JP2022507537A - 炎症を有する患者における有害事象を管理するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年11月16日に出願された米国仮特許出願第62/768,667号の優先権を主張する。
本発明は、国立心肺血液研究所(National Heart,Lung,and Blood Institute)によって授与されたR44HL132172の下で米国政府の支援を受けてなされたものである。政府は本発明において一定の権利を有する。
本開示は、炎症、鎌状赤血球症、外傷、および出血性ショックの処置に関する。
実施形態1。必要な対象における低平均動脈圧を処置するための方法であり、出血性外傷から生じる低平均動脈圧を有する対象に、保存された酸素低減血液を提供することを含み、前記酸素低減血液は20%以下の初期酸素飽和度を有し、かつ保存期間中に20%以下の酸素飽和度にて維持される。
実施形態2。必要な前記対象における前記平均動脈圧は、前記提供後に従来通りに保存された血液を受けている患者と比較して増加する、実施形態1に記載の方法。
実施形態3。前記出血性外傷は、手術、貫通創、鈍器外傷、転倒による傷害、および自動車事故による傷害からなる群から選択される、実施形態1または2に記載の方法。
実施形態4。必要な前記対象における前記平均動脈圧の増加は、前記保存された酸素低減血液を受けていない対象における平均動脈圧の増加速度よりも速い速度である、実施形態1~3のいずれか1つに記載の方法。
実施形態5。必要な前記対象における前記平均動脈圧は、従来通りに保存された血液を輸血された患者の平均動脈圧と比較して、前記提供後に少なくとも20%増加する、実施形態1~4のいずれか1つに記載の方法。
実施形態6。前記対象における前記平均動脈圧は、前記提供後少なくとも1時間にわたって前記少なくとも20%増加したままである、実施形態1~5のいずれか1つに記載の方法。
実施形態7。前記血液は、酸素低減および二酸化炭素低減された保存血液である、実施形態1~5のいずれか1つに記載の方法。
実施形態8。必要な外傷患者における輸血に必要な血液の量を低減するための方法であり、保存前および保存中に20%以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を提供することを含む。
実施形態9。前記血液は、酸素低減および二酸化炭素低減された保存血液である、実施形態8に記載の方法。
実施形態10。必要な外傷患者における出血性ショックを低減するための方法であり、保存前および保存中に20%以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を提供することを含み、前記外傷患者は前記提供前に0.5~2.5mmol/Lの乳酸レベルを含み、前記出血性ショックは回復される。
実施形態11。前記血液は、酸素低減および二酸化炭素低減された保存血液である、実施形態10に記載の方法。
実施形態12。輸血治療が必要な外傷患者における肝臓傷害を低減する方法であり、保存前および保存中に20%以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を提供することを含む。
実施形態13。前記外傷患者は、前記提供後に改善されたアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)レベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベル、またはそれらの組み合わせを有する、実施形態9に記載の方法。
実施形態14。前記血液は、酸素低減および二酸化炭素低減された保存血液である、実施形態13に記載の方法。
実施形態15。輸血治療が必要な外傷患者における腎不全を低減する方法であり、保存前および保存中に20%以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を提供することを含む。
実施形態16。前記外傷患者は、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(NGAL)、血清クレアチニン、血中尿素窒素(BUN)、またはそれらの組み合わせから選択される改善されたレベルを有する、実施形態15に記載の方法。
