CN113365642A - 用于控制炎症患者中不良事件的方法 - Google Patents
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Abstract
预防和逆转炎症的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年11月16日提交的美国临时专利申请系列第62/768,667号的优先权。
政府权利
本发明是在美国政府的支持下，根据国家心脏、肺和血液研究所授予的R44HL132172作出的。政府对本发明享有一定权利。
技术领域
本公开涉及炎症、镰状细胞病、创伤和出血性休克的治疗。
背景技术
镰状细胞病(SCD)，一组遗传性红细胞病症，影响全世界数百万人。据估计SCD影响约100,000美国人。
镰状细胞病分为6类，镰状细胞性贫血(HbSS)、血红蛋白C镰状红细胞贫血(HbSC)、血红蛋白S-β-地中海贫血((HbSβ0和Hbβ+地中海贫血)、血红蛋白SD病(HbSD)、血红蛋白SE病(HbSE)和血红蛋白SO Arab病(HbSO)。最严重的形式HbSS的特征在于两个镰状细胞基因的遗传。在HbSC中，单个镰状细胞基因从一个亲本遗传，而血红蛋白C的异常基因从另一个亲本遗传。HbSC是疾病的较轻微的形式。患有HbSβ地中海贫血的人遗传一个镰状细胞基因和一个β地中海贫血基因。HbSβ地中海贫血进一步分为β地中海贫血O和β地中海贫血+，其中β地中海贫血O是两种中更严重的形式。HbSD、HbSE和HbSO是镰状细胞病的罕见类型。在罕见的类型中，遗传镰状细胞基因和一种来自异常血红蛋白类型(D、E或O)的基因。
SCD的一些最常见的并发症包括血管闭塞。研究表明镰状RBC(SS-RBC)通过与内皮的粘附相互作用引发血管闭塞发作。血管闭塞发作引起不同程度的疼痛，具体因人而异。这种疼痛可能突然开始并持续任何时间段。患者还更可能经历感染，包括流感、脑膜炎和肝炎。患者还可能经历手足综合征、眼病、急性胸部综合征和中风。此外，研究已经表明镰状细胞病促进炎性反应。参见Plat，O.，“作为炎性疾病的镰状细胞性贫血(Sickle cell anemiaas an inflammatory disease)”《临床研究杂志(J.Clin.Invest.)》，106(3)：337-338(2000)。SCD在一生中会损害患者的大脑、眼睛、心脏、肺、肝、脾、肾、皮肤、关节和骨。
镰状细胞病的治疗包括输血、骨髓移植、干细胞移植和减少危险期疼痛发作次数的药物(例如羟基脲)。
2010年，有510万人因受伤而死亡，超过了由HIV、结核病和疟疾合并导致的死亡数(380万)。参见Norton等人，“全球健康伤害(Global Health Injuries)”，《新英格兰医学杂志(The NEJM)》368：1723-30(2013)(“Norton 2013”)(特此通过引用以其整体并入)。伤害包括意外伤害(例如，道路交通事故、跌倒和烧伤)和故意伤害(例如，自我伤害、人际暴力、战争和冲突)。参见Norton 2013。在1990年至2010年之间，全世界的伤害致死人数增加了24％，但是在2000年至2010年之间美国的伤害致死人数增加了23％。参见Norton 2013。另外，所有创伤死亡中的至少20％是可存活损伤的结果，因此可以通过最佳护理来预防。Fox等人，“重伤患者出血性休克试验需要更早的终点(Earlier Endpoints are Required forHemorrhagic Shock Trials Among Severely Injured Patients.)”《休克(Shock)》，47：567-73(2017)(特此通过引用以其整体并入)。可预防的死亡的百分比使得有必要开发用于导致死亡的可避免并发症的疗法。
贯通伤(例如枪击或刺伤)和钝挫伤(例如跌倒或车祸)是出血性创伤的主要原因。所导致的休克是由大量出血引起的对组织的氧供应不足的状况，从而导致氧债、无氧代谢和血浆乳酸水平的升高。无法通过恢复循环和氧输送而逆转休克可能导致永久性组织损伤、多器官衰竭和死亡。
出血性创伤和休克的临床后遗症包括在创伤的数小时内放血引起的死亡，以及创伤和大量输血的发病的24小时后的死亡。此类发病包括由急性创伤性凝血病或炎症引起的包括肺、肾、肝在内的多器官衰竭，和由输血相关免疫调节引发的感染/败血症；两种发病都因输入的血液制品的质量较低以及输入的pRBC的体积较高而增加。
治疗出血性休克的一种方法是使用类晶体进行复苏。然而，类晶体的使用通过引起创伤诱导的凝血病而导致发病率和死亡率增加。至少由于这个原因，提倡早期施用血液组分以逆转由出血性创伤引起的休克。将压积红细胞(pRBC)输入出血性创伤患者，以恢复失去的血液体积，恢复患者的携氧能力，并从无氧代谢恢复组织中的氧化代谢。然而，pRBC的使用并非没有并发症的风险，包括抗原错配、病原体传播、循环超载和pRBC在离体储存期间的降解。
当常规储存时，储存的血液经历稳定的恶化，这与各种储存损伤相关，其中包括溶血、血红蛋白降解以及ATP和2，3-DPG浓度降低。当输入患者时，在储存期间稳定恶化的效果表现为例如24小时体内回收的减少。血细胞比容的快速降低是由于24小时回收减少，严重时，可导致迟发性溶血性输血反应(DHTR)。其他并发症，例如全身炎症反应综合征(SIRS)、输血相关性急性肺损伤(TRALI)和输血相关性免疫调节(TRIM)与储存血液的输注相关，尽管对潜在原因的鉴定仍然不清楚。
即使在目前的6周期限内输血，储存的RBC也倾向于表现出较低的质量(例如，去除的RBC的比例增加；氧交换能力受损；可变形性降低)和增加的毒性，这通常表现为输血治疗的临床后遗症。文献中大量且越来越多的文章支持这种观点。参见Zimring，“评估红细胞储存损伤时要考虑的已建立和理论因素(Established and theoretical factors toconsider in assessing the red cell storage lesion)”《血液(Blood)》，125：2185-90(2015)；Zhu等人，“红细胞释放的5′-三磷酸腺苷受损会促进其与内皮细胞的粘附：输血后低氧血症的机制(Impaired adenosine-5′-triphosphate release from red bloodcells promotes their adhesion to endothelial cells：a mechanism of hypoxemiaafter transfusion)”《危重护理医学杂志(Critical care medicine)》，39：2478-86(2011)；Weinberg等人，“创伤患者的红细胞年龄和输血相关病理的增强(Red blood cellage and potentiation of transfusion-related pathology in trauma patients)”《输血(Transfusion)》，51：867-73(2011)；Spinella等人，“血液制品的储存时间是否会影响危重患者的预后(Does the storage duration of blood products affect outcomes incritically ill patients)？”《输血》51：1644-50(2011)；Roback等人，“一氧化氮的生物利用度不足：用于解释红细胞输注不良反应的假设(Insufficient nitric oxidebioavailability：a hypothesis to explain adverse effects of red blood celltransfusion)，”《输血》，51：859-66(2011)；Reynolds等人，“输血问题：异常S-亚硝化作用(The transfusion problem：role of aberrant S-nitrosylation)，”《输血》，51：852-8(2011)；Kim-Shapiro等人，“储存损伤：红细胞分解的作用(Storage lesion：role of redblood cell breakdown)，”《输血》，51：844-51(2011)；Jy等人，“储存的红细胞中的微粒作为输血并发症的潜在介质(Microparticles in stored red blood cells as potentialmediators of transfusion complications)，”《输血》，51：886-93(2011)；Hod等人，“向人类志愿者输注较早的储存的红细胞会产生血管外溶血和循环的非运铁蛋白结合铁(Transfusion of human volunteers with older，stored red blood cells producesextravascular hemolysis and circulating non-transferrin-bound iron)，”《血液》，118：6675-82(2011)；Flegel等人，“长期储存红细胞会造成伤害吗？(Does prolongedstorage of red blood cells cause harm？)”《英国血液学杂志(British journal ofhaematology)》165：3-16(2014)；Redlin等人，“红细胞储存时间与小儿心脏手术的各种临床结果有关(Red blood cell storage duration is associated with variousclinical outcomes in pediatric cardiac surgery)，”《输血医学和血液疗法：德国输血医学和免疫血液学学会官方机构(Transfusion medicine and hemotherapy：offiziellesOrgan der Deutschen Gesellschaft fur Transfusionsmedizin undImmunhamatologie)》41：146-51(2014)；Rogers等人，“红细胞输注和艰难梭菌感染的储存时间：人内比较(Storage duration of red blood cell transfusion and Clostridiumdifficile infection：a within person comparison).”《美国科学公共图书馆(PLoSOne)》9：e89332(2014)；Spinella等人，“储存的红细胞的性质：了解免疫和血管反应性(Properties of stored red blood cells：understanding immune and vascularreactivity)，”《输血》51：894-900(2011)；Brown等人，“红细胞单位存储的长度和心脏手术后谵妄的风险(Length of red cell unit storage and risk for delirium aftercardiac surgery)，”《麻醉与镇痛(Anesth Analg)》，119：242-50(2014)；Wang等人，“根据肺炎的存在和严重程度，输注较早储存的血液会使犬的预后恶化(Transfusion of olderstored blood worsens outcomes in canines depending on the presence andseverity of pneumonia)，”《输血》，54：1712-24(2014)；Liu等人，“较早储存的红细胞更快清除NO的机制(Mechanism of faster NO scavenging by older stored red bloodcells)，”《氧化还原生物学(Redox biology)》，2：211-9(2014)；Prestia等人，“输注储存血液会削弱宿主抵抗小鼠革兰氏阴性病原体(Transfusion of stored blood impairs hostdefenses against Gram-negative pathogens in mice)，”《输血》54：2842-51(2014)；D′Alessandro等人，“通过生物化学和组学技术收集的红细胞储存损伤的最新信息(Anupdate on red blood cell storage lesions，as gleaned through biochemistry andomics technologies)，”《输血》，55：205-19(2015)(特此通过引用以其整体并入)。大量的体外研究明确地显示了在常规储存期间RBC的降解(储存损伤)。大量新兴的代谢组学研究显示了分子水平上储存损伤的发展。参见Roback等人，“AS-1 RBC储存的代谢组学(Metabolomics of AS-1 RBCs Storage)，”《输血医学综述(Transfusion medicinereviews)》(2014)；D′Alessandro等人，“常规储存后AS-5 RBC上清液的代谢组学(Metabolomics of AS-5 RBCs supernatants following routine storage)，”《血液之声(Vox sanguinis)》(2014)；D′Alessandro等人，“在添加剂溶液3中常规储存红细胞(RBC)单元：对RBC代谢组的全面研究(Routine storage of red blood cell(RBC)units inadditive solution-3：a comprehensive investigation of the RBC metabolome)，”《输血》55：1155-68(2015)；D′Alessandro等人，“添加剂溶液7中的红细胞储存可保持能量和氧化还原代谢：一种代谢组学方法(Red blood cell storage in additive solution-7preserves energy and redox metabolism：a metabolomics approach)，”《输血》(2015)；Wither等人，“常规储存红细胞过程中功能性氨基酸残基的血红蛋白氧化(Hemoglobinoxidation at functional amino acid residues during routine storage of redblood cells)，”《输血》(2015)；D′Alessandro等人，“添加剂溶液3中储存的红细胞中的柠檬酸代谢(Citrate metabolism in red blood cells stored in additive solution-3)，”《输血》(2016)；D′Alessandro等人，“红细胞储存损伤和代谢连锁的组学标志物(Omicsmarkers of the red cell storage lesion and metabolic linkage)，”《输血》，15：137-44(2017)(特此通过引用以其整体并入)。需要减少或防止这种降解以提高输血的功效(输血后更多的O2立即递送至外周组织)和减少由于炎症、镰状细胞病或出血性创伤导致的死亡率。
氧化损伤在常规储存的血液中引发多种RBC储存损伤和它们的下游后果；因此，需要降低氧化应激程度的方法来减少RBC储存损伤。已经开发了多种旨在使储存损伤最小化并改善输血结果的方法。方法包括添加剂溶液(例如，Hamasaki等人的美国专利第4,769,318号和Sasakawa等人的美国专利第4,880,786号以及Hess等人的美国专利第6,447,987号)、冷冻储存(参见Serebrennikov Chaplin等人的美国专利第6,413,713号，“输血用红细胞(Blood Cells for Transfusion)，”《血液》，59：1118-20(1982)，和Valeri等人，“在4℃下在添加剂溶液(AS-1、AS-3或AS-5)中储存42天，然后生化修饰、冷冻、解冻、洗涤并在4℃下在氯化钠和葡萄糖溶液中储存24小时的人RBC的存活、功能和溶血(The survival，function，and hemolysis of human RBCs stored at 4degrees C in additivesolution(AS-1，AS-3，or AS-5)for 42 days and then biochemically modified，frozen，thawed，washed，and stored at 4 degrees C in sodium chloride and glucosesolution for 24 hours)，”《输血》，40：1341-5(2000))(特此通过引用以其整体并入)。
已经证明在改善血液质量和扩展其效用方面成功的一种方法是通过耗氧和在厌氧条件下储存。在氧耗尽条件下储存血液的益处是ATP和2，3-DPG的水平提高和溶血减少。Bitensky等人的美国专利第5,624,794号、Bitensky等人的美国专利第6,162,396号和Bitensky的美国专利第5,476,764号(特此通过引用以其整体并入)涉及在氧耗尽条件下红细胞的储存。Bitensky等人的美国专利第5,789,151号涉及血液储存添加剂溶液(特此通过引用以其整体并入)。Bitensky等人的美国专利第6,162,396号(‘396专利)(特此通过引用以其整体并入)公开了用于血液储存的厌氧储存袋，其包括不透氧外层、可透过氧的红细胞(RBC)相容内层，并且具有置于内层和外层之间的氧气洗涤器。
与在常规条件下储存的血液相比，在氧耗尽条件下储存血液还可导致微粒水平降低、可变形性损失降低、脂质和蛋白质氧化降低以及输血后存活更高。参见Yoshida等人，“添加剂溶液pH和代谢复壮对红细胞厌氧储存的作用(The effects of additivesolution pH and metabolic rejuvenation on anaerobic storage of red cells)，”《输血》48：2096-2105(2008)和Yoshida，T.，等人“减少红细胞厌氧储存过程中微粒的产生(Reduction of microparticle generation during anaerobic storage ofred bloodcells)，《输血》”，52，83A(2012)(特此通过引用以其整体并入)。厌氧储存的RBC还提供自体输血后更高的24小时体内回收、更高的2，3-DPG和ATP水平、更低的溶血和有益的代谢途径重塑。参见Reisz等人“甘油醛3-磷酸脱氢酶的氧化修饰调节储存的红细胞的代谢重编程(Oxidative modifications of glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase regulatemetabolic reprogramming of stored red blood cells)，”《血液》，128：e32-42(2016)；和Yoshida等人，“红细胞在厌氧条件下的长期储存(Extended storage of red bloodcells under anaerobic conditions)，”《血液之声》92：22-31(2007)(特此通过引用以其整体并入)。
在本公开中，我们证明氧减少(OR)或氧和二氧化碳减少(OCR)红细胞可以通过减少对血小板反应蛋白的粘附来减少SCD患者中的血管堵塞。我们还证明，与常规储存的血液相比，OR和OCR红细胞在来自SCD患者的血浆存在下具有降低的溶血。
在本公开中，我们证明与常规储存的血液相比，来自大鼠的OR或OCR血液在储存期间提供改善的ATP和2，3-DPG，如先前使用人血液所证明的。因此，OR或OCR大鼠RBC预期具有相似的微粒减少、改善的可变形性、减少的脂质和蛋白质氧化以及更高的输血后存活。
这里我们首次证明，当输注以治疗出血性创伤时，在大鼠中的OR和OCR血液在临床结果方面提供了惊人的改善。使用大鼠出血性休克复苏模型，显示OR或OCR RBC提供相对于常规储存的血液减少的器官损伤。此外，OR或OCR RBC提供了使用较小pRBC体积逆转休克状态。最后，当被输注以治疗出血性休克时，OR或OCR RBC相对于常规储存的相同储存持续时间的pRBC更快地稳定血液动力学。
OR和OCR RBC提供了治疗导致放血的创伤的改进方法，以相对于常规储存血液减少死亡率和发病率。OR和OCR RBC提供减少的器官衰竭，包括肺和肝损伤标志物水平的降低。OR和OCR RBC进一步减少恢复和稳定血液动力学功能所需的血液量。因此，OR和OCR RBC可以在治疗出血性创伤时减少输血治疗所需的RBC体积。OR和OCR质量的改善，除了先前证明的储存的RBC递送氧的能力的改善之外，还提供了与创伤相关的器官损伤、发病率和死亡率的意外减少。
发明内容
本公开提供并且包括一种用在储存期间具有20％或更小的氧饱和度的储存的氧减少血液治疗有需要的患者的方法，其中所述有需要的患者患有炎症。
本公开提供并且包括一种在有需要的镰状细胞患者中改善输血的方法，所述方法包括向患有镰状细胞病的患者提供储存的氧减少血液，其中所述氧减少血液在储存期间具有20％或更小的氧饱和度。
