CN101460533A - 用于活性成分的反相微囊、其简化制备方法和组合制剂wdg-cs、zc、ec-sc和cx - Google Patents

Abstract

本发明涉及微囊以及将水溶性或水分散性化合物通过反相微囊化法进行微囊化的方法，所述化合物例如但不限于农用化学品，本发明还涉及在工业方法中如何在适当的农用制剂中将所述化合物与其他油溶性或油分散性化合物组合，以制备粒径分布均匀、制剂总体性能良好的微小微囊(优选＜5－10μm)。此外，本发明还公开了这种反相微囊的多种组合，特别是最困难的与正相微囊组合以制备微囊混合混悬剂(CX)，其中外油相或水相包含两种类型的微囊：一种是包含水性核心的微囊，活性物质溶解或分散于其中，另一种是包含油性核心的微囊，活性物质溶解或分散于其中。本文还成功地将水分散性颗粒(WDG)和乳剂浓缩物(EC)以及混悬剂浓缩物(SC)与反相微囊组合，提出了将油溶性微囊化的活性成分与水溶性微囊化的活性成分组合的新概念。

Description

用于活性成分的反相微囊、其简化制备方法和组合制剂WDG-CS、ZC、EC-SC和CX

技术领域

本发明属于微囊化领域，具体而言属于将水溶性活性成分在真(true)微囊中进行微囊化的领域。本文也涉及农产品制剂领域。

背景技术

本发明涉及其中水相与生物活性成分同处核心之内的微囊，涉及微囊化的简化方法以及混合制剂(胶囊混悬剂加油混悬剂、胶囊混悬剂加混悬剂浓缩物等等)及其应用。此外，本文第一次全面描述了一种我们称之为胶囊混合混悬剂(Capsule Mixed Suspension)(根据国际制剂分类的二字母新代码，建议称之为CX)的可用农用制剂，其特征为所述制剂包含：i)连续的水性或油性外相；ii)包含油性核心的微囊，其中油性核心中包含油溶性活性成分；iii)包含水性核心的微囊，其中水性核心中包含水溶性活性成分；iv)合适的辅剂(coformulants)，特别是表面活性化合物。

本发明的整体概念是水溶性(或水可分散性)物质——活性成分或a.i.——的反相微囊化。

微囊化技术在很多领域为人们所熟知。本发明人特别感兴趣的一个领域是农业化学领域(农业中为使农民受益而使用的任何类型的化学物质，包括除草剂、杀真菌剂、杀虫剂、灭鼠药、化学信息素、杀病毒剂、灭螺剂等)。但是诸如化妆品、医药等领域也可受益于本发明的微囊剂和方法。为简便起见，我们将重点描述农业应用。

只要能够达到生物技术效果，本文所指的a.i.就可以以任何形式存在。一般而言，a.i.(简言之，若非上下文明确说明其指单数，否则术语“a.i.”是指复数形式)是指具有除草剂、杀虫剂、诱虫剂等活性的分子(或分子的一部分)。例如，在除草剂组合物中，a.i.是具有除草剂活性的分子；在化妆品制剂中，尽管制剂并非直接且主要用于杀真菌应用(可能用于产生防皱效果)，但微囊内部属于该制剂的一部分的杀真菌剂是a.i.。在除草剂组合物中，a.i.也被看做是安全剂(safener)或渗透剂(penetrator)(例如用于“fop”除草剂的乙氧基化脂肪醇)或者在杀真菌剂或除草剂(例如N-辛基-2-吡咯烷酮)中被看做是促渗透剂，或者被看做是协同化合物(例如与除草剂“主要”a.i.协同作用的光合作用抑制剂)；在拟除虫菊酯类(pyrethroid类)杀虫剂(例如胡椒基丁醚(pyperonyl butoxide))中也被看作是协同剂。换言之，在本发明中，自身或者与另一化合物的组合具有任何类型生物学活性的任何物质都应被理解为a.i.。非a.i.物质为例如粘土、缓冲剂、表面活性化合物，条件是它们不显著影响a.i.的生物学效果且在配比中作为用于获得可以使用的制剂(例如稳定，且在喷雾罐中可完全分散等)等目的的技术助剂存在。

农业化学领域绝大部分已知微囊(真微囊据说是有一囊壁将a.i.与连续相物理地分开；其与通过基质囊化法制备的非真“微囊”相反)的核心(不连续相)中包含不溶于水的相，据说，微囊的内容物为油性、非极性、基本不溶于水的，而微囊则分散于水(连续相)中。核心内部可能是固体或已分散的物质。现有技术公开的微囊大多数是其中油性a.i.在微囊内部的那些微囊。我们称之为正微囊化(normal microencapsulation)或正相微囊化(normal phasemicroencapsulation)(缩写为NPμ)。

然而，若连续媒介是油性媒介且核心包含水和水溶性a.i.，则形成微囊时有诸多局限。这通常被称为反相微囊化(缩写为RPμ)。有关RPμ，但却提供了不同解决方案的专利有US 6531160(形成反应性囊壁的物质，不适于本发明)、US 6534094(可生物降解聚合物，对于我们待解决的问题而言并不需要，这是因为我们需要耐受风化条件(weathering conditions)的坚固的囊壁)或者US 6572894(也是可生物降解的囊壁)。

现有技术中有关NPμ的专利和科学论文远远多于有关RPμ的专利和科学论文。现有的技术状态大大限制了RPμ的制备。使用油溶性异氰酸酯或脲/三聚氰胺甲醛树脂是进行NPμ的常规方法。现有技术中，为实现RPμ，所选择的形成囊壁的物质在方法开始时必须、或者至少一部分必须为水相，因此由于这些水溶性的形成囊壁的物质(例如多元醇，其中羟基可自由发生反应)的反应活性而会导致一些a.i.发生不期望的降解，这样很难使全部形成囊壁的物质都完全反应，导致所得的微囊为30-100μm，与本发明获得的微囊相比较大且均匀度也较差(见实施例10，CEI)。