実施形態17。前記血液は、酸素低減および二酸化炭素低減された保存血液である、実施形態15または16に記載の方法。
実施形態18。輸血治療が必要な外傷患者における肺傷害を低減する方法であり、保存前および保存中に20%以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を提供することを含む。
実施形態19。前記血液は、酸素低減および二酸化炭素低減された保存血液である、実施形態18に記載の方法。
実施形態20。必要な外傷患者における乳酸を低減する方法であり、保存前および保存中に20%以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を提供することを含む。
実施形態21。前記血液は、酸素低減および二酸化炭素低減された保存血液である、実施形態20に記載の方法。
実施形態22。必要な外傷患者におけるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)を低減する方法であり、保存前および保存中に20%以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を提供することを含む。
実施形態23。必要な外傷患者におけるアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)を低減する方法であり、保存前および保存中に20%以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を提供することを含む。
実施形態24。必要な外傷患者における血中尿素窒素(BUN)レベルを低減する方法であり、保存前および保存中に20%以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を提供することを含む。
実施形態25。必要な外傷患者における好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(NGAL)を低減する方法であり、保存前および保存中に20%以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を提供することを含む。
実施形態26。必要な外傷患者における血清クレアチニンを低減する方法であり、保存前および保存中に20%以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を提供することを含む。
実施形態27。前記血液は、酸素低減および二酸化炭素低減された保存血液である、実施形態22~26のいずれか1つに記載の方法。
実施形態28。低平均動脈圧の治療的適用のために、保存前および保存中に20%以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を製造するためのドナー血液の使用。
実施形態29。出血性外傷患者における有害事象を低減する治療的適用のために、保存前および保存中に20%以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を製造するためのドナー血液の使用であり、前記有害事象は肝臓傷害、肺不全、腎不全、および心不全を含む群から選択される。
実施形態30。前記製造は、酸素および二酸化炭素低減血液を含む、実施形態28または29に記載の使用。
実施形態31。保存中に20%以下の酸素飽和度を有する保存された酸素低減血液で必要な患者を処置する方法であり、必要な前記患者は炎症を有する。
実施形態32。前記炎症は慢性または急性である、実施形態31に記載の方法。
実施形態33。前記炎症は全身性である、実施形態31に記載の方法。
実施形態34。前記炎症は、外傷、感染、がん、凝固障害、または自己免疫に起因する、実施形態31~33のいずれか1つに記載の方法。
実施形態35。前記患者は、さらに発熱を有するか、または発熱を発症するリスクがある、実施形態31~34のいずれか1つに記載の方法。
実施形態36。前記発熱は少なくとも38℃である、実施形態35に記載の方法。
実施形態37。前記患者は、増加したC反応性タンパク質(CRP)レベルを有する、実施形態31~36のいずれか1つに記載の方法。
実施形態38。前記患者は、少なくとも2.0mg/LのCRPレベルを有する、実施形態37に記載の方法。
