degrees C：role of gas transport across plasticcontainers in maintenance of viability，”Blood 46(2)：209-218(1975)。作者观察到，增加对氧气的摄取允许有氧代谢(氧化磷酸化)，导致乳酸生产率降低。在低PO2水平时，乳酸生产增加与巴斯德效应一致。Moroff等人注意到需要持续的氧气消耗来保持存储的血小板的pH在pH7。参见Moroff等人的“Factors Influencing Changes in pH during Storageof Platelet Concentrates at 20-24℃，”Vox Sanguinis 42(1)：33-45(1982)。特别定制的容器系统可以渗透二氧化碳和氧气，防止pH值的致命下降。如Kakaiya等人的“Plateletpreservation in large containers，”Vox Sanguinis46(2)：111-118(1984)中所知，保持血小板质量的原因是由于气体交换条件的改善，可用于气体交换的表面积增加。血小板储存过程中维持氧气水平的重要性导致气体可渗透容器的发展以及血小板在富氧空气中的储存。参见1984年6月19日授予Grode的美国专利No.4,455,299。氧气对储存血小板活力的重要性得到加强，因为在缺氧的环境中，乳酸的含量增加了5-8倍。参见Kilkson等人的“Plateletmetabolism during storage of platelet concentrates at 22 degreesC.，”Blood 64(2)：406-14(1984)。Wallvik等人的“Platelet Concentrates Stored at 22℃ Need Oxygen The Significance of Plastics in Platelet Preservation，”VoxSanguinis 45(4)：303-311(1983)，公开了储存前五天保持氧气对血小板的保存至关重要。Wallvik及其同事还表示，根据储存袋氧气扩散能力的测定，可以预测可以成功储存五天的最大血小板数量。参见Wallvik等人的“The platelet storage capability of differentplastic containers，”Vox Sanguinis 58(1)：40-4(1990)。通过提供具有充分气体交换特性的血袋，维持pH值，防止了ATP的损失和α粒状血小板因子4(PF4)的释放。上述参考文献中的每一个均据此全部并入。
这些发现导致了实践的标准化，确保了血小板在室温储存过程中的充氧作用，以最大化输血后生存力。当血小板在冷藏温度下储存时，输血后的生存能力丧失，使得这种血小板不适合预防性输血给不能自行产生血小板的肿瘤患者。另一方面，储存在冷藏温度下的血小板在输血时保持止血功能。因此，给患有创伤性出血的患者给予血小板时，存活力不如止血活性重要。我们证明，全血冷藏厌氧贮藏3周可产生与冷藏传统储存的全血一致的止血活性，清楚地表明即使缺氧，血小板的止血活性也能保持低温储存。
尽管文献中已经提到了全血中氧气的消耗，但全血厌氧贮存的效果尚未公开。如上所述，血小板(PLT)长期存活(超过24小时)在储存期间需要室温储存以及氧气，这是公认的。然而，对于出血性创伤复苏，PLT的长期存活与其止血潜能相比并不重要。最近，很明显，输入储存或新鲜全血的患者以及重组全血(血浆、红细胞和血小板的混合物)具有显着降低的创伤后死亡率。我们最近发现，冷藏可以使PLT厌氧储存，并提供了在全血中在包装的红细胞中观察到的厌氧储存红细胞的已知优点。更具体地说，虽然在不引入负面影响的情况下出乎意料地保留了凝固性，但脱氧的全血提供了改善的2，3，-DPG水平。在储存期间，在脱氧条件下维持红血球的变形性。
存储过程中的氧化损伤已经被认为是包装的红细胞(pRBC)膜损伤的主要贡献者，正如脂质过氧化作用标记如异前列烷的积累所暗示的。储存期间增加的细胞因子量也可能在储存损伤发展中发挥作用，对阴性输血结果具有潜在的临床意义。
某些患者群体比其他患者更容易受到储存损伤。在这些更敏感的人群中，作为非限制性实例，是创伤患者和癌症患者。与不良临床结果相关的是生物应答调节剂(BRM)的积累，其包括介导炎症、调节细胞生长、调节血管生成和调节T辅助细胞功能的细胞因子。在这些BRM中有白细胞介素17(IL-17)、嗜酸性细胞趋化因子(CCL11)、碱性FGF(bFGF)、巨噬细胞炎症蛋白1a(MIP-1a)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和血管内皮生长因子(VEGF)。参见Behrens等人的“Accumulation ofbiologic response modifiers during red blood cell cold storage，”Transfusion49(Supp13)：10A(2009)。还观察到细胞因子在血液贮存期间积累，当癌症患者围手术期给药时，这些积累的细胞因子可能与不良结果相关。参见Benson等人的“Accumulation ofPro-Cancer Cytokines in the Plasma Fraction of Stored Packed Red Cells，”JGastrointest Surg.16：460-468(2012)。需要血液储存的方法导致减少BRM和细胞因子的水平，从而改善患者结果。
创伤性损伤占美国生命年损失的30％，远远超过癌症(生命的16％)和心脏病(12％)。创伤是1-46岁患者死亡的主要原因。尽管出血死亡经常在创伤性损伤24小时内发生，但由于大量出血导致的早期死亡(3-6小时内)是可以预防的，并且可以迅速适当的护理。
损伤控制复苏(DCR)协议描述了使用血液成分平衡比率的概念。DCR迅速成为制止急性出血创伤患者出血和扭转休克的标准。在平民环境下，目前的血液银行业务并不包括全血库存，因此DCR采用连续输血分离成分(RBC、血浆和血小板)，使得血液在接受者中“重构”。今年早些时候，一项大规模随机对照试验(RCT)，实用随机优化血小板和血浆比(PROPPR)，比较了以1∶1∶1单位比率(血浆，血小板和红细胞)输血“重组血液”的功效与1∶1∶2比例的创伤患者大量输血。在主要创伤中心，大量输血试剂盒结合了以1∶1∶1的比例融化的新鲜冷冻血浆(FFP)、血小板和RBC的预包装血液产品，现在已经可以随时获得。
最近的研究表明，全血在治疗严重出血的患者中可能优于控制出血并逆转危及生命的出血患者的休克。NHLBI输血医学研究国际学术会议的2015年会议对全血严重出血患者的研究给予了优先考虑。同样，专注于损伤控制复苏的国际性组织THOR网络已经将全血与失血性休克成分的功效和安全性进行了比较。因为现代血库没有常规供应全血，所以超过80％的1级接受调查的创伤中心试图模拟血浆、血小板和红细胞比例为1∶1∶1至1∶1∶2的大规模输血方案所需的止血、休克逆转特性，用于创伤性和非创伤性危及生命的出血病例。从逻辑上讲，快速安全地提供全部三种血液成分是困难的，尤其是考虑到需要在不能立即获得解冻血浆清单的中心解冻血浆。最近的数据还表明全血在4℃下储存长达14天保持血小板功能和全球止血功效，优于22℃储存。
除了需要血库提供用于某些患者群体的全血之外，保存有价值的血液资源的能力也是重要的。特别是，血库通常在2周后丢弃全血库存(即使FDA法规允许使用寿命更长)，因此没有利用有价值且经常稀缺的资源。这种使血液资源价值最大化的能力对于充当III级和IV级创伤中心的小型医院特别有用，其中缺氧的止血全血产品可以在厌氧条件下维持，然后进行包装的红细胞处理。本说明书提供了用于创伤患者的改善的全血质量，并进一步提供了具有改善的性质和减少的贮存损伤的另一包装的红细胞来源。本说明书克服了关于消耗有价值的O型阴性RBCS(通常用于全血输注)的担忧。因此，厌氧红细胞可以从氧气减少的全血中获得并再循环到缺氧的红细胞单元中，适于贮存长达六周。如本文所提供，脱氧包装的红细胞可以从未使用的耗氧全血中获得，用于输血，或者储存以供以后在厌氧条件下使用。
发明概述
本公开内容提供并且包括用于改善需要多次输血的患者的存活的方法，包括向需要其的患者接受医疗程序提供已经氧气减少的储存的红细胞。
本公开内容提供并且包括用于在围手术期输血之后改善有需要的癌症患者的存活的方法，所述方法包括向需要接受手术操作的癌症患者提供氧气减少的储存的红细胞。
本公开内容提供并且包括用于减少储存的血液中的促癌细胞因子的方法，包括在储存之前从血液中消耗氧气，所述方法包括在抗凝剂溶液中收集血液、从收集的血液中减少白细胞、将储存前的氧饱和度(SO2)降低至30％以下、将二氧化碳的储存前分压降至60mmHg以下、并在厌氧条件下储存氧气和二氧化碳减少的血液。
本公开内容提供并且包括用于输注给需要的创伤患者的血液组合物，其包含在抗凝剂溶液中的脱氧的白细胞减少的全血并且具有20％或更低的预存氧饱和度(SO2)和小于60mmHg的二氧化碳的预存储分压，其中脱氧的白细胞减少的全血在15天时具有2，3-DPG水平，其比脱氧的白细胞减少的血液的初始2，3-DPG水平更高。
本公开内容提供并且包括在接受输血的患者中减少炎性应答的方法，所述方法包括将贫氧血液产品输送给有需要的患者，其中缺氧的全血在厌氧条件下储存后具有减少的炎性细胞因子水平。
本公开内容提供并且包括在接受输血的患者中减少免疫应答的方法，所述方法包括将贫氧的血液产品输送给有需要的患者，其中贫氧血液产品在厌氧条件下储存后具有减少的细胞因子水平。在根据本公开的方面中，免疫应答是免疫调节或免疫抑制。在其他方面，免疫应答是激活，包括例如炎症。
本公开提供并且包括用于改善有需要的患者中的氧的灌注的方法，所述方法包括将贫氧的血液产品输送到有需要的患者，其中与传统储存的血液产品相比，贫氧血液产品具有更高的RBC可变形性。
本公开提供并且包括一种用于管理血库的方法，包括：维持包含氧气减少的全血和抗凝剂或氧气减少白细胞减少的全血的血液单位和抗凝剂；提供库存中的一个或多个血液单元用于治疗患者；并从库存中回收血液单位以制备成分分离的脱氧血液单位。本公开进一步提供了使用再循环的血液单元来制备用于需要大量输血的创伤患者的再生血液单元的治疗。
本公开内容提供并且包括提供用于输血药物的血液制品的供应的方法，其包括从全血中消耗氧气或氧气和二氧化碳以制备氧气或氧气和二氧化碳减少的全血；并储存氧气或氧气和二氧化碳减少的全血一段时间，并将储存的血液提供给需要的患者；或将氧气或氧气和二氧化碳减少的全血储存一段时间，并制备氧气或氧气和二氧化碳减少的包装的红细胞。
附图简述
参考附图公开了本公开，其中：
图1A至1D是显示细胞因子测量结果的图，显示在厌氧储存的包装的红细胞中嗜酸性细胞趋化因子(1A)和RANTES(1B)的减少水平。图1C显示与有氧存储的包装的红细胞相比，减少的无细胞血红蛋白水平。图1D显示了在厌氧储存的包装的红细胞中减少的异前列烷含量。虚线＝有氧存储的血液；实线＝厌氧储存的血液。
图2A至2G是显示根据本发明的两个实验的结果的图，比较了了氧气减少、氧气和二氧化碳减少和传统储存的LRWB/CPD在21天内收集的抗凝剂溶液CPD(LRWB/CPD)中白细胞减少的全血的储存量。图2A显示了2，3-DPG水平。图2B显示了ATP的水平。图2C显示了pH。图2D显示血小板计数。图2E呈现钾水平。图2F呈现图2A的相对于第0天的2，3-DPG水平(T0)重新绘制的数据。图2G显示图2B的数据相对于第0天的ATP水平(T0)重新绘制的图。关键：样品c68/80是传统储存的血液，初始氧饱和度为68％，二氧化碳分压为80mmHg；样品c50/94是传统储存的血液，具有50％的初始氧饱和度和94mmHg的CO2分压；样品sc91/75是传统储存的血液，具有91％的初始氧饱和度和75mmHg的CO2分压；样品sc69/87是传统储存的血液，具有69％的初始氧饱和度和87mmHg的CO2分压；样品tc5/78是贫氧的，厌氧储存的血液具有5％的初始氧饱和度和78mmHg的CO2分压；样品tc7/64是贫氧的，厌氧储存的血液具有7％的初始氧饱和度和64mmHg的CO2分压；样品T5/28是氧气和二氧化碳贫化的，厌氧储存的血液具有5％的初始氧饱和度和28mmHg的CO2分压；样品T4/26是氧气和二氧化碳贫化的，厌氧储存的血液具有4％的初始氧饱和度和26mmHg的CO2分压。
图3A至3D是显示根据本公开的两个实验的结果的图，比较了抗凝剂溶液CPDA1(LRWB/CPDA1)在氧气减少、氧气和二氧化碳减少和传统储存的LRWB/CPDA1在21天内收集的白细胞减少的全血。图3A显示了2，3-DPG水平。图3B显示了ATP的水平。图3C显示了相对于第0天的2，3-DPG水平(T0)重新绘制的图3A的数据。图3D呈现了相对于第0天的ATP水平(T0)重新绘制的图3B的数据。关键：样品c32/98是传统储存的血液，初始氧饱和度为32％，二氧化碳分压为98mmHg；样品c56/86是传统储存的血液，具有56％的初始氧饱和度和86mmHg的CO2分压；样品sc59/95是传统储存的血液，具有59％的初始氧饱和度和95mmHg的CO2分压；样品sc82/84是传统储存的血液，具有82％的初始氧饱和度和84mmHg的CO2分压；样品tc7/80是氧耗尽的，厌氧存储的血液具有7％的初始氧饱和度和80mmHg的CO2分压；样品tc6/77是贫氧的，厌氧储存的血液具有6％的初始氧饱和度和77mmHg的CO2分压；样品T5/28是氧气和二氧化碳贫化的，厌氧储存的血液具有5％的初始氧饱和度和28mmHg的CO2分压；样品T7/23是氧气和二氧化碳贫化的，厌氧储存的血液具有7％的初始氧饱和度和23mmHg的CO2分压。
图4A至4C是显示根据本公开内容的实验结果的图，比较了在氧气减少的(OR)、氧气和二氧化碳减少的(OCR)和传统储存的LRWB/CPDA1在21天的时间内收集在抗凝剂溶液CPDA1(LRWB/CPDA1)中收集的白细胞减少的全血。图4A显示了OR-LRWB/CPDA1、OCR-LRWB/CPDA1和传统储存的LRWB/CPDA1中ATP的水平。图4B显示了OR-LRWB/CPDA1、OCR-LRWB/CPDA1和传统储存的LRWB/CPDA1中2，3-DPG的水平。图4C显示OR-LRWB/CPDA1、OCR-LRWB/CPDA1和传统储存的LRWB/CPDA1中的溶血百分比。在图4A至4C中呈现的图中，小虚线＝OR-LRWB/CPDA1储存血液，虚线＝ORC-LRWB/CPDA1储存血液，实线＝传统储存的血液。