本公开提供并且包括一种在有需要的患者中减少血管闭塞发作次数的方法，所述方法包括向有需要的患者提供储存的氧减少血液，其中所述氧减少血液在储存期间具有20％或更小的氧饱和度，并且所述减少血管闭塞发作包括减少红细胞对内皮细胞的粘附。
本公开提供并且包括一种在有需要的患者中减少红细胞对内皮细胞的粘附的方法，所述方法包括向患有镰状细胞病的患者提供储存的氧减少血液，其中所述氧减少血液在储存期间具有20％或更小的氧饱和度。
附图说明
参考附图提供本公开，其中：
图1是呈现根据本公开的示例性实施例的结果的图，比较了常规储存的RBC(未处理的；对照)、假手术对照(SC)、氧减少的RBC(N2；OR)以及氧和二氧化碳减少的RBC(CO2；OCR)中的ATP水平。
图2是呈现根据本公开的示例性实施例的结果的图，比较了常规储存的RBC(未处理；对照)、假手术对照(SC)、氧减少的RBC(N2；OR)以及氧和二氧化碳减少的RBC(CO2；OCR)中的2，3-DPG水平。
图3是呈现根据本公开的示例性实施例的结果的图，呈现了输注到动物中的对照、假手术、OR-RBC和OCR-RBC的回收百分比的比较。
图4A和4B是呈现根据本公开的示例性实施例的结果的图，呈现了用储存1周(图4A)或3周(图4B)的对照、OR-RBC和OCR-RBC复苏的动物中的血细胞比容百分比的比较。BL(基线)表示不在休克条件下的动物。休克表示在出血性休克下的动物。早期R表示10分钟的复苏期。晚期R表示60分钟的复苏期。
图5A和5B是呈现根据本公开的示例性实施例的结果的图，提供了用储存1周(图5A)或3周(图5B)的对照、OR-RBC和OCR-RBC复苏的动物中的平均动脉压(MAP)的比较。BL(基线)表示不在休克条件下的动物。休克表示在出血性休克下的动物。早期R表示10分钟的复苏期。晚期R表示60分钟的复苏期。
图6A和6B是呈现根据本公开的示例性实施例的结果的图，提供了在10、20、30、45和60分钟后的复苏期间提供给动物的血液体积百分比的比较。比较了储存1周(图6A)或3周(图6B)的对照、OR-RBC和OCR-RBC。
图7A和7B是呈现根据本公开的示例性实施例的结果的图，提供了用储存1周(图7A)或3周(图7B)的对照、OR-RBC和OCR-RBC复苏的动物中乳酸的量的比较。BL(基线)表示不在休克条件下的动物。休克表示在出血性休克下的动物。早期R表示10分钟的复苏期。晚期R表示60分钟的复苏期。
图8A和8B是呈现根据本公开的示例性实施例的结果的图，提供了用储存1周(图8A)或3周(图8B)的对照、OR-RBC和OCR-RBC复苏的动物中葡萄糖的量的比较。BL(基线)表示不在休克条件下的动物。休克表示在出血性休克下的动物。早期R表示10分钟的复苏期。晚期R表示60分钟的复苏期。
图9A和9B是呈现根据本公开的示例性实施例的结果的图，提供了用储存1周(图9A)或3周(图9B)的对照、OR-RBC和OCR-RBC复苏的动物中AST的量的比较。
图10A和10B是呈现根据本公开的示例性实施例的结果的图，提供了用储存1周(图10A)或3周(图10B)的对照、OR-RBC和OCR-RBC复苏的动物中ALT的量的比较。
图11A和11B是呈现根据本公开的示例性实施例的结果的图，提供了用储存1周(图11A)或3周(图11B)的对照、OR-RBC和OCR-RBC复苏的动物中血清肌酐的量的比较。
图12A和12B是呈现根据本公开的示例性实施例的结果的图，提供了用储存1周(图12A)或3周(图12B)的对照、OR-RBC和OCR-RBC复苏的动物中血尿素氮(BUN)的量的比较。
图13A和13B是呈现根据本公开的示例性实施例的结果的图，提供了用储存1周(图13A)或3周(图13B)的对照、OR-RBC和OCR-RBC复苏的动物肝中CXCL1的量的比较。
图14A和14B是呈现根据本公开的示例性实施例的结果的图，提供了用储存1周(图14A)或3周(图14B)的对照、OR-RBC和OCR-RBC复苏的动物脾中CXCL1的量的比较。
图15A和15B是呈现根据本公开的示例性实施例的结果的图，提供了用储存1周(图15A)或3周(图15B)的对照、OR-RBC和OCR-RBC复苏的动物肺中CXCL1的量的比较。
图16A和16B是呈现根据本公开的示例性实施例的结果的图，提供了用储存1周(图16A)或3周(图16B)的对照、OR-RBC和OCR-RBC复苏的动物中尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(u-NGAL)的量的比较。
图17A和17B是呈现根据本公开的示例性实施例的结果的图，提供了用储存1周(图17A)或3周(图17B)的对照、OR-RBC和OCR-RBC复苏的动物中CD45+中性粒细胞百分比的比较。
图18A和18B是呈现根据本公开的示例性实施例的结果的图，提供了用储存1周(图18A)或3周(图18B)的对照、OR-RBC和OCR-RBC复苏的动物中IL-6的量的比较。
图19A至C是呈现根据本公开的示例性实施例的结果的图，提供了红细胞对血小板反应蛋白的粘附的比较。
图20A至C是呈现根据本公开的示例性实施例的结果的图，提供了在常规储存的或氧减少的储存的红细胞之间红细胞对血小板反应蛋白的粘附的比较。
图21显示了根据本公开的示例性实施例的结果，提供了与健康镰状细胞血浆一起孵育的常规储存的红细胞、氧减少的储存的红细胞以及氧和二氧化碳减少的储存的红细胞中的溶血的比较。
本文所陈述的实例说明本公开的若干实施例，但不应解释为以任何方式限制本公开的范围。
具体实施例
本公开的方法提供并且包括向出血性患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。方法还提供了向出血性患者提供在储存之前和期间氧饱和度为15％至20％的氧减少的储存血液。方法还提供了向出血性患者提供在储存之前和期间氧饱和度为10％至15％的氧减少的储存血液。方法还提供了向出血性患者提供在储存之前和期间氧饱和度为5％至10％的氧减少的储存血液。方法还提供了向出血性患者提供在储存之前和期间氧饱和度为3％至5％的氧减少的储存血液。
方法还提供了提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液以用于输注给患有出血性休克的人。方法还提供了提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液以用于输注给患有出血性创伤的人。还包括方法，该方法包括将在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液输注至由于手术而具有增加的创伤风险的患者。提供具有20％或更小的初始氧饱和度的氧减少的储存血液的方法包括提供具有10％或更小的初始氧饱和度的氧减少的储存血液。提供具有20％或更小的初始氧饱和度的氧减少的储存血液的方法还包括提供具有5％或更小的初始氧饱和度的氧减少的储存血液。提供具有20％或更小的初始氧饱和度的氧减少的储存血液的方法还包括提供具有3％或更小的初始氧饱和度的氧减少的储存血液。
本公开的方法提供并且包括提供用于治疗创伤的氧减少的储存血液，所述血液在储存至少一周、至少两周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周的储存期之前和期间具有20％或更小的氧饱和度。方法还提供了提供用于治疗创伤的氧减少的储存血液，所述血液在至少一周、至少两周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周的储存期后具有15％或更小的氧饱和度。方法还提供了提供用于治疗创伤的氧减少的储存血液，所述血液在至少一周、至少两周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周的储存期后具有10％或更小的氧饱和度。方法进一步提供了提供用于治疗创伤的氧减少的储存血液，所述血液在至少一周、至少两周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周的储存期后具有5％或更小的氧饱和度。方法进一步提供了提供用于治疗创伤的氧减少的储存血液，所述血液在至少一周、至少两周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周的储存期后具有3％或更小的氧饱和度。方法还提供了提供用于治疗创伤的氧减少的储存血液，所述血液在至少一周、至少两周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周的储存期后具有3％至5％的氧饱和度。方法还提供了提供用于治疗创伤的氧减少的储存血液，所述血液在至少一周、至少两周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周的储存期后具有5％至10％的氧饱和度。方法还提供了提供用于治疗创伤的氧减少的储存血液，所述血液在至少一周、至少两周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周的储存期后具有10％至15％的氧饱和度。方法还提供了提供用于治疗创伤的氧减少的储存血液，所述血液在至少一周、至少两周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周的储存期后具有15％至20％的氧饱和度。
本公开的方法提供并且包括向创伤患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一个方面，创伤患者遭受头部创伤、贯通伤、钝力创伤、跌倒损伤或车祸损伤。在另一方面，创伤患者是出血性创伤患者。在又一方面，创伤患者由于手术、贯通伤、钝力创伤、跌倒损伤或车祸损伤而出血。
在本公开的一个方面，创伤患者或出血性创伤患者是需要OR和OCR储存的血液的受试者。在本公开的方面中，创伤患者是需要一个或多个血液单位作为输血治疗的出血性创伤患者。在本公开的方面中，创伤患者是需要两个或更多个血液单位作为输血治疗的出血性创伤患者。在本公开的方面中，创伤患者是需要三个或更多个血液单位作为输血治疗的出血性创伤患者。
在本公开的一个方面，创伤患者是处于出血性休克的患者。在一个方面，创伤患者处于由于头部创伤、贯通伤、钝力创伤、跌倒损伤或车祸损伤引起的出血性休克。在本公开的方面中，出血性创伤患者是患有I类出血的患者。在另一方面，出血性创伤患者是患有II类出血的患者。在另一方面，出血性创伤患者是患有III类出血的患者。在另一方面，出血性创伤患者是患有IV类出血的患者。在本公开的一个方面，出血性创伤患者损失高达15％的血量。在另一方面，出血性创伤患者损失15至30％的血量。在另一方面，出血性创伤患者损失30至40％的血量。在另一方面，出血性创伤患者损失高于40％的血量。
本公开提供并且包括需要用OR或OCR RBC进行输血治疗的患者表现出选自由以下组成的群组的一种或多种体征：平均动脉压降低、血细胞比容降低、乳酸增加、葡萄糖增加、天冬氨酸转氨酶(AST)增加、丙氨酸转氨酶(ALT)增加、尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(u-NGAL)增加、血清肌酐增加和血尿素氮增加。在本公开的一个方面，需要用OR或OCRRBC进行输血治疗的患者是平均动脉压降低的出血性创伤患者。本公开提供并且包括需要用OR或OCR RBC进行输血治疗的患者表现出天冬氨酸转氨酶(AST)增加和丙氨酸转氨酶(ALT)增加。本公开提供并且包括需要用OR或OCR RBC进行输血治疗的患者表现出平均动脉压降低和乳酸增加。本公开提供并且包括需要用OR或OCR RBC进行输血治疗的患者表现出天冬氨酸转氨酶(AST)增加、丙氨酸转氨酶(ALT)增加和血尿素氮增加。本公开提供并且包括需要用OR或OCR RBC进行输血治疗的患者表现出天冬氨酸转氨酶(AST)增加、丙氨酸转氨酶(ALT)增加、血清肌酐增加和血尿素氮增加。本公开提供并且包括需要用OR或OCR RBC进行输血治疗的患者表现出乳酸增加和葡萄糖增加。本公开提供并且包括需要用OR或OCRRBC进行输血治疗的患者表现出尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(u-NGAL)增加、血清肌酐增加和血尿素氮增加。
在另一方面，需要用OR或OCR RBC进行输血治疗的患者是血细胞比容降低的出血性创伤患者。在另一方面，需要用OR或OCR RBC进行输血治疗的患者是乳酸增加的出血性创伤患者。在又一方面，需要用OR或OCR RBC进行输血治疗的患者是葡萄糖增加的出血性创伤患者。在进一步的方面，出血性创伤患者具有增加的天冬氨酸转氨酶(AST)。在另一个方面，需要用OR或OCR RBC进行输血治疗的患者是丙氨酸转氨酶(ALT)增加的出血性创伤患者。在另一个方面，需要用OR或OCR RBC进行输血治疗的患者是尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(u-NGAL)增加的出血性创伤患者。在另一方面，需要用OR或OCR RBC进行输血治疗的患者是血清肌酐增加的出血性创伤患者。在另一方面，需要用OR或OCR RBC进行输血治疗的患者是血尿素氮增加的出血性创伤患者。
在本公开的一个方面，用于有需要的患者的输血治疗的OR和OCR储存的血液具有20％或更小的初始氧饱和度。在另一方面，OR和OCR储存的血液具有10％或更小的初始氧饱和度。在另一方面，OR和OCR储存的血液具有5％或更小的初始氧饱和度。在另一方面，OR和OCR储存的血液具有3％或更小的初始氧饱和度。
在本公开的一个方面，用于有需要的患者的输血治疗的OCR储存的血液具有10至40mmHg的初始pCO2(在37℃下)。在另一方面，OCR储存的血液具有10至30mmHg的初始pCO2。在另一方面，OCR储存的血液具有10至20mmHg的初始pCO2。在另一方面，OCR储存的血液具有10至15mmHg的初始pCO2。在又一方面，OCR储存的血液具有小于10mmHg的初始pCO2。
在本公开的一个方面，用于有需要的患者的输血治疗的OR和OCR储存的血液具有20％或更小的初始氧饱和度并且储存少于2天。在一个方面，OR和OCR储存的血液具有20％或更小的初始氧饱和度并且储存少于7天。在另一方面，OR和OCR储存的血液具有20％或更小的初始氧饱和度并且储存少于14天。在另一方面，OR和OCR储存的血液具有20％或更小的初始氧饱和度并且储存少于21天。在另一方面，用于有需要的患者的输血治疗的氧减少的储存血液具有20％或更小的初始氧饱和度并且储存少于28天。在另一方面，氧减少的储存血液具有20％或更小的初始氧饱和度并且储存少于35天。在另一方面，氧减少的储存血液具有20％或更小的初始氧饱和度并且储存少于42天。在另一方面，氧减少的储存血液具有20％或更小的初始氧饱和度并且储存少于45天。在本公开的一个方面，OR和OCR储存的血液在储存期间具有20％或更小的初始氧饱和度。
用于有需要的患者的输血治疗的合适血液包括具有抗凝剂的氧减少的储存血液。在本公开的一个方面，将氧减少的红细胞储存长达3周以产生氧减少的储存血液。在另一方面，氧减少的储存血液通常还包含添加剂溶液。根据本公开的合适的添加剂溶液包括AS-1、AS-3
AS-5、SAGM、PAGG-SM、PAGG-GM、MAP、AS-7、ESOL-5、EAS61、OFAS1、OFAS3及其组合。在一个方面，在组分分离时添加添加剂溶液。在一个方面，所述添加剂溶液是AS-1，在另一个方面，所述添加剂溶液是AS-3。在其他方面，所述添加剂溶液是SAGM。
本公开的方法提供并且包括增加需要输血治疗的出血性外伤患者中的平均动脉压(MAP)，包括向创伤患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，平均动脉压增加20％至60％。在另一方面，平均动脉压增加30％至60％。在另一方面，接受OR或OCR血液的输血治疗的创伤患者的平均动脉压增加30％至50％。在又一方面，平均动脉压增加30％至60％。在进一步的方面，接受OR或OCR血液的输血治疗的创伤患者的平均动脉压增加30％至40％。在一个方面，平均动脉压比输注常规储存血液的患者的平均动脉压增加至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
在本公开的一个方面，接受OR或OCR血液的输血治疗的患者的平均动脉压增加至少1.5倍。在另一方面，接受OR或OCR血液的输血治疗的创伤患者的平均动脉压增加至少2倍。在进一步的一方面，接受OR或OCR血液的输血治疗的患者的平均动脉压增加1至2倍。在本公开的一个方面，接受OR或OCR血液的输血治疗的创伤患者的平均动脉压增加至少10mmHg、至少20mmHg、至少30mmHg、至少40mmHg、至少50mmHg或至少60mmHg。在另一方面，接受OR或OCR血液的输血治疗的创伤患者的平均动脉压增加20mmHg至50mmHg。在进一步的方面，接受OR或OCR血液的输血治疗的患者的平均动脉压增加30mmHg至50mmHg。
本公开的方法提供并且包括将需要输血治疗的创伤患者的平均动脉压增加到70mmHg至110mmHg，包括向创伤患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在另一方面，接受OR或OCR血液的输血治疗的创伤患者的平均动脉压增加到至少70mmHg。在另一方面，接受OR或OCR血液的输血治疗的创伤患者的平均动脉压增加到至少80mmHg。在又一方面，平均动脉压增加到至少90mmHg。在进一步的方面，平均动脉压增加到至少100mmHg。在本公开的一个方面，有需要的受试者的平均动脉压在输血后至少1小时保持在70mmHg至110mmHg。在另一方面，平均动脉压在输血后至少2小时保持在70mmHg至110mmHg。在又一方面，平均动脉压在输血后至少3小时保持在70mmHg至105mmHg。在另一方面，平均动脉压在输血后至少4小时保持在70mmHg至110mmHg。在另一方面，平均动脉压在输血后至少5小时保持在70mmHg至110mmHg。
本公开的方法提供并且包括以比以常规储存血液输注的患者的平均动脉压更快的速率增加需要输血治疗的创伤患者的平均动脉压，包括向创伤患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一个方面，与常规储存血液相比，用OR或OCR血液输注的患者的平均动脉压在一半时间内恢复到正常生理参数范围内。
本公开的方法提供并且包括减少需要输血治疗的出血性创伤患者中输血所需的储存血液量，包括向创伤患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一个方面，输血所需的OR储存的血液量比常规储存血液所需的量少10％至90％。在另一方面，输血所需的OR储存的血液量比常规储存血液所需的量少10％至30％。在另一方面，输血所需的OR储存的血液量比常规储存血液所需的量少20％至50％。在另一方面，输血所需的OR储存的血液量比常规储存血液所需的量少20％至80％。在另一方面，输血所需的OR储存的血液量比常规储存血液所需的量少30％至80％。在又一方面，输血所需的OR储存的血液量比常规储存血液所需的量少40％至85％。在进一步的方面，输血所需的OR储存的血液量比常规储存血液所需的量少50％至90％。
本公开的方法提供并且包括将需要输血治疗的出血性创伤患者的输血所需的储存血液的量减少至少10％，包括向创伤患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一个方面，输血所需的OR储存的血液的量比常规储存血液所需的量少至少20％。在另一方面，输血所需的OR储存的血液的量比常规储存血液所需的量少至少30％。在另一方面，输血所需的OR储存的血液的量比常规储存血液所需的量少至少40％。在另一方面，输血所需的OR储存的血液的量比常规储存血液所需的量少至少50％。在又一方面，输血所需的OR储存的血液的量比常规储存血液所需的量少至少60％。在另一方面，输血所需的OR储存的血液的量比常规储存血液所需的量少至少70％。在进一步的方面，输血所需的OR储存的血液的量比常规储存血液所需的量少约10％至20％、约20％至30％、约30％至40％、约40％至50％、约50％至60％、约60％至70％、约70％至80％、约80％至90％、或约90％至95％。在另一方面，需要输血治疗的患者输血所需的OR储存的血液的量比常规储存血液所需的量少10％至20％、20％至30％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％、80％至90％、或90％至95％。