実施形態39。前記患者は、少なくとも3.0mg/LのCRPレベルを有する、実施形態38に記載の方法。
実施形態40。前記患者は、3.0~10mg/LのCRPレベルを有する、実施形態37~39のいずれか1つに記載の方法。
実施形態41。前記患者は、発熱を有さない患者と比較して、IL-6、IL-8、IL-10、および顆粒細胞コロニー刺激因子(G-CSF)からなる群から選択される1つまたは複数の炎症メディエーターのレベルが増加している、実施形態31~40のいずれか1つに記載の方法。
実施形態42。前記患者は、少なくとも5pg/mLのIL-6レベルを有する、実施形態41に記載の方法。
実施形態43。前記患者は、少なくとも29pg/mLのIL-8レベルを有する、実施形態41に記載の方法。
実施形態44。前記患者は、少なくとも15pg/mLのIL-10レベルを有する、実施形態41に記載の方法。
実施形態45。前記患者は、少なくとも35pg/mLのG-CSFレベルを有する、実施形態41に記載の方法。
実施形態46。前記患者は、発熱を有さない患者と比較して、CCL5およびCXCL10からなる群から選択される1つまたは複数の炎症メディエーターのレベルが低下している、実施形態31~45のいずれか1つに記載の方法。
実施形態47。前記患者は、少なくとも380pg/mLのCCL5レベルを有する、実施形態46に記載の方法。
実施形態48。前記患者は、少なくとも270pg/mLのCXCL10レベルを有する、実施形態46に記載の方法。
実施形態49。前記患者は肝臓損傷を有する、実施形態31~48のいずれか1つに記載の方法。
実施形態50。前記患者は肺損傷を有する、実施形態31~49のいずれか1つに記載の方法。
実施形態51。前記患者は脾臓損傷を有する、実施形態31~50のいずれか1つに記載の方法。
実施形態52。前記患者は腎臓損傷を有する、実施形態31~51のいずれか1つに記載の方法。
実施形態53。前記患者は骨損傷を有する、実施形態31~52のいずれか1つに記載の方法。
実施形態54。前記処置は、従来通りに保存された血液で処置された患者と比較して、前記患者におけるトロンボスポンジンへの赤血球の接着を低減する、実施形態31~53のいずれか1つに記載の方法。
実施形態55。前記トロンボスポンジンは少なくとも10%低減される、実施形態54に記載の方法。
実施形態56。前記保存された酸素低減血液は、酸素および二酸化炭素低減血液である、実施形態31~55のいずれか1つに記載の方法。
実施形態57。必要な鎌状赤血球患者における輸血を改善する方法であり、保存された酸素低減血液を鎌状赤血球症を有する患者に提供することを含み、前記酸素低減血液は保存中に20%以下の酸素飽和度を有する。
実施形態58。前記鎌状赤血球症は鎌状赤血球貧血である、実施形態57に記載の方法。
実施形態59。前記鎌状赤血球症は鎌状赤血球クリーゼである、実施形態57に記載の方法。
実施形態60。前記鎌状赤血球症は、ヘモグロビンSS(HbSS)、ヘモグロビンSC(HbSC)、ヘモグロビンSベータサラセミア+(HbSB+)、ヘモグロビンS(ベータ-0)サラセミア(HbSB)、ヘモグロビンSD(HbSD)、ヘモグロビンSE(HbSE)、およびヘモグロビンSO(HbSO)からなる群から選択される、実施形態57に記載の方法。
実施形態61。前記改善は、指炎(手足症候群)の発生数を、従来通りに保存された血液を受けている患者と比較して少なくとも10%低減することを含む、実施形態57~60のいずれか1つに記載の方法。
実施形態62。前記改善は、疼痛クリーゼの数を、従来通りに保存された血液で処置されることと比較して少なくとも10%低減することを含む、実施形態57~61のいずれか1つに記載の方法。
実施形態63。前記改善は、疲労、易刺激性、眩暈、呼吸困難、薄い皮膚色、黄疸、成長遅延、および思春期遅延からなる群から選択される貧血による合併症を低減することを含む、実施形態57~62のいずれか1つに記載の方法。
実施形態64。前記改善は、感染症の発生を低減することを含む、実施形態57~63のいずれか1つに記載の方法。
実施形態65。前記改善は、脾臓損傷を低減することを含む、実施形態57~64のいずれか1つに記載の方法。
実施形態66。前記脾臓損傷は脾臓血球貯留である、実施形態65に記載の方法。
実施形態67。前記脾臓損傷は脾臓腫大である、実施形態65に記載の方法。