图5A至5D是显示根据本发明的实验结果的图，比较了氧气和二氧化碳减少的和传统储存的LRWB/CPDA1在21天内收集的抗凝剂溶液CPDA1(LRWB/CPDA1)中白细胞减少的全血的储存量。图5A显示了在OCR-LRWB/CPDA1和传统储存的LRWB/CPDA1中活化的部分凝血酶时间(秒)(aPTT)。图5B显示OCR-LRWB/CPDA1和传统储存的LRWB/CPDA1中凝血酶原时间(秒)(PT)。图5C显示了OCR-LRWB/CPDA1和传统储存的LRWB/CPDA1中的纤维蛋白原水平。图5D显示了OCR-LRWB/CPDA1和传统储存的LRWB/CPDA1中D-二聚体的水平。在显示血浆凝固参数的图中，虚线＝ORC-LRWB/CPDA1储存血液，实线＝传统储存的血液。
图6A至6E是显示根据本发明的实验结果的图，比较了氧气和二氧化碳减少的和传统储存的LRWB/CPDA1在21天内收集的抗凝剂溶液CPDA1(LRWB/CPDA1)中白细胞减少的全血的储存量。图6A显示了OCR-LRWB/CPDA1和传统储存的LRWB/CPDA1中因子V的水平。图6B显示了OCR-LRWB/CPDA1和传统储存的LRWB/CPDA1中因子VIII的水平。图6C显示OCR-LRWB/CPDA1和传统储存的LRWB/CPDA1中的蛋白C活性。图6D呈现了OCR-LRWB/CPDA1和传统储存的LRWB/CPDA1中的蛋白S活性。图6E显示了OCR-LRWB/CPDA1和传统储存的LRWB/CPDA1中血管性血友病因子(vWF)的水平。在显示血浆凝血因子的图中，虚线＝ORC-LRWB/CPDA1储存血液，实线＝传统储存的血液。
图7A至图7D是示出根据本发明的实验结果的图，比较了氧气和二氧化碳减少的(OCR)和传统储存的LRWB/CPDA1在21天内收集的抗凝剂溶液CPDA1(LRWB/CPDA1)中白细胞减少的全血量。图7A显示了OCR-LRWB/CPDA1和传统储存的LRWB/CPDA1中纤维蛋白聚集和交联发生的速度(TEG角度)。图7B显示了OCR-LRWB/CPDA1和传统储存的LRWB/CPDA1中血液动力学(TEG K)的比较。图7C给出了OCR-LRWB/CPDA1和传统储存的LRWB/CPDA1中的最大幅度。图7D显示了OCR-LRWB/CPDA1和传统储存的LRWB/CPDA1的反应时间。在呈现血栓弹性描记(TEG)参数的图中，虚线＝ORC-LRWB/CPDA1储存血液，实线＝传统储存的血液。
发明详述
除非另外定义，否则本文使用的技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。本领域技术人员将认识到可以在本公开的实践中使用许多方法。实际上，本公开决不限于所描述的方法和材料。本文引用的任何参考文献均通过引用整体并入。为了本公开的目的，以下术语定义如下。
如本文所使用的，术语“患者”包括需要接受血液制品的医疗程序的人。
如本文所用，术语“多次输血”包括接受超过195单位血液的患者。另一方面，多次输血可包括接受至少1×105mL血液的患者。另一方面，多次输血包括接受1至1×105mL血液的患者。另一方面，多次输血包括接受1×104至1×105mL血液的患者。
如本文所用，术语“血液”是指全血、白细胞减少的RBC、血小板减少的RBC和白细胞和血小板减少的RBC。术语血液还包括包装的红细胞、血小板减少的包装的红细胞、白细胞减少的包装的红细胞(LRpRBC)和白细胞和血小板减少的包装的红细胞。血液的温度可以根据收集过程的阶段从采集时的正常体温37℃开始，一旦血液离开患者身体，立即下降到约30℃，然后在约6小时后，进一步下降到室温，最终在约4℃和6℃之间冷藏。
如本文所用，“血液产品”包括分离的血小板、血浆或白血细胞。
如本文所用，“回收的血液产品”包括从供体收集的分离的血小板、血浆或白血细胞。
如本文所用，“回收的血液”包括从供体收集并预先存储在氧气减少的条件下的全血和红细胞。在本公开的一个方面中，用于该方法的合适的血液包括氧气减少白细胞减少的包装的红细胞(OR-LRpRBC)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OR-LRpRBC+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的包装的红细胞(OCR-LRpRBC)或氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含从氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)中获得的血小板的包装的红细胞(OCR-LRpRBC+PLT)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含储存至少一个星期的血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)。另一方面，用于该方法的合适的血液储存长达42天。另一方面，用于该方法的合适的血液储存长达56天。另一方面，用于该方法的合适的血液被储存多达64天。
如本文所用，获得“成分分离的血液制品”的方法包括从血库清单中获得再循环的血液并分离成血小板、血浆和白细胞。用于该方法的合适的血液包含具有抗凝剂的氧气和具有抗凝剂的氧气减少白细胞减少的全血。在本公开的一个方面，将氧气减少的血液分离的组分储存达六周。另一方面，分离氧气减少血液的组分包括添加剂溶液。在某些方面，添加剂溶液可以是AS-1。在某些方面，添加剂溶液是AS-3()。在某些方面，添加剂溶液是AS-5。在某些方面，添加剂溶液是SAGM。在某些方面，添加剂溶液是PAGG-SM。在某些方面，添加剂溶液是PAGG-GM。在某些方面，添加剂溶液是MAP。在某些方面，添加剂溶液是SOLX。在某些方面，添加剂溶液是ESOL。在某些方面，添加剂溶液是EAS61。在某些方面，添加剂溶液是OFAS1。在某些方面，添加剂溶液是OFAS3。在某些方面，添加剂溶液是AS-1、AS-3()、AS-5、SAGM、PAGG-SM、PAGG-GM、MAP、SOLX、ESOL、EAS61、OFAS1和OFAS3的组合，单独或组合使用。
如本文所用，“重构的WB”包括在输血期间与患者平行地提供血小板、RBC和血浆。
如本文所用，“衍生的WB”包括氧气减少的以及氧气和二氧化碳减少的全血。
如本文所用，“储存的红细胞”包括储存在1至6℃的氧气减少的或氧气和二氧化碳减少的红细胞。一方面，储存的红细胞包括全血中存在的红细胞(RBC)。另一方面，储存的红细胞包括存在于白细胞减少的全血中的红细胞。另一方面，储存的红细胞包括存在于白细胞减少的RBC中的红细胞(RBC)。另一方面，储存的红细胞包括存在于血小板减少的RBC中的红细胞(RBC)。另一方面，储存的红细胞包括存在于白细胞减少的和血小板减少的红细胞中的红细胞(RBC)。
本文所用的“全血”包括白细胞(WBC)、悬浮在血浆中的血小板，还包括电解质、激素、维生素、抗体等。全血中，白细胞通常在4.5和11.0×109个细胞/L之间，正常RBC水平范围是男性为4.6-6.2×1012/L，女性为4.2-5.4×1012/L。正常的红细胞压积或百分比包装的细胞体积男性约为40-54％，女性约为38-47％。男性和女性的血小板计数通常为150-450×109/L。全血是从献血者身上采集的，通常与抗凝剂结合使用。全血最初收集在约37℃，并在收集过程中和收集后不久迅速冷却至约30℃，但在约6小时内缓慢冷却至环境温度。全血可以根据本公开的方法在收集时开始，在30-37℃开始，或在室温(通常约25℃)下进行。如本文所用，血液的“单位”是约450-500ml，包括抗凝剂。合适的抗凝剂包括CPD、CPDA1、ACD和ACD-A。如本文所用，“时间收集”(Tc)是从患者收集血液的时间。
如本文所使用的，“红细胞”(RBC)、储存的红细胞、氧气减少的红细胞、氧气和二氧化碳减少的红细胞，包括全血中的红细胞、白细胞减少的RBC、血小板减少的RBC、白细胞、血小板减少的RBC、包装的红细胞(pRBC)。人体内红细胞处于动态状态。红血球含有血红蛋白，这是一种携带氧气到整个身体的含铁蛋白质，使血液变红。由红细胞组成的血容量百分比称为血细胞比容。如本文所用，除非另外限定，RBC还包括包装的红细胞(pRBC)。包装的红细胞使用本领域公知的离心技术由全血制备。如本文所用，除非另外指出，pRBC的血细胞比容为约70％。如本文所用，氧气减少的RBC(OR-RBC)可以包括氧和二氧化碳(OCR-)减少的RBC(OCR-RBC)。
如本文所用，“白细胞减少的全血”(LRWB)包括通常通过过滤或离心处理以去除白血细胞和血小板的抗凝剂的全血。白细胞减少的全血有至少5个对数减少的白细胞水平。
如本文所使用的，“氧气减少白细胞减少的全血”(OR-LRWB)可以包括氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)。
如本文所使用的，“白细胞减少且包含血小板的全血”(LRWB+PLT)，其包括具有抗凝剂的氧气减少的(OR-)全血和具有白细胞减少的血小板-保守过滤器。如本文所使用的，氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)可以包括氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)。
如本文所使用的，“白细胞减少的包装的红细胞”(LRpRBC)包括具有氧气减少的(OR-)全血的包装的红细胞，其具有经过过滤或离心处理去除白血细胞的抗凝剂。如本文所使用的，氧气减少白细胞减少的包装的红细胞(OR-LRpRBC)可以包括氧气和二氧化碳减少白细胞减少的包装的红细胞(OCR-LRpRBC)。
如本文所使用的，“白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞”(LRpRBC+PLT)包括从氧气减少的全血获得的具有血小板的包装的红细胞，其具有经过血小板保护过滤器去除白血球的抗凝剂。如本文所使用的，氧气减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OR-LRpRBC+PLT)可以包括氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OCR-LRpRBC+PLT)。
在本公开的多个方面中，所述方法和组合物可以包括向所述包装的RBC添加添加剂溶液以形成悬浮液。许多添加剂溶液在本领域中是已知的。在某些方面，添加剂溶液可以选自由AS-1、AS-3()、AS-5、SAGM、PAGG-SM、PAGG-GM、MAP、AS-7、ESOL-5、EAS61、OFAS1和OFAS3，单独或组合使用。在Heaton等人的“Use of Adsol preservation solutionfor prolonged storage of low viscosity AS-1 red blood cells，”Br J Haematol.，57(3)：467-78(1984)中公开了添加剂AS-1。另一方面，添加剂溶液可具有5.0至9.0的pH。另一方面，添加剂可以包括抗氧化剂。在根据本公开的一些方面，抗氧化剂可以是槲皮素、α-生育酚、抗坏血酸或氧化酶的酶抑制剂。
如本文所使用的，术语“约”是指±10％。
术语“包括”、包含”、“含有”、“具有”以及它们的共轭意味着“包括但不限于”。
术语“由......组成”是指“包括并限于”。
术语“基本上由...组成”是指组合物、方法或结构可以包括附加的成分、步骤和/或部分，但只有当附加的成分、步骤和/或部分不会实质上改变要求保护的组成，方法或结构的基本和新颖的特征时。
如本文所用，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代。例如，术语“一种化合物”或“至少一种化合物”可以包括多种化合物，包括其混合物。
贯穿本申请，本公开的各个方面可以以范围的形式呈现。应当理解，范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，而不应该被解释为对本公开的范围的不灵活的限制。因此，范围的描述应该被认为是具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的单个数值。例如，“1至6”等范围的描述应该被认为具有特定公开的子范围，例如“1至3”、“1至4”、“1至5”、“2至4”、“2至6”、“3至6”等，以及该范围内的个别数字，例如1、2、3、4、5和6。无论范围的宽度如何，这都适用。
无论何时在此指出数字范围，其意图包括在所指示的范围内的任何引用的数字(分数或整数)。在第一指示数字和第二指示数字之间的“范围/范围”和“范围/范围从”第一指示数字“到”第二指示数字“在本文中可互换地使用，并且意在包括第一和第二指示的数字以及它们之间的所有分数和整数数字。
如本文所用，术语“方法”是指用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于从化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域的技术人员已知的或者从已知的方式、手段、技术和程序中容易地开发的那些方式、手段、技术和程序。
如本文所使用的，术语“等同”是指氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)或氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)的测量值，当比较另外等效处理的传统储存的血液的测量值时，在每个比较的测量条件下彼此在1个标准偏差之内，样品量至少为5个。