乳酸清除率是用于出血性休克复苏的生物标志物。参见Hashmi等人，“老年创伤患者死亡率的预测因素：系统评价和综合分析(Predictors of mortality in geriatrictrauma patients：a systematic review and meta-analysis)，”《创伤与急症护理外科杂志(7he journal of trauma and acute care surgery)》，76：894-901(2014)；Regnier等人，“创伤患者的血乳酸和乳酸清除率的预后意义(Prognostic significance of bloodlactate and lactate clearance in trauma patients)，”《麻醉学(Anesthesiology)》，117：1276-88(2012)；和Zhang等人，“乳酸清除率是预测危重患者全因死亡率的有用生物标志物：系统评价和综合分析(Lactate clearance is a useful biomarker for theprediction of all-cause mortality in critically ill patients：a systematicreview and meta-analysis)，”《危重护理医学杂志》，42：2118-25(2014)(“Zhang 2014”)(特此通过引用以其整体并入)。乳酸清除率的临床价值可用于预测败血性休克患者和没有明显循环休克的危重患者的结果。乳酸升高是不良临床结果的指标，并且其快速清除普遍与异源ICU或ED患者群体中改善的结果相关。参见Zhang 2014。与常规RBC相比，用OR-RBC复苏的动物中乳酸水平降低支持了用OR RBC复苏可显著改善患者临床结果的观点。参见图7A和7B。
本公开的方法提供并且包括降低需要输血治疗的患者的乳酸水平，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少(OR)的储存血液。在一个方面，乳酸水平降低10％至90％。在一个方面，用OR储存的血液输注将需要输血治疗的患者中的乳酸水平降低10％至50％。在另一方面，用OR储存的血液输注将需要输血治疗的患者的乳酸水平降低20％至40％。在另一方面，用OR储存的血液输注将需要输血治疗的患者的乳酸水平降低50％至90％。在另一方面，用OR储存的血液输注将需要输血治疗的患者的乳酸水平降低60％至90％。在另一方面，用OR储存的血液输注将需要输血治疗的患者中的乳酸水平降低10％至20％、20％至30％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％或80％至90％。在另一方面，用OR储存的血液输注将需要输血治疗的创伤患者的乳酸水平降低至少10％。在另一方面，用OR储存的血液输注将需要输血治疗的患者的乳酸水平降低至少20％。在进一步的方面，用OR储存的血液输注将需要输血治疗的患者的乳酸水平降低至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。
本公开的方法提供并且包括将需要输血治疗的患者中升高的乳酸水平降低到约0.5mmol/L至约2.5mmol/L，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一个方面，将需要输血治疗的患者的乳酸水平降低到约0.9mmol/L至约2mmol/L。在一个方面，将需要输血治疗的患者的乳酸水平降低到约0.9mmol/L至约1.7mmol/L。在另一方面，将需要输血治疗的患者的乳酸水平降低到约1.4mmol/L至约2.4mmol/L。在另一方面，将需要输血治疗的创伤患者的乳酸水平降低到约1.7mmol/L至约2.5mmol/L。在又一方面，将需要输血治疗的创伤患者的乳酸水平降低到小于约2.5mmol/L。在进一步的方面，将需要输血治疗的创伤患者的乳酸水平降低到小于约2.0mmol/L。在另一方面，将需要输血治疗的创伤患者的乳酸水平降低到小于约1.5mmol/L。在另一方面，将需要输血治疗的创伤患者的乳酸水平降低到小于约1.0mmol/L。在又一方面，将需要输血治疗的创伤患者的乳酸水平降低到约0.5mmol/L至约1.0mmol/L。
本公开的方法提供并且包括将需要输血治疗的创伤患者中升高的乳酸水平降低到0.5mmol/L至2.5mmol/L，包括向创伤患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一个方面，将需要输血治疗的患者的乳酸水平降低到0.9mmol/L至2mmol/L。在一个方面，将需要输血治疗的创伤患者的乳酸水平降低到0.9mmol/L至1.7mmol/L。在另一方面，将需要输血治疗的创伤患者的乳酸水平降低到1.4mmol/L至2.4mmol/L。在另一方面，将需要输血治疗的创伤患者的乳酸水平降低到1.7mmol/L至2.5mmol/L。在一个方面，将需要输血治疗的创伤患者的乳酸水平降低到0.5mmol/L至1mmol/L。
本公开的方法提供并且包括将需要输血治疗的出血性创伤患者中升高的乳酸水平降低到小于4mmol/L，包括向创伤患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一个方面，将需要输血治疗的创伤患者的乳酸水平降低到小于3mmol/L。在又一方面，将需要输血治疗的创伤患者的乳酸水平降低到小于2.5mmol/L。在另一方面，将患者的乳酸水平降低到小于2.3mmol/L。在另一方面，将需要输血治疗的创伤患者的乳酸水平降低到小于2mmol/L。在另一方面，将需要输血治疗的创伤患者的乳酸水平降低到小于2mmol/L。在另一方面，将需要输血治疗的创伤患者的乳酸水平降低到小于1.5mmol/L。在另一方面，将需要输血治疗的创伤患者的乳酸水平降低到小于1mmol/L。
还已知血糖水平是几种疾病模式中并且特别是创伤患者中结果的预测因子。与其他危重患者相比，高血糖症导致的创伤患者更容易出现不良结果。参见Kreutziger等人，“入院血糖预测多发性创伤患者的出血性休克(Admission blood glucose predictedhemorrhagic shock in multiple trauma patients)，”《损伤(Injury)》，46：15-20(2015)(特此通过引用以其整体并入)。评估早期高血糖症与创伤患者关系的研究在三个可能的临界值上检查了早期高血糖症：葡萄糖≥110mg/dL，葡萄糖≥150mg/dL和葡萄糖≥200mg/dL。参见Laird等人，“创伤患者早期高血糖与死亡率的关系(Relationship of earlyhyperglycemia to mortality in trauma patients)，”《创伤杂志(J Trauma)》，56：1058-62(2004)(特此通过引用以其整体并入)。≥200mg/dL的葡萄糖水平与创伤患者的较高感染和死亡率显著相关，而与损伤特征无关。在≥110mg/dL或≥150mg/dL的临界值下，情况并非如此。与常规RBC相比，用OR-和OCR-RBC复苏的动物的葡萄糖水平降低支持用OR-RBC复苏可以显著改善患者的临床结果的观点。参见图8A和8B。
本公开的方法提供并且包括降低需要输血治疗的创伤患者中的葡萄糖，包括向创伤患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少(OR)的储存血液。在一个方面，与在常规条件下储存的血液的输注相比，葡萄糖降低10％至90％。在一个方面，与在常规条件下储存的血液的输注相比，用OR储存的血液输注将葡萄糖降低10％至50％。在另一方面，与在常规条件下储存的血液的输注相比，用OR储存的血液输注将葡萄糖降低20％至40％。在另一方面，与在常规条件下储存的血液的输注相比，用OR储存的血液输注将葡萄糖降低50％至90％。在又一方面，用OR储存的血液输注将葡萄糖降低60％至90％。在另一方面，与在常规条件下储存的血液的输注相比，用OR储存的血液输注将葡萄糖降低10％至20％、20％至30％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％或80％至90％。在另一方面，与在常规条件下储存的血液的输注相比，用OR储存的血液输注将葡萄糖降低至少10％。在另一方面，用OR储存的血液输注将葡萄糖降低至少20％。在进一步的方面，用OR储存的血液输注将葡萄糖降低至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。
本公开的方法提供并且包括将需要输血治疗的创伤患者的葡萄糖水平降低到约70mg/dL至约120mg/dL，包括向创伤患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一个方面，用OR或OCR血液进行输血治疗后患者的葡萄糖为约70mg/dL至约110mg/dL。在另一个方面，用OR或OCR血液进行输血治疗后患者的葡萄糖为约70mg/dL至约100mg/dL。在另一个方面，用OR或OCR血液进行输血治疗后创伤患者的葡萄糖为约90mg/dL至约120mg/dL。在另一个方面，用OR或OCR血液进行输血治疗后创伤患者的葡萄糖为约90mg/dL至约100mg/dL。
本公开的方法提供并且包括将需要输血治疗的创伤患者的葡萄糖水平降低到70mg/dL至120mg/dL，包括向创伤患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一个方面，用OR或OCR血液进行输血治疗后患者的葡萄糖为70mg/dL至110mg/dL。在另一个方面，患者的葡萄糖为70mg/dL至100mg/dL。在另一个方面，患者的葡萄糖为90mg/dL至120mg/dL。在另一个方面，用OR或OCR血液进行输血治疗后患者的葡萄糖为90mg/dL至100mg/dL。
本公开的方法提供并且包括将需要输血治疗的创伤患者的葡萄糖水平降低至小于120mg/dL，包括向创伤患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在进一步的方面，用OR或OCR血液进行输血治疗后患者的葡萄糖小于110mmol/L，在又一个方面，用OR或OCR血液进行输血治疗后患者的葡萄糖小于100mg/dL。在另一个方面，用OR或OCR血液进行输血治疗后患者的葡萄糖小于200mg/dL。在另一个方面，用OR或OCR血液进行输血治疗后患者的葡萄糖小于90mg/dL。在另一个方面，用OR或OCR血液进行输血治疗后患者的葡萄糖小于80mg/dL。
在本公开的一个方面，患者基于预先存在的或潜在的病况处于由输血治疗引起的并发症的增加的风险中。在一个方面，患者具有选自由以下组成的群组的预先存在的或潜在的病况：糖尿病、缺血性心脏病、由创伤或感染引起的全身性炎性综合征、由创伤或感染引起的多器官衰竭、烟雾吸入、慢性阻塞性肺病如由感染引起的全身性炎症、凝血病和自身免疫性疾病。在另一方面，患者具有一种或多种选自由以下组成的群组的预先存在的或潜在的病况：糖尿病、缺血性心脏病、由创伤或感染引起的全身性炎性综合征、由创伤或感染引起的多器官衰竭、烟雾吸入和慢性阻塞性肺病如由感染引起的全身性炎症、凝血病和自身免疫性疾病。在另一方面，患者具有两种或更多种选自由以下组成的群组的预先存在的或潜在的病况：糖尿病、缺血性心脏病、由创伤或感染引起的全身性炎性综合征、由创伤或感染引起的多器官衰竭、烟雾吸入、慢性阻塞性肺病如由感染引起的全身性炎症、凝血病和自身免疫性疾病。在另一个方面，患者具有三种或更多种选自由以下组成的群组的预先存在的或潜在的病况：糖尿病、缺血性心脏病、由创伤或感染引起的全身性炎性综合征、由创伤或感染引起的多器官衰竭、烟雾吸入、慢性阻塞性肺病如由感染引起的全身性炎症、凝血病和自身免疫性疾病。
在出血性休克期间，患者经历不良事件，包括肝损伤或衰竭、肾损伤或衰竭、肺损伤或衰竭或其组合。本公开提供并且包括需要用OR或OCR RBC进行输血治疗的患者，其表现出一种或多种选自由以下组成的群组的不良事件：肝损伤或衰竭、肾损伤或衰竭、或肺损伤或衰竭。本公开提供并且包括有需要的患者，其表现出两种或更多种选自由以下组成的群组的不良事件：肝损伤或衰竭、肾损伤或衰竭、或肺损伤或衰竭。
本公开的方法提供并且包括减少创伤患者中的不良事件，包括向需要输血治疗的创伤患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，用OR或OCR血液进行输血治疗后的不良事件减少了至少5％。在另一方面，用OR或OCR血液进行输血治疗后的不良事件减少了至少10％。在另一方面，用OR或OCR血液进行输血治疗后的不良事件减少了至少20％。在另一方面，用OR或OCR血液进行输血治疗后的不良事件减少了至少30％。在另一方面，用OR或OCR血液进行输血治疗后的不良事件减少了至少40％。在另一方面，用OR或OCR血液进行输血治疗后的不良事件减少了至少50％。在另一方面，用OR或OCR血液进行输血治疗后的不良事件减少了至少60％。在另一方面，不良事件减少了至少70％。在另一方面，用OR或OCR血液进行输血治疗后的不良事件减少了至少80％。在另一方面，不良事件减少了至少90％。在进一步的方面，用OR或OCR血液进行输血治疗后的不良事件减少了1％至10％、10％至20％、20％至30％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％、80％至90％或90％至95％。在一方面，用OR或OCR血液进行输血治疗后的不良事件是肝损伤或损害。在另一方面，不良事件是肺损伤或损害。在又一方面，不良事件是肾损伤或损害。在进一步的方面，不良事件是肝损伤、肺损伤、肾损伤或其组合。
肝酶(包括但不限于天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT))水平升高表示某种形式的肝损害、休克或损伤。本公开的方法提供并且包括在创伤患者中降低肝酶的升高水平，包括向创伤患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。
本公开的方法提供并且包括降低需要输血治疗的创伤患者中的AST水平，包括向创伤患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的AST水平，AST水平降低了至少5％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的AST水平，AST水平降低了至少10％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的AST水平，AST水平降低了至少20％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的AST水平，AST水平降低了至少30％。在另一方面，AST水平降低了至少40％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的AST水平，AST水平降低了至少50％。在另一方面，AST水平降低了至少60％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的AST水平，AST水平降低了至少70％。在又一方面，AST水平降低了至少80％。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的AST水平，AST水平降低了至少90％。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的AST水平，AST水平降低了1％至10％、10％至20％、20％至30％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％、80％至90％或90％至95％。
本公开的方法提供并且包括将需要输血治疗的创伤患者中的AST水平降低1.5至10倍，包括向创伤患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的AST水平，AST水平降低了2至3倍。在另一方面，AST水平降低了3至4倍。在另一方面，AST水平降低了4至10倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的AST水平，AST水平降低了6至9倍。在进一步的方面，AST水平降低了2至5倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的AST水平，AST水平降低了10至50倍。
本公开的方法提供并且包括将需要输血治疗的创伤患者中的AST水平降低至少1.5倍，包括向创伤患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的AST水平，AST水平降低了至少2倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的AST水平，AST水平降低了至少3倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的AST水平，AST水平降低了至少4倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的AST水平，AST水平降低了至少5倍。在进一步的方面，AST水平降低了至少6倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的AST水平，AST水平降低了至少7倍。在另一方面，AST水平降低了至少8倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的AST水平，AST水平降低了至少9倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的AST水平，AST水平降低了至少10倍。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的AST水平，AST水平降低了至少50倍。
本公开的方法提供并且包括在需要输血治疗的创伤患者中降低ALT水平，包括向创伤患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的ALT水平，ALT水平降低了至少5％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的ALT水平，ALT水平降低了至少10％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的ALT水平，ALT水平降低了至少20％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的ALT水平，ALT水平降低了至少30％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的ALT水平，ALT水平降低了至少40％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的ALT水平，ALT水平降低了至少50％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的ALT水平，ALT水平降低了至少60％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的ALT水平，ALT水平降低了至少70％。在又一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的ALT水平，ALT水平降低了至少80％。在进一步的方面，ALT水平降低了至少90％。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的ALT水平，ALT水平降低了至少1％至10％、10％至20％、20％至30％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％、80％至90％或90％至95％。
本公开的方法提供并且包括将需要输血治疗的创伤患者中的ALT水平降低1.5至10倍，包括向创伤患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的ALT水平，ALT水平降低了2至3倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的ALT水平，ALT水平降低了3至4倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的ALT水平，ALT水平降低了4至10倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的ALT水平，ALT水平降低了6至9倍。在进一步的方面，ALT水平降低了2至5倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的ALT水平，ALT水平降低了10至50倍。