制备RPμ后，必须将微囊与适当的辅剂混合以得到功能上可用形式的微囊(例如加入分散剂、湿润剂、皮肤紫外线防护剂等)。NPμ微囊通常在水相中配制(例如农用微囊混悬剂)或者在干燥之后得到水可分散性的颗粒。因此，RPμ方法中或者在“第二”制剂方法中对不同辅剂的需要可能造成物料供给方面的困难，特别是对于高度特殊性化学物质(NPμ或RPμ所需的辅剂)的供应受限的小公司而言更是如此。

本发明要解决的一个问题是在相同的商业制剂获得NPμ和RPμ。值得注意的是市场上还从没有任何一种产品具有这一特征(对水溶性和油溶性a.i.的两者都有利的囊化)。

微囊化的进行中待解决的一个主要问题(或最重要的问题)是选择正确的形成囊壁的物质，使其：

-不与a.i.或辅剂反应，方法是使其存在于同一起始水相中或者对于所选择的a.i.不具有反应性

-以可控方式聚合

-聚合后不残留未反应化合物或毒性化合物

-形成具有适当的厚度、孔隙度和疏水性的聚合物以达到期望的a.i.控制释放

-微囊尺寸足够小，使之能够发挥正确的功能

-尺寸分布均一

本发明通过有针对性地选择形成囊壁的物质达到上述目的。本发明中形成囊壁的物质的选择充分考虑了上述需要，此外，还适合于极不常见的反相微囊化。我们选择的形成囊壁的物质不仅满足这些需要，而且不需使用PVP聚合物即可实现高负载的微囊化a.i.，且其粒径分布极为均匀，未囊化的物质的量极低。考虑到现有技术中使用异氰酸酯单体(毒性大，挥发性强)，低于人体毒性而言，使用甘脲树脂使得所述方法更为安全。使用甘脲树脂还可使胶囊更富有弹性，并且使其在生产以及后续过程中(例如填充机)更不易在外力下发生破裂。

本发明涉及多个问题，但是本发明也可被理解为可用于解决RPμ方法中固有地存在的其他问题。

第一个问题是找到可靠、简便、有效的RPμ方法，使微囊具有微小和分布均匀的粒径并具有适当的孔隙度。考虑到物料供给和经济原因，另一个问题是能够简化农用RPμ产物的配制方法，使制剂厂对不同类型原料的需要降至最低。此外，我们还解决了避免在加工过程中由于不期望的副反应造成的a.i.降解或使a.i.的降解降至最低这一需要。另外，我们还力求将不稳定的水溶性a.i.和/或油溶性a.i.在同一制剂中组合。最终获得通过RPμ制备的包含纳入干燥制剂中的油溶性a.i.的干燥、稳定的功能性微囊制剂也是我们的目标之一。本文第一次公开其中将两种类型的微囊进行组合的完全功能农用制剂(CX)。还没有任何一种商业产品包含组合的微囊混悬剂(即NPμ和RPμ)。现有技术中公开了核心中包含水相的微囊制剂，或者更多的是核心中包含油相的微囊制剂，但是先前还没有公开过同时包含具有水性核心和油性核心的两种类型的微囊的制剂。非常出人意料的是，自从第一个微囊化方法出现而且农业上也已加大投入开发新制剂(减少寻找新分子的投资)以来的40多年的时间内这一需要却一直没能得到解决。考虑到过去几年内制剂领域和微囊化领域的专利增多，但却没有任何专利解决通过使用两种不同的技术将油溶性a.i.和水溶性a.i.微囊化后并将终产物组合这一问题，因此毫无疑问本发明在制剂领域内向前迈了一大步。

本发明通过以下方法解决这些问题：

-提供新的RPμ方法，其使用确定的形成囊壁的物质、辅剂、选择比例、反应条件和形成的微囊溶液的处理方法(制剂方法)，只要功能相同(例如HLB和溶解性质相同)，本文公开的形成囊壁的物质和辅剂就可以与类似的形成囊壁的物质和辅剂互换，优选分子结构相似的形成囊壁的物质和辅剂。

-简化RPμ方法，使制剂步骤中能够使用相同的辅剂(不同类型的最终制剂使用相同的辅剂)。参见实施例1以更好地理解此解决方案，其中RPμ胶囊混悬剂(CS)制剂与CS-EC组合制剂(胶囊混悬剂+乳剂浓缩物)使用相同的辅剂。

-通过选择油溶性的形成囊壁的物质并至少在乳化步骤之前避免接触任何(可能存在的)水溶性的形成囊壁的物质，获得极可靠的RPμ方法，其微囊尺寸分布集中，不需使用现有技术中迄今为止被认为是RPμ必不可少的辅剂(例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)类聚合物)，也不需要向开始制备的水相中加入任何形成囊壁的物质，所述方法中与水溶性成分的接触被降至最低(在搅拌下间隔地(at discrete intervals)接触数秒或数分钟)。

-通过RPμ将水溶性(或水可分散的)a.i.微囊化，同时根据以上描述的方法将油溶性成分分散于或溶解于连续的油相中，然后与NPμ混合。

-将制备的微囊干燥，所述微囊包含水溶性a.i.作为唯一的a.i.，或包含水溶性a.i.与油溶性a.i.的组合，其中油溶性a.i.位于微囊之外。无法提前估计我们的RPμ是否能够经得住喷雾干燥。

-配制RPμ，使其可以与其他包含NPμ的制剂一起配制，为农业化学制剂领域提供了全新方法，对于CX类制剂，甚至还没有国际代码(例如FAO或BCPC使用的国际代码)。