如本文所使用的，术语“更大”或“增加”是指氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)或氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)的测量值，当比较OR-WB时，与另外等效处理的传统储存的血液的测量值相比，至少1个标准偏差更大，对于每个比较的测量条件，样本量至少为5。
本文中使用的术语“减少”或“减少”意指氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)或氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)的测量值，当比较OR-WB时，与另外等效处理的传统储存的血液的测量值相比，至少1个标准偏差较低，每个比较测量条件的样本量至少为5。
如本文所使用的，术语“传统储存”、“常规储存”和“常规条件”包括：全血、白细胞减少的RBC、血小板减少的RBC、白细胞、血小板减少的RBC、包装的红细胞、血小板减少的包装的红细胞、白细胞减少的包装的红细胞(LRpRBC)、白细胞和血小板减少的包装的红细胞，其储存在氧气和二氧化碳可渗透的容器中，在储存之前在1至6℃不进行气体还原步骤。在本公开的一个方面，由于氧气和二氧化碳容器的渗透性，在传统储存的全血、白细胞减少的RBC、血小板减少的RBC、白细胞和血小板减少的RBC、包装的红细胞、血小板减少的包装的红细胞、白细胞减少的包装的红细胞(LRpRBC)、白细胞和血小板减少的包装的红细胞中氧气和二氧化碳随着时间增加到环境水平。尽管传统上不被认为是常规的，但为了本公开的目的，常规存储可以包括在6℃以上的温度下存储。而且，虽然传统上不被认为是常规的，但为了本公开的目的，常规的储存可以包括在冷冻温度下的储存。
本公开内容提供并且包括提供用于输血的血液产品的期望特征的方法。已发现从包装的红细胞中消耗氧导致未结合的细胞因子特别是RANTES(CC基序趋化因子配体5，CCL5)和嗜酸性细胞趋化因子(CC基元趋化因子配体11，CCL11)的积累减少，以及无细胞血红蛋白和8-异前列腺素F2α。不受理论限制，认为RANTES和嗜酸性细胞趋化因子通常通过与DARC(非典型趋化因子受体1，ACKR1)结合而被隔离，并且氧化应激损伤DARC并释放结合的趋化因子。因此，尽管趋化因子的总含量不变，但有效浓度(例如，自由扩散的和未结合的)增加，并且可用于影响输注的患者。如将理解的，这些活性趋化因子(以剂量依赖性方式起作用)的存在可能对受到两次或更多次输血的创伤和其他患者有害。除了与2，3-DPG值升高相关的所需的有效氧输送外，这些发现表明了厌氧储存的血液的意外益处，并且提供了储存期间由pRBC氧化损伤产生的储存损伤的一些组分的潜在减少。已知这些细胞因子在一些患者群体中与患者结果负相关。因此，未结合的细胞因子积累可以减少的发现提供了治疗对细胞因子敏感的患者的改进方法。
本公开内容提供并且包括通过向需要接受医疗程序的患者提供已经进行氧气减少的储存的红细胞(OR-储存的RBC)来改善需要多次输血的患者的存活。不受理论的限制，认为细胞因子水平的增加对受体患者具有不利影响，增加了发病率。一方面，储存的红细胞是氧气减少的(OR)。另一方面，储存的红细胞都是氧气和二氧化碳减少的(OCR)。如实施例所示，在OCR样品中，ATP的水平降低并维持在至少15天的较低水平，而在OR样品中，与传统储存的样品相比，ATP水平增加(参见图4A)。如实施例中所示，在OCR样品中，2，3-DPG的水平增加并保持在高水平至少15天，而在OR样品中，2，3-DPG水平比常规存储增加，但不高于OCR样品的2，3-DPG水平(见图4B)。此外，如实施例中所示，OR、OCR和传统储存的样品中的溶血相当。
在本公开内容的一个方面，细胞因子包括单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)。另一方面，细胞因子包括对活化的正常T细胞表达和分泌的(RANTES)进行调节。另一方面，细胞因子包含血管生成素。在本公开的另一方面，细胞因子包含肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。另一方面，细胞因子包括表皮生长因子(EGF)。另一方面，细胞因子包括血小板衍生的生长因子(PDGF)。
在本公开的一个方面，在OR条件下21天后，因子RANTES的水平小于500pg/ml。另一方面，在OR条件下21天后，因子RANTES的水平小于400pg/ml。另一方面，在OR条件下21天后，因子RANTES的水平小于300pg/ml。另一方面，在OR条件下21天后，因子RANTES的水平大于100pg/ml。另一方面，在OR条件下21天后，因子RANTES的水平为0-300pg/ml。
在本公开的一个方面，在OR条件下21天后，嗜酸性粒细胞趋化因子的水平小于150pg/ml。另一方面，在OR条件下21天后，嗜酸性粒细胞趋化因子的水平低于100pg/ml。另一方面，在OR条件下21天后，嗜酸性粒细胞趋化因子的水平为0至100pg/ml。另一方面，在OR条件下21天后，嗜酸性粒细胞趋化因子的水平优选为100pg/ml。另一方面，在OR条件下21天后，嗜酸性粒细胞趋化因子的水平大于100pg/ml。另一方面，在OR条件下21天后，嗜酸性粒细胞趋化因子的水平为0-300pg/ml。
在根据本公开的方面中，OR-储存的RBC选自：氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气减少白细胞减少的包装的红细胞(OR-LRpRBC)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OR-LRpRBC+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的包装的红细胞(OCR-LRpRBC)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OCR-LRpRBC+PLT)及其组合。在其他方面，其中所述OR-储存的RBC包含氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)。
一方面，需要多次输血的患者是创伤患者。另一方面，需要多次输血的患者是移植患者。另一方面，需要多次输血的患者是心脏手术患者。另一方面，需要多次输血的患者是产科患者。另一方面，需要多次输血的患者是胃肠(GI)手术患者。另一方面，患者是整形外科患者。
一方面，需要多次输血的患者是创伤患者。另一方面，需要多次输血的患者是出血性创伤患者。另一方面，需要多次输血的患者是钝伤患者。
一方面，减少氧气减少的储存的红细胞中的细胞因子为需要输血的癌症患者提供了改善的治疗。本领域已知，细胞因子与接受围术期输血的患者的癌症患者手术治疗的患者结果呈负相关。在一个方面，在进行手术之前将氧耗尽的细胞因子减少的血液产物提供给癌症患者。另一方面，在手术期间将贫氧，细胞因子减少的血液产品提供给癌症患者。另一方面，在手术后向癌症患者提供贫氧的、细胞因子减少的血液制品。
在根据本公开的方面中，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)与传统储存的白细胞减少的全血(WB)相比具有更高水平的2，3-DPG，并提供改善的氧气输送。在无氧条件下，2，3-DPG水平可以在全血中维持长达4周。一方面，2，3-DPG水平维持在生理水平的50％以上长达四周。在根据本公开的方面中，在2周时保持改善的2，3-DPG水平。在其他方面，2，3-DPG水平维持三周。一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)的2，3-DPG水平比第0天的血液的2，3-DPG水平至少高80％或更高。另一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)的2，3-DPG水平至少为5至20DPGμmol/gHb。
在本公开内容中还提供并包括：氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)。血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)已经耗尽全血(OR-WB)，相对于传统储存的全血而言，其具有减少的生物应答调节剂(BRM)水平。在某些方面，存在于氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)中的BRM是21天后传统储存血量的一半左右。一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)具有在厌氧条件下储存10天后相对不变的细胞因子水平。另一方面，细胞因子水平在储存30天后相对不变。另一方面，细胞因子水平在储存40天后相对不变。如本文所使用的，“相对不变”意指细胞因子的浓度与血红蛋白水平标准化在细胞因子初始标准化浓度的1个标准偏差内。
在某些方面，与传统储存的全血相比，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)具有减少的细胞因子水平的嗜酸性粒细胞趋化因子。在某些方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)中的嗜酸性粒细胞趋化因子的水平约为传统储存血液经过21天血红蛋白浓度正常化后嗜酸性粒细胞趋化因子水平的一半。一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)中的嗜酸性粒细胞趋化因子的水平约为在传统储存的血液中存在40天后嗜酸性粒细胞趋化因子水平的25％或更少。
在某些方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)与传统储存的全血相比，具有减少的细胞因子RANTES(调节活化、正常T细胞表达和分泌)的水平。一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)中的RANTES的水平大约是传统储存的血液经过21天血红蛋白浓度正常化后存在的RANTES水平的一半。一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)中的RANTES的水平约为40天后传统储存血液中存在的RANTES水平的25％或更少。
在某些方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)与传统储存的全血相比，具有减少的单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)水平。一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)中的MCP-1的水平大约是传统储存的血液经过21天血红蛋白浓度正常化后存在的MCP-1水平的一半。一方面，thelevelofMCP-lin氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)中的MCP-1的水平约为40天后传统储存血液中存在的MCP-1水平的25％或更少。
在某些方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)与传统储存的全血相比，具有减少的血管生成素水平。一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)中的血管生成素的水平大约是传统储存的血液经过21天血红蛋白浓度正常化后存在的血管生成素水平的一半。一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)中的血管生成素的水平约为40天后传统储存血液中存在的血管生成素水平的25％或更少。
在某些方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)与传统储存的全血相比，具有减少的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)中的TNF-α的水平大约是传统储存的血液经过21天血红蛋白浓度正常化后存在的TNF-α水平的一半。一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)中的TNF-α的水平约为40天后传统储存血液中存在的TNF-α水平的25％或更少。
在某些方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)与传统储存的全血相比具有减少的表皮生长因子(EGF)水平。一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)中的EGF的水平大约是传统储存的血液经过21天血红蛋白浓度正常化后存在的EGF水平的一半。一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)中的EGF的水平约为40天后传统储存血液中存在的EGF水平的25％或更少。
在某些方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)与传统储存的全血相比具有减少的可溶性CD40配体(sCD40L)水平。一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)中的sCD40L的水平大约是传统储存的血液经过21天血红蛋白浓度正常化后存在的sCD40L水平的一半。一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)中的sCD40L的水平约为40天后传统储存血液中存在的sCD40L水平的25％或更少。