本公开的方法提供并且包括将需要输血治疗的创伤患者中的ALT水平降低至少1.5倍，包括向创伤患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的ALT水平，ALT水平降低了至少2倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的ALT水平，ALT水平降低了至少3倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的ALT水平，ALT水平降低了至少4倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的ALT水平，ALT水平降低了至少5倍。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的ALT水平，ALT水平降低了至少6倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的ALT水平，ALT水平降低了至少7倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的ALT水平，ALT水平降低了至少8倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的ALT水平，ALT水平降低了至少9倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的ALT水平，ALT水平降低了至少10倍。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的ALT水平，ALT水平降低了至少50倍。
出血性创伤期间和之后肾功能的标志物包括尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(u-NGAL)、血清肌酐和血尿素氮(BUN)。参见Treeprasertsuk等人，“尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白：具有急性肾损伤(AKI)易发性病况的肝硬化住院患者的AKI的诊断和预后标志物(Urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin：a diagnostic andprognostic marker for acute kidney injury(AKI)in hospitalized cirrhoticpatients with AKI-prone conditions)，”《BMC胃肠病学(BMC Gastroenterol)》15：140(2015)(特此通过引用以其整体并入)。在来自范围从啮齿动物到人类的多个物种的AKI模型中进行的150多次不同研究中报道的基因表达分析一致地揭示，在缺血或肾毒性损伤后不久，NGAL基因是肾中最显著上调的基因之一。参见Ciccia等人，“小儿急性肾损伤：患病率、影响和管理挑战(Pediatric acute kidney injury：prevalence，impact andmanagement challenges)，”《肾血管发现国际杂志(Int J Nephrol Renovasc Dis)》，10：77-84(2017)(特此通过引用以其整体并入)。类似地，血清肌酐水平可根据年龄、种族和体型而变化，但是，肌酐水平升高表明肾损害。女性肌酐水平高于1.2，并且男性肌酐水平高于1.4可能是肾损害的早期征兆。可以看出血尿素氮(BUN)升高与肾疾病或衰竭以及充血性心力衰竭、休克和消化道出血有关。如果BUN水平高于100mg/dL，则表明肾损害严重。BUN水平的降低也是一个问题，并且可能表明体液过多、创伤、手术、阿片类药物、营养不良和合成类固醇使用。参见Pagana，“莫斯比诊断和实验室测试手册(Mosby′s Manual of Diagnosticand Laboratory Tests)，”St.Louis Mosby，Inc.，(1998)；和Gowda，等人，“肾功能测试标志物(Markers of renal function tests)，”《美国医学科学杂志(NAm J Med Sci.)》2(4)：170-173(2010)(特此通过引用以其整体并入)。如本公开所提供的，与常规RBC相比，用OR-和OCR-RBC复苏的动物中的u-NGAL(图16A和16B)、血清肌酐(图11A和11B)和BUN(图12A和12B)水平降低，表明使用OR-RBC进行复苏可以显著改善患者的临床结局。
本公开的方法提供并且包括降低需要输血治疗的患者中的尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(u-NGAL)水平，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的u-NGAL水平，u-NGAL水平降低了至少5％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的u-NGAL水平，u-NGAL水平降低了至少10％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的u-NGAL水平，u-NGAL水平降低了至少20％。在另一方面，u-NGAL水平降低了至少30％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的u-NGAL水平，u-NGAL水平降低了至少40％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的u-NGAL水平，u-NGAL水平降低了至少50％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的u-NGAL水平，u-NGAL水平降低了至少60％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的u-NGAL水平，u-NGAL水平降低了至少70％。在又一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的u-NGAL水平，u-NGAL水平降低了至少80％。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的u-NGAL水平，u-NGAL水平降低了至少90％。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的u-NGAL水平，u-NGAL水平降低了1％至10％、10％至20％、20％至30％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％、80％至90％或90％至95％。
本公开的方法提供并且包括将需要输血治疗的患者中的尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(u-NGAL)水平降低1.5至10倍，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的u-NGAL水平，u-NGAL水平降低了2至3倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的u-NGAL水平，u-NGAL水平降低了3至4倍。在另一方面，u-NGAL水平降低了4至10倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的u-NGAL水平，u-NGAL水平降低了6至9倍。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的u-NGAL水平，u-NGAL水平降低了2至5倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的u-NGAL水平，u-NGAL水平降低了10至50倍。
本公开的方法提供并且包括将需要输血治疗的患者中的尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(u-NGAL)水平降低至少1.5倍，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的u-NGAL水平，u-NGAL水平降低了至少2倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的u-NGAL水平，u-NGAL水平降低了至少3倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的u-NGAL水平，u-NGAL水平降低了至少4倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的u-NGAL水平，u-NGAL水平降低了至少5倍。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的u-NGAL水平，u-NGAL水平降低了至少6倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的u-NGAL水平，u-NGAL水平降低了至少7倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的u-NGAL水平，u-NGAL水平降低了至少8倍。在另一方面，u-NGAL水平降低了至少9倍。在另一方面，u-NGAL水平降低了至少10倍。在进一步的方面，u-NGAL水平降低了至少50倍。
本公开的方法提供并且包括在需要输血治疗的患者中降低血清肌酐水平，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的血清肌酐水平，血清肌酐水平降低了至少5％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的血清肌酐水平，血清肌酐水平降低了至少10％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的血清肌酐水平，血清肌酐水平降低了至少20％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的血清肌酐水平，血清肌酐水平降低了至少30％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的血清肌酐水平，血清肌酐水平降低了至少40％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的血清肌酐水平，血清肌酐水平降低了至少50％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的血清肌酐水平，血清肌酐水平降低了至少60％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的血清肌酐水平，血清肌酐水平降低了至少70％。在又一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的血清肌酐水平，血清肌酐水平降低了至少80％。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的血清肌酐水平，血清肌酐水平降低了至少90％。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的血清肌酐水平，血清肌酐水平降低了1％至10％、10％至20％、20％至30％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％、80％至90％或90％至95％。
本公开的方法提供并且包括将需要输血治疗的患者的血清肌酐水平降低1.5至10倍，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的血清肌酐水平，血清肌酐水平降低了2至3倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的血清肌酐水平，血清肌酐水平降低了3至4倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的血清肌酐水平，血清肌酐水平降低了4至10倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的血清肌酐水平，血清肌酐水平降低了6至9倍。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的血清肌酐水平，血清肌酐水平降低了2至5倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的血清肌酐水平，血清肌酐水平降低了10至50倍。
本公开的方法提供并且包括将需要输血治疗的患者的血清肌酐水平降低至少1.5倍，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的血清肌酐水平，血清肌酐水平降低了至少2倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的AST水平，血清肌酐水平降低了至少3倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的血清肌酐水平，血清肌酐水平降低了至少4倍。在另一方面，血清肌酐水平降低了至少5倍。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的血清肌酐水平，血清肌酐水平降低了至少6倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的血清肌酐水平，血清肌酐水平降低了至少7倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的血清肌酐水平，血清肌酐水平降低了至少8倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的血清肌酐水平，血清肌酐水平降低了至少9倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的血清肌酐水平，血清肌酐水平降低了至少10倍。
本公开的方法提供并且包括将需要输血治疗的患者的血清肌酐水平降低到0.5至1.5mg/dL，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的血清肌酐水平，血清肌酐水平降低到0.5mg/dL至1mg/dL。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的血清肌酐水平，血清肌酐水平降低到0.8mg/dL至1mg/dL。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的血清肌酐水平，血清肌酐水平降低到0.7mg/dL至1.5mg/dL。
本公开的方法提供并且包括将需要输血治疗的患者的血清肌酸酐水平降低到小于1.5mg/dL，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的血清肌酐水平，血清肌酐水平降低到小于1.4mg/dL。在一方面，血清肌酐水平降低到小于1mg/dL。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的血清肌酐水平，血清肌酐水平降低到小于0.8mg/dL。
本公开的方法提供并且包括在患者中降低BUN水平，包括向需要输血治疗的患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的BUN水平，BUN水平降低了至少5％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的BUN水平，BUN水平降低了至少10％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的BUN水平，BUN水平降低了至少20％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的BUN水平，BUN水平降低了至少30％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的BUN水平，BUN水平降低了至少40％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的BUN水平，BUN水平降低了至少50％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的BUN水平，BUN水平降低了至少60％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的BUN水平，BUN水平降低了至少70％。在又一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的BUN水平，BUN水平降低了至少80％。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的BUN水平，BUN水平降低了至少90％。在进一步的方面，对于输注常规储存的血液的患者的BUN水平，BUN水平降低了1％至10％、10％至20％、20％至30％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％、80％至90％或90％至95％。
本公开的方法提供并且包括将患者中的BUN水平降低1.5至10倍，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的BUN水平，BUN水平降低了2至3倍。在另一方面，BUN水平降低了3至4倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的BUN水平，BUN水平降低了4至10倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的BUN水平，BUN水平降低了6至9倍。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的BUN水平，BUN水平降低了2至5倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的BUN水平，BUN水平降低了10至100倍。
本公开的方法提供并且包括将患者中的BUN水平降低至少1.5倍，包括向需要输血治疗的患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的BUN水平，BUN水平降低了至少2倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的BUN水平，BUN水平降低了至少3倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的BUN水平，BUN水平降低了至少4倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的BUN水平，BUN水平降低了至少5倍。在进一步的方面，BUN水平降低了至少6倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的BUN水平，BUN水平降低了至少7倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的BUN水平，BUN水平降低了至少8倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的BUN水平，BUN水平降低了至少9倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的BUN水平，BUN水平降低了至少10倍。
本公开的方法提供并且包括在患者中降低CD45+中性粒细胞的百分比，包括向需要输血治疗的患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CD45+中性粒细胞水平，CD45+中性粒细胞的百分比降低了至少5％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CD45+中性粒细胞水平，CD45+中性粒细胞的百分比降低了至少10％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CD45+中性粒细胞水平，CD45+中性粒细胞的百分比降低了至少20％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CD45+中性粒细胞水平，CD45+中性粒细胞的百分比降低了至少30％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CD45+中性粒细胞水平，CD45+中性粒细胞的百分比降低了至少40％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CD45+中性粒细胞水平，CD45+中性粒细胞的百分比降低了至少50％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CD45+中性粒细胞水平，CD45+中性粒细胞的百分比降低了至少60％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CD45+中性粒细胞水平，CD45+中性粒细胞的百分比降低了至少70％。在又一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CD45+中性粒细胞水平，CD45+中性粒细胞的百分比降低了至少80％。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CD45+中性粒细胞水平，CD45+中性粒细胞的百分比降低了至少90％。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CD45+中性粒细胞水平，CD45+中性粒细胞的百分比降低了1％至10％、10％至20％、20％至30％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％、80％至90％或90％至95％。