现在我们仔细看一下现有文献如何解决上述问题。

US 3464926和US 3577515(Van de Gaer等，Pennwalt Corporation)是微囊化领域发明的先驱。如US 3464926中图1和图2所示及其说明书所述，所述方法极为复杂，反应物的工业物流路径繁琐，目前实施起来成本极高。此外，该专利仅仅涉及杀虫剂的“正相”，即水包油型微囊化，其中油溶性杀虫剂留在微囊内部。

US 3577515的实施例15描述了RPμ，使用石油醚、四氯化碳、滑石、四乙烯五胺、氢氧化钙、水和酰氯二聚体(dimmer acid chloride)，酰氯二聚体与四乙烯五胺反应形成囊壁。此(反应物、所得微囊和方法)方法与本发明所述方法完全不同，例如，我们不使用酰氯(高反应性，易于使a.i.降解)反应形成囊壁。在油包水型微囊化中，文中没有提及RPμ的农业化学应用，也没有提及这种微囊在最终应用领域内的推荐的尺寸或释放速率特征。

最近的现有技术US 4524783中描述为形成聚脲囊壁使水溶性化合物微囊化必须在水相中使用多元醇[实施例2、3、4、6、7、8、9和10]或多胺[实施例1和5]，本发明人观察到的情况与之相反，水相中不需要使用任何胺或醇或其它化合物以实现本发明的RPμ。水相中包含形成囊壁的物质最终引起与a.i.发生不期望的副反应(这一事实对于化学领域技术人员而言显而易见，因此关于这一点无需我们提供更多信息)。本发明解决在水相中“隔离”a.i.的问题。根据本发明，微囊化可以用仅包含水溶性化合物(a.i.)和水的水相来进行。该除去水相中其他化合物的出人意料的可能性(surpressive possibility)有利于稳定水溶性化合物使之易于微囊化，这是由于将水溶性a.i.“隔离”于一相中而将其它所有化合物留在另一相(油相)中，避免了降解反应或其他干扰反应。

本发明解决的另一问题是提供用于微囊化的不含可能与水溶性a.i.反应的形成囊壁的物质的水相(若需要)。上述所有现有技术都使形成囊壁的物质的一部分位于油相中。US 4,534,783在水相中用二醇与己二酰氯(实施例4)或与1，6-六亚甲基二异氰酸酯(实施例3)或与胺(实施例5)等反应。US6113935在水相中使用形成囊壁的物质；表1中(实施例2至8)水相中的聚合的形成囊壁的物质是WS-351-380，或者在实施例1中是脲/醛。

US 6359031(Lykke等)使用羧基官能的聚合物与胺基官能的反应性单体结合实施RPμ方法以避免未受(羧基)保护的聚合物分散于油相中，旨在解决我们的问题，即由于形成囊壁的物质的反应性造成的不期望的副反应的问题。由于使用羧基将水溶性聚合物官能化的费用昂贵(意即缺乏商业来源或建议的聚合物价格昂贵)，所以这一解决方案实施起来非常复杂。该方案适合于高价的最终微囊，如本文所述用于酶的那些微囊，但是该方案目前在农业化学领域无法工业应用。此外，与本发明相比，为获得RPμ，该方案对聚合物的修饰极为复杂，这使得本发明的方案显得更为新颖且更为简便。此外，这些羧基保护的聚合物(羧基或还原的醛/酮或醇)可能与水溶性a.i.反应。

2000年公开的US 6113935(Rodson和Scher，Zeneca Ltd.)也通过提供包含反应性的形成囊壁的物质的水相来解决微囊化问题。本发明优选不使用该方法以避免产物与微囊之间发生副反应，本文首次使得仅使用油溶性的形成囊壁的物质进行反相微囊化。脲醛或三聚氰胺甲醛聚合物在水相中的存在使微囊化难以在囊壁形成反应结束时完成，如US 6113935 A1，col.5所解释的那样：“随着聚合物囊壁越来越坚固，[水溶性]预聚物的活性基团之间的接触变得更为困难”。在我们的方法中，这种化学情况完全相反。由于形成囊壁的物质是在油相中，因此囊壁厚度的增加不会阻止剩余的物质的自聚合。US 6113935中认为聚合反应的“自终止”并非由于有足够的形成囊壁的物质可使反应完全(不期望在最终制剂中存在未反应的毒性的形成囊壁的物质)，而是由于形成囊壁的物质完全反应后造成囊壁加厚。因此US 6113935中描述了“反应可自身终止，通常也允许反应进行至结束”，但是其前一句话解释说所述反应结束是由于水溶性预聚物的活性基团很难真正地完全反应。在我们的微囊化方法中，由于形成囊壁的物质存在于油相中，因此形成囊壁的物质可以绝对地完全反应，因此反应也可以真正地完全结束(不同于US 6113935中由于囊壁厚度限制而无法反应导致的“完成”或“结束”)。此外，US 6113935的系统没有提供使用与本发明提供的方法/组分相同的方法/组分(例如本文实施例1中调节混合物A和B)用于制备农业化学制剂的解决方案，所述农业化学制剂随后可以容易地转化为组合制剂。其中也没有将RPμ与NPμ一起配制的提示。

