BR122021024421B1 - Usos de um produto de sangue total armazenado reduzido de oxigênio com plaquetas - Google Patents
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Abstract
São proporcionados métodos e composições para resultados clínicos melhorados para pacientes com trauma que recebem transfusão de sangue total. São proporcionados também métodos e composições para resultados clínicos melhorados para transfusões de sangue para pacientes com câncer.
Description
[001] A presente invenção refere-se a métodos para melhorar a qualidade do sangue total útil para transfusão a pacientes. O armazenamento anaeróbico de sangue total fornece níveis reduzidos de citocinas e níveis melhorados de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) e trifosfato de adenosina (ATP). As composições de sangue melhoradas são úteis para transfusões de sangue a pacientes com câncer e trauma.
[002] Quando armazenado convencionalmente, o sangue armazenado passa por uma deterioração constante que é associada a várias lesões de armazenamento incluindo, entre outros, hemólise, degradação da hemoglobina e concentrações reduzidas de ATP e 2,3- DPG. Quando transfundido a um paciente, os efeitos da deterioração constante durante o manifesto de armazenamento, por exemplo, como uma redução em 24 horas na recuperação in vivo. Devido a estas e outras sequelas médicas de transfusão de sangue armazenado, foram desenvolvidas diversas abordagens para minimizar os efeitos do armazenamento no sangue e melhorar os resultados médicos. Ver, por exemplo, Zimring et al., "Established and theoretical factors to consider in assessing the red cell storage lesion" em Blood, 125:2185-90 (2015).
[003] Uma série de abordagens foi desenvolvida com o objetivo de minimizar lesões de armazenamento e melhorar os resultados de transfusão. Uma abordagem tem sido o desenvolvimento de soluções aditivas incluídas durante o armazenamento. Exemplos desta abordagem incluem a Patente US N0 4.769.318 de Hamasaki et al. e Patente US No 4.880.786 de Sasakawa et al. que são direcionadas a soluções aditivas para conservação e ativação de sangue. Por exemplo, Rejuvesol® (disponível junto à Citra Lab LLC, Braintree, MA) é adicionado ao sangue após armazenamento a frio (isto é, 4 DC) justo antes da transfusão ou antes do congelamento (isto é, a -80 o% com glicerol) para armazenamento prolongado. A Patente US N0 6.447.987 de Hess et al. é direcionada a soluções aditivas para o armazenamento refrigerado de células vermelhas humanas do sangue. Uma abordagem alternativa é congelar o sangue e prevenir o desenvolvimento de lesões de armazenamento. O armazenamento de sangue congelado é conhecido na técnica, mas esse sangue congelado tem limitações. A Patente US No 6.413.713 de Serebrennikov é direcionado a um método de armazenamento de sangue a temperaturas abaixo de 0o%. Ver Chaplin et al., "Blood Cells for Transfusion", Blood, 59: 1118-20 (1982), e Valeri et al., "The survival, function, and hemolysis of human RBCs stored a 4 degrees C in additive solution (AS-1, AS-3, or AS-5) for 42 days and then biochemically modified, frozen, thawed, washed, and stored a 4 degrees C in sodium chloride and glucose solution for 24 hours", Transfusion, 40:1341-5 (2000). Outra abordagem se refere a recipientes para o armazenamento de sangue, tal como previsto pela Patente US No 4.837.047 de Sato et al.
[004] Uma abordagem que demonstrou ser bem-sucedida na melhoria da qualidade do sangue e na ampliação da sua utilidade é através do esgotamento de oxigênio e armazenamento em condições anaeróbicas. A Patente US No 5.624.794 de Bitensky et al., Patente US No 6.162.396 de Bitensky et al., e Patente US No 5.476.764 de Bitensky são direcionadas ao armazenamento de células vermelhas do sangue sob condições depletadas de oxigênio. A Patente US No 5.789.151 de Bitensky et al. é direcionada a soluções aditivas de armazenamento de sangue. Entre os benefícios de armazenar sangue em condições depletadas de oxigênio, estão os níveis melhorados de ATP e 2,3-DPG e hemólise reduzida. O armazenamento de sangue sob condições depletadas de oxigênio também pode resultar em níveis reduzidos de micropartículas, redução na perda de deformabilidade, redução da oxidação de lipídios e proteínas e maior sobrevivência pós- transfusão ao comparar com o sangue armazenado em condições convencionais.
[005] A Patente US N0 6.162.396 de Bitensky et al. (a Patente ‘396) revela armazenamento anaeróbico bags for sanguíneas armazenamento bolsas de armazenamento anaeróbico para armazenamento de sangue que compreendem uma camada externa impermeável ao oxigênio, uma camada interna compatível com célula vermelha do sangue (RBC) que é permeável ao oxigênio tendo um depurador de oxigênio colocado entre as camadas interna e externa.
[006] Embora os efeitos da depleção de oxigênio em células vermelhas do sangue empacotadas tenham sido explorados, os efeitos da depleção de oxigênio em sangue total não foram relatados. Em parte, a falta de estudos sobre a desoxigenação do sangue total deve- se à expectativa de que se esperam efeitos deletérios quando as plaquetas são privadas de oxigênio. Mais especificamente, dado o papel crítico das plaquetas no processo de coagulação, havia preocupações de que diminuições na função plaquetária resultariam em coagulopatias e consequências negativas para os resultados clínicos.
[007] Armazenamento de plaquetas tem sido extensivamente estudado para identificar as condições mais favoráveis, incluindo temperatura, pH, concentrações de O2 e CO2. O resultado deste trabalho é a conclusão de que, para que as plaquetas armazenadas persistam em um recipiente após a transfusão, as plaquetas exigem acesso ao oxigênio e armazenamento à temperatura ambiente. Murphy e Gardner observaram em 1975 que as alterações morfológicas indesejadas estavam associadas ao menor consumo de oxigênio. Ver, Murphy et al., "Platelet storage a 22 degrees C: role of gas transport across plastic containers in maintenance of viability", Blood 46(2):209-218 (1975). Os autores observaram que o aumento do acesso ao oxigênio permite o metabolismo aeróbico (fosforilação oxidativa), resultando em uma taxa reduzida de produção de lactato. Em níveis baixos de PO2 a produção de ácido láctico é aumentada consistente com o efeito de Pasteur. Moroff et al. observaram que o consumo contínuo de oxigênio é necessário para manter o pH das plaquetas armazenadas a pH 7. Ver Moroff et al., "Factors Influencing Changes in pH during Storage of Platelet Concentrates a 20-24°C", Vox Sanguinis 42(1):33-45 (1982). Os sistemas de recipientes especialmente adaptados permitem permeabilidade ao dióxido de carbono, bem como ao oxigênio, para evitar uma queda letal no pH. Como mostrado por Kakaiya et al., "Platelet preservation in large containers", Vox Sanguinis 46(2):111-118 (1984), manter a qualidade de plaquetas foi o resultado de condições de trocas gasosas melhoradas obtidas com a maior área de superfície disponível para a troca de gás. A importância de manter os níveis de oxigênio durante o armazenamento de plaquetas levou ao desenvolvimento de recipientes permeáveis aos gases e armazenamento de plaquetas em atmosferas enriquecidas com oxigênio. Ver Patente US N0 4.455.299, concedida em 19 de junho de 1984, de Grode. A importância do oxigênio para a viabilidade das plaquetas armazenadas foi reforçada pela observação de que em um ambiente pobre em oxigênio, os níveis de lactato aumentaram 5-8 vezes. Ver Kilkson et al., "Platelet metabolism during storage of platelet concentrates a 22 degrees C.", Blood 64(2):406-14 (1984). Wallvik et al., "Platelet Concentrates Stored a 22°C Need Oxygen The Significance of Plastics in Platelet Preservation", Vox Sanguinis 45(4):303-311 (1983), relataram que a manutenção de oxigênio durante os primeiros cinco dias de armazenamento foi crítico para a preservação de plaquetas. Wallvik e colegas também mostraram que o número máximo de plaquetas que pode ser armazenado com sucesso por cinco dias é previsível com base na determinação da capacidade de difusão de oxigênio da bolsa de armazenamento. Ver Wallvik et al, "The platelet storage capability of different plastic containers", Vox Sanguinis 58(1):40-4 (1990). Ao fornecer bolsas de sangue com propriedades adequadas de troca de gás, o pH é mantido, a perda de ATP e a liberação do Fator 4 plaquetário alfa-granular (PF4) foram prevenidas. Cada uma das referências anteriores é incorporada no presente documento na sua totalidade.
[008] Esses achados, entre outros, levaram à prática de padronização garantindo a oxigenação de plaquetas durante o armazenamento à temperatura ambiente para maximizar a viabilidade pós-transfusão. Quando as plaquetas são armazenadas à temperatura refrigerada, a viabilidade pós-transfusão é perdida, tornando tais plaquetas inadequadas para transfusão profilática para pacientes oncológicos incapazes de produzir suas próprias plaquetas. Por outro lado, as plaquetas armazenadas à temperatura refrigerada mantêm funções hemostáticas quando transfundidas para o destinatário. Assim, ao dar plaquetas aos pacientes que sofrem de sangramento traumático, a viabilidade é menos importante do que a atividade hemostática. Demonstrou-se que o armazenamento anaeróbico de sangue total refrigerado até 3 semanas produz atividade hemostática consistente com o sangue total armazenado convencionalmente refrigerado, indicando claramente que a atividade hemostática das plaquetas é mantida com armazenamento hipotérmico, mesmo que estejam com fome de oxigênio.
[009] Embora a depleção de oxigênio em sangue total tenha sido mencionada na literatura, os efeitos do armazenamento anaeróbico de sangue total não foram divulgados. Conforme discutido acima, está bem estabelecido que o armazenamento à temperatura ambiente e o oxigênio são necessários durante o armazenamento para a sobrevivência a longo prazo das plaquetas (PLT) (mais de 24 horas) nos recipientes. No entanto, para a ressuscitação no trauma hemorrágico, a sobrevivência a longo prazo do PLT não é crítica em comparação com o seu potencial hemostático. Recentemente, tornou- se evidente que os pacientes transfundidos com sangue total armazenado ou fresco, bem como sangue total reconstituído (uma mistura de plasma, células vermelhas do sangue e plaquetas), têm mortalidade pós-trauma significativamente menor. Recentemente, encontrou-se que o armazenamento a frio permite o armazenamento anaeróbico de PLT e também fornece vantagens conhecidas das células vermelhas do sangue armazenadas anaerobicamente observadas em células vermelhas do sangue empacotadas, no sangue total. Mais especificamente, ao mesmo tempo que preserva inesperadamente a coagulabilidade sem apresentar efeitos negativos, o sangue total desoxigenado fornece níveis de 2,3,-DPG melhorados. Durante um período de armazenamento, a deformabilidade das células vermelhas do sangue é mantida sob condições desoxigenadas.
[0010] O dano oxidativo durante o armazenamento foi implicado como um dos principais contribuintes para o dano da membrana de células vermelhas do sangue (pRBC), como sugerido pelo acúmulo de marcadores de peroxidação lipídica, como o isoprostano. As quantidades crescentes de citocinas durante a duração do armazenamento também podem desempenhar um papel no desenvolvimento da lesão de armazenamento com potenciais implicações clínicas para um resultado negativo de transfusão.
[0011] Certas populações de pacientes são mais suscetíveis a lesões de armazenamento do que outras. Entre essas populações mais sensíveis estão, como exemplos não limitantes, pacientes com trauma e pacientes com câncer. Associado aos resultados clínicos adversos está o acúmulo de modificadores de resposta biológica (BRMs) que incluem citocinas que medeiam a inflamação, regulam o crescimento celular, regulam a angiogênese e modificam a função das células t-auxiliares. Entre estes BRMs estão a interleucina 17 (IL-17), eotaxina (CCL11), FGF básico (bFGF), proteína inflamatória de macrófagos 1a (MIP-1a), proteína-1 quimiotática dos monócitos (MCP- 1), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Ver Behrens et al., "Accumulation of biologic response modifiers during red blood cell cold storage", Transfusion 49(Supl3) :10A (2009). Também tem sido observado que as citocinas se acumulam durante o armazenamento de sangue e essas citocinas acumuladas podem ser associadas com resultados negativos quando administradas a pacientes com cancro no período perioperatório. Ver Benson et al., "Accumulation of Pro-Cancer Cytokines in the Plasma Fraction of Stored Packed Red Cells", J Gastrointest Surg. 16:460-468 (2012). Existe uma necessidade de métodos de armazenamento de sangue que resultem em níveis reduzidos de BRMs e citocinas, melhorando assim os resultados do paciente.
[0012] A lesão traumática representa 30% dos anos de vida perdidos nos EUA, superando câncer (16% dos anos de vida) e doença cardíaca (12%). O trauma é a principal causa de óbito entre os pacientes de 1 a 46 anos. Enquanto a morte por hemorragia ocorre frequentemente dentro de 24 horas de traumatismo, a morte precoce (dentro de 3-6 horas) devido a hemorragia maciça é evitável com cuidados rápidos e adequados.
[0013] Os protocolos de Ressuscitação no Controle de Danos (DCR) descrevem o conceito de usar proporções equilibradas de componentes sanguíneos. DCR está rapidamente se tornando um padrão para parar hemorragia e reversão de choque para vítimas de trauma de hemorragia rápida. No contexto civil, a prática atual de banco de sangue não inclui o inventário de sangue total e, portanto, a DCR é conduzida com uma transfusão sequencial de componentes separados (RBC, plasma e plaquetas), de modo que o sangue é ‘reconstituído’ no recipiente. No início deste ano, foi realizado um ensaio controlado randomizado de grande escala (RCT), Razões de Plasma e Plaquetas Otimizadas Randomizadas Pragmáticas (PROPPR), comparando a eficácia da transfusão de "sangue reconstituído" com uma razão de 1:1:1 (plasma, plaquetas e RBC) vs. uma razão de 1:1:2 para pacientes com trauma com transfusão maciça. Nos principais centros de trauma, kits de transfusão maciça combinando produtos de sangue pré-empacotados consistindo em plasma congelado fresco descongelado (FFP), plaquetas e RBC em razões de 1:1:1 estão agora disponíveis.
[0014] Estudos recentes sugerem que o sangue total pode ser superior ao tratar pacientes com sangramento grave para controlar a hemorragia e reverter o choque para pacientes com sangramento com risco de vida. O 2015 proceedings of the NHLBI State of the Science in Transfusion Medicine Symposium priorizaram o estudo de sangue total para pacientes com sangramento grave. Da mesma forma, a THOR Network, um grupo internacional focado na ressuscitação no controle de danos, priorizou a comparação da eficácia e segurança do sangue total com os componentes para choque hemorrágico. Uma vez que os bancos de sangue modernos não fornecem rotineiramente sangue total, mais de 80% dos centros de trauma de nível 1 pesquisados tentam imitar as propriedades hemostáticas e de reversão de choque necessárias em protocolos de transfusão maciça com plasma, plaquetas e unidades de células vermelhas do sangue em razões de 1:1:1 a 1:1:2 para casos hemorrágicos traumáticos e não traumáticos que ameaçam a vida. Logicamente, fornecer os três componentes sanguíneos de forma rápida e segura é difícil, especialmente devido à necessidade de descongelar plasma em centros onde um inventário de plasma descongelado não está disponível imediatamente. Dados recentes também indicam que o armazenamento de sangue total a 4°C por até 14 dias mantém a função plaquetária e a eficácia hemostática global que é superior para armazenar a 22°C.