実施形態68。前記改善は、脳卒中を低減または予防することを含む、実施形態57~67のいずれか1つに記載の方法。
実施形態69。前記予め保存された酸素低減血液は、前記輸血後に従来通りに保存された血液と比較してより高い24時間回収率を有する、実施形態57~68のいずれか1つに記載の方法。
実施形態70。前記予め保存された酸素低減血液は、従来通りに保存された血液と比較して増加した変形能を有する、実施形態57~69のいずれか1つに記載の方法。
実施形態71。前記酸素低減血液は、従来通りに保存された血液と比較して、鎌状赤血球血漿の存在下にあるときに増加した変形能を有する、実施形態57~70のいずれか1つに記載の方法。
実施形態72。前記酸素低減血液中の二酸化炭素を低減することをさらに含む、実施形態57~71のいずれか1つに記載の方法。
実施形態73。必要な患者における血管閉塞エピソードの数を減少させる方法であり、必要な患者に保存された酸素低減血液を提供することを含み、前記酸素低減血液は保存中に20%以下の酸素飽和度を有し、前記血管閉塞エピソードを減少させることは、内皮細胞への赤血球の接着を減少させることを含む。
実施形態74。必要な前記患者は鎌状赤血球症を有する、実施形態73に記載の方法。
実施形態75。必要な前記患者は炎症を有する、実施形態73または74に記載の方法。
実施形態76。前記赤血球の接着を減少させることは、トロンボスポンジンを発現する内皮細胞に対するものである、実施形態73~75のいずれか1つに記載の方法。
実施形態77。前記赤血球の接着を減少させることは、血管細胞接着分子-1(VCAM-1)を発現する内皮細胞に対するものである、実施形態73~76のいずれか1つに記載の方法。
実施形態78。前記赤血球の接着を減少させることは、ラミニンを発現する内皮細胞に対するものである、実施形態73~77のいずれか1つに記載の方法。
実施形態79。前記接着は、従来通りに保存された血液と比較して少なくとも10%減少する、実施形態76~78のいずれか1つに記載の方法。
実施形態80。前記接着は、従来通りに保存された血液と比較して少なくとも20%減少する、実施形態76~79のいずれか1つに記載の方法。
実施形態81。前記接着は10~50%減少する、実施形態76~80のいずれか1つに記載の方法。
実施形態82。前記鎌状赤血球症は鎌状赤血球貧血である、実施形態73~81のいずれか1つに記載の方法。
実施形態83。前記鎌状赤血球症は鎌状赤血球クリーゼである、実施形態73~81のいずれか1つに記載の方法。
実施形態84。前記鎌状赤血球症は、ヘモグロビンSS(HbSS)、ヘモグロビンSC(HbSC)、ヘモグロビンSベータサラセミア+(HbSB+)、ヘモグロビンS(ベータ-0)サラセミア(HbSB)、ヘモグロビンSD(HbSD)、ヘモグロビンSE(HbSE)、およびヘモグロビンSO(HbSO)からなる群から選択される、実施形態73~83のいずれか1つに記載の方法。
実施形態85。前記酸素低減血液中の二酸化炭素を低減することをさらに含む、実施形態73~83のいずれか1つに記載の方法。
実施形態86。必要な患者における内皮細胞への赤血球の接着を減少させる方法であり、鎌状赤血球症を有する患者に保存された酸素低減血液を提供することを含み、前記酸素低減血液は保存中に20%以下の酸素飽和度を有する。
実施形態87。鎌状赤血球症の処置に使用するための、保存中に20%以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液。
実施形態88。前記血液は酸素および二酸化炭素低減血液である、実施形態87に記載の酸素低減血液。
実施形態89。炎症の処置に使用するための、保存中に20%以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液。
実施形態90。前記血液は酸素および二酸化炭素低減血液である、実施形態89に記載の酸素低減血液。
実施形態91。血管閉塞エピソードの処置に使用するための20%以下の酸素飽和度を含む保存された酸素低減血液であり、前記処置は、必要な患者における血管閉塞エピソードの数を減少させ、前記血管閉塞エピソードを減少させることは、内皮細胞への赤血球の接着を減少させることを含む。
実施形態92。前記血液は酸素および二酸化炭素低減保存血液である、実施形態91に記載の保存された酸素低減血液。