在某些方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)与传统储存的全血相比，血小板衍生生长因子(PDGF)的水平降低了。一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)中的PDGF的水平大约是传统储存的血液经过21天血红蛋白浓度正常化后存在的PDGF水平的一半。一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)中的PDGF的水平约为40天后传统储存血液中存在的PDGF水平的25％或更少。
本公开提供并且包括，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)，当输入患者时提供减少的炎症应答，与传统储存的氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)比较。
本公开提供了并且包括提供具有比传统储存的血液制品更高的RBC可变形性的血液制品的氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)。在某些方面，血液制品是全血制品。另一方面，血液制品是白细胞减少的全血。另一方面，血液制品是白细胞减少的和血小板减少的全血。在另一方面，血液产品是白细胞减少的包装的红细胞或白细胞和血小板-减少的包装的红细胞。
本公开内容提供并且包括凝血参数为通过血栓弹性描记术(TEG)测量的传统储存的全血的凝血参数的至少75％的氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)。一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)的TEG凝血参数相当于传统储存的血液。又一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)具有比传统储存的血液的TEG凝血参数更大的TEG凝血参数。一方面，TEG角度大于40°。另一方面，TEG动力学(K)小于5分钟。另一方面，TEG K在1至5分钟之间。另一方面，TEG最大幅度(TEG MA)大于50mm。另一方面，TEG最大幅度(TEGMA)小于70mm。另一方面，TEG最大幅度(TEG MA)在30到65mm之间。另一方面，TEG反应时间(TEG R)小于10分钟。另一方面，TEG反应时间(TEG R)小于8分钟。另一方面，TEG反应时间(TEG R)至少为3分钟。另一方面，TEG反应时间(TEG R)在4至8分钟之间。
本公开提供凝血参数为凝血酶原时间(PT)测量的传统储存的全血的凝血参数的至少75％的氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)。一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)的PT相当于传统储存的血液。又一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)具有大于传统储存血液的PT的PT。另一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)具有小于15秒的PT。另一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)的PT大于5秒。另一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)或具有10至15秒的PT。
本公开提供并且包括，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)，其凝血参数至少为传统储存的全血的凝血参数的75％(通过部分促凝血酶原激酶时间(PTT)测量)。一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)的PTT相当于传统储存的血液。又一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)具有比传统储存的血液的PTT更大的PTT。在另一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)具有大于25秒的PTT。另一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)具有小于40秒的PTT。另一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)具有在32到42秒之间的PTT。
本公开提供并且包括，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)，具有全血(OR-WB)，凝血参数至少为传统储存的全血的凝血参数的75％，由纤维蛋白原活性水平测量。一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)的纤维蛋白原活性相当于传统储存的血液。又一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)具有比传统储存的血液的纤维蛋白原活性更大的纤维蛋白原活性。另一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)具有至少200mg/ml的纤维蛋白原水平。另一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)具有最多400mg/ml的纤维蛋白原水平。另一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)具有250至350mg/ml的纤维蛋白原水平。另一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)具有250至300mg/ml的纤维蛋白原水平。
本公开提供并且包括，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)其具有通过D-二聚体分析测得的凝血参数至少为传统储存的全血的凝血参数的75％的全血(OR-WB)。一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)中的D-二聚体的值相当于传统储存的血液。又一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)具有大于传统储存的血液的D-二聚体值的D-二聚体值。
本公开提供并且包括，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)，具有凝血参数至少为传统储存的全血的凝血参数的75％的全血(OR-WB)，通过凝血酶生成测定法测量。一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)中的凝血酶的生成值相当于传统储存的血液。又一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)具有比传统储存的血液的凝血酶生成值大的凝血酶生成值。
本公开提供并且包括，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)，其血小板功能参数至少为血小板聚集仪测得的传统储存全血血小板功能参数的75％。一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)中的血小板功能参数相当于传统储存的血液。又一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)具有大于传统储存的血液的血小板功能参数的血小板功能参数。
本公开提供并且包括，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)，其凝血因子水平至少是传统储存血液中凝血因子水平的75％。一方面，凝血因子的水平相当于传统储存的血液。在其他方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)具有大于传统储存的血液的血小板功能参数的血小板功能参数。不受理论的限制，认为在氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)中可以防止或减少凝血因子的氧化降解，并提供更高水平的凝血因子活性。评估处理对凝固性的影响的方法是本领域已知的，例如Pidcoke等人的“Primaryhemostatic capacity of whole blood：a comprehensive analysis of pathogenreduction and refrigeration effects over time，”Transfusion 53：137S-149S(2013)。
本公开提供并且包括，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)，其因子V的水平具有至少是传统储存的血液中存在的因子V活性水平的75％的比活性。一方面，因子V的比活性相当于传统储存的血液。在其他方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)，其因子V的比活性大于传统储存血液的血小板功能参数。测量因子V的比活性的方法是本领域已知的。
本公开提供并且包括，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)，其因子V的水平具有至少是传统储存的血液中存在的因子VIII活性水平的75％的比活性。一方面，因子VIII的比活性与传统储存的血液相当。在其他方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)，其因子VIII的比活性大于传统储存的血液的血小板功能参数。测量因子VIII比活性的方法是本领域已知的。在一个方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)具有在储存21天后小于40％的因子V比活性。
本公开提供并且包括，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)，其具有一定水平的抗凝血酶(AT)，其具有至少为传统储存的血液中AT活性水平的75％的比活性。一方面，AT的比活性相当于传统储存的血液。在其他方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)，其AT的比活性大于传统储存血液的血小板功能参数。测量AT比活性的方法是本领域已知的。
本公开提供并且包括，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)，其具有一定水平的因子XIV(自体凝血酶IIA或蛋白C)，其比活性至少是传统储存的血液中存在的因子XIV活性水平的75％。一方面，因子XIV的比活性相当于传统储存的血液。在其他方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)，其具有比传统储存的血液的血小板功能参数更大的因子XIV的比活性。测量因子XIV的比活性的方法是本领域已知的。
本公开提供并且包括，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)，其具有一定的血管性血友病因子(vWF)水平，其比活性至少是传统储存血液中vWF活性水平的75％。一方面，vWF的比活性相当于传统储存的血液。在其他方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)，其具有比传统储存的血液的血小板功能参数大的vWF的比活性。另一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)，其具有小于传统储存的血液的血小板功能参数的vWF的比活性。测量vWF的比活性的方法是本领域已知的。
本公开提供并且包括，将全血储存的保质期从目前的2周延长至3周及以后的方法。本公开的氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)提供三周的患者结果，其等同于在常规条件下已经储存了两周的全血提供的患者结果。
如本文所提供的，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)，与传统储存的血液相比，减少了输血接受者的副作用。一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)与传统储存的血液相比，储存两周后的炎症应答减少。在其他方面，三周后相对于传统储存的血量，炎症应答是的减少。一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)可以储存三周以上，并且在两周后与传统储存的血液相比保持炎症应答的水平。
如本文所提供的，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)，与传统储存的血液相比，减少了输血接受者的副作用。一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)，与传统储存的血液相比，储存两周后的免疫调节减少。在其他方面，三周后相对于传统储存的血液，免疫调节减少。一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)可以储存超过三周，并且与两周后的传统储存的血液相比保持免疫调节的水平。