[0015] Além da necessidade de bancos de sangue fornecerem sangue total para uso em determinadas populações de pacientes, a capacidade de conservar recursos sanguíneos valiosos é importante. Em particular, os bancos de sangue tipicamente descartam as reservas de sangue total após 2 semanas (mesmo que os regulamentos da FDA permitam vidas úteis mais longas), deixando de aproveitar um recurso valioso e muitas vezes escasso. Essa capacidade de maximizar o valor do recurso de sangue é particularmente útil para pequenos hospitais que servem como centros de trauma de Nível III e Nível IV, onde um produto de sangue total hemostático empobrecido com oxigênio pode ser mantido em condições anaeróbicas e depois processado para células vermelhas do sangue empacotadas. O presente relatório descritivo fornece uma qualidade melhorada do sangue total para uso em pacientes com trauma e fornece ainda uma fonte adicional de células vermelhas do sangue empacotadas com propriedades melhoradas e lesões de armazenamento reduzidas. O presente relatório descritivo supera as preocupações com o desperdício de valiosos RBCS O-negativos (tipicamente usados para transfusões de sangue total). Assim, as células vermelhas do sangue anaeróbicas podem ser obtidas a partir do sangue total reduzido de oxigênio e recicladas em unidades de RBC depletadas de oxigênio adequadas para armazenamento por até seis semanas. Conforme fornecido no presente documento, as células vermelhas do sangue empacotadas desoxigenadas podem ser obtidas a partir do sangue total depletado de oxigênio não usado, usados para transfusão ou armazenados para uso posterior em condições anaeróbicas.
[0016] A presente invenção fornece, e inclui, um método para melhorar a sobrevivência de um paciente em necessidade de múltiplas transfusões compreendendo proporcionar células vermelhas do sangue armazenadas que tiveram redução de oxigênio a um paciente em necessidade do mesmo que recebe um procedimento médico.
[0017] A presente invenção fornece, e inclui, um método para melhorar a sobrevivência de um paciente com câncer em necessidade do mesmo após uma transfusão sanguínea perioperatória compreendendo proporcionar células vermelhas do sangue armazenadas que tiveram redução de oxigênio a um paciente com câncer em necessidade do mesmo que recebe um procedimento cirúrgico.
[0018] A presente invenção fornece, e inclui, um método para reduzir citocinas pró-câncer em sangue armazenado compreendendo depletar oxigênio do sangue antes do armazenamento compreendendo coletar sangue em uma solução anticoagulante, reduzir os leucócitos do sangue coletado, reduzir a saturação de oxigênio de pré-armazenamento (SO2) a 30% ou menos e um pressão parcial de pré-armazenamento de dióxido de carbono a menos de 60 mmHg; e armazenar o sangue reduzido de oxigênio e dióxido de carbono sob condições anaeróbicas.
[0019] A presente invenção fornece, e inclui, uma composição de sangue para transfusão a um paciente com trauma em necessidade da mesma compreendendo sangue total leucorreduzido desoxigenado em uma solução anticoagulante e ter uma saturação de oxigênio de pré- armazenamento (SO2) de 20% ou menos e um pressão parcial de pré- armazenamento de dióxido de carbono de inferior a 60 mmHg em que o sangue total leucorreduzido desoxigenado tem um nível de 2,3-DPG em 15 dias que é maior que o nível inicial de 2,3-DPG do sangue leucorreduzido desoxigenado.
[0020] A presente invenção fornece, e inclui, um método de redução de uma resposta inflamatória em um paciente que recebe uma transfusão de sangue compreendendo transfundir um produto de sangue depletado de oxigênio a um paciente em necessidade do mesmo, em que o sangue total depletado de oxigênio tem níveis reduzidos de citocinas inflamatórias após armazenamento sob condições anaeróbicas.
[0021] A presente invenção fornece, e inclui, um método de redução de uma resposta imune em um paciente que recebe uma transfusão de sangue compreendendo transfundir um produto de sangue depletado de oxigênio a um paciente em necessidade do mesmo, em que o produto de sangue depletado de oxigênio tem níveis reduzidos de uma citocina após armazenamento sob condições anaeróbicas. Em aspectos de acordo com a presente invenção, uma resposta imune é uma modulação imune ou supressão imune. Em outros aspectos, a resposta imune é uma ativação, incluindo, por exemplo, inflamação.
[0022] A presente invenção fornece, e inclui, um método para melhorar a perfusão de oxigênio em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo transfundir um produto de sangue depletado de oxigênio a um paciente em necessidade do mesmo, em que o produto de sangue depletado de oxigênio tem maior deformabilidade de RBC em comparação com um produto de sangue convencionalmente armazenado.
[0023] A presente invenção fornece, e inclui, um método para gerenciar um banco de sangue compreendendo manter um inventário de unidades de sangue compreendendo sangue total reduzido de oxigênio e um anticoagulante, ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e um anticoagulante; proporcionar uma ou mais do unidades de sangue do inventário para tratamento de um paciente; e reciclar unidades de sangue do inventário para preparar unidades de sangue desoxigenado com componentes separados. A presente invenção trata ainda do uso de unidades de sangue reciclado para preparar unidades de sangue reconstituído para tratamento de pacientes com trauma que requerem transfusões massivas.
[0024] A presente invenção fornece, e inclui, um método de provisão de um fornecimento de produtos de sangue para medicina de transfusão compreendendo depletar oxigênio ou oxigênio e dióxido de carbono do sangue total para preparar sangue total reduzido de oxigênio ou oxigênio e dióxido de carbono; e armazenar o sangue total reduzido de oxigênio ou oxigênio e dióxido de carbono por um período de tempo e proporcionar o sangue armazenado a um paciente em necessidade do mesmo; ou armazenar o sangue total reduzido de oxigênio ou oxigênio e dióxido de carbono por um período de tempo, e preparar células vermelhas do sangue empacotadas reduzidas de oxigênio ou oxigênio e dióxido de carbono.
[0025] A presente invenção é revelada com referência aos desenhos anexos, em que:
[0026] As Figuras 1A a 1D são gráficos que exibem os resultados de medições de citocina que mostram níveis reduzidos de eotaxina (1A) e RANTES (1B) em células vermelhas do sangue empacotadas anaerobicamente armazenadas. A Figura 1C mostra níveis reduzidos de hemoglobina livre de células em comparação com células vermelhas do sangue empacotadas aerobicamente armazenadas. A Figura 1D mostra níveis reduzidos de isoprostano em células vermelhas do sangue empacotadas anaerobicamente armazenadas. Linhas tracejadas = sangue aerobicamente armazenado; Linhas contínuas = sangue anaerobicamente armazenado.
[0027] As Figuras 2A a 2G são gráficos que apresentam os resultados de dois experimentos de acordo com a presente invenção que comparam o armazenamento de sangue total leucorreduzido coletado em solução anticoagulante CPD (LRWB/CPD) sob oxigênio reduzido, oxigênio e dióxido de carbono reduzido e LRWB/CPD convencionalmente armazenado ao longo de um período de 21 dias. A Figura 2A apresenta os níveis 2,3-DPG. A Figura 2B apresenta os níveis de ATP. A Figura 2C apresenta o pH. A Figura 2D apresenta a contagem de plaquetas. A Figura 2E apresenta níveis de potássio. A Figura 2F apresenta os dados da Figura 2A recolocados em gráfico em relação aos níveis de 2,3-DPG no dia 0 (To). A Figura 2G apresenta os dados da Figura 2B recolocados em gráfico em relação aos níveis de ATP no dia 0 (To). Chave: amostra c68/80 é sangue convencionalmente armazenado tendo uma saturação inicial de oxigênio de 68% e uma pressão parcial de CO2 de 80 mmHg; a amostra c50/94 é sangue convencionalmente armazenado tendo uma saturação inicial de oxigênio de 50% e uma pressão parcial de CO2 de 94 mmHg; a amostra sc91/75 é sangue convencionalmente armazenado tendo uma saturação inicial de oxigênio de 91% e uma pressão parcial de CO2 de 75 mmHg; a amostra sc69/87 é sangue convencionalmente armazenado tendo uma saturação inicial de oxigênio de 69% e uma pressão parcial de CO2 de 87 mmHg; a amostra tc5/78 é sangue anaerobicamente armazenado depletado de oxigênio tendo uma saturação inicial de oxigênio de 5% e uma pressão parcial de CO2 de 78 mmHg; a amostra tc7/64 é sangue anaerobicamente armazenado depletado de oxigênio tendo uma saturação inicial de oxigênio de 7% e uma pressão parcial de CO2 de 64 mmHg; a amostra T5/28 é sangue anaerobicamente armazenado depletado de oxigênio e dióxido de carbono tendo uma saturação inicial de oxigênio de 5% e uma pressão parcial de CO2 de 28 mmHg; a amostra T4/26 é sangue anaerobicamente armazenado depletado de oxigênio e dióxido de carbono tendo uma saturação inicial de oxigênio de 4% e uma pressão parcial de CO2 de 26 mmHg.
[0028] As Figuras 3A a 3D são gráficos que apresentam os resultados de dois experimentos de acordo com a presente invenção que comparam o armazenamento de sangue total leucorreduzido coletado em solução anticoagulante CPDA1 (LRWB/CPDA1) sob oxigênio reduzido, oxigênio e dióxido de carbono reduzido e LRWB/CPDA1 convencionalmente armazenado ao longo de um período de 21 dias. A Figura 3A apresenta os níveis 2,3-DPG. A Figura 3B apresenta os níveis de ATP. A Figura 3C apresenta os dados da Figura 3A recolocados em gráfico em relação aos níveis de 2,3-DPG no dia 0 (To). A Figura 3D apresenta os dados da Figura 3B recolocados em gráfico em relação aos níveis de ATP no dia 0 (To). Chave: amostra c32/98 é sangue convencionalmente armazenado tendo uma saturação inicial de oxigênio de 32% e uma pressão parcial de CO2 de 98 mmHg; a amostra c56/86 é sangue convencionalmente armazenado tendo uma saturação inicial de oxigênio de 56% e uma pressão parcial de CO2 de 86 mmHg; a amostra sc59/95 é sangue convencionalmente armazenado tendo uma saturação inicial de oxigênio de 59% e uma pressão parcial de CO2 de 95 mmHg; a amostra sc82/84 é sangue convencionalmente armazenado tendo uma saturação inicial de oxigênio de 82% e uma pressão parcial de CO2 de 84 mmHg; a amostra tc7/80 é sangue anaerobicamente armazenado depletado de oxigênio tendo uma saturação inicial de oxigênio de 7% e uma pressão parcial de CO2 de 80 mmHg; a amostra tc6/77 é sangue anaerobicamente armazenado depletado de oxigênio tendo uma saturação inicial de oxigênio de 6% e uma pressão parcial de CO2 de 77 mmHg; a amostra T5/28 é sangue anaerobicamente armazenado depletado de oxigênio e dióxido de carbono tendo uma saturação inicial de oxigênio de 5% e uma pressão parcial de CO2 de 28 mmHg; a amostra T7/23 é sangue anaerobicamente armazenado depletado de oxigênio e dióxido de carbono tendo uma saturação inicial de oxigênio de 7% e uma pressão parcial de CO2 de 23 mmHg.
[0029] As Figuras 4A a 4C são gráficos que apresentam os resultados de experimentos de acordo com a presente invenção que comparam o armazenamento de sangue total leucorreduzido coletado em solução anticoagulante CPDA1 (LRWB/CPDA1) sob oxigênio reduzido (OR), oxigênio e dióxido de carbono reduzido (OCR) e LRWB/CPDA1 convencionalmente armazenado ao longo de um período de 21 dias. A Figura 4A apresenta os níveis de ATP em OR- LRWB/CPDA1, OCR-LRWB/CPDA1 e LRWB/CPDA1 convencionalmente armazenado. A Figura 4B apresenta os níveis de 2,3-DPG em OR-LRWB/CPDA1, OCR-LRWB/CPDA1 e LRWB/CPDA1 convencionalmente armazenado. A Figura 4C apresenta o percentual de hemólise em OR-LRWB/ CPDA1, OCR-LRWB/CPDA1 e LRWB/CPDA1 convencionalmente armazenado. Em gráficos apresentados nas Figuras 4A a 4C, linhas tracejadas pequenas = OR- LRWB/CPDA1 sangue armazenado, linhas tracejadas = ORC- LRWB/CPDA1 sangue armazenado, e linhas contínuas = sangue convencionalmente armazenado.
[0030] As Figuras 5A a 5D são gráficos que apresentam os resultados de experimentos de acordo com a presente invenção que comparam o armazenamento de sangue total leucorreduzido coletado em solução anticoagulante CPDA1 (LRWB/CPDA1) sob oxigênio e dióxido de carbono reduzido e LRWB/CPDA1 convencionalmente armazenado ao longo de um período de 21 dias. A Figura 5A apresenta Tempo de Trombina Parcial ativado em segundos (aPTT) em OCR-LRWB/ CPDA1 e LRWB/CPDA1 convencionalmente armazenado. A Figura 5B apresenta tempo de pró-trombina em segundos (PT) em OCR-LRWB/ CPDA1 e LRWB/CPDA1 convencionalmente armazenado. A Figura 5C apresenta os níveis de Fibrinogênio em OCR-LRWB/CPDA1 e LRWB/CPDA1 convencionalmente armazenado. A Figura 5D apresenta os níveis de D-dímero em OCR-LRWB/CPDA1 e LRWB/CPDA1 convencionalmente armazenado. Em gráficos que apresentam parâmetros de coagulação plasmática, linhas tracejadas = ORC- LRWB/ CPDA1 sangue armazenado, e linhas contínuas = sangue convencionalmente armazenado.
[0031] As Figuras 6A a 6E são gráficos que apresentam os resultados de experimentos de acordo com a presente invenção que comparam o armazenamento de sangue total leucorreduzido coletado em solução anticoagulante CPDA1 (LRWB/CPDA1) sob oxigênio e dióxido de carbono reduzido e LRWB/CPDA1 convencionalmente armazenado ao longo de um período de 21 dias. A Figura 6A apresenta níveis de Fator V em OCR-LRWB/CPDA1 e LRWB/CPDA1 convencionalmente armazenado. A Figura 6B apresenta níveis de Fator VIII em OCR-LRWB/CPDA1 e LRWB/CPDA1 convencionalmente armazenado. A Figura 6C apresenta atividade de Proteína C em OCR-LRWB/CPDA1 e LRWB/CPDA1 convencionalmente armazenado. A Figura 6D apresenta atividade de Proteína S em 0CR-LRWB/CPDA1 e LRWB/ CPDA1 convencionalmente armazenado. A Figura 6E apresenta níveis de Fator de von Willebrand (vWF) em 0CR-LRWB/CPDA1 e LRWB/ CPDA1 convencionalmente armazenado. Em gráficos que apresentam fatores de coagulação plasmática, linhas tracejadas = 0RC-LRWB/ CPDA1 sangue armazenado, e linhas contínuas = sangue convencionalmente armazenado.