本公开的方法提供并且包括将需要输血治疗的患者中的CD45+中性粒细胞的百分比降低1.5至10倍，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CD45+中性粒细胞水平，CD45+中性粒细胞的百分比降低了2至3倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CD45+中性粒细胞水平，CD45+中性粒细胞的百分比降低了3至4倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CD45+中性粒细胞水平，CD45+中性粒细胞的百分比降低了4至10倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CD45+中性粒细胞水平，CD45+中性粒细胞的百分比降低了6至9倍。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CD45+中性粒细胞水平，CD45+中性粒细胞的百分比降低了2至5倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CD45+中性粒细胞水平，CD45+中性粒细胞的百分比降低了10至50倍。
本公开的方法提供并且包括将在需要输血治疗的创伤患者中的CD45+中性粒细胞的百分比降低至少1.5倍，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CD45+中性粒细胞水平，CD45+中性粒细胞的百分比降低了至少2倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CD45+中性粒细胞水平，CD45+中性粒细胞的百分比降低了至少3倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CD45+中性粒细胞水平，CD45+中性粒细胞的百分比降低了至少4倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CD45+中性粒细胞水平，CD45+中性粒细胞的百分比降低了至少5倍。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CD45+中性粒细胞水平，CD45+中性粒细胞的百分比降低了至少6倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CD45+中性粒细胞水平，CD45+中性粒细胞的百分比降低了至少7倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CD45+中性粒细胞水平，CD45+中性粒细胞的百分比降低了至少8倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CD45+中性粒细胞水平，CD45+中性粒细胞的百分比降低了至少9倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CD45+中性粒细胞水平，CD45+中性粒细胞的百分比降低了至少10倍。
本公开的方法提供并且包括在需要输血治疗的患者中降低CXCL1水平，包括向需要输血治疗的患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL1水平，CXCL1水平降低了至少5％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL1水平，CXCL1水平降低了至少10％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL1水平，CXCL1水平降低了至少20％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL1水平，CXCL1水平降低了至少30％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL1水平，CXCL1水平降低了至少40％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL1水平，CXCL1水平降低了至少50％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL1水平，CXCL1水平降低了至少60％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL1水平，CXCL1水平降低了至少70％。在又一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL1水平，CXCL1水平降低了至少80％。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL1水平，CXCL1水平降低了至少90％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL1水平，CXCL1水平降低了1％至10％、10％至20％、20％至30％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％、80％至90％或90％至95％。
本公开的方法提供并且包括将患者中的CXCL1水平降低1.5至10倍，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL1水平，CXCL1水平降低了2至3倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL1水平，CXCL1水平降低了3至4倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL1水平，CXCL1水平降低了4至10倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL1水平，CXCL1水平降低了6至9倍。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL1水平，CXCL1水平降低了2至5倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL1水平，CXCL1水平降低了10至100倍。
本公开的方法提供并且包括将患者中的CXCL1水平降低至少1.5倍，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL1水平，CXCL1水平降低了至少2倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL1水平，CXCL1水平降低了至少3倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL1水平，CXCL1水平降低了至少4倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL1水平，CXCL1水平降低了至少5倍。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL1水平，CXCL1水平降低了至少6倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL1水平，CXCL1水平降低了至少7倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL1水平，CXCL1水平降低了至少8倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL1水平，CXCL1水平降低了至少9倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL1水平，CXCL1水平降低了至少10倍。
尽管受测试灵敏度的限制，但健康患者的IL-6水平通常小于5x10-12克/升(皮克/升或pg/L)。在本公开中，有需要的患者的IL-6水平为至少5pg/L。在另一方面，患者的IL-6水平为至少10pg/L、20pg/L、40pg/L、60pg/L、80pg/L、100pg/L或150pg/L。在又一方面，有需要的患者的IL-6水平为10pg/L至50pg/L、50pg/L至100mg/L、100pg/L至200mg/L或10pg/L至200mg/L。本公开的方法提供并且包括在需要输血治疗的患者中降低IL-6水平，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-6水平，IL-6水平降低了至少5％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-6水平，IL-6水平降低了至少10％。在另一方面，IL-6水平降低了至少20％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-6水平，IL-6水平降低了至少30％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-6水平，IL-6水平降低了至少40％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-6水平，IL-6水平降低了至少50％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-6水平，IL-6水平降低了至少60％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-6水平，IL-6水平降低了至少70％。在又一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-6水平，IL-6水平降低了至少80％。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-6水平，IL-6水平降低了至少90％。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-6水平，IL-6水平降低了1％至10％、10％至20％、20％至30％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％、80％至90％或90％至95％。
本公开的方法提供并且包括将患者中的IL-6水平降低1.5至10倍，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-6水平，IL-6水平降低了2至3倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-6水平，IL-6水平降低了3至4倍。在另一方面，IL-6水平降低了4至10倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-6水平，IL-6水平降低了6至9倍。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-6水平，IL-6水平降低了2至5倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-6水平，IL-6水平降低了10至100倍。
本公开的方法提供并且包括将患者中的IL-6水平降低至少1.5倍，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-6水平，IL-6水平降低了至少2倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-6水平，IL-6水平降低了至少3倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-6水平，IL-6水平降低了至少4倍。在另一方面，IL-6水平降低了至少5倍。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-6水平，IL-6水平降低了至少6倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-6水平，IL-6水平降低了至少7倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-6水平，IL-6水平降低了至少8倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-6水平，IL-6水平降低了至少9倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-6水平，IL-6水平降低了至少10倍。
在本公开的一个方面，有需要的患者是患有败血症的患者。
在本公开的一个方面，有需要的患者是患有炎症的患者。在另一方面，患者患有全身性炎症。在另一方面，患者患有慢性炎症。在另一方面，患者患有急性炎症。
在本公开的一个方面，患有炎症的患者是患有镰状细胞病的患者。在进一步的方面，患有镰状细胞病的患者患有镰状细胞性贫血。在另一方面，患有镰状细胞病的患者患有镰状细胞危象。在又一方面，患者患有选自由以下组成的群组的一类镰状细胞病：血红蛋白SS、血红蛋白SC、血红蛋白SB+β地中海贫血、血红蛋白SB(β-0)地中海贫血、血红蛋白SD、血红蛋白SE和血红蛋白SO。
本公开提供了在有需要的镰状细胞患者中预防或减少血管闭塞发作次数的方法，包括向患有镰状细胞病的患者提供先前储存的氧减少血液，其中所述氧减少血液在储存期间具有20％或更小的氧饱和度。在一方面，与接受常规储存的血液的镰状细胞患者相比，血管闭塞发作减少了至少10％。在另一方面，在至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40或50周的时段内，血管闭塞发作次数减少了至少10％。
本公开提供了在有需要的镰状细胞患者中减少红细胞对表达血小板反应蛋白的内皮细胞的粘附。本公开还提供了在有需要的患者中减少红细胞对表达血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)的内皮细胞的粘附。进一步地，本公开提供了在有需要的患者中减少红细胞对表达层粘连蛋白的内皮细胞的粘附。在一方面，与常规储存的血液的粘附相比，粘附减少了至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在另一方面，与常规储存的血液的粘附相比，粘附减少了10％至20％、20％至30％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％或80％至90％。
本公开提供了在有需要的镰状细胞患者中改善输血的方法，包括向患有镰状细胞病的患者提供先前储存的氧减少血液，其中所述氧减少血液在储存期间具有20％或更小的氧饱和度。在一方面，患者患有指炎(手足综合征)。在另一方面，本公开的方法提供了减少指炎的发生。在另一方面，与接受常规储存的RBC输注的患者相比，指炎的发生减少了至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％。在另一方面，本公开提供了与用常规储存的RBC治疗的患者相比减少患者的疼痛危机的次数。在又一方面，本公开提供了减少贫血的并发症，所述贫血选自由疲劳、易怒、头晕、呼吸困难、肤色苍白、黄疸、生长缓慢和发育延迟组成的群组。在另一方面，本公开提供了减少感染。在又一方面，本公开提供了预防感染。在进一步的方面，本公开提供了减少脾损害。在一方面，脾损害是脾隔离症。在另一方面，脾损害是脾肿大。在进一步的方面，本公开提供了减少或预防中风。
在本公开的一方面，有需要的患者是发烧患者。在另一方面，有需要的患者发烧至少38℃。在另一方面，有需要的患者发烧约39℃、40℃、41℃或42℃。在另一方面，患者发烧38℃至42℃。在另一方面，与没有发烧的患者相比，有需要的患者伴有发烧并且c反应蛋白(CRP)水平增加。在另一方面，与没有发烧的患者相比，发烧患者的一种或多种选自由IL-6、IL-8、IL-10和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)组成的群组的炎性介质的水平增加。在另一方面，与没有发烧的患者相比，发烧患者的一种或多种选自由CCL-5和CXCL-10组成的群组的炎性介质的水平降低。
在本公开的一个方面，有需要的患者是处于发烧风险中的患者。在另一方面，患者发烧38℃至42℃。在另一方面，与健康人相比，处于发烧风险中的有需要的患者具有增加的c反应蛋白(CRP)水平。在另一方面，与健康人相比，有需要的患者的一种或多种选自由IL-6、IL-8、IL-10和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)组成的群组的炎性介质的水平增加。在另一方面，与健康患者相比，有需要的患者的一种或多种选自由CCL-5和CXCL-10组成的群组的炎性介质的水平降低。
尽管受测试灵敏度的限制，但健康患者的CRP水平通常小于3mg/L。在一方面，有需要的患者的CRP水平为至少3mg/L。在另一方面，患者的CRP水平为至少4mg/L、5mg/L、6mg/L、7mg/L、8mg/L、9mg/L或10mg/L。在又一方面，有需要的患者的CRP水平为3mg/L至5mg/L、3mg/L至10mg/L、5mg/L至10mg/L或3mg/L至8mg/L。
本公开的方法提供并且包括在需要输血治疗的患者中降低CRP水平，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，CRP水平恢复到健康人的正常水平。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CRP水平，CRP水平降低了至少5％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CRP水平，CRP水平降低了至少10％。在另一方面，CRP水平降低了至少20％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CRP水平，CRP水平降低了至少30％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CRP水平，CRP水平降低了至少40％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CRP水平，CRP水平降低了至少50％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CRP水平，CRP水平降低了至少60％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CRP水平，CRP水平降低了至少70％。在又一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CRP水平，CRP水平降低了至少80％。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CRP水平，CRP水平降低了至少90％。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CRP水平，CRP水平降低了1％至10％、10％至20％、20％至30％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％、80％至90％或90％至95％。
本公开的方法提供并且包括将有需要的患者中的CRP水平降低1.5至10倍，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CRP水平，CRP水平降低了2至3倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CRP水平，CRP水平降低了3至4倍。在另一方面，CRP水平降低了4至10倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CRP水平，CRP水平降低了6至9倍。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CRP水平，CRP水平降低了2至5倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CRP水平，CRP水平降低了10至100倍。