本发明的方法和全血产品在输血时提供改善的患者结果。尤其是，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)提供了在围术期输血中提供的改善的癌症患者的存活。在某个方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)为胰腺癌患者提供围手术期减少的死亡率和改善生存率。不受理论的限制，减少的死亡率是减少的细胞因子水平和由于2，3-DPG和ATP水平增加而导致的氧运输和递送改善的结果。
一方面，用于输注到有需要的癌症患者的血液具有减少的活化调节的细胞因子的水平、正常的T细胞表达和分泌(RANTES)。一方面，RANTES水平相当于存储开始时的RANTES水平。另一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)中的RANTES水平低于传统储存的血液中RANTES的水平。一方面，RANTES的水平低于存储期间传统储存的血液中RANTES的水平。在其他方面，RANTES在储存期间不增加。
一方面，向有需要的癌症患者输血的血液具有作为嗜酸性粒细胞趋化蛋白、嗜酸性粒细胞趋化因子的CC趋化因子的减少的水平，一方面，在氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)中减少的嗜酸性粒细胞趋化因子是嗜酸性粒细胞趋化因子-1，也称为C-C基序趋化因子11。在一个方面，嗜酸性粒细胞趋化因子的水平相当于存在于储存开始的嗜酸性粒细胞趋化因子的水平。另一方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)的嗜酸性粒细胞趋化因子的水平低于存在于传统储存的血液中的嗜酸性粒细胞趋化因子的水平。一方面，嗜酸性粒细胞趋化因子的水平低于传统储存期血液中存在的嗜酸性粒细胞趋化因子的水平。在其他方面，储存期间嗜酸性粒细胞趋化因子不增加。
本发明的方法和全血产品在输入时提供了减少的多器官衰竭风险综合症和改善的患者结果。尤其是，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)在围手术期输液中提供减少的急性肺多器官衰竭风险综合征。在某个方面，氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)在紧急治疗期间提供了创伤患者中的减少的多器官衰竭风险综合征。
本公开提供并且包括一种制备氧气减少白细胞减少的全血的方法，其包括获得包含抗凝剂的全血单位、过滤全血以产生白细胞减少的全血，消耗白细胞减少的全血氧气，并在厌氧条件下储存氧气减少白细胞减少的全血。
本公开提供并且包括一种制备氧气减少白细胞减少的全血的方法，其具有30％或更少的(SO2)预存储氧饱和度。使用静脉穿刺从供体获得的全血具有范围从约30％至约70％饱和氧(SO2)的氧饱和度。在某些方面，SO2减少到25％或更少。在某些方面，SO2减少到20％或更少。在某些方面，二氧化硫减少到15％或更少。在其他方面，SO2减少到10％或更少。在其他方面，SO2减少到5％或更少。
还提供并包括在本公开内容中的是制备氧气减少的和二氧化碳减少的白细胞减少的全血组合物的组合物和方法。在某些方面，SO2值为20％或更低，二氧化碳的分压低于60mmHg。在其他方面，二氧化碳的分压在10和60mmHg之间。另一方面，二氧化碳的分压在20和40mmHg之间。还包括全血组合物和方法，其提供15％或更低的SO2和10-60mmHg的二氧化碳分压。另一方面，所述方法和组合物包括具有15％或更低的SO2和20-40mmHg的二氧化碳分压的全血产品。另一方面，本公开的血液组合物和方法具有10％或更低的SO2和10-60mmHg的二氧化碳分压。在其他方面，本公开的血液组合物和方法具有10％或更低的SO2和20-40mmHg的二氧化碳分压。在又一方面，本公开的血液组合物和方法具有5％或更低的SO2以及10和60mmHg之间的二氧化碳分压。在其他方面，本公开的血液组合物和方法具有5％或更低的SO2以及20和40mmHg之间的二氧化碳分压。
还提供并包括在本公开内容中的是制备氧气减少的和二氧化碳减少的白细胞减少的全血的组合物和方法。在某些方面，SO2值是20％或更低，二氧化碳的分压是在1和60mmHg之间。在其他方面，二氧化碳的分压在10和60mmHg之间。另一方面，二氧化碳的分压为20至40mmHg或1至20mmHg。还包括全血组合物和方法，其提供15％或更低的SO2和10-60mmHg的二氧化碳分压。在某些方面，SO2值是15％或更低，二氧化碳的分压是在1和60mmHg之间。另一方面，所述方法和组合物包括具有15％或更低的SO2和20-40mmHg或1-20mmHg的二氧化碳分压的全血产品。另一方面，本公开的血液组合物和方法具有10％或更低的SO2以及1至60mmHg或10至60mmHg的二氧化碳分压。在其他方面，本公开的血液组合物和方法具有10％或更低的SO2和20-40mmHg或1-20mmHg的二氧化碳分压。在其他方面，本公开的血液组合物和方法具有5％或更低的SO2以及1至60mmHg或10至60mmHg的二氧化碳分压。在其他方面，本公开的血液组合物和方法具有5％或更低的SO2和20-40mmHg或1-20mmHg的二氧化碳分压。
值得注意的是，如图2A、2B、3A和3B所示，存储的氧气减少的血液中的ATP水平取决于CO2的分压。具体而言，将氧气消耗至约10％SO2和将二氧化碳降至约25mmHg导致持续21天以上的2，3-DPG水平增加，而ATP降低至约初始值的一半。参见图2G和3D。因此，本公开提供并且包括将氧消耗至约5％的SO2水平和将二氧化碳消耗至约30至40mmHg的分压以产生具有增加的水平的氧气和二氧化碳减少的全血的2，3-DPG，并且在第20天保持至少50％的ATP初始浓度。在其他方面，可以调整CO2的分压以保持ATP水平至少为初始ATP值的75％。考虑到本公开，本领域普通技术人员可以通过实验确定CO2水平的调整。
已知在常规条件下的长时间低温储存会损害储存的RBC的可变形性，可能损害其灌注微血管网络并在输注时将氧气输送到组织和重要器官的能力。认为氧化损伤可能是红细胞生物力学功能丧失的主要原因；因此，在氧气减少的(OR)和氧气和二氧化碳减少的(OCR)条件下储存红细胞会改善氧化损伤，从而比常规(有氧)储存更好地保持原生流变学特性。对于这项研究，我们利用了一个体外微流体系统，重新体现了一个体内微血管毛细血管床，以展示减少氧气对储存细胞的影响。
本公开提供并且包括管理血库的方法，该方法改善创伤受害者和需要多次输血的患者的血液制品的可用性，并提供保存整体血液资源。该成分血制品可以从本申请保存的全血制备，用于输血或掺入大量输血试剂盒。除了改进的血液化学性质(低溶血、改进的2，3-DPG等)之外，该方法还提供改善的止血和改善的可变形性。
在根据本说明书的方面中，所述方法提供维持如上所述的包含氧气减少的全血和抗凝剂的血液单位的库存，提供库存中的一个或多个血液单元用于治疗患者，并从库存中回收血液单位以制备分离氧气减少的血液成分，包括氧气减少的血浆和氧气减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OR-LRpRBC+PLT)。在一些方面，抗凝剂包括柠檬酸盐-磷酸盐-右旋糖(CPD)、具有腺嘌呤的柠檬酸盐-磷酸盐-右旋糖(CPDA-1)或CP2D。
一方面，本说明书提供了一种如上所述的用于维持血液单位的库存的方法，所述血液单位包含氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血和抗凝剂，从库存中提供一种或多种血液单位以治疗患者，以及从库存中回收血液单位以制备分离氧气和二氧化碳减少的血液和氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OCR-LRpRBC+PLT)的组分。在一些方面，抗凝剂包括柠檬酸盐-磷酸盐-右旋糖(CPD)、具有腺嘌呤的柠檬酸盐-磷酸盐-右旋糖(CPDA-1)或抗凝剂柠檬酸盐磷酸盐双葡萄糖(CP2D)。
该规范进一步提供了制备一个或多个如下所述的大量输血试剂盒，其包括氧气减少的血浆、氧气减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OR-LRpRBC+PLT)、氧气和二氧化碳减少的血浆和氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OCR-LRpRBC+PLT)。
在根据本发明的方面中，库存中未使用的血液在一段时间之后再循环。在抗凝剂为CPD的某些方面，在储存三周之前再循环血液单位。在抗凝剂为CPDA-1的其他方面，在储存五周之前再循环血液单位。在其他方面，血液单位在2周或更少之后被再循环。一方面，血液单位回收发生在2天至1周之间。另一方面，回收发生在2天到2周之间。在某些方面，回收发生在1周到2周之间。回收的时间可以根据血液设施的营业额和需要而变化。
尽管再循环过程优选在厌氧条件下进行，但该过程也可以在有氧条件下进行。有氧条件可能会节约成本，但也可能在营业额较高的设施中显示。在高周转设施中，回收的血液成分可以在再循环过程之后不久使用，并且在厌氧条件下进一步储存血液可以提供很少的额外益处。
用于管理血库的方法进一步提供了如下详细描述的大量输血试剂盒的制备。
本公开提供并且包括：提供一种用于输血药物的血液制品供应方法，包括从白细胞减少的全血中消耗氧气以制备氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB+PLT)、储存氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB+PLT)一段时间，并将所述储存的血液提供给需要的患者。在某些方面，白细胞减少步骤包括血小板还原以产生氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)。
本公开提供并且包括：提供一种用于输血药物的血液制品的方法，包括从白细胞减少的全血中消耗氧气和二氧化碳以制备氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB+PLT)、储存氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB+PLT)一段时间，并将所述储存的血液提供给需要的患者。在某些方面，白细胞减少步骤包括血小板还原以产生氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)。
本公开提供并且包括：提供一种用于输血药物的血液制品供应方法，包括从白细胞减少的全血中消耗氧气以制备氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB+PLT)，储存氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB+PLT)一段时间，制备氧气减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OR-LRpRBC+PLT)。在某些方面，白细胞还原步骤包括血小板还原以产生氧气减少白细胞减少的包装的红细胞(OR-LRpRBC)。
本公开提供并且包括：提供一种用于输血药物的血液制品的方法，包括从白细胞减少的全血中消耗氧气和二氧化碳以制备氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB+PLT)，储存氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB+PLT)一段时间，并制备氧气和二氧化碳减少白细胞减少并包含血小板的包装的红细胞(OCR-LRpRBC+PLT)。在某些方面，白细胞减少步骤包括血小板还原以产生氧气和二氧化碳减少白细胞减少的包装的红细胞(OCR-LRpRBC)。
如本文所提供的，OR-LRpRBC+PLT、OR-LRpRBC、OCR-LRpRBC+PLT和OCR-LRpRBC可以返回到血液制品的供应商店供应并存储一段时间直到患者需要。在本公开的方面中，作为全血产品或作为包装的RBC产品的总存放时间可以长达六周。在一些方面，第二储存期在2至4周之间。
提供血液产品供应的方法包括并提供氧气或氧气和二氧化碳的消耗。以上详细讨论了提供血液制品供应方法的氧气水平。在某些方面，SO2值减少到20％或更少，二氧化碳的分压小于60mmHg。在其他方面，二氧化碳的分压在10和6OmmHg之间。另一方面，二氧化碳的分压在20和4OmmHg之间。还包括提供15％或更低的SO2和10-60mmHg的二氧化碳分压的方法。另一方面，所述方法提供具有15％或更低的SO2和20-40mmHg的二氧化碳分压的血液制品。另一方面，本公开的方法提供具有10％或更低的SO2和10-60mmHg的二氧化碳分压的血液制品。在其它方面，用于提供血液产品供应的方法提供10％或更低的SO2和20-40mmHg的二氧化碳分压。在另外的方面，该方法提供5％或更低的SO2和10-60mmHg的二氧化碳分压。在其它方面，该方法提供5％或更低的SO2和20-40mmHg的二氧化碳分压。
本公开提供并且包括在OR-LRWB+PLT和OCR-LRWB+PLT的血液成分恢复过程中获得的新的血液成分。如上所述，尽管常规全血产品具有FDA批准的保质期(CPD中WB为3周，CPDA1中为5周)，但使用WB的临床医生将其保质期限制在2至14天之间。在常规储存中，血液经常被丢弃。在本公开中，OR-LRWB+PLT和OCR-LRWB+PLT可使用修改用于将血液保持在OR或OCR耗尽状态的常规组分分离方法进行处理。通常，修改方法以将氧气和氧气以及二氧化碳不可渗透的阻挡层结合到组件并结合特征以防止氧气进入。合适的方法可以在例如2016年3月10日提交的国际专利申请No.PCT/US2016/021794和2016年4月22日提交的国际专利申请No.PCT/US2016/029069中找到，两者均被并入本文作为参考。