[0032] As Figuras 7A a 7D são gráficos que apresentam os resultados de experimentos de acordo com a presente invenção que comparam o armazenamento de sangue total leucorreduzido coletado em solução anticoagulante CPDA1 (LRWB/CPDA1) sob oxigênio e dióxido de carbono reduzido (OCR) e LRWB/CPDA1 convencionalmente armazenado ao longo de um período de 21 dias. A Figura 7A apresenta a velocidade na qual a fibrina se constitui e ocorre a reticulação (Ângulo de TEG) em OCR-LRWB/CPDA1 e LRWB/CPDA1 convencionalmente armazenado. A Figura 7B apresenta uma comparação de cinética do sangue (TEG K) em OCR- LRWB/CPDA1 e LRWB/CPDA1 convencionalmente armazenado. A Figura 7C apresenta a amplitude máxima em 0CR-LRWB/CPDA1 e LRWB/CPDA1 convencionalmente armazenado. A Figura 7D apresenta o tempo de reação em 0CR-LRWB/CPDA1 e LRWB/CPDA1 convencionalmente armazenado. Em gráficos que apresentam parâmetros de tromboelastografia (TEG), linhas tracejadas = 0RC-LRWB/CPDA1 sangue armazenado, e linhas contínuas = sangue convencionalmente armazenado.
[0033] A não ser que definido de outro modo, os termos técnicos e científicos, como usado no presente documento, têm o mesmo significado que comumente entendido por um técnico no assunto. Um técnico no assunto reconhecerá que muitos métodos podem ser usados na prática da presente divulgação. De fato, a divulgação atual não está de modo algum limitada aos métodos e materiais descritos. Quaisquer referências citadas no presente documento são incorporadas por referência na sua totalidade. Para os propósitos da presente divulgação, os seguintes termos são definidos a seguir.
[0034] Como usado no presente documento, o termo "paciente" inclui uma pessoa em necessidade de um procedimento médico que recebe um produto de sangue.
[0035] Como usado no presente documento, o termo "transfusão múltipla" inclui um paciente que recebe mais de 195 unidades de sangue. Em um outro aspecto, uma transfusão múltipla pode incluir um paciente que recebe pelo menos 1x105 ml de sangue. Em um outro aspecto, a transfusão múltipla inclui um paciente que recebe de 1 a 1x105 ml de sangue. Em um outro aspecto, a transfusão múltipla inclui um paciente que recebe de 1x104 a 1x105 ml de sangue.
[0036] Como usado no presente documento, o termo "sangue" se refere a sangue total, RBCs leucorreduzidas, RBCs reduzidas de plaquetas, e RBCs reduzidas de leucócitos e plaquetas. O termo sangue inclui ainda células vermelhas do sangue empacotadas, células vermelhas do sangue empacotadas reduzidas de plaquetas, células vermelhas do sangue empacotadas reduzidas de leucócitos (LRpRBC), e células vermelhas do sangue empacotadas reduzidas de plaquetas e leucócitos. A temperatura do sangue pode variar dependendo do estágio do processo de coleta, começando na temperatura corporal normal de 37°C no momento e ponto de coleta, mas diminuindo rapidamente a cerca de 30°C tão logo o sangue deixe o corpo do paciente e ainda depois disso até a temperatura ambiente em cerca de 6 horas quando não tratado, e finalmente sendo refrigerado a entre cerca de 4°C e 6°C.
[0037] Como usado no presente documento, "produto de sangue" inclui plaquetas, plasma, ou células brancas do sangue separadas.
[0038] Como usado no presente documento, "produto de sangue recuperado" inclui plaquetas, plasma, ou células brancas do sangue separadas coletadas de um doador.
[0039] Como usado no presente documento, "sangue recuperado" inclui sangue total e células vermelhas do sangue coletados de um doador e anteriormente armazenados sob condições reduzidas de oxigênio. Em um aspecto da presente invenção, sangue adequado para uso neste método inclui células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio (OR-LRpRBC), células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio com plaquetas (OR-LRpRBC+PLT), células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRpRBC), ou células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRpRBC+PLT) obtidas do sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) após pelo menos uma semana de armazenamento. Em um outro aspecto, o sangue adequado para uso neste método é armazenado por até 42 dias. Em um outro aspecto, o sangue adequado para uso neste método é armazenado por até 56 dias. Em um outro aspecto, o sangue adequado para uso neste método é armazenado por até 64 dias.
[0040] Como usado no presente documento, um método de obtenção de "produtos de sangue com componentes separados" inclui obter sangue reciclado de um inventário de banco de sangue e separar em plaquetas, plasma, e células brancas do sangue. O sangue adequado para uso neste método compreende sangue total reduzido de oxigênio tendo um anticoagulante e sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio tendo um anticoagulante. Em um aspecto da presente invenção, um componente separado sangue reduzido de oxigênio é armazenado por até seis semanas. Em um outro aspecto, um componente separado sangue reduzido de oxigênio inclui uma solução aditiva. Em certos aspectos, a solução aditiva pode ser AS-1. Em certos aspectos, a solução aditiva é AS-3 (Nutricel®). Em certos aspectos, a solução aditiva é AS-5. Em certos aspectos, a solução aditiva é SAGM. Em certos aspectos, a solução aditiva é PAGG-SM. Em certos aspectos, a solução aditiva é PAGG-GM. Em certos aspectos, a solução aditiva é MAP. Em certos aspectos, a solução aditiva é SOLX. Em certos aspectos, a solução aditiva é ESOL. Em certos aspectos, a solução aditiva é EAS61. Em certos aspectos, a solução aditiva é OFAS1. Em certos aspectos, a solução aditiva é OFAS3. Em certos aspectos, a solução aditiva é uma combinação de AS-1, AS-3 (Nutricel®), AS-5, SAGM, PAGG-SM, PAGG-GM, MAP, SOLX, ESOL, EAS61, OFAS1, e OFAS3, em separado ou em combinação.
[0041] Como usado no presente documento, "WB reconstituído" inclui fornecer plaquetas, RBC, e plasma em paralelo a um paciente durante transfusão.
[0042] Como usado no presente documento, "WB derivado" inclui oxigênio reduzido e sangue total reduzido de oxigênio e dióxido de carbono.
[0043] Como usado no presente documento, "células vermelhas do sangue armazenadas" inclui células vermelhas do sangue reduzidas de oxigênio ou reduzidas de oxigênio e dióxido de carbono armazenadas de 1 a 6°C. Em um aspecto, células vermelhas do sangue armazenadas incluem células vermelhas do sangue (RBC) presentess em sangue total. Em um outro aspecto, células vermelhas do sangue armazenadas incluem RBC presente em sangue total leucorreduzido. Em um outro aspecto, células vermelhas do sangue armazenadas incluem células vermelhas do sangue (RBC) presentes em RBC leucorreduzida. Em um aspecto adicional, células vermelhas do sangue armazenadas incluem células vermelhas do sangue (RBC) presentes em RBC reduzida de plaquetas. Em ainda um outro aspecto, células vermelhas do sangue armazenadas incluem células vermelhas do sangue (RBC) presentes em RBC leucorreduzida e reduzida de plaquetas.
[0044] Como usado no presente documento, "sangue total" inclui células brancas do sangue (WBCs), plaquetas suspensas em plasma, e inclui eletrólitos, hormônios, vitaminas, anticorpos, etc. Em sangue total, células brancas do sangue estão normalmente presentes na faixa dentre 4,5 e 11,0 x 109 células/L, e a faixa de RBC normal range no nível do mar é 4,6-6,2 x 1012/L para homens e 4,2-5,4 x 1012/L para mulheres. O hematócrito normal, ou percentual de volume de célula empacotada, é de cerca de 40-54% para homens e cerca de 38-47% para mulheres. A contagem de plaquetas é normalmente 150-450 x 109/L para ambos homens e mulheres. O sangue total é coletado de um doador de sangue, e é usualmente combinado com um anticoagulante. O sangue total, quando coletado é inicialmente em cerca de 37°C e resfria rapidamente a cerca de 30°C durante e logo após a coleta, mas resfria lentamente até a temperatura ambiente por mais de cerca de 6 horas. O sangue total pode ser processado de acordo com métodos da presente invenção na coleta, começando em 30-37°C, ou à temperatura ambiente (tipicamente cerca de 25°C). Como usado no presente documento, uma "unidade" de sangue é de cerca de 450-500 ml incluindo anticoagulante. Anticoagulantes adequados incluem CPD, CPDA1, ACD, e ACD-A. Como usado no presente documento, "tempo coletado" (Tc) é o tempo no qual o sangue é coletado do paciente.
[0045] Como usado no presente documento, "células vermelhas do sangue" (RBCs), células vermelhas do sangue armazenadas, células vermelhas do sangue reduzidas de oxigênio, e células vermelhas do sangue reduzidas de oxigênio e dióxido de carbono, incluem RBCs presentes em sangue total, RBCs leucorreduzidas, RBCs reduzidas de plaquetas, RBCs reduzidas de leucócitos e plaquetas, e células vermelhas do sangue empacotadas (pRBCs). As células vermelhas humanas do sangue in vivo estão em um estado dinâmico. As células vermelhas do sangue contêm hemoglobina, a proteína que contém ferro que carrega oxigênio em todo o corpo e dá a cor vermelha ao sangue. A porcentagem de volume de sangue composto de células vermelhas do sangue é chamada de hematócrito. Como usado no presente documento, a não ser que de outro modo limitado, RBCs também incluem células vermelhas do sangue empacotadas (pRBCs). As células vermelhas do sangue empacotadas são preparadas a partir do sangue total usando técnicas de centrifugação comumente conhecidas no assunto. Como usado no presente documento, a não ser que de outro modo indicado, o hematócrito de pRBCs é de cerca de 70%. Como usado no presente documento, RBC reduzida de oxigênio (OR-RBC) pode incluir RBC reduzida de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-) (OCR-RBC)
[0046] Como usado no presente documento, "sangue total leucorreduzido" (LRWB) inclui sangue total tendo um anticoagulante que foi tratado para remover células brancas do sangue e plaquetas, usualmente pela filtração ou centrifugação. O sangue total leucorreduzido tem níveis de células brancas do sangue que são reduzidos em pelo menos 5 logs.
[0047] Como usado no presente documento, "sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio" (OR-LRWB) pode incluir sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR- LRWB).
[0048] Como usado no presente documento, "sangue total leucorreduzido com plaquetas" (LRWB+PLT) inclui sangue total reduzido de oxigênio (OR-) tendo um anticoagulante e leucorreduzido com um filtro conservador de plaquetas. Como usado no presente documento, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+ PLT) pode incluir sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR- LRWB+PLT).
[0049] Como usado no presente documento, "células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas" (LRpRBC) inclui células vermelhas do sangue empacotadas que têm sangue total reduzido de oxigênio (OR-) tendo um anticoagulante que foi tratado para remover células brancas do sangue, usualmente pela filtração ou centrifugação. Como usado no presente documento, células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio (OR-LRpRBC) podem incluir células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio e dióxido de carbono (OCR- LRpRBC).
[0050] Como usado no presente documento, "células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas com plaquetas" (LRpRBC+PLT) inclui células vermelhas do sangue empacotadas que têm plaquetas obtidas do sangue total reduzido de oxigênio tendo um anticoagulante que foi tratado para remover células brancas do sangue com um filtro conservador de plaquetas. Como usado no presente documento, células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio com plaquetas (OR-LRpRBC+PLT) podem incluir células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRpRBC+PLT).
[0051] Em aspectos da presente invenção, o método e composições podem incluir adicionar uma solução aditiva às RBCs empacotadas para formar uma suspensão. Uma série de soluções aditivas é conhecida no assunto. Em certos aspectos, a solução aditiva pode ser selecionada a partir do grupo consistindo em AS-1, AS-3 (Nutricel®), AS-5, SAGM, PAGG-SM, PAGG-GM, MAP, AS-7, ESOL-5, EAS61, OFAS1, e OFAS3, em separado ou em combinação. O aditivo AS-1 é revelado em Heaton et al., "Use of Adsol preservation solution for prolonged storage of low viscosity AS-1 red blood cells", Br J Haematol., 57(3):467-78 (1984). Em um aspecto adicional, a solução aditiva pode ter um pH de desde 5,0 até 9,0. Em um outro aspecto, o aditivo pode incluir um antioxidante. Em alguns aspectos de acordo com a presente invenção, o antioxidante pode ser quercetina, alfa- tocoferol, ácido ascórbico, ou inibidores de enzima para oxidases.
[0052] Como usado no presente documento o termo "cerca de" se refere a ± 10%.
[0053] Os termos "compreende", "compreendendo", "inclui", "incluindo", "tendo", e seus conjugados significam "incluindo, mas não limitado a."
[0054] O termo "consistindo em" significa "incluindo e limitado a."
[0055] O termo "consistindo essencialmente em" significa que a composição, método ou estrutura pode incluir ingredientes adicionais, etapas e/ou partes, mas somente se os ingredientes adicionais, etapas e/ou partes não alterarem materialmente as características básicas e inovadores da composição, método ou estrutura reivindicada.
[0056] Como usado no presente documento, as formas em singular "um", "uma", e "a/o" incluem referências em plural a não ser que o contexto claramente indique de outro modo. Por exemplo, o termo "um composto" ou "pelo menos um composto" pode incluir uma pluralidade de compostos, incluindo misturas dos mesmos.
[0057] Ao longo deste pedido, vários aspectos desta descrição podem ser apresentados em um formato de faixa. Deveria ser entendido que a descrição em formato de faixa é meramente para conveniência e brevidade e não deveria ser interpretado como uma limitação inflexível sobre o escopo da descrição. Consequentemente, a descrição de uma faixa deveria ser considerada como tendo revelado especificamente todas as possíveis subfaixas bem como valores numéricos individuais dentro desta faixa. Por exemplo, a descrição de uma faixa tal como "de 1 a 6" deveria ser considerada como tendo especificamente revelado as subfaixas tal como "de 1 a 3", "de 1 a 4", "de 1 a 5", "de 2 a 4", "de 2 a 6", "de 3 a 6", etc., bem como números individuais dentro desta faixa, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, e 6. Isto se aplica independente da extensão da faixa.
[0058] Sempre que uma faixa numérica seja indicada no presente documento, isto significa incluir qualquer numeral citado (fracionário ou inteiro) dentro da faixa indicada. As frases "que varia/varia entre" um primeiro número indicado e um segundo número indicado e "que varia/varia de" um primeiro número indicado "a" um segundo número indicado são usados no presente documento de modo intercambiável e são destinados a incluir o primeiro e segundo números indicados e todos os numerais fracionário e inteiro entre os mesmos.
[0059] Como usado no presente documento o termo "método" se refere a maneiras, meios, técnicas, e procedimentos para realizar uma dada tarefa incluindo, mas não limitado a, as maneiras, meios, técnicas, e procedimentos conhecidos a ou prontamente desenvolvidos a partir de maneiras, meios, técnicas, e procedimentos conhecidos pelos praticantes das especialidades químicas, farmacológicas, biológicas, bioquímicas, e médicas.
[0060] Como usado no presente documento, o termo "equivalente" significa que os valores medidos de sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR- LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT), ao comparar com os valores medidos de sangue convencionalmente armazenado tratado de outro modo equivalentemente, estão dentro de 1 desvio padrão um do outro com um tamanho de amostra de pelo menos 5 para cada condição medida comparada.
[0061] Como usado no presente documento, o termo "maior" ou "aumentado" significa que os valores medidos de sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT), ao comparar com OR-WB, ao comparar com os valores medidos de sangue convencionalmente armazenado tratado de outro modo equivalentemente, são pelo menos 1 desvio padrão maior, com um tamanho de amostra de pelo menos 5 para cada condição medida comparada.