実施形態93。必要な患者における炎症の処置のための、保存中に20%以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液の使用。
実施形態94。必要な患者における鎌状赤血球の処置のための、保存中に20%以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液の使用。
実施形態95。前記血液は酸素および二酸化炭素低減血液である、実施形態94に記載の酸素低減血液の使用。
実施形態96。実質的に示され記載された酸素低減血液の使用。
実施形態97。実質的に示され記載された酸素および二酸化炭素低減血液の使用。
実施形態98。保存中に20%以下の酸素飽和度を有する保存された酸素低減血液を含む酸素不透過性血液保存バッグと、フィルターと、ドリップチャンバーとを含むキット。
実施形態99。輸血前に保存された酸素低減血液にガスを添加するためのデバイスをさらに含む、実施形態98に記載のキット。
実施形態100。前記保存された酸素低減血液を必要な患者に輸血するためのチューブをさらに含む、実施形態98または99に記載のキット。
実施形態101。必要な患者における鎌状赤血球症または炎症の処置のための、実施形態98~100のいずれか1つに記載のキットの使用。
〔実施例〕
合計12~14匹のラットから赤血球の各プールをCP2D抗凝固剤中に収集する。プールした血液を新生児白血球除去フィルターを用いて白血球除去し、成分を分離し、RBCをAS-3添加剤溶液中に保存する。合計2つのRBCプールを収集する。各プールを次の4通りに分割する。未処理対照(C)、偽対照(SC)、酸素低減(OR)、ならびに酸素および二酸化炭素低減(OCR)である。C、SC、OR、およびOCRユニットに対して、80mLのPVC血液輸送バッグに移すことによってRBCサブユニットを処理し、最終RBC産物をガス交換プロセスによって作製する。Cを除くRBCバッグに、滅菌フィルターを通して100%N2(ORに対して)または95%N2/5%CO2(OCRに対して)または空気(SC)を充填し、長辺を2~3RPMで穏やかに回転させる(Cを除く)。ORおよびOCRユニットについては、10分後にフィルターを通してガスを除去し、その後のガス交換プロセスのために新鮮なガスを導入する。ABL-90コオキシメータ(ラジオメータ・コペンハーゲン(Radiometer Copenhagen))によって測定されるときに5~10%の目標%SO2が達成されるまで、このプロセスを5~8回繰り返す。SCユニットをガス交換なしで60分間回転させる。ORおよびOCRユニットはN2充填キャニスター中で嫌気的に保存され、一方でCおよびSCユニットは周囲空気中で保存される。すべてのユニットを4℃で3週間保存し、0または1、7、14、21、および28日目にサンプリングする。2つのプールを調製して保存した。
3週間保存した少量(200μL未満)の対照、OR、およびOCR血液をテクネチウム-99mで標識する。動物に標識RBC(200uL未満)を輸血し、輸血24時間後に生存する輸血RBCの割合を推定するために、循環放射能を24時間まで定期的に測定する。図3に示すように、RBCを3週間保存したとき、対照RBCと比較して有意に多くのOR-RBCおよびOCR-RBCが回収される。
血液の収集およびサンプル調製。合計12~14匹のラットから赤血球の各プールをCP2D抗凝固剤中に収集する。プールした血液を新生児白血球除去フィルターを用いて白血球除去し、成分を分離し、RBCをAS-3添加剤溶液中に保存する。合計6つのRBCプールを収集する。従来の保存(対照)のために2つのプールを調製する。2つのプールから酸素を枯渇させ(酸素低減;OR)、残りの2つの血液プールから酸素および二酸化炭素を枯渇させる(酸素および二酸化炭素低減;OCR)。低減させる4つのプールの各々は、RBCを600mLのPVC血液輸送バッグに移すことによって処理し、最終RBC産物をガス交換プロセスによって作製する。RBCバッグに、滅菌フィルターを通して100%N2(ORに対して)または95%N2/5%CO2(OCRに対して)を充填し、長辺を60~90RPMで穏やかに回転させる。10分後にフィルターを通してガスを除去し、その後のガス交換プロセスのために新鮮なガスを導入する。ABL-90コオキシメータ(ラジオメータ・コペンハーゲン(Radiometer Copenhagen))によって測定されるときに5~10%の目標%SO2が達成されるまで、このプロセスを5~8回繰り返す。ORおよびOCR血液をN2充填キャニスター中で嫌気的に保存する。