在根据本公开的方面，提供了一种血液组合物，其包含氧气减少的包装的红细胞和具有小于1×105/L的白细胞的血小板。这样的组合物可以从OR-LRWB+PLT和OCR-LRWB+PLT获得。一方面，白细胞水平低于1×104/L白细胞。在根据本公开的方面，氧气减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OR-LRpRBC+PLT)的氧饱和度小于30％。一方面，氧气减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OR-LRpRBC+PLT)的氧饱和度小于20％。一方面，氧气减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OR-LRpRBC+PLT)的氧饱和度小于10％。另一方面，氧气减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OR-LRpRBC+PLT)的氧饱和度小于5％。
本公开提供并包括，氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含小于30％二氧化硫和二氧化碳储存分压小于60mmHg的血小板的包装的红细胞(OCR-LRpRBC+PLT)。一方面，OCR-LRpRBC+PLT具有小于30％的氧饱和度和20-40mmHg的二氧化碳储存分压。一方面，OCR-LRpRBC+PLT的氧饱和度小于30％，二氧化碳储存分压在0-20mmHg之间。一方面，OCR-LRpRBC+PLT具有小于20％的氧饱和度和小于6OmmHg的二氧化碳储存分压。一方面，OCR-LRpRBC+PLT具有小于20％的氧饱和度和20-40mmHg的二氧化碳储存分压。一方面，OCR-LRpRBC+PLT的氧饱和度小于20％，二氧化碳储存分压在0-20mmHg之间。另一方面，OCR-LRpRBC+PLT具有小于15％的氧饱和度和小于60mmHg的二氧化碳储存分压。一方面，OCR-LRpRBC+PLT具有小于15％的氧饱和度和20-40mmHg的二氧化碳储存分压。一方面，OCR-LRpRBC+PLT的氧饱和度小于15％，二氧化碳的储存分压在0-20mmHg之间。另一方面，OCR-LRpRBC+PLT具有小于10％的氧饱和度和小于60mmHg的二氧化碳储存分压。一方面，OCR-LRpRBC+PLT具有小于10％的氧饱和度和20-40mmHg的二氧化碳储存分压。一方面，OCR-LRpRBC+PLT的氧饱和度小于10％，二氧化碳储存分压在0-20mmHg之间。在另一方面，OCR-LRpRBC+PLT具有小于5％的氧饱和度和小于60mmHg的二氧化碳储存分压。一方面，OCR-LRpRBC+PLT具有小于5％的氧饱和度，二氧化碳的储存分压在20-40mmHg之间。一方面，OCR-LRpRBC+PLT的氧饱和度小于5％，二氧化碳储存分压在0-2OmmHg之间。
氧气减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OR-LRpRBC+PLT)以及氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)通常还包含添加剂溶液。根据本公开的合适的添加剂溶液包括AS-1、AS-3()、AS-5、SAGM、PAGG-SM、PAGG-GM、MAP、AS-7、ESOL-5、EAS61、OFAS1、OFAS3及其组合。一方面，添加剂溶液是在成分分离时加入的。一方面，添加剂溶液是AS-1。另一方面，添加剂溶液是AS-3。在其他方面，添加剂溶液是SAGM。
本公开的方法和组合物提供并包括制备具有由常规组分制备的试剂盒的改进性质的“大量输血试剂盒”(MTK)。本公开的大量输血试剂盒可以根据临床需要以各种构造来制备。本公开的MTK在无氧或无氧和无二氧化碳条件下储存直至准备使用。OR和OCR条件可以通过密封在不渗透的外壳中来保持，不管有或没有合适的吸附剂材料。本公开的MTK可以在使用之前再氧化，或者直接使用。一般来说，该规范规定优化的大量输血试剂盒可以提供改善2，3-DPG水平的红细胞。此类试剂盒由氧气和二氧化碳减少白细胞减少且含有血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)的成分血液制品制备。或者，可使用从氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)获得的成分血液制品来制备试剂盒以生成具有更高水平的ATP的试剂盒。使用本说明书的方法制备的试剂盒与氧气减少的储存的红细胞一起提供适于止血的血小板。因此，本说明书的大量输血试剂盒可以在不额外稀释的情况下提高血小板的可用性，同时进一步提供更高质量(例如，更多可变形、更多2，3-DPG、更少储存损伤)的RBC。重要的是，从本公开的氧气减少的全血中回收血液成分增加了用于创伤受害者的输血产品的可用性，节省并保存了有价值且有限的资源。如上所述，传统的大量输血试剂盒包括1∶1∶1比例的一定体积的血浆，一定体积的pRBC和一定体积的血小板，其中三种成分的量对应于单位“重构血液”连续或平行输入有需要的患者。再生血液不直接对应于全血，不含添加剂溶液，抗凝剂含量也较高。进一步重建的血液典型地包括比全血的典型单位更大的体积。本公开的重构血液比常规重构血液得到改进，因为其在pRBC部分中提供额外的血小板(例如氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OCR-LRpRBC+PLT)和氧气减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OR-LRpRBC+PLT)。这种冷藏血小板经常被称为血小板储存损伤(PSLs)，冷存储血小板迅速从体内循环中排出。重要的是，冷存储的血小板具有聚集的能力，据报道具有增加的聚集和抗分解的能力。因此，从本说明书的氧气减少的全血获得的血液成分在创伤输血期间单独或与常规血小板组合提供额外益处。
本公开提供并且包括，大量输血试剂盒包括一定体积的氧气减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OR-LRpRBC+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)、或其组合。一方面，大量输血试剂盒提供一定体积的血浆以及一定体积的LRpRBC+PLT。一方面，血浆和一定体积的LRpRBC+PLT的体积是1∶1。在其他方面，血浆与LRpRBC+PLT之比按体积计在1∶1和1∶2之间。一方面，血浆与LRpRBC+PLT的体积比约为1∶2。
本公开提供并且包括，大量输血试剂盒包括具有血浆和氧气减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OR-LRpRBC+PLT)或氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)的额外的血小板。
本公开的大量输血试剂盒提供了一定体积的血浆。MTK的血浆可以是新鲜血浆或解冻新鲜冷冻血浆(FFP)。该规范规定从常规来源(例如非氧气减少的)或氧气减少的或氧气和二氧化碳减少来源获得MTK的血浆。
一方面，可以从氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)中获得本公开的MTK的血浆。不受理论限制，从氧气减少的来源获得的血浆将具有较低水平的储存损伤，包括例如较低水平的细胞因子、异前列烷和微粒。如本文所提供的，根据本说明书的具有血浆、血小板和pRBC的MTK以体积比为1∶1∶1或1∶1∶2的比例提供。本领域普通技术人员将会理解，本公开的MTK与传统的MTK一样被设计成提供血液单位的等同物。应该认识到，可以选择任意任意的总体积，同时保持所提及的必要的比率等同于重构的血液。
实施例
实施例1：包装的红细胞在厌氧贮存过程中的细胞因子，无细胞血红蛋白和异前列烷累积
从正常健康供体收集15个pRBC单位按照Yoshida等人的“Anaerobic Storage ofRed Blood Cells in a Novel Additive Solution Improves In vivo Recovery，”Transfusion 49：458-64(2008).所述的方法，将每个单位分开存储如下：一个在标准血库条件下(对照)，另一个厌氧条件(测试)。在第0、1、2、3和6周，使用来自PRBC单元的无菌连接装置取出样品。将血浆样品冷冻以进行以下测定：使用Procarta免疫分析磁珠试剂盒，通过质谱分析的8-异前列烷F2α和通过HemoCue血浆/光度计(HemoCue AB，Angelholm，瑞典)的无细胞血红蛋白对22种细胞因子的单批测试。
如图1A所示，在第2周时，嗜酸性粒细胞趋化因子在第2周达到统计学显着性差异(86.6pg/ml-对照(c)，64.9-检验(t)，p-值-0.00213，p＜0.05具有统计学意义；第42天(292-c，112-t；p＝0.000)。如图1B所示，RANTES在所有的时间点是不同的，从第3天开始(374.6-c，55.1-t)，p-＝0.00000；在第42天观察到非常大的差异(3371.6-c，88.4-t；p＜0.002)。如图1C所示，在第2周观察到无细胞血红蛋白的差异(96.0mg/d1-c，41.7-t)，p-＝0.00001；第42天(170-c，63-t，p＝0.0002)。如图1D所示，储存第3天显示异前列腺素的差异(45.5pg/ml-c，32.1-t)，p＝0.00689；第42天(101.9-c，64.7-t，p＝0.0048)。
实施例2：全血的收集、减白和气体消耗
根据标准方案，将来自供体患者的血液单位收集到包含CPDA1或CPDA的抗凝剂溶液中，包括收集肝素桶。所收集的含有抗凝剂的血液在初次抽血后4小时内根据厂家说明是白细胞减少的。基线ABL90血液气体和代谢参数根据标准程序由供体肝素管和全血产品确定。请参阅BSL Handbook Procedure BSL-P024：Procedure Manual and RadiometerABL90 FLEX Gas Analyzer instructions。
通过将120ml LRWB/CPDA-1或LRWB/CPD转移到150mL转移袋中，根据需要标记并置于室温(15-30℃)下，由每个白细胞减少的血液制备厌氧对照。
LRWB/CPDA-1或LRWB/CPD的剩余部分通过转移到与Sorin D100连接的血液处理袋进行氧气或氧气和二氧化碳的消耗处理，并在没有气体生成BOF处理控制时以700ml/分钟的流速处理5分钟。将120g所得的BOF加工的血液转移到已经在厌氧条件下储存且标记为BOF处理控制的300ml转运袋中。剩余的LRWB/CPDA-1或LRWB/CPD在Sorin D100上以700毫升/分钟的峰值流速进行处理，气体流量为3升/分钟，气体组成为5％CO2和95％N2，直到血液达到～5％SO2，以3至5分钟的间隔在Radiometer ABL90FLEX气体分析仪上测量血气值。为了降低二氧化碳的含量，将气体混合物切换到100％N2，持续1-4分钟，直到SO2达到5±1％，并且pCO2达到30±3mmHg，每15-30秒监测一次血气值以监测脱氧率。将120g所得的氧气和二氧化碳减少的LRWB/CPDA-1或LRWB/CPD转移到事先储存在如上所述的厌氧条件下并贴有标签(“C”)的300ml转运袋中。在Sorin D100上以99％N2和1％O2以700ml/min的流速进行LRWB/CPDA-1或LRWB/CPD的进一步处理，直到LRWB/CPDA-1或LRWB/CPD达到5±1％SO2、pCO2达到7±3mmHg。将120g所得的氧气和二氧化碳减少的LRWB/CPDA-1或LRWB/CPD转移到预先储存在如上所述的厌氧条件下并贴有标签(“D”)的300ml转运袋中。使用新的Sorin D100如上所述处理另外的样品。紧接着每个样品的制备之后，根据制造商的说明确定ABL90血液气体水平以建立基线SO2和pCO2水平(例如T0)。见BSL Handbook Procedures。收集用于细胞因子分析的样品并储存在-80℃以备以后分析。
如下面实施例6中提供的分析所有样品。
实施例3：厌氧测试产品的储存
氧气减少的和氧气和二氧化碳减少的血液转移袋包裹在网格中，用弹性固定，并与4吸附剂袋(三菱，SS-300)放置在厌氧罐。使用Alicat气体处理系统将罐密封并且将罐清除空气。参见BSL Handbook Procedure BSL-P040：Procedure for Placing BloodProducts in Anaerobic Storage in Canisters。厌氧和好氧的血液放在1到6℃的血库冰箱里。罐式压力计每天进行监测，以确保读数为5±1psi。低于2psi的罐被调整为标准程序。参见BSL Handbook Procedure BSL-P040：Procedure for Placing Blood Products inAnaerobic Storage in Canisters。
实施例4：示例测试
样品在指定的时间点进行测试：第0天(T0)后处理、第1天、第1周、第2周和第3周。对于给定的测试，可以对样品进行新鲜测试或冷冻待测试。测试包括全血细胞计数(CBC)、血栓弹性描记法(TEG)。
按照制造商的说明，立即准备血小板富血浆(PRP)用于血小板聚集。
根据制造商的说明执行凝血筛查和额外的检测。
根据制造商的说明立即准备细胞因子的样品。
实施例5：ATP采样和测量
通过脱蛋白和沉淀处理ATP测量样品。用1.0ml冰冷的三氯乙酸(TCA)(12％w/v)沉淀1ml样品(例如LRWB/CPD或LRWB/CPDA-1或上述样品)并涡旋15至30秒，并在冰上孵育5分钟。含有TCA/样品混合物的管在4℃以3600g离心5分钟。立即处理样品以尽量减少暴露于TCA。将澄清的上清液转移至预冷的管中并在干冰酒精浴上快速冷冻并在-70℃下储存。
实施例6：在氧气减少的条件下储存的RBC中的改善的变形能力