[0062] Como usado no presente documento, o termo "diminuído" ou "menor" significa que os valores medidos de sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT), ao comparar com OR-WB, ao comparar com os valores medidos de sangue convencionalmente armazenado tratado de outro modo equivalentemente, são pelo menos 1 desvio padrão mais baixo, com um tamanho de amostra de pelo menos 5 para cada condição medida comparada.
[0063] Como usado no presente documento, os termos "convencionalmente armazenado", "armazenamento convencional", e "condições convencionais" incluem sangue total, RBCs leucorreduzidas, RBCs reduzidas de plaquetas, RBCs reduzidas de leucócitos e plaquetas, células vermelhas do sangue empacotadas, células vermelhas do sangue empacotadas reduzidas de plaquetas, células vermelhas do sangue empacotadas reduzidas de leucócitos (LRpRBC), e células vermelhas do sangue empacotadas reduzidas de plaquetas e leucócitos armazenado em oxigênio e dióxido de carbono recipiente permeável a 1 a 6°C sem etapas de redução de gás antes do armazenamento. Em um aspecto da presente invenção, ambos oxigênio e dióxido de carbono aumentam a níveis ambientais em função do tempo em sangue total convencionalmente armazenado, RBCs leucorreduzidas, RBCs reduzidas de plaquetas, RBCs reduzidas de leucócitos e plaquetas, células vermelhas do sangue empacotadas, células vermelhas do sangue empacotadas reduzidas de plaquetas, células vermelhas do sangue empacotadas reduzidas de leucócitos (LRpRBC), e células vermelhas do sangue empacotadas reduzidas de plaquetas e leucócitos, devido à permeabilidade do recipiente de oxigênio e dióxido de carbono. Embora não tradicionalmente considerado convencional, para os propósitos da presente invenção, armazenamento convencional pode incluir armazenamento a temperaturas acima de 6°C. Também, embora não tradicionalmente considerado convencional, para os propósitos da presente invenção, armazenamento convencional pode incluir armazenamento a temperaturas de congelamento.
[0064] A presente invenção fornece, e inclui, métodos para fornecer características desejáveis aos produtos de sangue para transfusão. Encontrou-se que a depleção de oxigênio das células vermelhas do sangue empacotadas resulta em acumulações reduzidas de citocina não ligada, particularmente RANTES (ligante 5 de quimiocina de motivo C-C, CCL5) e eotaxina (ligante 11 de quimiocina de motivo C-C, CCL11), bem como hemoglobina livre de células, e 8- isoprostano F2a. Não sendo limitado pela teoria, pensa-se que RANTES e eotaxina são normalmente sequestrados pela ligação ao DARC (receptor 1 de quimiocina atípico, ACKR1) e danos por stress oxidativo por DARC e libera as quimiocinas ligadas. Assim, embora o teor global das quimiocinas não se altere, a concentração eficaz (por exemplo, livremente difusível e não ligada) aumenta e está então disponível para afetar um paciente transfundido. Como será entendido, a presença destas quimiocinas ativas (que agem de uma maneira dependente da dose) pode ser prejudicial ao trauma e outros pacientes que recebem duas ou mais transfusões. Estes achados demonstram um benefício inesperado do sangue anaerobicamente armazenado, além da administração eficaz de oxigênio desejável associada a valores elevados de 2,3-DPG, e fornece uma redução potencial em alguns dos componentes da lesão de armazenamento resultante de dano oxidativo de pRBC durante o armazenamento. Estas citocinas são conhecidas como estando negativamente associadas a resultados de paciente em algumas populações de paciente. Consequentemente, o achado de que a acumulação de citocina não ligada pode ser reduzida fornece métodos melhorados de tratamento de pacientes suscetíveis a citocinas.
[0065] A presente invenção fornece, e inclui, melhorar a sobrevivência de um paciente em necessidade de múltiplas transfusões pelo fornecimento de células vermelhas do sangue armazenadas que tiveram redução de oxigênio (OR-RBCs armazenadas) a um paciente em necessidade das mesmas que recebe um procedimento médico. Não sendo limitado pela teoria, acredita-se que níveis aumentados de citocinas têm efeitos adversos em pacientes destinatários o que aumenta a morbidez. Em um aspecto, as células vermelhas do sangue armazenadas são reduzidas de oxigênio (OR). Em um aspecto adicional, as células vermelhas do sangue armazenadas são reduzidas tanto de oxigênio como de dióxido de carbono (OCR). Como mostrado nos exemplos, em amostras de OCR, os níveis de ATP são diminuídos e mantidos nos níveis mais baixos durante pelo menos 15 dias, enquanto em amostras de OR, os níveis de ATP são aumentados em comparação com amostras convencionalmente armazenadas (ver Figura 4A). Como mostrado nos exemplos, em amostras de OCR, os níveis de 2,3-DPG são aumentados e mantidos em níveis altos durante pelo menos 15 dias, enquanto em amostras de OR, níveis de 2,3-DPG são aumentados ao longo do armazenamento convencional, mas não tão altos quanto os níveis de 2,3-DPG de amostras de OCR (ver Figura 4B). Além disso, como mostrado nos exemplos, a hemólise é equivalente em OR, OCR, e amostras convencionalmente armazenadas.
[0066] Em um aspecto da presente invenção, as citocinas compreendem proteína-1 quimiotática de monócitos (MCP-1). Em um outro aspecto, as citocinas compreendem célula T normal regulada em ativação expressa e secretada (RANTES). Em um outro aspecto, as citocinas compreendem angiogenina. Em um outro aspecto da presente invenção, as citocinas compreendem fator de necrose tumoral-alfa (TNF-a). Em um outro aspecto, as citocinas compreendem fator de crescimento epidérmico (EGF). Em um aspecto adicional, as citocinas compreendem fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF).
[0067] Em um aspecto da presente invenção, o nível do fator RANTES 1 inferior a 500 pg/ml após 21 dias sob condições de OR. Em um outro aspecto, o nível do fator RANTES é inferior a 400 pg/ml após 21 dias sob condições de OR. Em um outro aspecto, o nível do fator RANTES é inferior a 300 pg/ml após 21 dias sob condições de OR. Em um outro aspecto, o nível do fator RANTES é mais de 100 pg/ml após 21 dias sob condições de OR. Em um aspecto adicional, o nível do fator RANTES é de 0 a 300 pg/ml após 21 dias sob condições de OR.
[0068] Em um aspecto da presente invenção, o nível do fator eotaxina é inferior a 150 pg/ml após 21 dias sob condições de OR. Em um outro aspecto, o nível do fator eotaxina é inferior a 100 pg/ml após 21 dias sob condições de OR. Em um outro aspecto, o nível do fator eotaxina é de 0 a 100 pg/ml após 21 dias sob condições de OR. Em um outro aspecto, o nível do fator eotaxina é preferivelmente 100 pg/ml após 21 dias sob condições de OR. Em um outro aspecto, o nível do fator eotaxina é mais de 100 pg/ml após 21 dias sob condições de OR. Em um aspecto adicional, o nível do fator eotaxina é de 0 a 300 pg/ml após 21 dias sob condições de OR.
[0069] Em aspectos de acordo com a presente invenção, as OR- RBCs armazenadas são selecionadas a partir do grupo consistindo em sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR- LRWB+PLT), células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio (OR-LRpRBC), células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio com plaquetas (OR-LRpRBC+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR- LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT), células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRpRBC), células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRpRBC+PLT), e combinações dos mesmos. Em outros aspectos, em que as ditas OR-RBCs armazenadas compreendem sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT).
[0070] Em um aspecto, um paciente em necessidade de múltiplas transfusões é um paciente com trauma. Em um outro aspecto, um paciente em necessidade de múltiplas transfusões é um paciente com transplante. Em um outro aspecto, um paciente em necessidade de múltiplas transfusões é um paciente com cirurgia cardíaca. Em um outro aspecto, um paciente em necessidade de múltiplas transfusões é um paciente obstétrico. Em um outro aspecto, um paciente em necessidade de múltiplas transfusões é um paciente com cirurgia gastrointestinal (Gl). Em um aspecto adicional, um paciente é um paciente com cirurgia ortopédica.
[0071] Em um aspecto, um paciente em necessidade de múltiplas transfusões é um paciente com trauma. Em um outro aspecto, um paciente em necessidade de múltiplas transfusões é um paciente com trauma hemorrágico. Em um aspecto adicional, um paciente em necessidade de múltiplas transfusões é um paciente com trauma fechado.
[0072] Em um aspecto, a redução de citocinas em células vermelhas do sangue empacotadas armazenadas reduzidas de oxigênio fornece um tratamento melhorado de pacientes com câncer em necessidade de transfusões de sangue. É conhecido no assunto que as citocinas são associadas a um resultado negativo de paciente para pacientes que recebem transfusões perioperatórias de sangue para tratamentos cirúrgicos de pacientes com câncer. Em um aspecto, the produtos de sangue reduzido de citocina, depletado de oxigênio são fornecidos a um paciente com câncer antes de passar por cirurgia. Em um outro aspecto, os produtos de sangue reduzido de citocina, depletado de oxigênio são fornecidos a um paciente com câncer durante a cirurgia. Em um outro aspecto, os produtos de sangue reduzido de citocina, depletado de oxigênio são fornecidos a um paciente com câncer em seguida à cirurgia.
[0073] Em aspectos de acordo com a presente invenção, o sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem níveis mais altos de 2,3-DPG em comparação com sangue total convencionalmente armazenado leucorreduzido (WB) e fornece administração melhorada de oxigênio. Sob condições anaeróbicas, níveis de 2,3-DPG podem ser mantidos em sangue total por até 4 semanas. Em um aspecto, os níveis de 2,3-DPG são mantidos acima de 50% de níveis fisiológicos por até quatro semanas. Em aspectos de acordo com a presente invenção, níveis melhorados de 2,3-DPG são mantidos por até 2 semanas. Em outros aspectos, níveis de 2,3-DPG são mantidos por três semanas. Em um aspecto, o nível de 2,3-DPG do sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR- LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR- LRWB+PLT) é pelo menos 80% ou mais alto que o nível de 2,3-DPG do sangue no dia zero. Em um outro aspecto, o nível de 2,3-DPG do sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR- LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR- LRWB+PLT) é pelo menos 5 a 20 μmol de DPG/gHb.
[0074] Também fornecido e incluído na presente invenção é o sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR- LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR- LRWB+PLT) que têm sangue total depletado (OR-WB) que tem níveis reduzidos de modificadores de resposta biológica (BRMs) em relação ao sangue total convencionalmente armazenado. Em certos aspectos, o BRM presente em sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) é de cerca de metade do nível de sangue convencionalmente armazenado após 21 dias. Em um aspecto, o sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR- LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem níveis de citocinas que estão relativamente inalterados após 10 dias em armazenamento sob condições anaeróbicas. Em um outro aspecto, o nível de citocina está relativamente inalterado após 30 dias de armazenamento. Em um outro aspecto, o nível de citocina está relativamente inalterado após 40 dias de armazenamento. Como usado no presente documento, "relativamente inalterado" significa que a concentração de citocina, normalizado a níveis de hemoglobina está dentro de 1 desvio padrão da concentração normalizada inicial de citocina.
[0075] Em certos aspectos, o sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem níveis reduzidos da citocina eotaxina em comparação com sangue total convencionalmente armazenado. Em um aspecto, o nível de eotaxina em sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) é de cerca de metade do nível de eotaxina presente em sangue convencionalmente armazenado após 21 dias, normalizado à concentração de hemoglobina. Em um aspecto, o nível de eotaxina em sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) é de cerca de 25% ou menos do nível de eotaxina presente em sangue convencionalmente armazenado após 40 dias.
[0076] Em certos aspectos, o sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem níveis reduzidos da citocina RANTES (regulada em ativação, célula T normal expressa e secretada) em comparação com sangue total convencionalmente armazenado. Em um aspecto, o nível de RANTES em sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) é de cerca de metade do nível de RANTES presente em sangue convencionalmente armazenado após 21 dias, normalizado à concentração de hemoglobina. Em um aspecto, o nível de RANTES em sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) é de cerca de 25% ou menos do nível de RANTES presente em sangue convencionalmente armazenado após 40 dias.
[0077] Em certos aspectos, o sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem níveis reduzidos de proteína-1 quimiotática de monócitos (MCP-1) em comparação com sangue total convencionalmente armazenado. Em um aspecto, o nível de MCP-1 em sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR- LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR- LRWB+PLT) é de cerca de metade do nível de MCP-1present em sangue convencionalmente armazenado após 21 dias, normalizado à concentração de hemoglobina. Em um aspecto, o nível de MCP-1 em sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR- LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR- LRWB+PLT) é de cerca de 25% ou menos do nível de MCP-1present em sangue convencionalmente armazenado após 40 dias.
[0078] Em certos aspectos, o sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem níveis reduzidos de angiogenina em comparação com sangue total convencionalmente armazenado. Em um aspecto, o nível de angiogenina em sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR- LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) é de cerca de metade do nível de angiogenina presente em sangue convencionalmente armazenado após 21 dias, normalizado à concentração de hemoglobina. Em um aspecto, o nível de angiogenina em sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) é de cerca de 25% ou menos do nível de angiogenina presente em sangue convencionalmente armazenado após 40 dias.
[0079] Em certos aspectos, o sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem níveis reduzidos de fator de necrose tumoral-alfa (TNF-a) em comparação com sangue total convencionalmente armazenado. Em um aspecto, o nível de TNF-a em sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR- LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR- LRWB+PLT) é de cerca de metade do nível de TNF-a presente em sangue convencionalmente armazenado após 21 dias, normalizado à concentração de hemoglobina. Em um aspecto, o nível de TNF-a em sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR- LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR- LRWB+PLT) é de cerca de 25% ou menos do nível de TNF-α presente em sangue convencionalmente armazenado após 40 dias.
[0080] Em certos aspectos, o sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem níveis reduzidos de fator de crescimento epidérmico (EGF) em comparação com sangue total convencionalmente armazenado. Em um aspecto, o nível de EGF em sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR- LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR- LRWB+PLT) é de cerca de metade do nível de EGF presente em sangue convencionalmente armazenado após 21 dias, normalizado à concentração de hemoglobina. Em um aspecto, o nível de EGF em sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR- LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR- LRWB+PLT) é de cerca de 25% ou menos do nível de EGF presente em sangue convencionalmente armazenado após 40 dias.
[0081] Em certos aspectos, o sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem níveis reduzidos de ligante de CD40 solúvel (sCD40L) em comparação com sangue total convencionalmente armazenado. Em um aspecto, o nível de sCD40L em sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR- LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR- LRWB+PLT) é de cerca de metade do nível de sCD40L presente em sangue convencionalmente armazenado após 21 dias, normalizado à concentração de hemoglobina. Em um aspecto, o nível de sCD40L em sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR- LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR- LRWB+PLT) é de cerca de 25% ou menos do nível de sCD40L presente em sangue convencionalmente armazenado após 40 dias.
[0082] Em certos aspectos, o sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem níveis reduzidos de fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) em comparação com sangue total convencionalmente armazenado. Em um aspecto, o nível de PDGF em sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR- LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) é de cerca de metade do nível de PDGF presente em sangue convencionalmente armazenado após 21 dias, normalizado à concentração de hemoglobina. Em um aspecto, o nível de PDGF em sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR- LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) é de cerca de 25% ou menos do nível de PDGF presente em sangue convencionalmente armazenado após 40 dias.
[0083] A presente invenção fornece, e inclui, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) que fornece uma resposta inflamatória reduzida quando transfundido em um paciente em comparação com sangue total convencionalmente armazenado leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR- LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR- LRWB+PLT).