必须承认，从科学的角度而言，在其他出版物中间，由于专业文献是经同行审查(peer reviewed)的出版物，因此其是现有技术状态的有保证的知识来源，作者的声誉和科学上的正确性使科学家和技术人员将专业文献作为“可信任”的信息来源。我们在“Chemistry of Crop Protection”(Voss和Ramos编辑，著名出版社Wiley-VCH出版，ISBN 3-527-30540-8)一书中发现，本发明人提出的方案违背了本领域技术人员的预期，也就是说，著名的微囊化专家George B.Beestman——为数不多的RPμ及方法的发明人之一，US 4534783——认为我们提出的仅在油相中使用形成囊壁的物质是不可行的，该书的第273页上写到：“为制备反相W/O(油包水型)乳剂时必须谨慎选择在乳化阶段将留在分散的水滴中的单体。如果单体从悬浮的水滴中扩散进入连续相中，则整个乳剂中都会发生聚合作用，而不止是按期望在界面上发生。将不会形成微囊。”在该段后面他还坚持认为在使用胺类的方法中无法制备出微囊。这本相对较新的书(2003年编)在本领域被用作标准参考书，其中没有提及任何在水相中不使用任何化合物即可开始乳化过程的提示，更没有提及在乳化作用开始之后加入催化剂(本发明中加入的是环状偶氮(azo)化合物)，而提供了与我们提出的方案相反的教导。考虑到最接近的现有技术中专利的作者的教导与我们提出的方案相反(Beestman给出了用于水溶性农用化学品的RPμ)，本发明的创造性就更为突出。在Beestman文的同一章节中提到了原位聚合作用，但没有提及使用这种类型的聚合作用可制备RPμ(实际上，在有关RPμ的专利文献中提及的唯一方法是仅在水相中使用形成囊壁的物质或者在油相和水相中都使用形成囊壁的物质，但未提及在本发明的优选实施方案中解决的仅在油相中使用形成囊壁的物质的方法。

注意本发明不仅是水相中不含形成囊壁的物质，而且我们还提供制备反相微囊的简化方法，用于向其中进一步加入其他组分或进行制剂类型的转化例如从胶囊混悬剂(CS)转为CS加混悬剂浓缩物(SC)。虽然我们已发现就将形成囊壁的物质置于油相中而言，本发明的优选实施方案之一的效果与现有技术相比极为出人意料，但只要实现了本发明的其他益处(例如组合的RPμ与NPμ(CX制剂))就不妨碍本领域技术人员使用油相中包含形成囊壁的物质的传统RPμ而使用本发明的其他特征。此外，本发明的公开还包括在两相中都包含形成囊壁的物质的实施方案，该实施方案不优选，但可能存在。这种情况下，需要水相中存在的任何物质对于a.i.和(起始)水相中的任何其他组分而言都应是惰性物质。术语“惰性”在本文中的定义很明确：在水的存在下，并且在与本文所述方法中使用的水相制剂中的浓度相同的浓度下，水溶性的形成囊壁的物质必须不与水相中的所选择的水溶性a.i.发生反应。

以上所述强调了本发明解决的主要问题，即寻找水溶性a.i.或水分散性a.i.的微囊化的改进的方法，同时本发明也解决物料供给需求这一次要问题和制备的微囊的组合这一次要问题。这些次要问题各自都有可独立使用的解决方案，但它们都包含RPμ新应用的发明构思。对于以上所述的其他次要问题而言也是如此。

当将本发明限定在用于农业化学领域时，其在单独的制剂中包括一种组合，即至少一种微囊化的水溶性农用化学品(优选草甘膦和/或草硫膦和/或草胺膦)与位于微囊外或位于正相微囊中的油溶性杀虫剂的组合，使得所有的a.i.都保持稳定，任选地将所得组合物干燥以制备包含RPμ和NPμ囊化(和非囊化)磺酰脲的水分散性颗粒。由于已知的磺酰胺类的不稳定性和草甘膦、草硫膦和草胺膦的广泛使用，因此提供了一些包含磺酰脲的优选实施方案。出人意料的是发明人已认识到本文公开的用于微囊化水溶性除草剂的方法可继续向油相中加入磺酰脲而不对第一种微囊化的水溶性农用化学品或随后加入的油溶性物质造成不利影响。因此本发明利用同一方法制备RPμ水溶性农用化学品(例如草甘膦)，或者，若期望，制备RPμ水溶性农用化学品加油溶性农用化学品(游离或NP微囊化的)。

必须注意现有技术中的NPμ方法可制备在微囊核心中包含油性农用化学品的干微囊。这些微囊可以加至(或分散于)RPμ制剂的连续相中，使得最后可以得到具有微囊化的水溶性成分的同时也具有微囊化的油溶性成分的制剂。这种水-干燥的(water-dried)微囊在油中的分散可通过使用烷基萘磺酸钠类分散剂、甲酚醛缩合产物类分散剂、EO/PO嵌段共聚物类分散剂或脂肪酸甲基乙磺酸酯(stearic methyl tauride)的金属盐类分散剂等来实现。为获得良好的分散度和悬浮率，我们推荐的湿润剂有乙氧基化异十三烷醇、月桂基硫酸钠和烷基磺基琥珀酸酯的金属盐例如二辛基磺基琥珀酸酯钠盐。

很明显，原则上任何稳定的水溶性有机小分子(例如农用化学品、多种药物、生物碱、寡肽)都可用于本发明的RPμ，此外任何稳定的油溶性有机小分子(例如农用化学品、多种药物)都可以被加至油性外相中。

本专利范围内不包括的农用化学品，即由于某种原因不能用于本发明的物质对于本领域技术人员是显而易见的：例如，若没有合理的方法使之分散于水相或油相中，则不溶于水的或不溶于油的无机肥料不在本发明范围内；或者在本发明的温度下由于热降解而发生分解的a.i.也不包括在内。也就是说，除明显不适合本发明方法的a.i.以外我们要求保护全部可以实施的a.i.范围。对于a.i.的选择，本领域技术人员只要拥有微囊化领域和化学领域的正常知识就足够了。

具体实施方式

所述的水溶性化合物的微囊化优选具有水相和油相，其中所述水溶性化合物(或多种水溶性化合物的混合物)溶解于水相中，形成囊壁的物质(聚合物、预聚物、寡聚体或单体)，催化剂、分散剂和辅剂溶解于有机溶剂中。