通过标准的500mL献血从健康同意的志愿者获得九(9)个全血个体单位。根据标准的AABB/FDA指南将全血捐献加工成白细胞减少的红细胞(LR-RBC)单位；然后将所得到的单元分成两半。如实施例2和3中所述，一半的单位是O2和CO2减少的。
所得样品置于厌氧低温储存，而后半部分置于常规的好氧低温储存。配对的红细胞单位储存在血库冰箱和每周评估整个6周储存期间。在测试之前，使用生理盐水(0.9％NaCl；RBC-S)将所有RBC样品的血细胞比容调整至40％。如在2013年11月28日公开的国际专利公开号为No.WO 2013/177339中所描述的那样确定研究开始时和研究期间RBC-S的可变形性。记录穿过人造微血管网(AMVN)芯片的血液样本的高速图像序列(～150FPS)。确定阻塞时间、不可变形细胞阻塞的通过网络的时间量以及通过网络的血液淹没的频率(阻塞频率)。
对于氧气和二氧化碳控制的血液来说，通过AMVN系统的整体大量灌注率与有氧存储的单位相比持续较高，而氧气减少的红细胞总的闭塞时间一直较低(表1)。这些结果表明LR-RBC单位中氧含量的降低减轻了低温储存过程中红细胞生物力学性能的恶化。
缺氧和储存过程显着降低了在低温储存过程中RBC的流变性质恶化的速率，并且能够在储存过程中保持红细胞的更多生理相关的生物力学性质。结合全血输注的好处，改善红细胞的变形性表明保存的红细胞功能将改善输血后红细胞的保留，并增加输入的红血细胞扩散微脉管系统的能力。
表1：氧气减少的储存后血细胞的灌注率
实施例7：血小板的脱氧不妨碍止血性能
全血(WB)八(8)个单位从健康同意志愿者通过标准500mL献血获得。如实施例2(Research Blood Components，Inc.)中所述，将捐献的全血收集在CPDA-1抗凝剂中，并用血小板保留过滤器(WB-SP)(LRWB；Terumo Medical Corporation)。然后将得到的过滤单位分成两半。一半的单位被放置在传统的、好氧低温储存，而下半年被进一步分开、厌氧、低温储存。厌氧储存的装置是氧气减少的(OR-LRWB)或氧气和二氧化碳减少的(OCR-LRWB)。使用Sorin D100膜式氧合器处理厌氧储存的单元以产生具有约5％SO2和约35mm Hgp CO2的厌氧单元。将得到的厌氧单元放入标准的PVC袋中并储存在含氧气吸附剂和氮气的厌氧罐中。如下所述，配对白细胞减少的血小板单位每21天保存一次。
根据制造商的说明书评估单位包括溶血百分比(血浆低，Angelholm瑞典)、ATP(DiaSys，Flacht，德国)和2，3-DPG(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)的代谢参数。如图4A所示，与传统储存的LRWB(实线)相比，储存的OCR-LRWB中减少的ATP水平保持不变，但储存的OR-LRWB中的ATP水平增加。如图4B所示，储存的OCR-LRWB和OR-LRWB与传统储存的LRWB相比，维持了2，3-DPG的水平高达21天。此外，如图4C所示，将存储的OR-LRWB和存储的OCR-LRWB与传统储存的LRWB(实线)比较时，血液稳定性没有显着变化。
通过评估凝血酶原时间(PT)、激活的部分凝血酶原时间(aPTT)以及纤维蛋白原和D-二聚体的水平来评价传统储存的LRWB和OCR-LRWB的血浆凝固参数。如图5所示，aPPT和PT在传统储存的LRWB(实线)方面稍微有点但并不显着延长。此外，没有观察到凝血活化的证据，作为类似的纤维蛋白原和D-二聚体水平的证据。
通过确定因子V、VIII、蛋白C活性、蛋白S活性和血管性血友病因子(vWF)的活性水平，进一步评估传统储存的LRWB和OCR-LRWB的血浆凝血因子。蛋白C和蛋白S分析根据制造商的说明分别使用ACL(仪器实验室)和STA-R进化凝血(Diagnostica Stago，Inc。)进行。如图6所示，与传统储存的WB(实线)相比，因子V、因子VIII、蛋白C活性、蛋白S活性和vWF的水平在厌氧、低温储存的OCR-LRWB(虚线)中没有显着变化。
传统储存的LRWB和OCR-LRWB根据制造商的说明书使用Haemoscope分析仪(Haemonetics)与血栓弹性描记法(TEG)进一步评估凝血功能。如图7A至7D所示，与传统储存的LRWB(实线)相比，OCR-LRWB(虚线)中的传播(TEG角度)、放大(TEGK)、最大幅度(TEGMA)或反应时间(TEG R)没有观察到显着差异。
尽管已经参照特定实施例描述了本公开，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本公开的范围的情况下，可以进行各种改变并且可以用等同物替换其元件。另外，在不脱离本公开的范围的情况下，可以做出许多修改以使特定情况或材料适应于本公开的教导。
因此，意图是本公开不限于作为用于实施本公开的最佳模式而公开的特定实施例，而是本公开将包括落入所附权利要求的范围和精神内的所有实施例。
Claims (88)
1.用于改善需要多次输血的患者的存活的方法，包括向需要接受医疗程序的患者提供氧气减少的储存的红细胞(OR-储存的RBC)。
2.权利要求1所述的方法，其中所述OR-储存的RBC是氧气和二氧化碳减少的(OCR-储存的RBC)。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述OR-储存的RBC包含与传统储存的红细胞(储存的RBC)相比未结合水平减少的因子RANTES。
4.权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述RANTES的水平在21天后小于500pg/ml。
5.权利要求1至4任一项所述的方法，其中所述RANTES的水平在脱氧条件下储存21天后小于300pg/ml。
6.权利要求1至5任一项所述的方法，其中所述OR-储存的RBC包含与传统储存的红细胞(储存的RBC)相比水平减少的嗜酸性粒细胞趋化因子。
7.权利要求1至6任一项所述的方法，其中所述嗜酸性粒细胞趋化因子的水平在脱氧条件下储存21天后小于150pg/ml。
8.权利要求1至7任一项所述的方法，其中所述嗜酸性粒细胞趋化因子的水平在脱氧条件下储存21天后小于100pg/ml。
9.权利要求1至8任一项所述的方法，其中所述OR-储存的RBC选自由以下组成的组：氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气减少白细胞减少的包装的红细胞(OR-LRpRBC)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OR-LRpRBC+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的包装的红细胞(OCR-LRpRBC)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OCR-LRpRBC+PLT)及其组合。
10.权利要求1至9任一项所述的方法，其中所述OR-储存的RBC包括氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)。
11.权利要求1至10任一项所述的方法，其中所述需要多次输血的患者是创伤患者、移植患者、心脏手术患者、产科患者、GI手术患者或骨科手术患者。
12.权利要求1至11任一项所述的方法，其中所述创伤患者是出血性创伤患者或钝性创伤患者。
13.权利要求1至12任一项所述的方法，其中所述患者是癌症患者，并且所述OR-储存的RBC是氧气减少白细胞减少的包装的红细胞(OR-LRpRBC)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OR-LRpRBC+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的包装的红细胞(OCR-LRpRBC)或氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OCR-LRpRBC+PLT)。
14.用于改善需要进行围手术期输血的癌症患者的存活的方法，包括向需要接受医疗程序的患者提供氧气减少的储存的红细胞(OR-储存的RBC)。
15.权利要求14所述的方法，其中所述OR-储存的RBC是氧气和二氧化碳减少的红细胞(OCR-储存的RBC)。
16.权利要求14或15所述的方法，其中所述OR-储存的RBC是氧气减少白细胞减少的包装的红细胞(OR-LRpRBC)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OR-LRpRBC+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的包装的红细胞(OCR-LRpRBC)或氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OCR-LRpRBC+PLT)。
17.权利要求14至16任一项所述的方法，其中所述OR-储存的RBC包含与非-氧气减少的储存的红细胞(储存的RBC)相比水平减少的因子RANTES或嗜酸性粒细胞趋化因子。
18.权利要求14至17任一项所述的方法，其中所述RANTES的水平在21天后小于500pg/ml，或者所述嗜酸性粒细胞趋化因子的水平在脱氧条件下储存21天后小于150pg/ml。
19.用于减少储存的血液中的细胞因子的方法，包括：
将血液收集到抗凝剂溶液中；
从所述收集的血液中减少白细胞；
将预储存氧饱合度(SO2)减少至30％或更低；以及
在厌氧条件下储存所述收集的氧气减少的血液，以制备氧气减少的储存的血液。
20.权利要求19所述的方法，进一步包括去除血浆并添加额外的溶液以制备氧气减少且包含血小板的包装的红细胞(OR-pRBC+PLT)。
21.权利要求19所述的方法，其中所述白细胞的所述减少进一步包括减少血小板。
22.权利要求21所述的方法，进一步包括去除血浆并添加额外的溶液以制备氧气减少的包装的红细胞(OR-pRBC)。
23.权利要求19至22任一项所述的方法，其中一种或多种细胞因子的水平与非-氧气减少的储存的血细胞(储存的RBC)相比是减少的。
24.权利要求19至23任一项所述的方法，其中所述细胞因子选自由以下组成的组：单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、调节活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子(RANTES)、血管生成素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、表皮细胞生长因子(EGF)、可溶性CD40配体(sCD40L)和血小板衍生生长因子(PDGF)。
25.权利要求19所述的方法，其中减少预储存氧饱合度进一步包括将预储存二氧化碳分压减少至小于60mmHg。
26.权利要求25所述的方法，进一步包括去除血浆并添加额外的溶液以制备氧气和二氧化碳减少且包含血小板的包装的红细胞(OCR-pRBC+PLT)。
27.权利要求25所述的方法，其中所述白细胞的所述减少进一步包括减少血小板。
28.权利要求27所述的方法，进一步包括去除血浆并添加额外的溶液以制备氧气减少的包装的红细胞(OR-pRBC)。
29.权利要求19或25至28任一项所述的方法，其中所述氧气减少的储存的血液包含与非-氧气减少的储存的红细胞(储存的红细胞)相比水平减少的因子RANTES。
30.权利要求19或25至29任一项所述的方法，其中所述氧气减少的储存的血液包含与非-氧气减少的储存的红细胞(储存的红细胞)相比水平减少的嗜酸性粒细胞趋化因子。
31.权利要求19所述的方法，其中所述氧气减少的储存的血液具有水平升高的2，3-DPG，其中所述氧气减少白细胞减少的血液在15天中具有高于白细胞减少的血液中初始2，3-DPG水平的2，3-DPG水平。
32.权利要求19或31所述的方法，其中所述2，3-DPG水平比第0天时血液的2，3-DPG水平高至少80％或更高。
33.权利要求19、31至32任一项所述的方法，其中所述2，3-DPG水平在第21天是5和20μmol 2，3-DPG/gHb之间。
34.权利要求19至33任一项所述的方法，其中所述氧气减少的储存的血液选自由以下组成的组：氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气减少白细胞减少的包装的红细胞(OR-LRpRBC)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OR-LRpRBC+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的包装的红细胞(OCR-LRpRBC)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OCR-LRpRBC+PLT)及其组合。
35.用于向有需要创伤患者输入的血液组合物，包含具有30％或更少的预储存和储存氧饱合度(SO2)的、抗凝剂溶液中的氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)，其在15天中具有高于所述氧气减少白细胞减少的全血中初始2，3-DPG水平的2，3-DPG水平，或者包含具有30％或更少的预储存和储存氧饱合度(SO2)以及小于60mmHg的预储存和储存二氧化碳分压的氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)，其中所述OCR-LRWB具有至少3μmol/gHb的三磷酸腺苷(ATP)水平。
36.权利要求35所述的血液组合物，其中所述OR-LRWB的所述2，3-DPG水平比第0天时血液的2，3-DPG水平高至少80％或更高。
37.权利要求35或36所述的血液组合物，其中所述OR-LRWB的所述2，3-DPG水平是至少5至20DPG μmol/gHb。
38.权利要求35至37任一项所述的血液组合物，其中所述预储存氧饱合度小于20％、小于10％或小于5％。