[0084] A presente invenção fornece, e inclui, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB) que fornece produtos de sangue tendo maior deformabilidade de RBC em comparação com produto de sangue convencionalmente armazenados. Em certos aspectos, o produto de sangue é um sangue total produto. Em um outro aspecto, o produto de sangue é sangue total leucorreduzido. Em um outro aspecto, o produto de sangue é sangue total leucorreduzido e reduzido de plaquetas. Em um aspecto adicional, o produto de sangue é células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas ou células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas e reduzidas de plaquetas.
[0085] A presente invenção fornece, e inclui, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB) que tem parâmetros de coagulação que são pelo menos 75% do parâmetro de coagulação de sangue total convencionalmente armazenado como medido por tromboelastografia (TEG). Em um aspecto, o parâmetro de coagulação por TEG do sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR- LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) é equivalente ao sangue convencionalmente armazenado. Em ainda um outro aspecto, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem um parâmetro de coagulação por TEG que é maior que o parâmetro de coagulação por TEG de sangue convencionalmente armazenado. Em um aspecto, o Ângulo de TEG é mais de 40°. Em um outro aspecto, a cinética de TEG (K) é inferior a 5 min. Em um outro aspecto a K de TEG está entre 1 a 5 min. Em um outro aspecto, a amplitude máxima de TEG (TEG MA) é mais de 50 mm. Em um outro aspecto, a amplitude máxima de TEG (TEG MA) é inferior a 70 mm. Em um outro aspecto, a amplitude máxima de TEG (TEG MA) está entre 30 a 65 mm. Em um outro aspecto, o tempo de reação de TEG (TEG R) é inferior a 10 min. Em um outro aspecto, o tempo de reação de TEG (TEG R) é inferior a 8 min. Em um outro aspecto, o tempo de reação de TEG (TEG R) é pelo menos 3 min. Em um aspecto adicional, o tempo de reação de TEG (TEG R) está entre 4 a 8 min.
[0086] A presente invenção fornece, e inclui, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB) que tem parâmetros de coagulação que são pelo menos 75% do parâmetro de coagulação de sangue total convencionalmente armazenado como medido por tempo de pró-trombina (PT). Em um aspecto, o PT do sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) é equivalente ao sangue convencionalmente armazenado. Em ainda um outro aspecto, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR- LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem um PT que é maior que o PT de sangue convencionalmente armazenado. Em um aspecto adicional, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB) tem um PT de inferior a 15 segundos. Em um outro aspecto, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB) tem um PT de mais de 5 segundos. Em um outro aspecto, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB) ou tem um PT de 10 a 15 segundos.
[0087] A presente invenção fornece, e inclui, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) que tem parâmetros de coagulação que são pelo menos 75% do parâmetro de coagulação de sangue total convencionalmente armazenado como medido por tempo de tromboplastina parcial (PTT). Em um aspecto, o PTT do sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR- LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR- LRWB+PLT) é equivalente ao sangue convencionalmente armazenado. Em ainda um outro aspecto, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR- LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem um PTT que é maior que o PTT de sangue convencionalmente armazenado. Em um aspecto adicional, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem um PTT que é maior que 25 segundos. Em um outro aspecto, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem um PTT que é inferior a 40 segundos. Em um outro aspecto, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem um PTT que está entre 32 a 42 segundos.
[0088] A presente invenção fornece, e inclui, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) que têm sangue total (OR-WB) que tem parâmetros de coagulação que são pelo menos 75% do parâmetro de coagulação de sangue total convencionalmente armazenado como medido pelo nível de atividade de fibrinogênio. Em um aspecto, a atividade de fibrinogênio do sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR- LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) é equivalente ao sangue convencionalmente armazenado. Em ainda um outro aspecto, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR- LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR- LRWB+PLT) tem uma atividade de fibrinogênio que é maior que a atividade de fibrinogênio de sangue convencionalmente armazenado. Em um aspecto adicional, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem um nível de fibrinogênio que é pelo menos 200 mg/ml. Em um outro aspecto, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR- LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem um nível de fibrinogênio que é de no máximo 400 mg/ml. Em um outro aspecto, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR- LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR- LRWB+PLT) tem um nível de fibrinogênio que é de 250 a 350 mg/ml. Em um outro aspecto, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem um nível de fibrinogênio que é de 250 a 300 mg/ml.
[0089] A presente invenção fornece, e inclui, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) que têm sangue total (OR-WB) que tem parâmetros de coagulação que são pelo menos 75% do parâmetro de coagulação de sangue total convencionalmente armazenado como medido por análise de D-dímero. Em um aspecto, o valor de D-dímero do sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) é equivalente ao sangue convencionalmente armazenado. Em ainda um outro aspecto, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem um valor de D-dímero que é maior que o valor de D-dímero de sangue convencionalmente armazenado.
[0090] A presente invenção fornece, e inclui, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) que têm sangue total (OR-WB) que tem parâmetros de coagulação que são pelo menos 75% do parâmetro de coagulação de sangue total convencionalmente armazenado como medido por um ensaio de geração de trombina. Em um aspecto, o valor de geração de trombina do sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) é equivalente ao sangue convencionalmente armazenado. Em ainda um outro aspecto, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR- LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR- LRWB+PLT) tem um valor de geração de trombina que é maior que o valor de geração de trombina de sangue convencionalmente armazenado.
[0091] A presente invenção fornece, e inclui, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) que tem parâmetros de função de plaquetas que são pelo menos 75% dos parâmetros de função de plaquetas de sangue total convencionalmente armazenado como medido por um agregômetro de plaquetas. Em um aspecto, os parâmetros de função de plaquetas do sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR- LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR- LRWB+PLT) são equivalentes ao sangue convencionalmente armazenado. Em ainda um outro aspecto, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR- LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem parâmetros de função de plaquetas que são maiores que os parâmetros de função de plaquetas de sangue convencionalmente armazenado.
[0092] A presente invenção fornece, e inclui, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) que tem níveis de fator de coagulação que são pelo menos 75% dos níveis de fator de coagulação em sangue convencionalmente armazenado. Em um aspecto, o nível de fatores de coagulação é equivalente a esse de sangue convencionalmente armazenado. Em ainda outros aspectos, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR- LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR- LRWB+PLT) tem um parâmetro de função de plaquetas que é maior que o parâmetro de função de plaquetas de sangue convencionalmente armazenado. Não sendo limitado pela teoria, pensa-se que a degradação oxidativa de fatores de coagulação é prevenida ou reduzida em sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) e fornece níveis mais altos de fator de coagulação atividade. Métodos para avaliar o efeito de tratamentos sobre coagulabilidade são conhecidos no assunto, por exemplo, como descrito por Pidcoke et al., "Primary hemostatic capacity of whole blood: a comprehensive analysis of pathogen reduction and refrigeration effects over time", Transfusion 53:137S-149S (2013).
[0093] A presente invenção fornece, e inclui, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) que tem um nível de Fator V que tem uma atividade específica que é pelo menos 75% do nível de atividade de Fator V presente em sangue convencionalmente armazenado. Em um aspecto, a atividade específica de Fator V é equivalente a essa de sangue convencionalmente armazenado. Em ainda outros aspectos, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem uma atividade específica de Fator V que é maior que o parâmetro de função de plaquetas de sangue convencionalmente armazenado. Métodos de medição da atividade específica de Fator V são conhecidos no assunto.
[0094] A presente invenção fornece, e inclui, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) que tem um nível de Fator V que tem uma atividade específica que é pelo menos 75% do nível de atividade de Fator VIII presente em sangue convencionalmente armazenado. Em um aspecto, a atividade específica de Fator VIII é equivalente a essa de sangue convencionalmente armazenado. Em ainda outros aspectos, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem uma atividade específica de Fator VIII que é maior que o parâmetro de função de plaquetas de sangue convencionalmente armazenado. Métodos de medição da atividade específica de Fator VIII são conhecidos no assunto. Em um aspecto, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR- LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem uma atividade específica de Fator V que é inferior a 40% após 21 dias de armazenamento.
[0095] A presente invenção fornece, e inclui, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) que tem um nível de antitrombina (AT) que tem uma atividade específica que é pelo menos 75% do nível de atividade de AT presente em sangue convencionalmente armazenado. Em um aspecto, a atividade específica de AT é equivalente a essa de sangue convencionalmente armazenado. Em ainda outros aspectos, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR- LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem uma atividade específica de AT que é maior que o parâmetro de função de plaquetas de sangue convencionalmente armazenado. Métodos de medição da atividade específica de AT são conhecidos no assunto.
[0096] A presente invenção fornece, e inclui, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) que tem um nível de Fator XIV (autopró-trombina IIA ou Proteína C) que tem uma atividade específica que é pelo menos 75% do nível de atividade de Fator XIV presente em sangue convencionalmente armazenado. Em um aspecto, a atividade específica de Fator XIV é equivalente a essa de sangue convencionalmente armazenado. Em ainda outros aspectos, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR- LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem uma atividade específica de Fator XIV que é maior que o parâmetro de função de plaquetas de sangue convencionalmente armazenado. Métodos de medição da atividade específica de Fator XIV são conhecidos no assunto.
[0097] A presente invenção fornece, e inclui, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) que tem um nível de fator de Von Willebrand (vWF) que tem uma atividade específica que é pelo menos 75% do nível de atividade de vWF presente em sangue convencionalmente armazenado. Em um aspecto, a atividade específica de vWF é equivalente a essa de sangue convencionalmente armazenado. Em ainda outros aspectos, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR- LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR- LRWB+PLT) tem uma atividade específica de vWF que é maior que o parâmetro de função de plaquetas de sangue convencionalmente armazenado. Em um outro aspecto, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR- LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem uma atividade específica de vWF que é inferior ao parâmetro de função de plaquetas de sangue convencionalmente armazenado. Métodos de medição da atividade específica de vWF são conhecidos no assunto.
[0098] A presente invenção fornece, e inclui, métodos para prolongar o prazo de validade em armazenamento de sangue total das atuais 2 semanas a 3 semanas e mais. O sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR- LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) da presente invenção fornece resultados de paciente em três semanas que são equivalentes ao resultado de paciente fornecido pelo sangue total que foi armazenado por duas semanas sob condições convencionais.
[0099] Como fornecido no presente documento, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem efeitos colaterais diminuídos para recebedores de transfusão em comparação com sangue convencionalmente armazenado. Em um aspecto, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem uma resposta inflamatória diminuída após armazenamento de duas semanas em comparação com sangue convencionalmente armazenado. Em outros aspectos, a resposta inflamatória é reduzida em relação ao sangue convencionalmente armazenado após três semanas. Em um aspecto, o sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR- LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) pode ser armazenado por mais de três semanas e retém os níveis de resposta inflamatória em comparação com sangue convencionalmente armazenado após duas semanas.
[00100] Como fornecido no presente documento, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem efeitos colaterais diminuídos para recebedores de transfusão em comparação com sangue convencionalmente armazenado. Em um aspecto, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) tem uma modulação imune diminuída após armazenamento de duas semanas em comparação com sangue convencionalmente armazenado. Em outros aspectos, a modulação imune é reduzida em relação ao sangue convencionalmente armazenado após três semanas. Em um aspecto, o sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR- LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR- LRWB+PLT) pode ser armazenado por mais de três semanas e retém os níveis de modulação imune em comparação com sangue convencionalmente armazenado após duas semanas.
[00101] Os métodos e produtos de sangue total da presente invenção fornecem resultados de paciente melhorados quando transfundidos. Em particular, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) fornece sobrevivência melhorada em pacientes com câncer quando fornecido em transfusões perioperatórias. Em um certo aspecto, o sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR- LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) fornece mortalidade reduzida e sobrevivência melhorada quando fornecido perioperatoriamente a pacientes com câncer pancreático. Não sendo limitado pela teoria, a mortalidade reduzida é o resultado da combinação de níveis reduzidos de citocinas e transporte e administração de oxigênio melhorados que resulta de níveis aumentados de 2,3-DPG e ATP.
[00102] Em um aspecto, o sangue para transfusão a um paciente com câncer em necessidade do mesmo tem um nível reduzido da citocina regulada em ativação, célula T normal expressa e secretada (RANTES). Em um aspecto, o nível de RANTES é equivalente ao nível de RANTES presente no começo do armazenamento. Em um outro aspecto, o nível de RANTES de sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) é inferior ao nível de RANTES presente em sangue convencionalmente armazenado. Em um aspecto, o nível de RANTES é inferior ao nível de RANTES presente em sangue convencionalmente armazenado ao longo do armazenamento período. Em outros aspectos, RANTES não aumenta durante o armazenamento.
[00103] Em um aspecto, o sangue para transfusão a um paciente com câncer em necessidade do mesmo tem um nível reduzido de uma quimiocina CC que é uma proteína quimiotática de eosinófilos, eotaxina. Em um aspecto, a eotaxina tendo um nível reduzido em sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR- LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR- LRWB+PLT) é eotaxina-1, também conhecida como quimiocina 11 de motivo C-C. Em um aspecto o nível de eotaxina é equivalente ao nível de eotaxina presente no começo do armazenamento. Em um outro aspecto, o nível de eotaxina de sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) é inferior ao nível de eotaxina presente em sangue convencionalmente armazenado. Em um aspecto, o nível de eotaxina é inferior ao nível de eotaxina presente em sangue convencionalmente armazenado ao longo do armazenamento período. Em outros aspectos, eotaxina não aumenta durante o armazenamento.
[00104] Os métodos e produtos de sangue total da presente invenção fornecem síndrome de disfunção de múltiplos órgãos reduzida e resultados de paciente melhorados quando transfundidos. Em particular, sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR- LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) fornece síndrome de disfunção de pulmão aguda de múltiplos órgãos reduzida em pacientes com trauma quando fornecidos em transfusões perioperatórias. Em um certo aspecto, o sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR- LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) fornece síndrome de disfunção de múltiplos órgãos reduzida em pacientes com trauma quando fornecidos durante tratamento de emergência.
[00105] A presente invenção fornece, e inclui, um método de preparar sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio compreendendo obter uma unidade de sangue total compreendendo um anticoagulante, filtrar o sangue total para produzir sangue total leucorreduzido, depletar o sangue total leucorreduzido de oxigênio, e armazenar o sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio sob condições anaeróbicas.
[00106] A presente invenção fornece, e inclui, um método de preparar sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio que tem uma saturação de oxigênio de pré-armazenamento de (SO2) de 30% ou menos. O sangue total obtido de um doador usando punção venosa tem uma saturação de oxigênio que varia de cerca de 30% a cerca de 70% de oxigênio saturado (SO2). Em certos aspectos, o SO2 é reduzido a 25% ou menos. Em certos aspectos, o SO2 é reduzido a 20% ou menos. Em certos aspectos, o SO2 é reduzido a 15% ou menos. Em outros aspectos, o SO2 é reduzido a 10% ou menos. Em ainda outros aspectos, o SO2 é reduzido a 5% ou menos.