水相

根据本发明，微囊化可以使用仅包含水溶性化合物和水的水相进行微囊化。在乳化步骤发生之前除去水相中的其他化合物有利于水溶性化合物微囊化的稳定性，这是因为通过将水溶性a.i.“隔离”在一相中，而将其余化合物留在油相中可以避免降解反应或任何类型的干扰。只要可以解决本发明的其他问题且水溶性的形成囊壁的物质不与a.i.反应，就可以使用水溶性的形成囊壁的物质。

油相

溶剂：可以使用任何能够溶解a.i.(单个a.i.或油溶性a.i.的组合)的溶剂，只要其对于a.i.而言是惰性的即可。通常的溶剂有植物油或矿物油、

 100、150或200、

类芳香烃、石蜡烃或脂肪烃，包括脂肪烃、具有芳香性的烃及其混合物。可也使用挥发性更强的溶剂例如低级醇类(例如丁醇、己醇、辛醇)、环己酮、γ-丁内酯、N-烷基内酰胺、N，N-二甲基烷基酰胺或胺，一般而言，可使用农业化学产品中使用的任何溶剂。

形成囊壁的物质：用选自以下两组中的至少一组(优选两组)的组合作为形成囊壁的物质：

a)异氰酸酯类，优选脂肪族异氰酸酯类，优选选自于TMXDI、

3174[CYTEC]，最后和/或芳族异氰酸酯类(优选选自于TDI、MDI)。本文使用的异氰酸酯的缩写是本领域技术人员熟知的缩写并且在专利文献中很常见。

b)甘脲树脂类，优选

 1170、

 1171、

 1174、Cymel 1172(获自CYTEC Industries)。

优选的组合是选自a)组的TMXDI和

 3174与选自b)组的Cymel 1170的组合，其中TMXDI与

 3174的重量百分比之比为10:1-1:10，优选a)组与b)组的重量百分比之比为15:1-2:1。

催化剂：可使用能够催化聚合反应的任何催化剂。优选脂肪酸二烷基锡，特别是月桂酸二丁基锡。也可使用环状(二环、三环或四环)(一、二、三、四)氮杂催化剂，优选{1，8-}二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯基(缩写为DBU)。氮杂催化剂可以位于起始的油相中或加工过程中形成的油包水乳剂溶液中(在乳化作用开始之后将其引入并溶解于油中，由于能够更好的控制反应，因此是优选的解决方案)。这样，其在水相与油相的界面上与形成囊壁的物质反应(并优选位于水相与油相的界面上)。DBU优选作为油溶剂的解决方案，优选5-50重量％。可能对最终制剂有用的任何水溶性辅剂都可加至起始水相中(例如对与所选油相亲和力低的用于水分散的a.i.的分散剂)。尽管我们出人意料地(surpressively)观察到这不是必须的，但当使用甘脲树脂时，为加快反应进程，仍推荐使用质子转移类型的催化剂(优选对苯甲磺酸类及其衍生物)。不需要这些推荐的磺酸类也可以将甘脲引入混合的聚脲-甘脲囊壁中。

辅剂：为获得尽可能“纯”的水相，辅剂优选为油溶性的并且处于油相中，然而，若期望，惰性辅剂也可加至水相中，如惰性辅剂为抗冻剂(例如丙二醇或而乙二醇或聚丙二醇)、pH调节剂、抗氧化剂、紫外线防护剂等的情况下。优选在油相中使用 4914、

 LP-6和/或LP-1型的表面活性剂或分散剂，或产品目录中(例如Clariant、ICI、Rodhia表面活性剂/分散剂目录)可容易找到的具有相似功能的任何常规表面活性剂。在本发明的方法中不需要加入其他辅剂即可获得良好的微囊化。但是，在所述油相或水相中或优选在方法结束时也可以加入任何使最终制剂具有良好性能所必需的其他辅剂。

乳化-微囊化步骤

获得油相和水相后进行乳化步骤，在实验室条件下，可以使用Ultraturrax L4在30-95℃下进行2-20分钟，乳化第一分钟后，缓缓加入偶氮催化剂。此时，微囊的囊壁结构已经开始形成并部分地终止。将乳剂在40-80℃下轻轻搅拌(例如锚式搅拌器)30-240分钟以固化微囊。获得了水溶性化合物的微囊化制剂。

制剂步骤

若最终产物是农业化学制剂，则我们需要加入其他组分以使产物可在水中乳化。为此，我们可使用

 G-5000型的化合物和分散剂

 MBA 13/8、 50型的化合物(优选10-90重量％的溶液)，最终使用更多溶剂。

此时，获得了可供农民使用的具有完全功能的即用农业化学制剂(在水箱中乳化并喷雾)。

本发明方法的目的是当使用上述方法时使得与其他油溶性农用化学品进一步组合出人意料地更为容易(surpressively easy)。

若油溶性a.i.为液体，则上述获得的制剂中可以加入纯的油溶性a.i.(或多种a.i.的混合物)，或者优选将其溶于与构成上述连续油相的溶剂相同的溶剂中。

该方法使生产者能够容易地将胶囊混悬剂制剂(反相，即油相为连续相)转化为胶囊混悬剂与乳剂浓缩物的混合物。

出人意料地发现“在水相中微囊化的”物质中可以加入(作为连续相)水溶性物质的油混悬液(例如通过乳化作用)，即形成油混悬剂+胶囊混悬剂制剂，其中所述水溶性物质先前经过研磨并在辅剂(主要是用于增强均匀度的分散剂)的帮助下稳定于油中。