39.权利要求35至38任一项所述的血液组合物，其中所述预储存分压在1和60mmHg、10和60mmHg、20和40mmHg、1和20mmHg之间。
40.权利要求35至39任一项所述的血液组合物，其中所述抗凝剂溶液是含有腺嘌呤的柠檬酸盐-磷酸盐-右旋糖(CPDA1)或柠檬酸盐-磷酸盐-右旋糖(CPD)。
41.权利要求35至40任一项所述的血液组合物，其中所述氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)或氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)具有水平减少的生物应答调节剂(BRM)，其选自由以下组成的组：细胞因子、趋化因子、异前列腺素和氧化的脂质产物。
42.权利要求41所述的血液组合物，其中输入了所述氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)或氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)的患者具有减少的炎症应答。
43.权利要求41或42所述的血液组合物，其中输入了所述氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)或氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)的患者具有减少的免疫调节。
44.权利要求41至43任一项所述的血液组合物，其中输入了所述氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)或氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)的患者具有减少的多器官衰竭风险。
45.权利要求41至44任一项所述的血液组合物，其中输入了所述氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)或氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)的患者具有减少的脓血症风险。
46.权利要求41至45任一项所述的血液组合物，其中输入了所述氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)或氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)的患者具有减少的感染风险。
47.权利要求41至46任一项所述的血液组合物，其中输入了所述氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)或氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)的患者具有减少的死亡风险。
48.权利要求41至47任一项所述的血液组合物，其中输入了所述氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)或氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)的患者具有较高的红细胞(RBC)变形。
49.权利要求41至48任一项所述的血液组合物，其中所述血液与非-氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)或非-氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)相比具有等同或更好的凝固参数，所述凝固参数由血栓弹力图(TEG)测定。
50.权利要求41至49任一项所述的血液组合物，其中所述血液与非-氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)或非-氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)相比具有等同或更好的凝固参数，所述凝固参数通过PT/PTT确定。
51.权利要求41至50任一项所述的血液组合物，其中所述血液与非-氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)或非-氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)相比具有等同或更好的凝固参数，所述凝固参数由血小板聚集测量计测定。
52.权利要求41至51任一项所述的血液组合物，其中所述血液与非-氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)或非-氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)相比具有等同或更好水平的凝血因子，包括因子V、因子VIII、AT、Protein C或vWF。
53.权利要求41至52任一项所述的血液组合物，其中所述血液对于输入有需要的患者中至少3周是安全的。
54.减少接受输血的患者中的炎症应答的方法，包括向有需要的患者输入氧气减少的血液制品，其中所述氧气减少的血液制品在厌氧条件下储存后具有水平减少的炎症因子。
55.权利要求54所述的方法，其中所述水平减少的炎症因子是与非-氧气减少的储存的红细胞相比水平减少的嗜酸性粒细胞趋化因子或RANTES。
56.权利要求54或55所述的方法，其中所述血液制品选自由以下组成的组：氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气减少白细胞减少的包装的红细胞(OR-LRpRBC)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OR-LRpRBC+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的包装的红细胞(OCR-LRpRBC)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OCR-LRpRBC+PLT)、血浆及其组合。
57.减少接受输血的患者中的免疫调节的方法，包括向有需要的患者输入氧气减少的血液制品，其中所述氧气减少的血液制品在厌氧条件下储存后具有水平减少的细胞因子，其中所述细胞因子的所述水平是与非-氧气减少的血液制品相比较。
58.权利要求57所述的方法，其中所述细胞因子选自由以下组成的组：单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、调节活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子(RANTES)、血管生成素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、表皮细胞生长因子(EGF)、可溶性CD40配体(sCD40L)和血小板衍生生长因子(PDGF)。
59.权利要求57或58所述的方法，其中所述细胞因子是嗜酸性粒细胞趋化因子或RANTES。
60.权利要求57至59任一项所述的方法，其中所述血液制品选自由以下组成的组：氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气减少白细胞减少的包装的红细胞(OR-LRpRBC)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OR-LRpRBC+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的包装的红细胞(OCR-LRpRBC)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OCR-LRpRBC+PLT)、血浆、血小板浓缩物及其组合。
61.用于改善有需要的患者中的氧气灌注的方法，包括向有需要的患者输入氧气减少的血液制品，其中所述氧气减少的血液制品与传统储存的血液制品相比具有较高的RBC变形。
62.权利要求61所述的方法，其中所述氧气减少的血液制品选自由以下组成的组：氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气减少白细胞减少的包装的红细胞(OR-LRpRBC)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OR-LRpRBC+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的包装的红细胞(OCR-LRpRBC)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OCR-LRpRBC+PLT)、血浆、血小板浓缩物及其组合。
63.权利要求61或62所述的方法，其中所述氧气减少的血液制品是回收的血液制品，其包含氧气减少白细胞减少的包装的红细胞(OR-LRpRBC)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OR-LRpRBC+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的包装的红细胞(OCR-LRpRBC)或氧气和二氧化碳减少(OCR-LRpRBC+PLT)，通过储存至少一周后从氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)中进行组分分离、血浆去除和添加额外的溶液而获得。
64.权利要求61至63任一项所述的方法，其中所述回收的血液制品是储存达到42天、56天或64天。
65.管理血库的方法，包括：
维持血液单位库存，所述血液单位包含氧气减少的全血和抗凝剂，或氧气减少白细胞减少的全血和抗凝剂；
从所述库存提供一个或多个所述血液单位以用于治疗患者；
从所述库存回收血液单位以制备经组分分离的氧气减少的血液单位。
66.权利要求65所述的方法，其中所述经组分分离的氧气减少的血液单位包含氧气减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OR-LRpRBC+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OCR-LRpRBC+PLT)、氧气减少的血浆或其组合。
67.权利要求65或66所述的方法，其中所述经组分分离的氧气减少的血液单位被回收以制备大量输血试剂盒。
68.权利要求65至67任一项所述的方法，其中所述抗凝剂包括柠檬酸盐-磷酸盐-葡萄糖(CPD)或含有腺嘌呤的柠檬酸盐-磷酸盐-右旋糖(CPDA-1)。
69.权利要求65至68任一项所述的方法，其中对于含有CPD的血液单位，所述回收血液单位在储存前3周进行，对于含有CPDA1的血液单位，所述回收血液单位在储存前5周进行。
70.权利要求65至69任一项所述的方法，其中所述回收血液单位在2周时进行。
71.权利要求65至70任一项所述的方法，其中所述回收血液单位在厌氧条件下进行。
72.权利要求65至71任一项所述的方法，其中所述经组分分离的氧气减少的血液单位在添加额外的溶液后储存达到6周。
73.权利要求65至72任一项所述的方法，进一步包括制备大量输血试剂盒，所述试剂盒包含一定体积的血浆和白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(LRpRBC+PLT)。
74.权利要求73所述的方法，其中所述血浆与所述LRpRBC+PLT的比率是体积比1∶1。
75.权利要求73或74所述的方法，其中所述血浆与所述LRpRBC+PLT的比率是体积比1∶2。
76.权利要求73所述的方法，其中所述大量输血试剂盒进一步包含一定体积的血小板，其中所述血浆、所述血小板与所述LRpRBC+PLT的比率是体积比1∶1∶1。
77.权利要求73或76所述的方法，其中所述大量输血试剂盒进一步包含一定体积的血小板，其中所述血浆、所述血小板与所述LRpRBC+PLT的比率是体积比1∶1∶2。
78.提供血液制品供应以用于输血药物的方法，包括：
消耗全血中的氧气或二氧化碳，以制备氧气减少的全血(或氧气和二氧化碳减少的全血)；以及
储存所述氧气或氧气和二氧化碳减少的全血一段时间，并且向有需要的患者提供所述储存的血液；或
储存所述氧气或氧气和二氧化碳减少的全血一段时间，并且制备氧气或氧气和二氧化碳减少的包装的红细胞。
79.权利要求78所述的方法，其中所述氧气和二氧化碳减少的包装的红细胞储存第二段时间，然后提供给有需要的患者。
80.权利要求78或79所述的方法，其中所述第二段时间达到6周。
81.血液组合物，其包含氧气减少的包装的红细胞和血小板，其中含有少于1×105/L个白细胞。
82.权利要求81所述的血液组合物，其中所述组合物包含少于1×104/L个白细胞。
83.权利要求81或82所述的血液组合物，进一步包含选自由以下组成的组的额外的溶液：AS-1、AS-5、$AGM、PAGG-SM、PAGG-GM、MAP、AS-7、ESOL-5、EAS61、OFAS1、OFAS3及其组合。
84.大量输血试剂盒，其包含一定体积的血浆和一定体积的LRpRBC+PLT。
85.权利要求84所述的大量输血试剂盒，其中所述血浆与所述LRpRBC+PLT的比率是体积比1∶1。
86.权利要求84或85所述的大量输血试剂盒，其中所述血浆与所述LRpRBC+PLT的比率是体积比1∶2。
87.权利要求84所述的大量输血试剂盒，进一步包含一定体积的血小板，其中所述血浆、所述血小板和所述LRpRBC+PLT的比率是体积比1∶1∶1。
88.权利要求84或87所述的大量输血试剂盒，进一步包含一定体积的血小板，其中所述血浆、所述血小板和所述LRpRBC+PLT的比率是体积比1∶1∶1。
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