[00107] Também fornecidos e incluídos na presente invenção são composições e métodos para preparar composições de sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e reduzido de dióxido de carbono. Em certos aspectos, o valor de SO2 é 20% ou menos e a pressão parcial de dióxido de carbono é inferior a 60 mmHg. Em outros aspectos, a pressão parcial de dióxido de carbono está entre 10 e 60 mmHg. Em um outro aspecto, a pressão parcial de dióxido de carbono está entre 20 e 40 mmHg. Também incluídos são composições de sangue total e métodos que fornecem um SO2 de 15% ou menos e uma pressão parcial de dióxido de carbono dentre 10 e 60 mmHg. Em um outro aspecto, os métodos e composições incluem produtos de sangue total tendo um SO2 de 15% ou menos e uma pressão parcial de dióxido de carbono dentre 20 e 40 mmHg. Em ainda um outro aspecto, as composições de sangue e métodos da presente invenção têm um SO2 de 10% ou menos e uma pressão parcial de dióxido de carbono dentre 10 e 60 mmHg. Em outros aspectos, as composições de sangue e métodos da presente invenção têm um SO2 de 10% ou menos e uma pressão parcial de dióxido de carbono dentre 20 e 40 mmHg. Em ainda aspectos adicionais, as composições de sangue e métodos da presente invenção têm um SO2 de 5% ou menos e uma pressão parcial de dióxido de carbono dentre 10 e 60 mmHg. Em outros aspectos, as composições de sangue e métodos da presente invenção têm um SO2 de 5% ou menos e uma pressão parcial de dióxido de carbono dentre 20 e 40 mmHg.
[00108] Também fornecidos e incluídos na presente invenção, são composições e métodos para preparar composições de sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e reduzido de dióxido de carbono. Em certos aspectos, o valor de SO2 é 20% ou menos e a pressão parcial de dióxido de carbono está entre 1 e 60 mmHg. Em outros aspectos, a pressão parcial de dióxido de carbono está entre 10 e 60 mmHg. Em um outro aspecto, a pressão parcial de dióxido de carbono está entre 20 e 40 mmHg ou 1 e 20 mmHg. Também são incluídas composições de sangue total e métodos que fornecem um SO2 de 15% ou menos e uma pressão parcial de dióxido de carbono dentre 10 e 60 mmHg. Em certos aspectos, o valor de SO2 é 15% ou menos e a pressão parcial de dióxido de carbono está entre 1 e 60 mmHg. Em um outro aspecto, os métodos e composições incluem produtos de sangue total tendo um SO2 de 15% ou menos e uma pressão parcial de dióxido de carbono dentre 20 e 40 mmHg ou 1 e 20 mmHg. Em ainda um outro aspecto, as composições de sangue e métodos da presente invenção têm um SO2 de 10% ou menos e uma pressão parcial de dióxido de carbono dentre 1 e 60 mmHg ou 10 e 60 mmHg. Em outros aspectos, as composições de sangue e métodos da presente invenção têm um SO2 de 10% ou menos e uma pressão parcial de dióxido de carbono dentre 20 e 40 mmHg ou 1 e 20 mmHg. Em ainda aspectos adicionais, as composições de sangue e métodos da presente invenção têm um SO2 de 5% ou menos e uma pressão parcial de dióxido de carbono dentre 1 e 60 mmHg ou 10 e 60 mmHg. Em outros aspectos, as composições de sangue e métodos da presente invenção têm um SO2 de 5% ou menos e uma pressão parcial de dióxido de carbono dentre 20 e 40 mmHg ou 1 e 20 mmHg.
[00109] Notavelmente, e como evidenciado nas Figuras 2A, 2B, 3A e 3B, o nível de ATP em sangue reduzido de oxigênio armazenado depende da pressão parcial de CO2. Especificamente, a depleção de oxigênio a cerca de 10% de SO2 e dióxido de carbono a cerca de 25 mmHg resulta em níveis aumentados de 2,3-DPG que persistem mais além de 21 dias, enquanto ATP diminui a um nível de cerca de uma metade do valor inicial. Ver Figuras 2G e 3D. Consequentemente, a presente invenção fornece, e inclui a depleção de oxigênio a níveis de SO2 de cerca de 5% e a depleção de dióxido de carbono a uma pressão parcial de cerca de 30 a 40 mmHg para produzir sangue total reduzido de oxigênio e dióxido de carbono que tem níveis aumentados de 2,3-DPG e que retém pelo menos 50% da concentração inicial de ATP até o dia 20. Em outros aspectos, a pressão parcial de CO2 pode ser ajustada para reter níveis de ATP que são pelo menos 75% do valor de ATP inicial. O ajuste do nível de CO2 pode ser experimentalmente determinado por um técnico ordinário no assunto em vista da presente invenção.
[00110] O armazenamento hipotérmico prolongado sob condições convencionais é conhecido por debilitar a deformabilidade de RBCs armazenadas, comprometendo potencialmente a sua capacidade de perfundir em redes microvasculares e administrar oxigênio aos tecidos e órgãos vitais mediante transfusão. Pensa-se que o dano oxidativo pode ser um contribuinte primário à perda de função biomecânica de RBC; portanto, armazenar RBCs sob condições reduzidas de oxigênio (OR) e reduzidas de oxigênio e dióxido de carbono (OCR) melhora o dano oxidativo, deste modo conservando as propriedades reológicas nativas melhor que armazenamento (aeróbico) convencional. Para este estudo, utilizou-se um sistema microfluídico in vitro que recapitula um leito capilar microvascular in vivo para demonstrar os efeitos de oxigênio reduzido sobre as células armazenadas.
[00111] A presente invenção fornece, e inclui, métodos para gerenciar um banco de sangue que melhora a disponibilidade de produtos de sangue para vítimas de trauma e pacientes que requerem múltiplas transfusões e proporciona a conservação dos recursos de sangue globais. Os produtos de componente de sangue podem ser preparados a partir de sangue total armazenado do presente pedido e usados para transfusões ou incorporados em kits de transfusão massiva. Além das químicas de sangue melhoradas (hemólise baixa, 2,3-DPG melhorado etc.), os métodos fornecem hemostasia melhorada e deformabilidade melhorada.
[00112] Em aspectos de acordo com o presente relatório descritivo, o método fornece manter um inventário de unidades de sangue compreendendo sangue total reduzido de oxigênio e um anticoagulante como descrito acima, fornecer uma ou mais das unidades de sangue do inventário para tratamento de um paciente e reciclar as unidades de sangue do inventário para preparar unidades de sangue reduzido de oxigênio com componentes separados incluindo plasma reduzido de oxigênio e células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio com plaquetas (OR-LRpRBC+PLT). Em aspectos, o anticoagulante compreende citrato-fosfato-dextrose (CPD), citrato-fosfato-dextrose com adenina (CPDA-1), ou CP2D.
[00113] Em um aspecto, o relatório descritivo fornece um método para manter um inventário de unidades de sangue compreendendo sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono e um anticoagulante como descrito acima, fornecer uma ou mais das unidades de sangue do inventário para tratamento de um paciente e reciclar as unidades de sangue do inventário para preparar unidades de sangue reduzido de oxigênio com componentes separados incluindo plasma reduzido de oxigênio e dióxido de carbono e células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRpRBC+PLT). Em aspectos, o anticoagulante compreende citrato-fosfato-dextrose (CPD), citrato-fosfato-dextrose com adenina (CPDA-1), ou Anticoagulante Citrato Fosfato Dextrose Dupla (CP2D).
[00114] O relatório descritivo fornece ainda preparar um ou mais kits de transfusão massiva como descrito a seguir que incluem o plasma reduzido de oxigênio, células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio com plaquetas (OR- LRpRBC+PLT), plasma reduzido de oxigênio e dióxido de carbono e células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRpRBC+PLT).
[00115] Em aspectos de acordo com a invenção, o sangue não usado no inventário é reciclado após um período de tempo. Em certos aspectos onde o anticoagulante é CPD, as unidades de sangue são recicladas antes de três semanas de armazenamento. Em outros aspectos onde o anticoagulante é CPDA-1, as unidades de sangue são recicladas antes de cinco semanas de armazenamento. Em ainda outros aspectos, as unidades de sangue são recicladas após 2 semanas, ou menos. Em um aspecto, a reciclagem de unidade de sangue ocorre entre 2 dias e 1 semana. Em um outro aspecto, a reciclagem ocorre entre 2 dias e duas semanas. Em alguns aspectos, a reciclagem ocorre entre 1 semana e 2 semanas. A sincronização da reciclagem pode ser variada consistente com a renovação e necessidades da instalação de sangue.
[00116] Embora o processo de reciclagem seja preferivelmente realizado sob condições anaeróbicas, o processo pode também ser realizado sob condições aeróbicas. Condições aeróbicas podem proporcionar uma redução de custos, mas podem também ser indicados em instalações com renovação mais alta. Em instalações de renovação alta, os componentes de sangue recuperados podem ser usados logo após o processo de reciclagem e o armazenamento posterior do sangue sob condições anaeróbicas pode proporcionar pouco benefício adicional.
[00117] O método para gerenciar um banco de sangue fornece ainda a preparação de um kit de transfusão massiva como descrito em detalhe a seguir.
[00118] A presente invenção fornece, e inclui, métodos para fornecer um fornecimento de produtos de sangue para medicina de transfusão compreendendo depletar oxigênio do sangue total leucorreduzido para preparar sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB+PLT), armazenar o sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB+PLT) por um período de tempo e proporcionar o dito sangue armazenado a um paciente em necessidade do mesmo. Em certos aspectos, a etapa de leucorredução inclui a redução de plaquetas para produzir sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB).
[00119] A presente invenção fornece, e inclui, métodos para fornecer um fornecimento de produtos de sangue para medicina de transfusão compreendendo depletar oxigênio e dióxido de carbono do sangue total leucorreduzido para preparar sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB+PLT), armazenar o sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB+PLT) por um período de tempo e proporcionar o dito sangue armazenado a um paciente em necessidade do mesmo. Em certos aspectos, a etapa de leucorredução inclui a redução de plaquetas para produzir sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR- LRWB).
[00120] A presente invenção fornece, e inclui, métodos para fornecer um fornecimento de produtos de sangue para medicina de transfusão compreendendo depletar oxigênio do sangue total leucorreduzido para preparar sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB+PLT), armazenar o sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB+PLT) por um período de tempo e preparar células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio com plaquetas (OR-LRpRBC+PLT). Em certos aspectos, a etapa de leucorredução inclui a redução de plaquetas para produzir células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio (OR-LRpRBC).
[00121] A presente invenção fornece, e inclui, métodos para fornecer um fornecimento de produtos de sangue para medicina de transfusão compreendendo depletar oxigênio e dióxido de carbono do sangue total leucorreduzido para preparar sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB+PLT), armazenar o sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB+PLT) por um período de tempo e preparar células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR- LRpRBC+PLT). Em certos aspectos, a etapa de leucorredução inclui a redução de plaquetas para produzir células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRpRBC).
[00122] Como fornecido no presente documento, o OR- LRpRBC+PLT, OR-LRpRBC, OCR-LRpRBC+PLT, e OCR-LRpRBC pode ser retornado ao depósito de produtos de sangue para fornecimento e armazenados por um período de tempo até que sejam requeridos para uso por um paciente. Em aspectos da presente invenção, o tempo total para armazenamento, como um produto de sangue total, ou como um produto de RBC empacotada pode ser de até seis semanas. Em alguns aspectos, o segundo período de armazenamento está entre 2 a 4 semanas.
[00123] Os métodos para fornecer um fornecimento de produtos de sangue incluem, e conseguem, depletar oxigênio ou oxigênio e dióxido de carbono. Os níveis de oxigênio para os métodos para fornecer um fornecimento de produtos de sangue são discutidos em detalhe acima. Em certos aspectos, o valor de SO2 é reduzido a 20% ou menos e a pressão parcial de dióxido de carbono é inferior a 60 mmHg. Em outros aspectos, a pressão parcial de dióxido de carbono está entre 10 e 60 mmHg. Em um outro aspecto, a pressão parcial de dióxido de carbono está entre 20 e 40 mmHg. Também são incluídos métodos que fornecem um SO2 de 15% ou menos e uma pressão parcial de dióxido de carbono dentre 10 e 60 mmHg. Em um outro aspecto, os métodos fornecem produtos de sangue tendo um SO2 de 15% ou menos e uma pressão parcial de dióxido de carbono dentre 20 e 40 mmHg. Em ainda um outro aspecto, os métodos da presente invenção fornecem produtos de sangue tendo um SO2 de 10% ou menos e uma pressão parcial de dióxido de carbono dentre 10 e 60 mmHg. Em outros aspectos, os métodos para fornecer um fornecimento de produtos de sangue fornecem um SO2 de 10% ou menos e uma pressão parcial de dióxido de carbono dentre 20 e 40 mmHg. Em ainda aspectos adicionais, os métodos fornecem um SO2 de 5% ou menos e uma pressão parcial de dióxido de carbono dentre 10 e 60 mmHg. Em outros aspectos, os métodos fornecem um SO2 de 5% ou menos e uma pressão parcial de dióxido de carbono dentre 20 e 40 mmHg.
[00124] A presente invenção fornece, e inclui, uma composição inovadora de sangue obtido durante o processo de recuperação de componente de sangue de OR-LRWB+PLT e OCR-LRWB+PLT. Como fornecido acima, embora os produtos de sangue total convencionais tenham um prazo de validade aprovado pelo FDA (3 semanas para WB em CPD e 5 semanas em CPDA1), os clínicos que usam WB limitam o seu prazo de validade dentre 2 e 14 dias. Em armazenamento convencional, o sangue é, com frequência, descartado. Na presente invenção, o OR-LRWB+PLT e OCR- LRWB+PLT pode ser processado usando métodos de separação de componentes convencionais modificados para reter o sangue no estado depletado de OR ou OCR. Em geral, os métodos são modificados para incorporar barreiras impermeáveis a oxigênio e oxigênio e dióxido de carbono para os componentes e incorporar características para prevenir o ingresso de oxigênio. Abordagens adequadas podem ser encontradas, por exemplo, em Pedido de Patente Internacional N0 PCT/US2016/021794, depositado em 10 de março de 2016, e Pedido de Patente Internacional No PCT/US2016/029069, depositado em 22 de abril de 2016, ambos os quais são incorporados pelo presente documento por referência na sua totalidade.
[00125] Em aspectos de acordo com a presente invenção, uma composição de sangue é com a condição de que compreende células vermelhas do sangue empacotadas reduzidas de oxigênio e plaquetas tendo menos de 1x105/L de células brancas do sangue. Tais composições são obteníveis a partir de OR-LRWB+PLT e OCR- LRWB+PLT. Em um aspecto, o nível de células brancas do sangue é inferior a 1x104/L de células brancas do sangue. Em aspectos de acordo com a presente invenção, a saturação de oxigênio das células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio com plaquetas (OR-LRpRBC+PLT) é inferior a 30%. Em um aspecto, a saturação de oxigênio das células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio com plaquetas (OR- LRpRBC+PLT) é inferior a 20%. Em um aspecto, a saturação de oxigênio das células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio com plaquetas (OR- LRpRBC+PLT) é inferior a 10%. Em um aspecto adicional, a saturação de oxigênio das células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio com plaquetas (OR- LRpRBC+PLT) é inferior a 5%.