血液量減少性ショックが誘発された後、ヘマトクリット(Hct)は約30~40%低減される。1週間保存された従来の血液、OR血液、またはOCR血液を提供することによって、ヘマトクリットを正常レベルに回復させることができる。図4Aを参照されたい。しかし図4Bに示すように、蘇生の10分後(早期R)に、1週間保存されたOR血液は対照およびOCR血液と比較して増加したヘマトクリットパーセントを示す。OR血液のヘマトクリットパーセントは、蘇生の60分後(後期R)にも対照と比較して改善されたままである。
大腿動脈カテーテル(パワーラブ(PowerLab)、ADインスツルメンツ(Instruments)、コロラドスプリングス(Colorado Springs)、CO)から平均動脈圧(MAP)を得る。図5Aに示すように、ベースラインMAPは80~110mmHgである。MAPは出血性ショック中に20~60mmHgに低減される。1週間保存したORおよびOCR血液による動物の蘇生は、MAPをそれぞれ約80mmHgおよび90mmHgに増加させる。図5Bに示すように、OR血液による蘇生は、10分後に対照と比較してMAPを正常範囲に回復させることができる。対照およびOCR保存血液は、蘇生の60分後にMAPを正常範囲に回復させることができる。従来通りに保存されたRBC(対照)によって蘇生および血行動態の保存を行うために必要とされる血液量は、必要とされるORおよびOCR RBCよりも多かった。図6Aおよび図6Bを参照されたい。
動物における出血性ショックは、乳酸レベルを約2mmol/Lから約8~14mmol/Lに増加させる。1週間保存したORおよびOCR RBCによる蘇生は、蘇生のわずか10分後に乳酸レベルを正常レベル近くまで低減させる。図7Aを参照されたい。対照血液で蘇生させた動物の乳酸レベルは、出血性ショックの動物の乳酸レベルと同様である。対照、OR、およびOCR RBCで60分間処置した動物は、同様の乳酸レベルを示す。図7Bに示すように、3週間保存したOR RBCも、蘇生の10分後に対照と比較して乳酸レベルを低減することができる。しかし、蘇生の80分後に、OCR RBCは乳酸レベルを正常範囲に回復させた。対照およびOR RBCは乳酸レベルを低減することができたが、1~3mmol/Lの正常範囲までは低減できなかった。グルコースレベルの分析は、約160mg/dL~約240mg/dLのグルコースの正常範囲が、出血性ショック下の動物においては約320~約510mg/dLの範囲に増加することを示す。図8Aおよび図8Bを参照されたい。1週間保存したORおよびOCR RBCはどちらも、蘇生の10分後に対照と比較してグルコースレベルを減少させる。3つのサンプルはすべて、蘇生の60分後にグルコースレベルを正常範囲に回復させた。図8Bに示すように、3週間保存したORおよびOCR RBCも、蘇生の10分後に対照と比較してグルコースレベルを低下させることができる。1週間保存したRBCとは異なり、ORおよびOCR RBCのみがグルコースを正常範囲内に回復させることができた。したがって、ORおよびOCR RBCでは、対照RBCと比較して乳酸レベルおよびグルコースレベルの両方がより速く低減される。
出血性ショックおよび蘇生を経験した後の器官傷害および炎症について、動物を分析する。肝臓酵素レベルの上昇は、何らかの形態の肝臓の損傷または傷害を表すものである。アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)およびアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルを分析して、肝臓損傷を判定した。1週間(図9Aおよび図10A)および3週間(図9Bおよび図10B)にわたって予め保存したORおよびOCR RBCによる蘇生は、同じ期間保存した対照RBCと比較してASTおよびALTレベルを低減させた。血清クレアチニンおよび血中尿素窒素(BUN)レベルを分析して、腎機能を判定した。1週間保存したORおよびOCR RBCは、血清クレアチニンレベルを対照RBCと比較して30%より大きく低減させた(図11A)。3週間の保存後、対照、ORおよびOCR RBCで処置した動物の血清クレアチニンレベルは重なり合う(図11B)。BUNレベルは、1週間保存したOCR RBCで処置した動物において対照と比較して30%より大きく減少する(図12A)。BUNレベルは、3週間保存したOR RBCで処置した動物においても対照と比較して30%より大きく減少した(図12B)。全体的に、生体器官機能は、対照RBCと比較してORおよびOCR RBCによって保存された。