本公开的方法提供并且包括将有需要的患者中的CRP水平降低至少1.5倍，包括向需要输血治疗的患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CRP水平，CRP水平降低了至少2倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CRP水平，CRP水平降低了至少3倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CRP水平，CRP水平降低了至少4倍。在另一方面，CRP水平降低了至少5倍。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CRP水平，CRP水平降低了至少6倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CRP水平，CRP水平降低了至少7倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CRP水平，CRP水平降低了至少8倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CRP水平，CRP水平降低了至少9倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CRP水平，CRP水平降低了至少10倍。
尽管受测试灵敏度的限制，但健康患者的IL-8水平通常小于40皮克/升(pg/L)。在一方面，有需要的患者的IL-8水平为至少40pg/L。在另一方面，患者的IL-8水平为至少50pg/L、5pg/L、6pg/L、7pg/L、8pg/L、9pg/L或10pg/L。在又一方面，有需要的患者的CRP水平为30pg/L至50pg/L、40pg/L至100pg/L、50pg/L至100pg/L或60pg/L至200pg/L。
本公开的方法提供并且包括在需要输血治疗的患者中降低IL-8水平，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，IL-8水平恢复到健康人的正常水平。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-8水平，IL-8水平降低了至少5％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-8水平，IL-8水平降低了至少10％。在另一方面，IL-8水平降低了至少20％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-8水平，IL-8水平降低了至少30％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-8水平，IL-8水平降低了至少40％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-8水平，IL-8水平降低了至少50％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-8水平，IL-8水平降低了至少60％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-8水平，IL-8水平降低了至少70％。在又一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-8水平，IL-8水平降低了至少80％。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-8水平，IL-8水平降低了至少90％。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-8水平，IL-8水平降低了1％至10％、10％至20％、20％至30％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％、80％至90％或90％至95％。
本公开的方法提供并且包括将有需要的患者中的IL-8水平降低1.5至10倍，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-8水平，IL-8水平降低了2至3倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-8水平，IL-8水平降低了3至4倍。在另一方面，IL-8水平降低了4至10倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-8水平，IL-8水平降低了6至9倍。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-8水平，IL-8水平降低了2至5倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-8水平，IL-8水平降低了10至100倍。
本公开的方法提供并且包括将有需要的患者中的IL-8水平降低至少1.5倍，包括向需要输血治疗的患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-8水平，IL-8水平降低了至少2倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-8水平，IL-8水平降低了至少3倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-8水平，IL-8水平降低了至少4倍。在另一方面，IL-8水平降低了至少5倍。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-8水平，IL-8水平降低了至少6倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-8水平，IL-8水平降低了至少7倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-8水平，IL-8水平降低了至少8倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-8水平，IL-8水平降低了至少9倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-8水平，IL-8水平降低了至少10倍。
健康人的IL-10水平小于约20pg/L。参见Kleiner，G，等人，“健康受试者血清中的细胞因子水平(Cytokine Levels in the Serum of Healthy Subjects)”《炎症介质(Mediators of Inflammation)》，1-6(2013)。在本公开中，有需要的患者的IL-10水平为至少15pg/L。在另一方面，患者的IL-10水平为至少20pg/L、40pg/L、50pg/L、60pg/L、80pg/L、100pg/L或150pg/L。在又一方面，有需要的患者的IL-10水平为20pg/L至50pg/L、50mg/L至100mg/L、100mg/L至200mg/L或15mg/L至200mg/L。
本公开的方法提供并且包括在需要输血治疗的患者中降低IL-10水平，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，IL-10水平恢复到健康人的正常水平。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-10水平，IL-10水平降低了至少5％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-10水平，IL-10水平降低了至少10％。在另一方面，IL-10水平降低了至少20％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-10水平，IL-10水平降低了至少30％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-10水平，IL-10水平降低了至少40％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-10水平，IL-10水平降低了至少50％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-10水平，IL-10水平降低了至少60％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-10水平，IL-10水平降低了至少70％。在又一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-10水平，IL-10水平降低了至少80％。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-10水平，IL-10水平降低了至少90％。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-10水平，IL-10水平降低了1％至10％、10％至20％、20％至30％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％、80％至90％或90％至95％。
本公开的方法提供并且包括将有需要的患者中的IL-10水平降低1.5至10倍，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-10水平，IL-10水平降低了2至3倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-10水平，IL-10水平降低了3至4倍。在另一方面，IL-10水平降低了4至10倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-10水平，IL-10水平降低了6至9倍。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-10水平，IL-10水平降低了2至5倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-10水平，IL-10水平降低了10至100倍。
本公开的方法提供并且包括将有需要的患者中的IL-10水平降低至少1.5倍，包括向需要输血治疗的患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-10水平，IL-10水平降低了至少2倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-10水平，IL-10水平降低了至少3倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-10水平，IL-10水平降低了至少4倍。在另一方面，IL-10水平降低了至少5倍。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-10水平，IL-10水平降低了至少6倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-10水平，IL-10水平降低了至少7倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-10水平，IL-10水平降低了至少8倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-10水平，IL-10水平降低了至少9倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的IL-10水平，IL-10水平降低了至少10倍。
本公开的方法提供并且包括在需要输血治疗的患者中降低G-CSF水平，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，G-CSF水平恢复到健康人的正常水平。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的G-CSF水平，G-CSF水平降低了至少5％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的G-CSF水平，G-CSF水平降低了至少10％。在另一方面，G-CSF水平降低了至少20％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的G-CSF水平，G-CSF水平降低了至少30％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的G-CSF水平，G-CSF水平降低了至少40％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的G-CSF水平，G-CSF水平降低了至少50％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的G-CSF水平，G-CSF水平降低了至少60％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的G-CSF水平，G-CSF水平降低了至少70％。在又一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的G-CSF水平，G-CSF水平降低了至少80％。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的G-CSF水平，G-CSF水平降低了至少90％。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的G-CSF水平，G-CSF水平降低了1％至10％、10％至20％、20％至30％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％、80％至90％或90％至95％。
本公开的方法提供并且包括将患者中的G-CSF水平降低1.5至10倍，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的G-CSF水平，G-CSF水平降低了2至3倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的G-CSF水平，G-CSF水平降低了3至4倍。在另一方面，G-CSF水平降低了4至10倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的G-CSF水平，G-CSF水平降低了6至9倍。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的G-CSF水平，G-CSF水平降低了2至5倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的G-CSF水平，G-CSF水平降低了10至100倍。
本公开的方法提供并且包括将有需要的患者中的G-CSF水平降低至少1.5倍，包括向需要输血治疗的患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的G-CSF水平，G-CSF水平降低了至少2倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的G-CSF水平，G-CSF水平降低了至少3倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的G-CSF水平，G-CSF水平降低了至少4倍。在另一方面，G-CSF水平降低了至少5倍。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的G-CSF水平，G-CSF水平降低了至少6倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的G-CSF水平，G-CSF水平降低了至少7倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的G-CSF水平，G-CSF水平降低了至少8倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的G-CSF水平，G-CSF水平降低了至少9倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的G-CSF水平，G-CSF水平降低了至少10倍。
本公开的方法提供并且包括在需要输血治疗的患者中增加CCL-5水平，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，CCL-5水平恢复到健康人的正常水平。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CCL-5水平，CCL-5水平增加了至少5％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CCL-5水平，CCL-5水平增加了至少10％。在另一方面，CCL-5水平增加了至少20％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CCL-5水平，CCL-5水平增加了至少30％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CCL-5水平，CCL-5水平增加了至少40％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CCL-5水平，CCL-5水平增加了至少50％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CCL-5水平，CCL-5水平增加了至少60％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CCL-5水平，CCL-5水平增加了至少70％。在又一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CCL-5水平，CCL-5水平增加了至少80％。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CCL-5水平，CCL-5水平增加了至少90％。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CCL-5水平，CCL-5水平增加了1％至10％、10％至20％、20％至30％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％、80％至90％或90％至95％。
本公开的方法提供并且包括将有需要的患者中的CCL-5水平增加1.5至10倍，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CCL-5水平，CCL-5水平降低了2至3倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CCL-5水平，CCL-5水平增加了3至4倍。在另一方面，CCL-5水平增加了4至10倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CCL-5水平，CCL-5水平增加了6至9倍。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CCL-5水平，CCL-5水平增加了2至5倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CCL-5水平，CCL-5水平增加了10至100倍。