[00126] A presente invenção fornece, e inclui, células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRpRBC+PLT) tendo menos de 30% de SO2 e um armazenamento pressão parcial de dióxido de carbono de inferior a 60 mmHg. Em um aspecto, os OCR-LRpRBC+PLTs têm uma saturação de oxigênio de inferior a 30% e um armazenamento pressão parcial de dióxido de carbono entre 20 e 40 mmHg. Em um aspecto, os OCR-LRpRBC+PLTs têm uma saturação de oxigênio de inferior a 30% e um armazenamento pressão parcial de dióxido de carbono entre 0 e 20 mmHg. Em um aspecto, os OCR-LRpRBC+PLTs têm uma saturação de oxigênio de inferior a 20% e um armazenamento pressão parcial de dióxido de carbono de inferior a 60 mmHg. Em um aspecto, os OCR-LRpRBC+PLTs têm uma saturação de oxigênio de inferior a 20% e um armazenamento pressão parcial de dióxido de carbono entre 20 e 40 mmHg. Em um aspecto, os OCR- LRpRBC+PLTs têm uma saturação de oxigênio de inferior a 20% e um armazenamento pressão parcial de dióxido de carbono entre 0 e 20 mmHg. Em um outro aspecto, os OCR-LRpRBC+PLTs têm uma saturação de oxigênio de inferior a 15% e um armazenamento pressão parcial de dióxido de carbono de inferior a 60 mmHg. Em um aspecto, os OCR-LRpRBC+PLTs têm uma saturação de oxigênio de inferior a 15% e um armazenamento pressão parcial de dióxido de carbono entre 20 e 40 mmHg. Em um aspecto, os OCR-LRpRBC+PLTs têm uma saturação de oxigênio de inferior a 15% e um armazenamento pressão parcial de dióxido de carbono entre 0 e 20 mmHg. Em um outro aspecto, os OCR-LRpRBC+PLTs têm uma saturação de oxigênio de inferior a 10% e um armazenamento pressão parcial de dióxido de carbono de inferior a 60 mmHg. Em um aspecto, os OCR- LRpRBC+PLTs têm uma saturação de oxigênio de inferior a 10% e um armazenamento pressão parcial de dióxido de carbono entre 20 e 40 mmHg. Em um aspecto, os OCR-LRpRBC+PLTs têm uma saturação de oxigênio de inferior a 10% e um armazenamento pressão parcial de dióxido de carbono entre 0 e 20 mmHg. Em outros aspectos, os OCR- LRpRBC+PLTs tem uma saturação de oxigênio de inferior a 5% e um armazenamento pressão parcial de dióxido de carbono de inferior a 60 mmHg. Em um aspecto, os OCR-LRpRBC+PLTs têm uma saturação de oxigênio de inferior a 5% e um armazenamento pressão parcial de dióxido de carbono entre 20 e 40 mmHg. Em um aspecto, os OCR- LRpRBC+PLTs têm uma saturação de oxigênio de inferior a 5% e um armazenamento pressão parcial de dióxido de carbono entre 0 e 20 mmHg.
[00127] As células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio com plaquetas (OR- LRpRBC+PLT) e sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT) usualmente compreendem ainda uma solução aditiva. Soluções aditivas adequadas de acordo com a presente invenção incluem AS-1, AS-3 (Nutricel®), AS-5, SAGM, PAGG-SM, PAGG-GM, MAP, AS-7, ESOL-5, EAS61, OFAS1, OFAS3, e combinações dos mesmos. Em um aspecto, a solução aditiva é adicionada no momento da separação de componentes. Em um aspecto, a solução aditiva é AS-1. Em um outro aspecto, a solução aditiva é AS-3. Em outros aspectos, a solução aditiva é SAGM.
[00128] Os métodos e composições da presente invenção fornecem e incluem a preparação de ‘kits de transfusão massiva’ (MTKs) tendo propriedades melhoradas para os kits preparados a partir de componentes convencionais. Os kits de transfusão massiva da presente invenção podem ser preparados em várias configurações dependendo das necessidades clínicas. Os MTKs da presente invenção são armazenados sob condições livres de oxigênio ou livres de oxigênio e dióxido de carbono até estarem preparados para uso. As condições de OR e OCR podem ser mantidas vedando em um invólucro impermeável com, ou sem, um material sorvente apropriado. Os MTKs da presente invenção podem ser reoxigenados antes do uso, ou usados diretamente. Em geral, o relatório descritivo fornece kits de transfusão massiva otimizados para administrar RBCs tendo níveis melhorados de 2,3-DPG. Tais kits são preparados a partir de produtos de componente de sangue obtidos do sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR- LRWB+PLT). Alternativamente, um kit pode ser preparado usando produtos de componente de sangue obtido do sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT) para produzir kits tendo níveis mais altos de ATP. Os kits preparados usando os métodos do presente relatório descritivo fornecem plaquetas adequadas para hemostasia juntamente com as células vermelhas do sangue armazenadas reduzidas de oxigênio. Assim, os kits de transfusão massiva do presente relatório descritivo podem aumentar a disponibilidade de plaquetas sem diluição adicional enquanto fornecem ainda RBCs de qualidade mais alta (por exemplo, mais deformável, mais 2,3-DPG, menos lesões de armazenamento). De uma maneira importante, a recuperação de componentes de sangue do sangue total reduzido de oxigênio da presente invenção aumenta a disponibilidade de produtos de transfusão para vítimas de trauma e economiza e conserva um valioso e limitado recurso. Como discutido acima, kits de transfusão massiva convencionais incluem um volume de plasma, um volume de pRBCs, e volume de plaquetas em uma razão 1:1:1 em que as quantidades dos três componentes se correspondem a uma unidade de ‘sangue reconstituído’ quando transfundido em série ou em paralelo a um paciente em necessidade. Sangue reconstituído não se corresponde diretamente a sangue total que não inclui uma solução aditiva e tem níveis mais altos de anticoagulante. Sangue reconstituído adicional tipicamente inclui um volume maior que uma típica unidade de sangue total. O sangue reconstituído da presente invenção é melhorado em relação ao sangue reconstituído convencional uma vez que fornece plaquetas adicionais na fração de pRBC (por exemplo, células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRpRBC+PLT) e células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio com plaquetas (OR-LRpRBC+PLT)). Tais plaquetas armazenadas a frio passam por modificação comumente conhecida como lesões de armazenamento de plaquetas (PSLs) e as plaquetas armazenadas a frio são rapidamente removidas da circulação no corpo. De uma maneira importante, as plaquetas armazenadas a frio retêm a capacidade de se agregarem e relatou-se que têm agregações aumentadas e resistência à desagregação. Consequentemente, os componentes de sangue obtidos do sangue total reduzido de oxigênio do presente relatório descritivo fornecem benefícios adicionais durante a transfusão em trauma, em separado ou em combinação com plaquetas convencionais.
[00129] A presente invenção fornece, e inclui, um kit de transfusão massiva compreendendo um volume de células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio com plaquetas (OR-LRpRBC+PLT) ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT), ou combinações dos mesmos. Em um aspecto, um kit de transfusão massiva fornece um volume de plasma e um volume de LRpRBC+PLT. Em um aspecto, o volume de plasma e um volume de LRpRBC+PLT é 1:1. Em outros aspectos, a razão de plasma em relação a LRpRBC+PLT está entre 1:1 e 1:2 em volume. Em um aspecto, a razão de plasma em relação a LRpRBC+PLT é de cerca de 1:2 em volume.
[00130] A presente invenção fornece, e inclui, kits de transfusão massiva que incluem adicional plaquetas juntamente com o plasma e células vermelhas do sangue empacotadas leucorreduzidas reduzidas de oxigênio com plaquetas (OR-LRpRBC+PLT) ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT).
[00131] Os kits de transfusão massiva da presente invenção fornecem um volume de plasma. O plasma dos MTKs podem ser plasma fresco ou plasma congelado fresco descongelado (FFP). O relatório descritivo trata de obter o plasma para MTKs a partir de fontes convencionais (por exemplo, não reduzidas de oxigênio) ou a partir de fontes reduzidas de oxigênio ou reduzidas de oxigênio e dióxido de carbono. Em um aspecto, o plasma para um MTK da presente invenção pode ser obtido do sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR-LRWB), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB+PLT), sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono (OCR- LRWB), ou sangue total leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB+PLT). Não sendo limitado pela teoria, o plasma obtido a partir das fontes reduzidas de oxigênio terá níveis mais baixos de lesões de armazenamento, incluindo, por exemplo, níveis mais baixos de citocinas, isoprostano, e micropartículas. Como fornecido no presente documento, MTKs tendo plasma, plaquetas e pRBCs de acordo com o presente relatório descritivo são fornecidos em uma razão dentre 1:1:1 ou 1:1:2 em volume. Será entendido a um técnico ordinário no assunto que os MTKs da presente invenção, como os MTKs convencionais, são desenhados para fornecer um equivalente de uma unidade de sangue. Será reconhecido que qualquer volume total arbitrário pode ser selecionado contanto que se mantenha as razões mencionadas necessárias para serem equivalentes ao sangue reconstituído.
[00132] Quinze unidades de pRBC são coletadas de doadores saudáveis normais. Cada unidade é dividida e armazenada como a seguir: uma em condições de banco de sangue padrão (controle), a outra anaerobicamente (teste) de acordo com métodos descritos em Yoshida et al., "Anaerobic Storage of Red Blood Cells in a Novel Additive Solution Improves In vivo Recovery", Transfusion 49:458-64 (2008). Nas semanas 0, 1, 2, 3, e 6, as amostras são removidas usando um dispositivo de conexão estéril das unidades de PRBC. As amostras de plasma são congeladas para os seguintes ensaios: testagem de batelada única para 22 citocinas usando o kit Procarta Immunoassay Magnetic Bead, 8-isoprostano F2α via ensaio espectrométrico de massa, e hemoglobina livre de células via plasma/fotômetro HemoCue (HemoCue AB, Angelholm, Suécia).
[00133] Como mostrado na Figura 1A, eotaxina alcança uma diferença estatisticamente significante na semana 2 (86,6 pg/ml- controle (c), 64,9-teste (t), valor de p - 0,00213, com significância estatística de p< 0,05; dia 42 (292-c, 112-t; p=0,000). Como mostrado na Figura 1B, RANTES é diferente em todos os pontos de tempo, iniciando no dia 3 (374,6-c, 55,1-t), p- = 0,00000; uma diferença muito grande é observada no dia 42 (3371,6-c, 88,4-t; p< 0,002). Como mostrado na Figura 1C, as diferenças em hemoglobina livre de células são vistas na semana 2 (96,0 mg/dl-c, 41,7-t), p- = 0,00001; dia 42 (170-c, 63-t, p = 0,0002). Como mostrado na Figura 1D, o dia 3 de armazenamento mostra diferenças em isoprostano (45,5 pg/ml-c, 32,1- t), p= 0,00689; dia 42 (101,9-c, 64,7-t, p = 0,0048).
[00134] Uma unidade de sangue é coletada de um paciente doador em solução anticoagulante compreendendo CPDA1 ou CPDA de acordo com protocolos padrão, incluindo coleta de tubos de heparina. O sangue coletado contendo anticoagulante é leucorreduzido de acordo com instruções do fabricante menos de ou nas mesmas quatro horas após a retirada de sangue inicial. Os parâmetros metabólicos e de gás de sangue de linha de base ABL90 são determinados a partir do tubo de heparina de doador e o produto de sangue total de acordo com procedimentos padrão. Ver BSL Handbook Procedure BSL-P024: Procedure Manual and Radiometer ABL90 FLEX Gas Analyzer instructions.
[00135] Um controle anaeróbico é preparado a partir de cada unidade de sangue leucorreduzido pela transferência de 120 ml de LRWB/CPDA-1 ou LRWB/CPD em uma bolsa de transferência de 150 ml, marcada como apropriado e colocada à temperatura ambiente (15°C - 30°C).
[00136] O restante do LRWB LRWB/CPDA-1 ou LRWB/CPD é processado para depleção de oxigênio ou oxigênio e dióxido de carbono pela transferência a uma bolsa de processamento de sangue conectada a um Sorin D100 e processada por 5 minutos em uma taxa de fluxo de 700 ml/minuto sem gás para gerar um controle de processamento de BOF. 120 g do sangue processado de BOF resultante são transferidos a uma bolsa de transferência de 300 ml que foi armazenada sob condições anaeróbicas e marcada como controle de processamento de BOF. O restante do LRWB/CPDA-1 ou LRWB/CPD é processado no Sorin D100 em uma taxa de fluxo de pico de 700 ml/minuto com uma taxa de fluxo de gás de 3 L/min de um composição de gás compreendendo CO2 a 5%/ N2 a 95% até o sangue alcançar valores de gás em sangue de medição de SO2 a ~5% em um Analisador de Gás de Radiômetro ABL90 FLEX em intervalos de 3 a 5 minutos. Para reduzir níveis de dióxido de carbono, a mistura de gás é trocada por N2 a 100% por 1 a 4 minutos até o SO2 alcançar 5±1% e pCO2 alcançar 30±3 mmHg, monitorar os valores de gás em sangue a cada 15-30 segundos para monitorar a taxa de desoxigenação. 120 g do LRWB/CPDA-1 ou LRWB/CPD reduzido de oxigênio e dióxido de carbono resultante são transferidos a uma bolsa de transferência de 300 ml anteriormente armazenada sob condições anaeróbicas como descrito acima e marcada como ("C"). O processamento adicional de LRWB/CPDA-1 ou LRWB/CPD é realizado no Sorin D100 em uma taxa de fluxo de 700 ml/min com N2 a 99% e O2 a 1% até o LRWB/CPDA-1 ou LRWB/CPD alcançar um SO2 de 5±1% e pCO2 alcançar 7±3 mmHg. 120 g do LRWB/CPDA-1 ou LRWB/CPD reduzido de oxigênio e dióxido de carbono resultante são transferidos a uma bolsa de transferência de 300 ml anteriormente armazenado sob condições anaeróbicas como descrito acima e marcada como ("D"). Amostras adicionais são processadas como descrito acima usando um novo Sorin D100. Imediatamente em seguida à preparação de cada amostra, os níveis de gás em sangue ABL90 são determinados de acordo com as instruções do fabricante para estabilizar os níveis de SO2 e pCO2 linha de base (por exemplo, To). Ver BSL Handbook Procedures. As amostras para a análise de citocina são coletadas e armazenadas a -80°C para análise posterior.
[00137] Todas as amostras são analisadas como fornecido a seguir no Exemplo 6.
[00138] Sangue reduzido de oxigênio e reduzido de oxigênio e dióxido de carbono em bolsas de transferência as quais são embrulhadas em malha, atadas com elástico e colocadas em canisters anaeróbicos com 4 sachês sorventes (Mitsubishi, SS-300). Os canisters são vedados e o canister é purgado de ar usando um Sistema de Processamento de Gás Alicat. Ver Handbook Procedure BSL-P040: Procedure for Placing Blood Products in Anaerobic Storage in Canisters. O sangue anaeróbico e aeróbico é colocado em um refrigerador de Banco de Sangue a 1 a 6°C. Os calibradores de canister são monitorados diariamente para assegurar que a leitura seja de 5±1 psi. Os canisters que estão abaixo de 2 psi são ajustados aos procedimentos padrão. Ver BSL Handbook Procedure BSL-P040: Procedure for Placing Blood Products in Anaerobic Storage in Canisters.
[00139] As amostras são testadas nos pontos de tempo indicados: dia zero (T0) pós-processamento, dia 1, semana 1, semana 2, e semana 3. As amostras podem ser testadas frescas ou congeladas para posterior testagem como apropriado para um dado teste. A testagem inclui uma contagem de sangue completo (CBC), Tromboelastografia (TEG).
[00140] Preparar plasma rico em plaquetas (PRP) para agregação de plaquetas imediatamente através das instruções do fabricante.
[00141] Realizar a triagem de coagulação e ensaios adicionais através das instruções do fabricante.
[00142] Preparar amostras para citocinas imediatamente através das instruções do fabricante.