トロンボスポンジンは、鎌状赤血球症における疾患重症度の重要なバイオマーカーである。鎌状赤血球症における血管閉塞クリーゼ(エピソード)の際に、循環トロンボスポンジンのレベルは、血管内皮への鎌状赤血球の接着の対応する増加と共に有意に増加する。従来通りに保存されたRBCおよび酸素低減RBCを比較して、内皮細胞への接着の差異を判定する。簡単に説明すると、2ユニットのO陽性全血をクエン酸-リン酸-デキストロース(CPD)/SAGM中にプールする。各ユニットを白血球除去フィルターで室温で濾過する。白血球除去全血(LR-WB:leuko-reduced whole blood)を2リットルの採血バッグに移す。次いで、プールされたLR-WBを500mlの等しいアリコート(ユニットAおよびユニットB)に分け、処理して濃厚赤血球および血漿にする。血漿を取り除き、-70℃で保存する。ユニットA中の濃厚RBC(pRBC)をSAGMに再懸濁し、ユニットB中のpRBCをPAGGSMに再懸濁する。ヘマネクスト酸素低減システム(Hemanext Oxygen Reduction System)を使用して、ユニットB中のpRBCを室温で3時間脱酸素化する。ユニットを4℃で42日間保存する。各ユニットからサンプルを抽出し、分析して、正常血漿または鎌状赤血球症患者由来の血漿におけるプレインキュベーション後の全血球計算値(CBC:complete blood count)、ガスパネル分析、およびマイクロチップ上のトロンボスポンジンへの接着を判定する。0日目に収集したサンプルを、0.4%ウシ血清アルブミン(BSA:bovine serum albumin)、正常血漿(AA)、定常状態の鎌状赤血球患者由来の血漿(SS)、またはクリーゼの鎌状赤血球患者由来の血漿と共にインキュベートする。次いで、インキュベートしたサンプルを接着アッセイマイクロチップと共にインキュベートする。酸素低減RBCおよび従来通りに保存されたRBCの接着に対する異なる剪断応力の影響を判定するために、細胞を0.5~5ダイン/cm2の増加する剪断応力に供する。図19に示すように、システムは安定しており、剪断応力の変化に応答する。剪断応力が増加するにつれて、トロンボスポンジンマトリックスに接着する細胞の数が徐々に減少する。これらの結果は、トロンボスポンジンに対するRBCの接着強度をさらに実証するものである。
溶血に対する鎌状赤血球血漿の影響を判定するために、交換輸血後28日を超えている2人の鎌状赤血球症患者(TF)および1人の健常な患者(HT)から20mLのサンプルを収集する。サンプルを15mLの遠心分離チューブに分配し、室温で1500×gで15分間遠心分離する(ブレーキなし)。次いで、各15mLチューブからの多血小板血漿(PRP:Platelet rich plasma)を新しい15mLチューブに移し、室温で1500×gで15分間遠心分離する(ブレーキなし)。清潔な使い捨てバルブピペットを使用して、PRPを各遠心分離チューブから15mLプールチューブに移す。オートクレーブして予め標識した1.5mLチューブに、乏血小板血漿(PPP:platelet poor plasma)を1mLずつ分注する。使用するまでPPPを-40℃で保存する。2つのTFサンプルに再懸濁したRBCによって、フロー接着を行う。より高いベースライン接着を支持するTF PPPサンプル(TF006)を選択する(図21)。
3RBCユニットをプールし、白血球除去(LR)し、グループA(対照)およびグループB(酸素低減)に等分する。グループBのRBCは、約5%のSOおよび約8mmHgのCO2を含むように処理される。グループAおよびBのRBCを42℃で42日間保存する。グループAおよびBの両方からのRBCのアリコートを、37℃で(1)健常ドナー血漿と共に3時間、(2)健常ドナー血漿と共に12時間、(2)鎌状赤血球ドナー血漿と共に3時間、および(4)鎌状赤血球ドナー血漿と共に12時間インキュベートする。グループAおよびグループBからの一致したサンプルを、微小血管分析チップ上で並べて分析する。変形能は、出口バルク流として測定される。変形能は、健常血漿と共にインキュベートした対照RBCと比較して、鎌状赤血球血漿と共にインキュベートした酸素低減RBCにおいて増加する。この変形能の増加は、3時間および12時間のインキュベーション後に観察される。