微囊内的水相可包含分散于水相中的不溶于水的a.i.，以及用于使混悬剂稳定的辅剂。这些实施方案是本发明的变体，本领域技术人员利用本领域公知常识即可再现这些变体。在将水溶性化合物与经过研磨的不溶于水的化合物(分散于微囊内的水中)混合的情况中下，需要它们彼此在化学方面兼容。加入分散于油中的a.i.时，可直接使用上述方法，这是因为分散于油中的a.i.不可能进入微囊中。在向起始水相中加入水分散的a.i.的情况下，则必须谨慎使得在乳化过程中不溶于水的a.i.(目的是使之进入微囊内)不会进入油相中。为此，只有不溶于水同时也不溶于(不易溶于)所选溶剂(油相)的化合物才能在本发明中使用。否则，化合物会大量迁移进入外层油相。在寻求在水中的高分散度的情况下，更好的方法是寻找不溶于水的a.i.在其中也不能溶解的油相。一种情况是a.i.溶于低分子量溶剂(例如戊唑醇作为a.i.在环己酮中)但基本不溶于萘类溶剂(例如戊唑醇在Solvesso 100中)。在此情况下，可将戊唑醇研磨然后混悬于水相中(戊唑醇的氮原子与水具有亲和力)，并且优选不进入到Solvesso 100中，这样可以将水溶性a.i.和不溶于水的a.i.两者都进行微囊化。选择最佳的油相以避免经研磨的不溶于水的a.i.的所述迁移是一项基于油相溶剂的选择的例行工作。

以下方案提供了本发明可能获得的制剂：

-水溶性活性成分：ai-ws1、ai-ws2、ai-ws3等。

-油溶性活性成分：ai-os1、ai-os2、ai-os3等。

-RPμ：反相微囊(核心中为水和水溶性ai)

-NPμ：正相微囊(核心中为油和油溶性ai)

-SC：油溶性a.i.经研磨并分散与于水中之后在水中的混悬剂浓缩物

-AM-SC：适用于将RPμ乳化入SC(反之亦然)中形成RPμ-SC(＝ZC)的调节混合物

-AM-WDG：适用于制备水分散性颗粒的调节混合物

-AM-EC：调节混合物，其中ai-os1是乳剂浓缩物的形式，与RPμ在油中混合后产生RPμ的EC，其包含ai-ws1和ai-os1两者。

-AM-NP：向NPμ中添加的调节混合物，适用于将NPμ制剂乳化入在油中的RPμ。

-AM-NPX：适用于将RPμ制剂乳化入在水中的NPμ的调节混合物。

-CX：组合的胶囊混悬剂，即RPμ[含ai-ws1]和NPμ[含ai-os1]在同一制剂中的组合。

-CXw：其中连续相是水的CX。

-CXo：其中连续相是油的CX。

-DRPμ：干燥的反相微囊(例如RPμ在油中喷雾干燥之后)

-AM-DRP：适用于将RPμ干燥(例如喷雾干燥)为RPμ微囊液体制剂(DRPμ)的调节混合物。

-AM-NRP：适用于将NPμ干燥(例如喷雾干燥)为NPμ微囊液体制剂(DNPμ)的调节混合物。

a.核心中包含ai-ws1的RPμ，其分散于油中

b.RPμ+AM-WDG->(喷雾干燥)[挤出为等同过程]->含as-ws1的RPμ的WDG

c.RPμ+SC+AM-SC->(喷雾干燥)->含ai-ws1和ai-os1的RPμ的WDG

d.RPμ+AM-EC->含ai-os1的RPμ-EC以及含ai-ws1的RPμ

e.1)RPμ+AM-NP->(向其中存在RPμ的油中加入NPμ制剂)->CXw，水性连续相中包含ai-ws1和ai-os-2，两种a.i.都微囊化->(喷雾干燥)->WDG-CXw

2)NPμ-AM-NPX->(向其中存在NPμ的水中加入RPμ制剂)->CXo，油性连续相中包含ai-ws1和ai-os-2，两种a.i.都微囊化->(喷雾干燥)->WDG-CXo

f.RPμ+AM-DRP->(干燥)->DRPμ+NPμ->CXw

g.NPμ+AM-DNP->(干燥)->DNPμ+RPμ->CXo

为制备CX制剂，实施例中给出了优选的表面活性剂：其必须满足待与NPμ混合的RPμ(反之亦然)的量占组合制剂的1-50％，优选5-25％，更优选10-20％。为将RPμ混合入NPμ中，需要高HLB的表面活性剂，其HLB为7-14、优选8-14、更优选9-13。为将NPμ混入RPμ中，需要低HLB的表面活性剂，其HLB为1-7，优选1-5，更优选2-5。作为第一选择，尝试重复本发明的本领域技术人员可尝试实施例部分给出的表面活性剂浓度。若失败，则将表面活性剂浓度增加10％进行试验，然后选择HLB相似(但分子式不同)的两种或三种相似的表面活性剂进行试验。如果这两个都失败，则可尝试HLB更高或更低(分别对应于将RPμ混合入NPμ和将NPμ混合入RPμ)的表面活性剂(优选化学式相同但乙氧基化/丙氧基化的摩尔数不同的表面活性剂)。本发明的发明者已经证明按照所述建议，这种基本且必要的调节对于至少25种不同组合和不同浓度的a.i.都适用，因此我们认为该方法适用于要求保护范围内的全部现有农用化学品。在所有的试验中，对于NPμ而言，首选的溶剂是萘类溶剂，次选的溶剂是石蜡油，第三选择是植物油(优选为氢化或部分氢化的植物油)。通常，表面活性剂和溶剂和形成囊壁的物质的偏差优选尽可能小，以获得可用的制剂。

为从CX制剂(或本发明中提到的包含RPμ的其他制剂)获得水分散性颗粒，最佳的方法是提供用于吸收油的基质，其具有常规辅助技术用于使每批次干燥，特别是喷雾干燥(与挤出方法类似)。含RPμ或CX的制剂的干燥步骤中最优选的方法是喷雾干燥，向喷雾室中加入吸收剂或高岭土类吸附剂、粘土或碳水化合物(淀粉、羧甲基纤维素、环糊精及其衍生物等)。同样，与实施例的偏差越小，结果越好。