本公开的方法提供并且包括将有需要的患者中的CCL-5水平增加至少1.5倍，包括向需要输血治疗的患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CCL-5水平，CCL-5水平增加了至少2倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CCL-5水平，CCL-5水平增加了至少3倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CCL-5水平，CCL-5水平增加了至少4倍。在另一方面，CCL-5水平增加了至少5倍。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CCL-5水平，CCL-5水平增加了至少6倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CCL-5水平，CCL-5水平增加了至少7倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CCL-5水平，CCL-5水平增加了至少8倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CCL-5水平，CCL-5水平增加了至少9倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CCL-5水平，CCL-5水平增加了至少10倍。
本公开的方法提供并且包括在需要输血治疗的患者中增加CXCL-10水平，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，CXCL-10水平恢复到健康人的正常水平。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL-10水平，CXCL-10水平增加了至少5％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL-10水平，CXCL-10水平增加了至少10％。在另一方面，CXCL-10水平增加了至少20％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL-10水平，CXCL-10水平增加了至少30％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL-10水平，CXCL-10水平增加了至少40％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL-10水平，CXCL-10水平增加了至少50％。在另一方面，相对于输注常规存储的血液的患者的CXCL-10水平，CXCL-10水平增加了至少60％。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL-10水平，CXCL-10水平增加了至少70％。在又一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL-10水平，CXCL-10水平增加了至少80％。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL-10水平，CXCL-10水平增加了至少90％。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL-10水平，CXCL-10水平增加了1％至10％、10％至20％、20％至30％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％、80％至90％或90％至95％。
本公开的方法提供并且包括将有需要的患者中的CXCL-10水平增加1.5至10倍，包括向患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL-10水平，CXCL-10水平降低了2至3倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL-10水平，CXCL-10水平增加了3至4倍。在另一方面，CXCL-10水平增加了4至10倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL-10水平，CXCL-10水平增加了6至9倍。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL-10水平，CXCL-10水平增加了2至5倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL-10水平，CXCL-10水平增加了10至100倍。
本公开的方法提供并且包括将有需要的患者中的CXCL-10水平增加至少1.5倍，包括向需要输血治疗的患者提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少的储存血液。在一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL-10水平，CXCL-10水平增加了至少2倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL110水平，CXCL-10水平增加了至少3倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL-10水平，CXCL-10水平增加了至少4倍。在另一方面，CXCL-10水平增加了至少5倍。在进一步的方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL-10水平，CXCL-10水平增加了至少6倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL-10水平，CXCL-10水平增加了至少7倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL-10水平，CXCL-10水平增加了至少8倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL-10水平，CXCL-10水平增加了至少9倍。在另一方面，相对于输注常规储存的血液的患者的CXCL-10水平，CXCL-10水平增加了至少10倍。
如本文所用，术语“更高”、“更大”或“增加”是指当与以其他方式等效处理的常规储存的血液的测量值相比时，氧减少的和无氧储存的血液的测量值大至少1个标准偏差，对于每个比较的测量条件，样本量至少为2。
如本文所用，术语“减少”、“减少的”、“较低”、“减小”或“更少”是指当与以其他方式等效处理的常氧或高氧的常规储存的血液RBC的测量值相比时，氧减少和无氧储存的血液的测量值低至少1个标准偏差，对于每个比较的测量条件，样本量至少为5。
如本文所用，术语“约”是指±10％。
如本文所用，术语“小于”是指较小的量和大于零的量。
术语“包含(comprise、comprising)”、“包括(includes、including)”、“具有(having)”及其结合词是指“包括但不限于”。
术语“由……组成”是指“包括并限于”。
术语“基本上由……组成”是指组合物、方法或结构可以包括另外的成分、步骤和/或部分，但前提是所述另外的成分、步骤和/或部分不会实质性地改变所要求保护的组合物、方法或结构的基础和新颖特征。
如本文所用，单数形式的“一”、“一个”和“所述”包括复数引用，除非上下文另外明确指出。例如，术语“一种化合物”或“至少一种化合物”可包括多种化合物，包括其混合物。
如本文所用，术语“血液”是指全血、白细胞减少的RBC、血小板减少的RBC以及白细胞和血小板减少的RBC。术语血液进一步包括压积红细胞、血小板减少的压积红细胞、白细胞减少的压积红细胞、以及白细胞和血小板减少的压积红细胞。血液的温度可能会根据收集过程的阶段而变化，开始于收集时和收集点的正常体温37℃，但是一旦血液离开患者身体，其温度就迅速降至约30℃，然后在未经处理时进一步在约6小时内降至室温，并最终在约4℃至6℃冷藏。体内人红细胞处于动态。红细胞含有血红蛋白，血红蛋白是一种在全身输送氧气并赋予红色血液其颜色的含铁蛋白。由红细胞组成的血容量百分比称为血细胞比容。如本文所用，除非另有限制，否则RBC还包括压积红细胞(pRBC)。使用本领域公知的离心技术从全血中制备压积红细胞。如本文所用，除非另有说明，否则pRBC的血细胞比容为约70％。如本文所用，氧减少的储存的RBC可以包括氧和二氧化碳减少的储存的RBC。如本文所用，氧减少(OR)的血液可包括氧和二氧化碳(OCR)减少的血液。
如本文所用，术语“患者”和“受试者”可互换使用以表示需要输血的人或动物。
如本文所用，术语“创伤”包括放血、出血性创伤。
如本文所用，术语“出血性休克”是由循环血容量和/或氧携带能力的丧失引起的休克。出血性休克是由与失血，内在(例如胃肠道出血)或外在出血以及创伤(例如贯通伤或钝挫伤)等相关的任何情况引起的。
如本文所用，术语“不良事件”包括由出血性创伤患者中的出血性休克引起的事件。
如本文所用，术语“损伤”、“损害”和“衰竭”是指器官没有正常运转或没有如没有疾病或损伤的人或动物所预期的那样运转。
如本文所用，血液的“单位”为约450-500ml，包括抗凝剂。合适的抗凝剂包括柠檬酸磷酸右旋糖溶液(CPD)、柠檬酸磷酸右旋糖腺嘌呤(CPDA1)、柠檬酸右旋糖(ACD)和抗凝剂柠檬酸右旋糖溶液A(ACD-A)。
在整个本申请中，可以以范围格式来呈现本公开的各个方面。应当理解，范围格式的描述仅是为了方便和简洁，并且不应被解释为对本公开范围的硬性限制。因此，应该将范围的描述视为已具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的各个数值。例如，对诸如“1至6”的范围的描述应被认为具有具体公开的子范围，例如“1至3”、“1至4”、“1至5”、“2至4”、“2至6”、“3至6”等，以及该范围内的各个数字，例如1、2、3、4、5和6。无论范围的广度如何，这都适用。
每当在本文中指示数值范围时，其意图是包括在指示范围内的任何引用的数字(分数或整数)。短语“在第一指示数字和第二指示数字之间的范围(ranging/ranges)”和“从第一指示数字到第二指示数字的范围(ranging/ranges)”在本文中可互换使用，并且意在包括第一和第二指示数字以及它们之间的所有分数和整数。
如本文所用，术语“方法”是指用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于，向需要输血的人类患者提供具有20％或更小的初始氧饱和度并储存至少2天的氧减少的储存血液。
本公开提供了以下实施例：
实施例1.一种用于在有需要的受试者中治疗低平均动脉压的方法，所述方法包括向具有由出血性创伤导致的低平均动脉压的受试者提供储存的氧减少血液，所述氧减少血液具有20％或更小的初始氧饱和度并在20％或更小的氧饱和度下维持储存期。
实施例2.根据实施例1所述的方法，其中在所述提供之后，相对于接受常规储存的血液的患者，所述有需要的受试者的所述平均动脉压增加。
实施例3.根据实施例1或2所述的方法，其中所述出血性创伤选自由手术、贯通伤、钝力创伤、跌倒损伤和车祸损伤组成的群组。
实施例4.根据实施例1至3中任一项所述的方法，其中所述有需要的受试者的平均动脉压的所述增加的速率比未接受所述储存的氧减少血液的受试者的平均动脉压的增加速率更快。
实施例5.根据实施例1至4中任一项所述的方法，其中在所述提供之后，相对于输注常规储存的血液的患者的平均动脉压，所述有需要的受试者的所述平均动脉压增加至少20％。
实施例6.根据实施例1至5中任一项所述的方法，其中在所述提供之后，所述受试者的所述平均动脉压的所述增加至少20％持续至少1小时。
实施例7.根据实施例1至5中任一项所述的方法，其中所述血液是氧减少且二氧化碳减少的储存血液。
实施例8.一种用于在有需要的创伤患者中减少输注所需血量的方法，所述方法包括提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少血液。
实施例9.根据实施例8所述的方法，其中所述血液是氧减少且二氧化碳减少的储存血液。
实施例10.一种用于在有需要的创伤患者中减少出血性休克的方法，所述方法包括提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少血液，其中所述创伤患者在所述提供之前包含0.5mmol/L至2.5mmol/L的乳酸水平，并且其中逆转所述出血性休克。
实施例11.根据实施例10所述的方法，其中所述血液是氧减少且二氧化碳减少的储存血液。
实施例12.一种在需要输血治疗的创伤患者中减少肝损伤的方法，所述方法包括提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少血液。
实施例13.一种根据实施例9所述的方法，其中所述创伤患者在所述提供后具有改善的天冬氨酸转氨酶(AST)水平、丙氨酸转氨酶(ALT)水平或其组合。
实施例14.根据实施例13所述的方法，其中所述血液是氧减少且二氧化碳减少的储存血液。
实施例15.一种在需要输血治疗的创伤患者中减少肾衰竭的方法，所述方法包括提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少血液。
实施例16.根据实施例15所述的方法，其中所述创伤患者具有选自中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、血清肌酐、血尿素氮(BUN)或其组合的改善水平。
实施例17.根据实施例15或16所述的方法，其中所述血液是氧减少且二氧化碳减少的储存血液。
实施例18.一种在需要输血治疗的创伤患者中减少肺损伤的方法，所述方法包括提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少血液。
实施例19.根据实施例18所述的方法，其中所述血液是氧减少且二氧化碳减少的储存血液。
实施例20.一种在有需要的创伤患者中减少乳酸的方法，所述方法包括提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少血液。
实施例21.根据实施例20所述的方法，其中所述血液是氧减少且二氧化碳减少的储存血液。
实施例22.一种在有需要的创伤患者中减少天冬氨酸转氨酶(AST)的方法，所述方法包括提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少血液。
实施例23.一种在有需要的创伤患者中减少丙氨酸转氨酶(ALT)的方法，所述方法包括提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少血液。
实施例24.一种在有需要的创伤患者中降低血尿素氮(BUN)水平的方法，所述方法包括提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少血液。
实施例25.一种在有需要的创伤患者中减少中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)的方法，所述方法包括提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少血液。
实施例26.一种在有需要的创伤患者中减少血清肌酐的方法，所述方法包括提供在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少血液。
实施例27.根据实施例22至26中任一项所述的方法，其中所述血液是氧减少且二氧化碳减少的储存血液。
实施例28.供体血液在制造氧减少血液中的用途，所述氧减少血液在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度以用于低平均动脉压的治疗应用。
实施例29.供体血液在制造氧减少血液中的用途，所述氧减少血液在储存之前和期间具有20％或更小的氧饱和度以用于减少出血性创伤患者的不良事件的治疗应用，其中所述不良事件选自由肝损伤、肺衰竭、肾衰竭和心脏衰竭组成的群组。
实施例30.根据实施例28或29所述的用途，其中所述制造包括氧和二氧化碳减少的血液。
实施例31.一种用在储存期间具有20％或更小的氧饱和度的储存的氧减少血液治疗有需要的患者的方法，其中所述有需要的患者患有炎症。
实施例32.根据实施例3l所述的方法，其中所述炎症是慢性或急性的。
实施例33.根据实施例31所述的方法，其中所述炎症是全身性的。
实施例34.根据实施例31至33中任一项所述的方法，其中所述炎症是由创伤、感染、癌症、凝血病或自身免疫导致的。
实施例35.根据实施例31至34中任一项所述的方法，其中所述患者进一步伴有发烧或处于发展发烧的危险中。
实施例36.根据实施例35所述的方法，其中所述发烧为至少38℃。
实施例37.根据实施例31至36中任一项所述的方法，其中所述患者具有增加的C反应蛋白(CRP)水平。
实施例38.根据实施例37所述的方法，其中所述患者的CRP水平为至少2.0mg/L。
实施例39.根据实施例38所述的方法，其中所述患者的CRP水平为至少3.0mg/L。
实施例40.根据实施例37至39中任一项所述的方法，其中所述患者的CRP水平为3.0mg/L至10mg/L。
实施例41.根据实施例31至40中任一项所述的方法，其中与没有发烧的患者相比，所述患者的一种或多种选自由IL-6、IL-8、IL-10和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)组成的群组的炎性介质的水平增加。
实施例42.根据实施例41所述的方法，其中所述患者的IL-6水平为至少5pg/mL。
实施例43.根据实施例41所述的方法，其中所述患者的IL-8水平为至少29pg/mL。
实施例44.根据实施例41所述的方法，其中所述患者的IL-10水平为至少15pg/mL。
实施例45.根据实施例41所述的方法，其中所述患者的G-CSF水平为至少35pg/mL。
实施例46.根据实施例31至45中任一项所述的方法，其中与没有发烧的患者相比，所述患者的一种或多种选自由CCL5和CXCL10组成的群组的炎性介质的水平降低。
实施例47.根据实施例46所述的方法，其中所述患者的CCL5水平为至少380pg/mL。
实施例48.根据实施例46所述的方法，其中所述患者的CXCL10水平为至少270pg/mL。
实施例49.根据实施例31至48中任一项所述的方法，其中所述患者患有肝损害。
实施例50.根据实施例31至49中任一项所述的方法，其中所述患者患有肺损害。
实施例51.根据实施例31至50中任一项所述的方法，其中所述患者患有脾损害。
实施例52.根据实施例31至51中任一项所述的方法，其中所述患者患有肾损害。
实施例53.根据实施例31至52中任一项所述的方法，其中所述患者患有骨损害。
实施例54.根据实施例31至53中任一项所述的方法，其中与用常规储存的血液治疗的患者相比，所述治疗降低了所述患者中的红细胞对血小板反应蛋白的粘附。
实施例55.根据实施例54所述的方法，其中所述血小板反应蛋白减少至少10％。
实施例56.根据实施例31至55中任一项所述的方法，其中所述储存的氧减少血液是氧和二氧化碳减少的血液。
实施例57.一种在有需要的镰状细胞患者中改善输血的方法，所述方法包括向患有镰状细胞病的患者提供储存的氧减少血液，其中所述氧减少血液在储存期间具有20％或更小的氧饱和度。
实施例58.根据实施例57所述的方法，其中所述镰状细胞病是镰状细胞性贫血。
实施例59.根据实施例57所述的方法，其中所述镰状细胞病是镰状细胞危象。
实施例60.根据实施例57所述的方法，其中所述镰状细胞病选自由血红蛋白SS(HbSS)、血红蛋白SC(HbSC)、血红蛋白Sβ地中海贫血+(HbSB+)、血红蛋白S(β-0)地中海贫血(HbSB)、血红蛋白SD(HbSD)、血红蛋白SE(HbSE)和血红蛋白SO(HbSO)组成的群组。
实施例61.根据实施例57至60中任一项所述的方法，其中所述改善包括与接受常规储存的血液的患者相比，将指炎(手足综合征)的发生次数减少至少10％。
实施例62.根据实施例57至61中任一项所述的方法，其中与用常规储存的血液进行治疗相比，所述改善包括将疼痛危机次数减少至少10％。
实施例63.根据实施例57至62中任一项所述的方法，其中所述改善包括减少由于贫血引起的并发症，所述贫血选自由疲劳、易怒、头晕、呼吸困难、肤色苍白、黄疸、生长缓慢和发育延迟组成的群组。
实施例64.根据实施例57至63中任一项所述的方法，其中所述改善包括减少感染的发生。
实施例65.根据实施例57至64中任一项所述的方法，其中所述改善包括减少脾损害。
实施例66.根据实施例65所述的方法，其中所述脾损害是脾隔离症。
实施例67.根据实施例65所述的方法，其中所述脾损害是脾肿大。
实施例68.根据实施例57至67中任一项所述的方法，其中所述改善包括减少或预防中风。
实施例69.根据实施例57至68中任一项所述的方法，其中在所述输血之后，与常规储存的血液相比，所述先前储存的氧减少血液具有更高的24小时回收。
实施例70.根据实施例57至69中任一项所述的方法，其中与常规储存的血液相比，所述先前存储的氧减少血液具有增加的可变形性。
实施例71.根据实施例57至70中任一项所述的方法，其中与常规储存的血液相比，并且当存在镰状细胞血浆时，所述氧减少血液具有增加的可变形性。
实施例72.根据实施例57至71中任一项所述的方法，进一步包括减少所述氧减少血液中的二氧化碳。