[00143] As amostras são processadas para medição de ATP por desproteinização e precipitação. 1 ml de amostra (por exemplo, LRWB/CPD ou LRWB/CPDA-1 ou amostras descritas acima) é precipitado com 1,0 ml de ácido tricloroacético frio com gelo (TCA) (12% p/v) e submetido a vórtex por 15 a 30 segundos e incubado em gelo por 5 minutos. Os tubos contendo a mistura de TCA/Amostra são centrifugados a 3600 g por 5 minutos a 4°C. As amostras são imediatamente processadas para minimizar a exposição a TCA. O sobrenadante clarificado é transferido a um tubo pré-resfriado e congelado rapidamente em um banho de álcool em gelo seco e armazenado a -70°C.
[00144] Nove (9) unidades de sangue total individuais são obtidas a partir de voluntários saudáveis que deram o seu consentimento via uma doação de sangue padrão de 500 ml. O sangue total doado é processado em unidades de célula vermelha do sangue leucorreduzida (LR-RBC) de acordo com diretrizes de AABB / FDA padrão; as unidades resultantes são então divididas em duas metades. Uma metade das unidades é reduzida de O2 e CO2 como descrito em Exemplos 2 e 3.
[00145] As amostras resultantes são colocadas em armazenamento hipotérmico anaeróbico, enquanto que a segunda metade é colocada em armazenamento hipotérmico aeróbico convencional. As unidades de RBC pareadas são armazenadas em um refrigerador de banco de sangue e avaliadas semanalmente por toda a duração do armazenamento de 6 semanas. Antes de testar, o hematócrito de todas as amostras de RBC foi ajustado a 40% usando solução salina normal (0,9% de NaCl; RBC-S). A deformabilidade da RBC-S no começo e durante o estudo é determinada como descrito na Publicação de Patente Internacional N0 WO 2013/177339, publicada em 28 de novembro de 2013. As sequências de imagem em alta velocidade (~150FPS) das amostras de sangue que atravessam o chip de rede microvascular artificial (AMVN) são registradas. O tempo de oclusão, a quantidade de fluxo de tempo através da rede que é obstruída pelas células não deformáveis e a frequência na qual a profusão de sangue através da rede é interrompida (frequência de oclusão) são determinados.
[00146] As taxas de perfusão volumosa global através do sistema de AMVN são consistentemente maiores para sangue com O2 e CO2 controlado em comparação com unidades aerobicamente armazenadas e o tempo de oclusão total é consistentemente mais baixo para RBCs reduzidas de oxigênio (Tabela 1). Estes resultados sugerem que a redução de níveis de oxigênio em unidades de LR- RBC mitiga a deterioração das propriedades biomecânicas da célula vermelha do sangue durante armazenamento hipotérmico.
[00147] O processo de depleção de oxigênio e armazenamento reduz significativamente a taxa na qual as propriedades reológicas de RBCs se deterioram durante o armazenamento hipotérmico, e é capaz de conservar propriedades biomecânicas mais fisiologicamente relevantes das células vermelhas durante o armazenamento. A deformabilidade melhorada das RBCs combinada com os benefícios de transfusão de sangue total indica que a função de RBC conservada melhorará a retenção de RBCs pós-transfusão, e a capacidade aumentada de RBCs transfundidas para profusão da microvasculatura. Tabela 1: Taxas de perfusão de Células Sanguíneas Após Armazenamento Reduzido de Oxigênio
[00148] Oito (8) unidades de sangue total (WB) são obtidas a partir de voluntários saudáveis que deram o seu consentimento via uma doação de sangue padrão de 500 ml. O sangue total doado é coletado em anticoagulante CPDA-1 como descrito no Exemplo 2 (Research Blood Components, Inc.) e leucorreduzido com um filtro conservador de plaquetas (Imuflex® WB-SP) (LRWB; Terumo Medical Corporation). As unidades filtradas resultantes são então divididas em duas metades. Uma metade das unidades é colocada em armazenamento hipotérmico aeróbico convencional, enquanto que a segunda metade é dividida ainda mais e colocada em armazenamento hipotérmico anaeróbico. As unidades armazenadas anaerobicamente são reduzidas de oxigênio (OR-LRWB) ou reduzidas de oxigênio e dióxido de carbono (OCR-LRWB). As unidades armazenadas anaerobicamente são processadas com o oxigenador de membrana Sorin D100 para produzir unidades anaeróbicas com cerca de 5% de SO2 e cerca de 35 mmHgpCO2. As unidades anaeróbicas resultantes são colocadas em bolsas de PVC padrão e armazenadas em canisters anaeróbicos compreendendo sorvente de oxigênio e gás Nitrogênio. As unidades de plaqueta leucorreduzida pareadas são avaliadas semanalmente por toda a duração do armazenamento de 21 dias como descrito a seguir.
[00149] As unidades são avaliadas para parâmetros metabólicos incluindo percentual de hemólise (Plasma Low, Angelholm Suécia), ATP (DiaSys, Flacht, Alemanha), e 2,3-DPG (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) de acordo com as instruções do fabricante. Como mostrado na Figura 4A, níveis reduzidos de ATP são mantidos em OCR-LRWB armazenado, mas aumentam em OR-LRWB armazenado em comparação com LRWB convencionalmente armazenado (linha contínua). Como mostrado na Figura 4B, níveis aumentados de 2,3- DPG foram mantidos em OCR-LRWB armazenado e OR-LRWB em comparação com LRWB convencionalmente armazenado, por até 21 dias. Além disso, como mostrado na Figura 4C, a hemólise não é significativamente alterada ao comparar OR-LRWB armazenado e OCR-LRWB armazenado a LRWB convencionalmente armazenado (linha contínua).
[00150] O LRWB e OCR-LRWB convencionalmente armazenados são avaliados para parâmetros de coagulação plasmática pela avaliação de Tempo de Pró-Trombina (PT), Tempo de Pró-Trombina Parcial ativado (aPTT), e os níveis de Fibrinogênio e D-dímero. Como mostrado na Figura 5, o aPPT e PT foram prolongados ligeiramente, mas não significativamente em LRWB convencionalmente armazenado (linha contínua). Além disso, nenhuma evidência de ativação de coagulação foi observada como evidência por níveis de fibrinogênio e D-dímero similares.
[00151] Os LRWB e OCR-LRWB convencionalmente armazenados são avaliados ainda para fatores de coagulação plasmática pela determinação dos níveis de atividade para fatores V, VIII, atividade de proteína C, atividade de proteína S e Fator de von Willebrand (vWF). A análise de proteína C e proteína S é realizada usando o ACL TOP® (Instrumentation Laboratory) e o STA-R Evolution coagulation analyzer® (Diagnostica Stago, Inc.), respectivamente, de acordo com as instruções do fabricante. Como mostrado na Figura 6, os níveis de Fator V, Fator VIII, atividade de Proteína C, atividade de proteína S, e vWF não foram significativamente alterados em OCR-LRWB hipotérmico armazenado anaeróbico (linha descontínua) em comparação com WB convencionalmente armazenado (linha contínua).
[00152] Os LRWB e OCR-LRWB convencionalmente armazenados são avaliados ainda para coagulação usando tromboelastografia (TEG) com o analisador Haemoscope Thromboelastograph® (Haemonetics) de acordo com as instruções do fabricante. Como mostrado nas Figuras 7A a 7D, nenhuma diferença significativa foi observada para propagação (Ângulo de TEG), amplificação (TEG K), amplitude máxima (TEG MA), ou tempo de reação (TEG R) em OCR- LRWB (linha descontínua) em comparação com LRWB convencionalmente armazenado (linha contínua).
[00153] Embora a presente invenção tenha sido descrita com referência a modalidades particulares, será entendido pelos técnicos no assunto que várias mudanças podem ser feitas e equivalentes podem ser substituídos para os elementos da mesma sem se afastar do escopo da presente invenção. Além disso, muitas modificações podem ser feitas para adaptar uma situação ou material particular aos ensinamentos da presente invenção sem se afastar do escopo da presente invenção.
[00154] Portanto, não é pretendido que a presente invenção seja limitada às modalidades particulares reveladas como o melhor modo contemplado para levar a cabo a presente invenção, mas que a presente invenção inclua todas as modalidades que estão dentro do escopo e espírito das reivindicações anexas.
Claims (22)
1. Uso de um produto de sangue total armazenado reduzido de oxigênio com plaquetas, caracterizado por ser na fabricação de uma composição para melhorar a sobrevivência de um paciente com câncer em necessidade após uma transfusão sanguínea perioperatória ou recebendo um procedimento cirúrgico, o referido produto de sangue total armazenado reduzido de oxigênio com plaquetas compreendendo sangue total armazenado leucorreduzido reduzido de oxigênio (OR- LRWB + PLT).
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido OR-LRWB + PLT armazenado ser sangue total armazenado leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR-LRWB + PLT).
3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o referido OR-LRWB + PLT armazenado ou o referido OCR-LRWB + PLT armazenado compreende um nível não ligado reduzido do fator regulado na ativação, células T normais expressas e segregadas (RANTES) ou uma redução nível do fator eotaxina, em comparação com sangue total convencionalmente armazenado leucorreduzido não reduzido de oxigênio com plaquetas (não-OR- LRWB + PLT) ou sangue total convencionalmente armazenado leucorreduzido não reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (não-OCR-LRWB + PLT).
4. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o referido nível reduzido não ligado de RANTES ser inferior a 500 pg/mL após 21 dias de armazenamento em condições desoxigenadas, ou o referido nível reduzido de eotaxina ser inferior a 150 pg / ml após 21 dias de armazenamento sob condições de desoxigenação.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o referido nível não ligado do referido fator RANTES no referido OR-LRWB + PLT armazenado ou o referido OCR-LRWB + PLT armazenado é reduzido em pelo menos 50% em comparação com o referido não OR-LRWB + PLT armazenado convencionalmente ou o referido armazenado convencionalmente não-OCR-LRWB + PLT após 21 dias de armazenamento.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o referido nível não ligado do referido fator RANTES no referido OR-LRWB + PLT armazenado ou o referido OCR-LRWB + PLT armazenado é reduzido em pelo menos 25% em comparação com o referido não OR-LRWB + PLT armazenado convencionalmente ou o referido armazenado convencionalmente não-OCR-LRWB + PLT após 40 dias de armazenamento.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o referido nível do referido fator de eotaxina no referido OR-LRWB + PLT armazenado ou referido OCR-LRWB + PLT armazenado é reduzido em pelo menos 50% em comparação com o referido não-OR-LRWB + PLT armazenado convencionalmente ou o referido não armazenado convencionalmente -OCR-LRWB + PLT após 21 dias de armazenamento.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o referido nível do referido fator de eotaxina no referido OR-LRWB + PLT armazenado ou referido OCR-LRWB + PLT armazenado é reduzido em pelo menos 25% em comparação com o referido não-OR-LRWB + PLT armazenado convencionalmente ou o referido não armazenado convencionalmente -OCR-LRWB + PLT após 40 dias de armazenamento.
9. Uso de um produto de sangue total armazenado reduzido de oxigênio com plaquetas, caracterizado por ser na fabricação de uma composição para reduzir uma resposta inflamatória em um paciente recebendo uma transfusão de sangue, em que o referido produto de sangue total armazenado reduzido de oxigênio com plaquetas reduziu os níveis de citocinas inflamatórias após o armazenamento em condições anaeróbicas, em comparação com um produto de sangue total convencionalmente armazenado não reduzido de oxigênio com plaquetas.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que os referidos níveis reduzidos de citocinas inflamatórias são um nível reduzido do fator eotaxina ou um nível não ligado reduzido do fator regulado na ativação, células T normais expressas e secretadas (RANTES), em comparação com o referido produto de sangue total convencionalmente armazenado não reduzido de oxigênio com plaquetas.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o referido nível não ligado do referido fator RANTES no referido produto de sangue total armazenado reduzido de oxigênio com plaquetas é reduzido em pelo menos 50% em comparação com o referido produto de sangue total convencionalmente armazenado não reduzido de oxigênio com plaquetas após 21 dias de armazenamento.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o referido nível não ligado do referido fator RANTES no referido produto de sangue total armazenado reduzido de oxigênio com plaquetas é reduzido em pelo menos 25% em comparação com o referido produto de sangue total convencionalmente armazenado não reduzido de oxigênio com plaquetas após 40 dias de armazenamento.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o referido nível do referido fator de eotaxina no referido produto de sangue total armazenado reduzido de oxigênio com plaquetas é reduzido em pelo menos 50% em comparação com o referido produto de sangue total convencionalmente armazenado não reduzido de oxigênio com plaquetas após 21 dias de armazenamento.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o referido nível do referido fator eotaxina no referido produto de sangue total armazenado reduzido de oxigênio com plaquetas é reduzido em pelo menos 25% em comparação com o referido produto de sangue total convencionalmente armazenado não reduzido de oxigênio com plaquetas após 40 dias de armazenamento.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o referido produto de sangue total armazenado reduzido de oxigênio com plaquetas é selecionado a partir do grupo que consiste em sangue total armazenado com leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB + PLT), sangue total armazenado leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR- LRWB + PLT), plasma e qualquer combinação dos mesmos.
16. Uso de um produto de sangue total armazenado reduzido de oxigênio com plaquetas, caracterizado por ser na fabricação de uma composição para reduzir uma modulação imunológica em um paciente recebendo uma transfusão de sangue, em que o referido produto de sangue total armazenado reduzido de oxigênio com plaquetas reduziu os níveis de uma citocina após o armazenamento em condições anaeróbias em comparação com um produto de sangue total convencionalmente armazenado não reduzido de oxigênio com plaquetas.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a referida citocina é selecionada a partir do grupo que consiste em proteína-1 quimiotática de monócitos (MCP-1), regulada na ativação, células T normais expressas e secretadas (RANTES), angiogenina, fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), fator de crescimento epidérmico (EGF), ligante de CD40 solúvel (sCD40L) e fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF).
18. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a referida citocina é eotaxina ou regulada na ativação, células T normais expressas e segregadas (RANTES).
19. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 18, caracterizado pelo fato de que o referido produto de sangue total armazenado reduzido de oxigênio com plaquetas é selecionado a partir do grupo que consiste em sangue total armazenado leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB + PLT), sangue total armazenado leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR- LRWB + PLT), plasma, concentrado de plaquetas e qualquer combinação dos mesmos.
20. Uso de um produto de sangue total armazenado reduzido de oxigênio com plaquetas, caracterizado por ser na fabricação de uma composição para melhorar a perfusão de oxigênio em um paciente com necessidade do mesmo, em que o referido produto de sangue total armazenado reduzido de oxigênio com plaquetas tem uma maior deformabilidade dos glóbulos vermelhos (RBC) após armazenamento em condições anaeróbicas em comparação com um produto de sangue total convencionalmente armazenado reduzido de oxigênio com plaquetas.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o referido produto de sangue total armazenado reduzido de oxigênio com plaquetas é selecionado a partir do grupo que consiste em sangue total armazenado leucorreduzido reduzido de oxigênio com plaquetas (OR-LRWB + PLT), sangue total armazenado leucorreduzido reduzido de oxigênio e dióxido de carbono com plaquetas (OCR- LRWB + PLT), plasma, concentrado de plaquetas e qualquer combinação dos mesmos.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracterizado por o referido produto de sangue total armazenado reduzido de oxigênio com plaquetas ser armazenado por um período de tempo selecionado do grupo que consiste em até 42 dias, até 56 dias e até 64 dias.
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