出人意料第发现可以使用大多数适于使油在水中乳化的乳化剂而不会妨碍最终CX制剂中胶囊混悬剂的稳定性。因此，本文包括适用于形成水包油乳剂的表面活性剂，例如产品目录例如可获自互联网的Uniquema目录(www.uniquema.com)以及印刷版本(hard copy)cp/e/9-99/-/eur/02/1k(辅剂)或cp/e/9-99/-/eur/03/1k(制剂添加剂)中广泛描述的那些表面活性剂。由于上述产品并非用于乳化含胶囊的油，而只是用于将油在水中乳化，因此这显然非显而易见。其中没有提及使用高HLB表面活性剂将RPμ制剂乳化入NPμ时(或者相反地使用低HLB表面活性剂将NPμ制剂乳化入NPμ时)胶囊混悬剂会保持稳定。的确，我们相信本发明第一次证明了使用常规表面活性剂将RPμ和NPμ混合(反之亦然)时微囊的稳定性。

为清晰起见，我们将结合权利要求详细讨论本发明(每段标记的数字为指出的权利要求序号)。

§1本发明提供用于控释水溶性或水分散性化合物、优选农用化学品的微囊，其特征为所述微囊具有聚合物囊壁，所述囊壁仅由油溶性物质的原位聚合反应产物形成，所述油溶性物质选自于组i)或ii)中的至少一种，更优选选自每组中的至少一种，最优选选自每组中的一种：

i)至少一种甘脲树脂，优选四丁氧基甘脲树脂(tetra-butoxylatedglycoluril resin)

ii)至少一种异氰酸酯，优选脂肪族聚异氰酸酯树脂

且，当从两种类型中选择时，ii)与i)的比例最多为20:1，至少为1:2，

且在水中对分散体用激光衍射装置测量时，微囊的平均粒径为0.1μm至50μm、优选1至5μm，微囊尺寸的90百分位数至多为200μm、优选35μm，所述激光衍射装置任选地为Mastersizer^TM型。

术语形成囊壁的“油溶性”物质非常贴切：这在本发明权利要求中意味着在微囊化过程中形成囊壁的物质位于油相中且仅位于油相中。但是这一技术特征也反映在最终的微囊中(由于囊壁仅由油溶性聚合物形成)，因此我们直接要求保护产品本身而不需要通过方法权利要求来保护产品。

RPμ的现有技术显示形成囊壁的物质必须选自于置于水相中的三聚氰胺-甲醛或脲醛树脂(如US 6113935，权利要求1a所述))或者形成的聚合物是聚酰胺、聚脲、聚氨酯、聚磺酰胺、聚酯(polyesther)或聚碳酸酯(如US4534783所述)，其中形成囊壁的物质也置于水相中(至少部分必须置于水相中)。甘脲-聚脲聚合物的形成对于反相微囊化而言是新技术，与现有技术相比具有优势。重复US 4534783的实施例10得到到平均粒径为74μm且90百分位数为398μm的微囊。再次尝试获得具有聚脲囊壁的更小的微囊，虽然的确获得了更小的胶囊，但是部分IPA盐在油相中发生结晶(约13％)。重复US 6113935的实施例2和8得到极大的微囊(实际上微囊这个名称对其而言已经不适用)，其平均粒径分别为289μm和310μm，90百分位数为1512μm。很明显需要能够与各化合物的作用位点附着的微小的微囊(例如微囊内的杀真菌剂或除草剂的尺寸可以使其与真菌或叶更好地附着则效果会更好，而这直接取决于粒径)。此外，对于某些化妆品应用而言，较小的微囊能够更好地耐受混合过程产生的应力，甚至可以耐受高压匀浆方法产生的应力。尺寸较小的微囊的另一优点是由于较小的球体提供了较大的表面因而释放速率更快(在想避免快速释放的情况下，本发明通过增加形成囊壁的物质占总重的百分比来解决这一问题，这样囊壁增厚，从而减少释放，但外径相似)。

更重要的是微囊的均匀度(最大数目的微囊与平均值接近，即显著的尖峰态高斯分布，换句话说，粒径分布曲线的峰越尖越好(参见所附的粒径测量))。均匀度问题对于获得性能可靠的产品而言至关重要。虽然在正相微囊化领域(NPμ)已经解决了这些问题中的一些问题，但是由于RPμ的特殊特征导致一些问题迄今为止尚未解决。为使本发明的多个优点更为明显，优选的平均粒径为0.1-25μm，且为获得均匀、集中的分布，推荐90百分位数为50μm以下。通常通过减少乳化剂的量和降低乳化过程中的剪应力来获得较大的微囊。

待微囊化的物质可以是单一的化合物或者多个化合物的组合：例如在除草剂制剂中为敌草快与百草枯组合；在治疗哮喘的药物制剂中为咖啡因和茶碱与可可碱的组合。

微囊化的化合物必须是水溶性或水分散性的，通常使用低于所选择的化合物的溶解度的浓度。然而，化合物的浓度也可能高于其溶解度(因此其部分溶解，部分沉淀)。这种情况下的要求是使用商业的普通分散剂使所使用的超出其在水中的溶解度的化合物，特别是固体部分，完全分散于水中。此例行工作可以通过向水相中加入水溶性分散剂并事先使用常规研磨机将水相(或一部分水相)研磨至期望的粒径而实现。