实施例73.一种在有需要的患者中减少血管闭塞发作次数的方法，所述方法包括向有需要的患者提供储存的氧减少血液，其中所述氧减少血液在储存期间具有20％或更小的氧饱和度，并且所述减少血管闭塞发作包括减少红细胞对内皮细胞的粘附。
实施例74.根据实施例73所述的方法，其中所述有需要的患者患有镰状细胞病。
实施例75.根据实施例73或74所述的方法，其中所述有需要的患者患有炎症。
实施例76.根据实施例73至75中任一项所述的方法，其中所述减少红细胞粘附是减少对表达血小板反应蛋白的内皮细胞的粘附。
实施例77.根据实施例73至76中任一项所述的方法，其中所述减少红细胞粘附是减少对表达血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)的内皮细胞的粘附。
实施例78.根据实施例73至77中任一项所述的方法，其中所述减少红细胞粘附是减少对表达层粘连蛋白的内皮细胞的粘附。
实施例79.根据实施例76至78中任一项所述的方法，其中与常规储存的血液相比，所述粘附降低了至少10％。
实施例80.根据实施例76至79中任一项所述的方法，其中与常规储存的血液相比，所述粘附降低了至少20％。
实施例81.根据实施例76至80中任一项所述的方法，其中所述粘附降低了10％至50％。
实施例82.根据实施例73至81中任一项所述的方法，其中所述镰状细胞病是镰状细胞性贫血。
实施例83.根据实施例73至81中任一项所述的方法，其中所述镰状细胞病是镰状细胞危象。
实施例84.根据实施例73至83中任一项所述的方法，其中所述镰状细胞病选自由血红蛋白SS(HbSS)、血红蛋白SC(HbSC)、血红蛋白Sβ地中海贫血+(HbSB+)、血红蛋白S(β-0)地中海贫血(HbSB)、血红蛋白SD(HbSD)、血红蛋白SE(HbSE)和血红蛋白SO(HbSO)组成的群组。
实施例85.根据实施例73至83中任一项所述的方法，进一步包括减少所述氧减少血液中的二氧化碳。
实施例86.一种在有需要的患者中减少红细胞对内皮细胞的粘附的方法，所述方法包括向患有镰状细胞病的患者提供储存的氧减少血液，其中所述氧减少血液在储存期间具有20％或更小的氧饱和度。
实施例87.用于治疗镰状细胞病的在储存期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少血液。
实施例88.根据实施例87所述的氧减少血液，其中所述血液是氧和二氧化碳减少的血液。
实施例89.用于治疗炎症的在储存期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少血液。
实施例90.根据实施例89所述的氧减少血液，其中所述血液是氧和二氧化碳减少的血液。
实施例91.用于治疗血管闭塞发作的包含20％或更小的氧饱和度的储存的氧减少血液，其中所述治疗减少有需要的患者中的血管闭塞发作次数，并且所述减少血管闭塞发作包括减少红细胞对内皮细胞的粘附。
实施例92.根据实施例91所述的储存的氧减少血液，其中所述血液是氧和二氧化碳减少的储存血液。
实施例93.在储存期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少血液用于在有需要的患者中治疗炎症的用途。
实施例94.在储存期间具有20％或更小的氧饱和度的氧减少血液用于在有需要的患者中治疗镰状细胞的用途。
实施例95.根据实施例94所述的氧减少血液的用途，其中所述血液是氧和二氧化碳减少的血液。
实施例96.基本上如显示和描述的氧减少血液的用途。
实施例97.基本上如显示和描述的氧和二氧化碳减少的血液的用途。
实施例98.一种试剂盒，包含不透氧的血液储存袋、过滤器和滴注器，所述血液储存袋包含在储存期间具有20％或更小的氧饱和度的储存的氧减少血液。
实施例99.根据实施例98所述的试剂盒，进一步包含用于在输血之前将气体添加到储存的氧减少血液中的装置。
实施例100.根据实施例98或99所述的试剂盒，进一步包含用于将所述储存的氧减少血液输注到有需要的患者的管道。
实施例101.根据实施例98至100中任一项所述的试剂盒在治疗有需要的患者中的镰状细胞病或炎症中的用途。
尽管已经参考特定实施例描述了本公开，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本公开的范围的情况下，可以进行各种改变并且可以用等同物代替其要素。另外，在不脱离本公开的范围的情况下，可以做出多种修改以使特定情况或材料适应本公开的教导。
因此，本公开并不是旨在限于作为预期用于执行本公开的最佳模式而公开的特定实施例，而是本公开将包括落入所附权利要求的范围和精神内的所有实施例。
实例
实例1：血液收集和样品制备
从共计12-14只CP2D抗凝剂大鼠中收集每个红细胞池。使用新生儿白细胞减少过滤器对收集的血液进行白细胞减少，分离组分并且将RBC储存在AS-3添加剂溶液中。总共收集了两个RBC池。每个池分为四种类型：未处理的对照(C)、假手术对照(SC)、氧减少(OR)以及氧和二氧化碳减少(OCR)。对于C、SC、OR和OCR单元，RBC亚单元通过转移到80mL PVC血液转移袋中进行处理，并且最终的RBC产物通过气体交换过程制备。除C以外的RBC袋通过无菌过滤器用100％N2(用于OR)或95％N2/5％CO2(用于OCR)或空气(SC)填充，并在其长边以2RPM-3RPM缓慢旋转(除C以外)。对于OR和OCR单元，在10分钟后，通过过滤器除去气体，并引入新鲜气体以进行后续的气体交换过程。重复该过程5到8次，直到达到5％-10％的目标％SO2为止，如ABL-90血氧仪(Radiometer Copenhagen)所测量的。SC单元在没有任何气体交换的情况下旋转60分钟。OR和OCR单元厌氧储存在填充N2的罐中，而C和SC单元储存在环境空气中。将所有单元在4℃下储存3周，并在第0或1、7、14、21和28天取样。制备并储存两个池。
在第0、1、7、14、21和28天进行ATP、2，3-DPG和溶血分析。如图1所示，与常规储存的血液(对照)相比，第21天的OR血液和第7、14、21和28天的OCR血液中的ATP水平更高。与对照相比，OR血液在第2、7和14天也具有更高的2，3-DPG水平。与对照相比，OCR血液在第2、7和14天还显示出更高的2，3-DPG水平。参见图2。
实例2：氧减少血液的回收
用锝-99m标记储存3周的少量(小于200uL)对照、OR和OCR血液。用标记的RBC(小于200uL)向动物输注，并定期测量循环放射性直至24小时，以估计在输注后24小时存活的输注RBC比例。如图3所示，当RBC储存三周时，与对照RBC相比，回收显著更多的OR-和OCR-RBC。
实例3：出血性休克复苏的大鼠模型
血液收集和样品制备：从共计12-14只CP2D抗凝剂大鼠中收集每个红细胞池。使用新生儿白细胞减少过滤器对收集的血液进行白细胞减少，分离组分并且将RBC储存在AS-3添加剂溶液中。总共收集6个RBC池。准备两个池以进行常规储存(对照)。两个池没有氧(氧减少；OR)，并且其余两个血液池没有氧和二氧化碳(氧和二氧化碳减少；OCR)。通过将RBC转移到600mL PVC血液转移袋中，对四个待减少的池中的每一个进行处理，并且最终的RBC产物通过气体交换过程制备。RBC袋通过无菌过滤器用100％N2(用于OR)或95％N2/5％CO2(用于OCR)填充，并在其长边以60RPM-90RPM缓慢旋转。10分钟后，通过过滤器除去气体，并引入新鲜气体以进行后续的气体交换过程。重复该过程5到8次，直到达到5％-10％的目标％SO2为止，如ABL-90血氧仪(Radiometer Copenhagen)所测量的。OR和OCR血液厌氧储存在填充N2的罐中。
研究在重150克-200克(g)的Sprague-Dawley大鼠(Charles RiverLaboratories，Boston，MA)中进行。简言之，通过腹膜内施用40mg/kg的戊巴比妥钠来麻醉动物。将动物以仰卧位放置于加热垫上，以保持核心体温在37℃。如下准备动物：(i)左颈静脉和左股动脉导管插入；(ii)气管切开术(聚乙烯-90管)；和(iii)通过右颈动脉引入左心室(LV)电导导管。使用室内空气对动物进行机械呼吸(TOPO呼吸机，Kent Scientific，Torrington，CT)，呼吸速率为每分钟50-70次呼吸，并且峰值吸气压力为10cmH2O-15cmH2O。仪器配备后，使用与呼吸机连接的汽化器施用吸入麻醉(1.5％/vol异氟烷，DragerwerkAG，Laubeck，Germany)。麻醉深度通过夹脚趾持续验证，必要时，以0.1％/vol增加异氟烷以防止动物不适。
通过在10分钟内经由股动脉导管抽出动物血量的50％(BV；估计为体重的7％)来使麻醉的动物出血，使动物处于低血容量性休克状态。使低血容量性休克状态维持30分钟。通过经由股动脉以每分钟300微升(μL/min)输注先前储存的RBC进行复苏，直到平均动脉压(MAP)在60分钟的复苏期期间稳定在基线的90％为止。在此期间的10、20、30、45和60分钟时，从股动脉导管(PowerLab，AD Instruments，Colorado Springs，CO)获得MAP和心率(HR)。60分钟后，经由肝素化毛细管的离心测量血细胞比容(Hct)。血红蛋白(Hb)、乳酸、葡萄糖、K+、Na+、pH、动脉血气体通过ABL90血氧仪(Radiometer，Copenhagen)测定。在基线(BL)处、休克期间和复苏后10(早期R)、20、30、45和60(晚期R)分钟监测心脏功能和全身值的指标(MAP、HR、Hct、Hb和血液气体)。实验结束时对动物实施安乐死。
实例4：出血性休克大鼠模型中的血细胞比容分析
诱发低血容量性休克后，血细胞比容(Hct)降低约30％至40％。提供储存1周的常规、OR或OCR血液能够将血细胞比容恢复到正常水平。参见图4A。但是，如图4B所示，复苏10分钟后(早期R)，与对照和OCR血液相比，储存1周的OR血液显示血细胞比容百分比增加。复苏后60分钟(晚期R)，与对照相比，OR血液的血细胞比容百分比仍然有所改善。
实例5：平均动脉压随氧减少血液变化
从股动脉导管(PowerLab，AD Instruments，Colorado Springs，CO)获得平均动脉压(MAP)。如图5A所示，基线MAP为80mmHg至110mmHg。出血性休克期间，MAP降低到20mmHg至60mmHg。用储存一周的OR和OCR血液复苏动物分别使MAP增加到约80mmHg和90mmHg。如图5B所示，与对照相比，用OR血液复苏在10分钟后能够将MAP恢复到正常范围。复苏60分钟后，对照和OCR储存的血液能够将MAP恢复到正常范围。使用常规储存的RBC(对照)复苏和保持血液动力学所需的血量大于OR和OCR RBC所需的血量。参见图6A和图6B。
实例6：对出血性休克的代谢反应
动物的出血性休克使乳酸水平从约2mmol/L增加到约8mmol/L至14mmol/L。复苏仅10分钟后，用储存一周的OR和OCR RBC进行的复苏使乳酸水平降至接近正常水平。参见图7A。用对照血液复苏的动物的乳酸水平与出血性休克动物的乳酸水平相似。用对照、OR和OCR RBC处理60分钟的动物显示相似的乳酸水平。如图7B所示，复苏10分钟后，与对照相比，储存3周的OR RBC还能降低乳酸水平。然而，在复苏80分钟后，OCR RBC使乳酸水平恢复至正常范围。对照和OR RBC能够降低乳酸水平，但不能降低到1mmol/L至3mmol/L的正常范围。葡萄糖水平的分析表明，在出血性休克的动物中，约160mg/dL至约240mg/dL葡萄糖的正常范围增加到约320mg/dL至约510mg/dL的范围。参见图8A和图8B。复苏10分钟后，与对照相比，储存一周的OR和OCR RBC都降低葡萄糖水平。复苏60分钟后，所有三个样品均将葡萄糖水平恢复到正常范围。如图8B所示，复苏10分钟后，与对照相比，储存三周的OR和OCR RBC也能够降低葡萄糖水平。与储存一周的RBC不同，只有OR和OCR RBC能够将葡萄糖恢复到正常范围内。因此，与对照RBC相比，OR和OCR RBC使乳酸和葡萄糖水平降低更快。
实例7：重要器官损伤和炎症
分析动物在经历出血性休克和复苏后的器官损伤和炎症。肝酶水平升高表明某种形式的肝损害或损伤。分析天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)水平，以确定肝损害。与储存相同时间段的对照RBC相比，使用先前储存一周(图9A和图10A)和三周(图9B和图10B)的OR和OCR RBC进行的复苏降低了AST和ALT水平。分析血清肌酐和血尿素氮(BUN)水平以确定肾功能。与对照RBC相比，储存一周的OR和OCR RBC使血清肌酐水平降低高于30％(图11A)。储存三周后，用对照、OR和OCR RBC处理的动物的血清肌酐水平重叠(图11B)。与对照相比，在用储存一周的OCR RBC处理的动物中，BUN水平降低高于30％(图12A)。与对照相比，在用储存三周的OR RBC处理的动物中，BUN水平也降低高于30％(图12B)。总体而言，与对照RBC相比，OR和OCR RBC保留了重要器官功能。
在完成体内研究后，从动物中切除肝、脾和肺，并分析各种炎性因子，包括CXCL1、尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(u-NGAL)、IL-6和中性粒细胞。与储存相同时间段的对照相比，在用储存一周或三周的OR和OCR RBC处理的动物中，CXCL1减少(图13A、B、图14A、B和图15A、B)。如图16A和B所示，与储存相等时间量的对照RBC相比，在用储存一周或三周的OR或OCR RBC处理的动物的肾中，u-NGAL减少(图16)。如图17和18所示，与储存相同时间段的对照RBC相比，OR和OCR RBC使从动物切除的肺中CD45+中性粒细胞和IL-6水平的百分比显著降低。这些结果表明，与用对照RBC处理的动物相比，在用OR和OCR RBC处理的动物中，器官损伤和炎症减少。
实例8：血小板反应蛋白粘附测定
血小板反应蛋白是镰状细胞病中疾病严重程度的重要生物标志物。在镰状细胞病的血管闭塞危机(发作)期间，循环血小板反应蛋白水平显著增加，同时镰状红细胞对血管内皮的粘附相应增加。比较常规存储的RBC和氧减少的RBC，以确定对内皮细胞粘附的差异。简言之，将两个O阳性全血单元合并在柠檬酸-磷酸-右旋糖(CPD)/SAGM中。每个单元在室温下用白细胞减少过滤器过滤。将白细胞减少的全血(LR-WB)转移到2升血液收集袋中。然后将合并的LR-WB分成相等的500毫升等分试样(A单元和B单元)，并处理成压积红细胞和血浆。取出血浆并在-70℃下储存。将A单元中的压积RBC(pRBC)重悬在SAGM中，将B单元中的pRBC重悬在PAGGSM中。使用Hemanext氧减少系统在室温下将B单元中的pRBC脱氧3小时。将单元在4℃下储存42天。在正常血浆或来自镰状细胞病患者的血浆中预孵育后，从每个单元中提取样品并进行分析以确定全血细胞计数(CBC)，气体组分析和在微芯片上对血小板反应蛋白的粘附。将在第0天收集的样品与0.4％牛血清白蛋白(BSA)、正常血浆(AA)、来自稳态的镰状细胞患者的血浆(SS)或来自处于危机中的镰状细胞患者的血浆一起孵育。然后将孵育的样品与粘附测定微芯片一起孵育。为了确定不同的剪切应力对氧减少的RBC和常规储存的RBC的粘附的影响，使细胞经历从0.5达因/cm2至5达因/cm2的增加的剪切应力。如图19所示，系统稳定并且对剪切应力的变化做出响应。随着剪切应力的增加，粘附在血小板反应蛋白基质上的细胞数量逐渐减少。这些结果进一步证明了RBC对血小板反应蛋白的粘附强度。
为了测试RBC储存条件对血小板反应蛋白粘附的影响，使在第0、21和42天收集的样品经历0.5达因/cm2(图20A)、2.0达因/cm2(图20B)或5.0达因/cm2(图20C)的剪切应力。如图20所示，与常规储存的红细胞相比，氧减少的红细胞对血小板反应蛋白的粘附显著较小。
实例9：氧减少和对照RBC的溶血
为了确定镰状血浆对溶血的影响，从换血(TF)后超过28天的两名镰状细胞病患者和一名健康患者(HT)中收集20mL样品。将样品分配到15mL离心管中，并在室温(不制动)下以1500x g离心15分钟。然后将来自每个15mL管的富血小板血浆(PRP)转移到新的15mL管中，并在室温下以1500x g离心15分钟(无制动)。使用干净的一次性球吸管将PRP从每个离心管转移到15mL合并管中。将贫血小板血浆(PPP)等分到高压灭菌并预先标记的1.5mL管中，每管1mL。将PPP在-40℃下储存直至使用。用在两个TF样品中重悬的RBC进行流动粘附。选择支持更高基线粘附的TF PPP样品(TF006)(图21)。
制备并储存三组pRBC-常规储存(A)、二氧化碳耗尽和40％氧(B)以及二氧化碳和氧耗尽(C)。在储存的第1天和第21天从每组收集等分试样。将样品转移到15mL离心管中，并以1500x g离心15分钟。弃去上清液，并重新配制RBC沉淀。将来自A、B和C的80微升压积和洗涤的RBC重悬在40微升的来自镰状细胞血浆(SS)和健康血浆(HT)的制备PPP中，并在章动器(4RPM)上于37℃下孵育2小时和24小时。与常规储存的RBC相比，二氧化碳和氧耗尽的RBC使溶血百分比降低。
实例10：镰状血浆对可变形性的影响
合并三个RBC单元，进行白细胞减少(LR)，并等分为A组(对照)和B组(氧减少)。将B组RBC处理为含有约5％SO和约8mmHg CO2。将A组和B组RBC在42℃下储存42天。将来自A组和B组的RBC的等分试样在37℃下与(1)健康供体血浆孵育3小时，(2)与健康供体血浆孵育12小时，(2)与镰状细胞供体血浆孵育3小时以及(4)与镰状细胞供体血浆孵育12小时。将来自A组和B组的匹配样品在微血管分析芯片上并行分析。可变形性以出口总流量测量。与和健康血浆孵育的对照RBC相比，与镰状细胞血浆孵育的氧减少的RBC使可变形性增加。在孵育3和12小时后，观察到这种可变形性的增加。
Claims (20)
1.一种用在储存期间具有20％或更小的氧饱和度的储存的氧减少血液治疗有需要的患者的方法，其中所述有需要的患者患有炎症。
2.根据权利要求1所述的方法，进一步包括减少所述氧减少血液中的二氧化碳。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述炎症是由创伤、感染、癌症、凝血病或自身免疫导致的。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者进一步伴有发烧或处于发展发烧的危险中。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者具有增加的C反应蛋白(CRP)水平。
6.根据权利要求1所述的方法，其中与没有发烧的患者相比，所述患者的一种或多种选自由IL-6、IL-8、IL-10和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)组成的群组的炎性介质的水平增加。
7.根据权利要求1所述的方法，其中与没有发烧的患者相比，所述患者的一种或多种选自由CCL5和CXCL10组成的群组的炎性介质的水平降低。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者患有肝损害、肺损害、脾损害、肾损害、骨损害或其组合。
9.根据权利要求1所述的方法，其中与用常规储存的血液治疗的患者相比，所述治疗降低了所述患者中红细胞对血小板反应蛋白的粘附。
10.一种在有需要的镰状细胞患者中改善输血的方法，所述方法包括向患有镰状细胞病的患者提供储存的氧减少血液，其中所述氧减少血液在储存期间具有20％或更小的氧饱和度。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述改善包括与接受常规储存的血液的患者相比，将指炎(手足综合征)的发生次数减少至少10％。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述改善包括与用常规储存的血液进行治疗相比，将疼痛危机次数减少至少10％。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述改善包括减少由于贫血引起的并发症，所述贫血选自由疲劳、易怒、头晕、呼吸困难、肤色苍白、黄疸、生长缓慢和发育延迟组成的群组。
14.根据权利要求10所述的方法，其中所述改善包括减少感染的发生。
15.根据权利要求10所述的方法，其中所述改善包括减少脾损害。
16.根据权利要求10所述的方法，其中所述改善包括减少或预防中风。
17.一种在有需要的患者中减少血管闭塞发作次数的方法，所述方法包括向有需要的患者提供储存的氧减少血液，其中所述氧减少血液在储存期间具有20％或更小的氧饱和度，并且所述减少血管闭塞发作包括减少红细胞对内皮细胞的粘附。
18.根据权利要求17所述的方法，进一步包括减少所述氧减少血液中的二氧化碳。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述有需要的患者患有镰状细胞病、炎症或镰状细胞病和炎症。
20.一种在有需要的患者中减少红细胞对内皮细胞的粘附的方法，所述方法包括向患有镰状细胞病的患者提供储存的氧减少血液，其中所述氧减少血液在储存期间具有20％或更小的氧饱和度。
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