Claims (20)
- 保存中に20%以下の酸素飽和度を有する保存された酸素低減血液で必要な患者を処置する方法であって、必要な前記患者は炎症を有する、前記方法。
- 前記酸素低減血液中の二酸化炭素を低減することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記炎症は、外傷、感染、がん、凝固障害、または自己免疫に起因する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者は、さらに発熱を有するか、または発熱を発症するリスクがある、請求項1に記載の方法。
- 前記患者は、増加したC反応性タンパク質(CRP)レベルを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者は、発熱を有さない患者と比較して、IL-6、IL-8、IL-10、および顆粒細胞コロニー刺激因子(G-CSF)からなる群から選択される1つまたは複数の炎症メディエーターのレベルが増加している、請求項1に記載の方法。
- 前記患者は、発熱を有さない患者と比較して、CCL5およびCXCL10からなる群から選択される1つまたは複数の炎症メディエーターのレベルが低下している、請求項1に記載の方法。
- 前記患者は、肝臓損傷、肺損傷、脾臓損傷、腎臓損傷、骨損傷、またはそれらの組み合わせを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記処置は、従来通りに保存された血液で処置された患者と比較して、前記患者におけるトロンボスポンジンへの赤血球の接着を低減する、請求項1に記載の方法。
- 必要な鎌状赤血球患者における輸血を改善する方法であって、保存された酸素低減血液を鎌状赤血球症を有する患者に提供することを含み、前記酸素低減血液は保存中に20%以下の酸素飽和度を有する、前記方法。
- 前記改善は、指炎(手足症候群)の発生数を、従来通りに保存された血液を受けている患者と比較して少なくとも10%低減することを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記改善は、疼痛クリーゼの数を、従来通りに保存された血液で処置されることと比較して少なくとも10%低減することを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記改善は、疲労、易刺激性、眩暈、呼吸困難、薄い皮膚色、黄疸、成長遅延、および思春期遅延からなる群から選択される貧血による合併症を低減することを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記改善は、感染症の発生を低減することを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記改善は、脾臓損傷を低減することを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記改善は、脳卒中を低減または予防することを含む、請求項10に記載の方法。
- 必要な患者における血管閉塞エピソードの数を減少させる方法であって、必要な患者に保存された酸素低減血液を提供することを含み、前記酸素低減血液は保存中に20%以下の酸素飽和度を有し、前記血管閉塞エピソードを減少させることは、内皮細胞への赤血球の接着を減少させることを含む、方法。
- 前記酸素低減血液中の二酸化炭素を低減することをさらに含む、請求項17に記載の方法。
- 必要な前記患者は、鎌状赤血球症、炎症、または鎌状赤血球症および炎症を有する、請求項17に記載の方法。
- 必要な患者における内皮細胞への赤血球の接着を減少させる方法であって、鎌状赤血球症を有する患者に保存された酸素低減血液を提供することを含み、前記酸素低減血液は保存中に20%以下の酸素飽和度を有する、前記方法。
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