进行本发明的另一个要求是所述固体化合物在所选油相中的溶解度必须很低，或至少要低于其在水中的溶解度。例如三氟缩草醚钠(水中溶解度约为60g/L)在微囊核心中的配制浓度可为100g/L，由于超过其溶解度而将以固体形式存在的40g/L不应溶于或极少溶于油相。因此我们可选择己烷，甚至异辛醇作为油相基质，三氟缩草醚钠在其中的溶解度约为6g/L。由于所选择的起始水相和使用的水性分散剂，分散在水中的三氟缩草醚钠将留在水相中并且在微囊形成之前不会进入油相。预期a.i.不溶于水，并且其分散于水中，但同时其在油相中也不溶或至少溶解度低于在水中的溶解度。本文中，在每种情况下，当溶解度低于1g/L时我们称之为“不溶”或“基本不溶”于所提及的相。例如，我们可以将杀真菌剂戊唑醇(不溶于水)在水中研磨，然后使用非极性溶剂作为油相基质(即油相的主要化合物，若使用多种非极性溶剂，则所有溶剂一起被看作是基质)，条件是戊唑醇也不溶于所述油相。例如我们可以选择己烷，戊唑醇在己烷中的溶解度低于0.1g/L。

三氟缩草醚钠和戊唑醇的微囊都性能良好(微囊均匀度好，平均粒径分别为9和11μm，经HPLC-UV和GC-FID分析证实油相中存在的a.i.可忽略不计)。

使用甘脲树脂的另一优点是由于甘脲树脂的化学结构，其反应性远远低于常规的脲类树脂和三聚氰胺类树脂，因此在工业规模生产中可更好地控制反应。

我们还要求保护：

§2微囊，其具有通过以下物质反应形成的聚合物囊壁：

i)甘脲树脂，优选四丁氧基甘脲树脂

ii)脂肪族聚异氰酸酯树脂，优选

 3714型与TMXDI的组合其中在聚合反应中使用至少一种选自以下两组或其中一组的催化剂：

i)多环偶氮化合物，优选[二、三或四]环[一、二、三、或四]氮杂催化剂，优选二氮杂二环催化剂，更优选{1，8-}二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，

ii)非氮化的油溶性催化剂，优选脂肪酸二烷基锡，更优选月桂酸二丁基锡，

优选每组选一种催化剂，最优选{1，8-}二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和月桂酸二丁基锡的组合。

在此情况下，我们想指出我们采纳的优选的方案，即所述形成囊壁的物质的组合，并且囊壁是在上述催化剂的辅助下形成的(因此微囊也以其为特征)。此外，选择i)组催化剂是有利的，这是因为我们注意到如果在乳化作用刚开始时加入这种催化剂，其就可以催化囊壁形成反应。此外，我们发现最佳方案是组合使用这两种类型的催化剂，这也是本发明的另一出人意料的效果，因为现有技术只是使用一种类型的一种催化剂，而不是我们提出的任选的两种催化剂。只使用月桂酸二丁基锡也可以同样完成反应，但微囊尺寸会增加约10％。结构明显不同的催化剂结构也可以用于本发明(例如硬脂酸二丁基锡、三氮杂催化剂、三环催化剂等)，在任何情况下，确定哪些催化剂不适合于反应都是初级化学合成问题。

§3将本发明应用于农用化学品领域时，优选的微囊化化合物选自于：三氟缩草醚、氨基磺酸铵、磺草灵钠盐、四烯雌酮(四烯雌酮)盐酸盐、碳酸氢钾、碳酸氢钠、双丙氨磷钠、双草醚、硼砂、溴苯腈庚酸盐、仲丁胺、杀螟丹盐酸盐、矮壮素、氯乙酸钠、苯哒嗪钾、二氯吡啶酸-乙醇胺、硫酸铜、2，4-D-二甲基铵、2，4-D-钠、茅草枯、2，4-DB-钠、麦草畏、2，4-滴丙酸钾、敌草克、特乐酚-二乙醇胺、敌草快、敌草快二氯化物、硫酸亚铁、氟酮磺隆、氟丙酸钠、甲醛、杀螨脒、杀木膦、三乙膦酸铝、噻唑磷、赤霉酸、草胺膦、草甘膦-异丙基胺盐、草硫膦、草甘膦钠盐、草甘膦铵盐、草甘膦、双胍辛乙酸盐、GY-81、六嗪酮、8-羟基喹啉硫酸盐、恶霉灵、抑霉唑硫酸盐、灭草烟、灭草喹铵、双胍辛胺乙酸盐、甲基碘磺隆、碘苯腈钠盐、碘苯腈、盐酸春雷霉素水合物、马来酰肼、马来酰肼钾盐、MCPA-钠、MCPA-钠、甲哌啶、氯化汞、甲磺胺磺隆、甲基磺草酮、甲霜灵、精甲霜灵、威百亩、甲胺磷、灭多威、四聚乙醛、抑草生钠盐、尼古丁、邻硝基苯酚钠、对硝基苯酚钠、5-硝基愈创木酚钠、百草枯二溴化物、百草枯、五氯酚酸钠、2-苯基苯酚钠、焰红、毒莠定三异丙醇胺盐、毒莠定钾盐、霜霉威盐酸盐、丙苯磺隆、嘧草硫醚、链霉素倍半硫酸盐、马钱子碱、2，3，6-TBA、三氯乙酸、TCA-钠、杀虫环草酸氢盐、三氟啶磺隆钠、有效霉素、杀虫脒、三丁氯苄膦、脱氢乙酸、2-甲氧基乙基氯化汞、游霉素、氰酸钾、硫菌威盐酸盐、氟化钠、六氟硅酸钠、TEPP；其是任何水溶性形式，在任何异构体或立体化学组合物中。

不仅这些水溶性成分可以根据本发明微囊化，不易与形成囊壁的物质发生反应的水溶性化妆品和药物a.i.也可以微囊化。

虽然这些化合物(活性成分)中有一些微溶于水，但这种溶解度可以被本发明接受，这是因为这种低溶解度可能足够产生生物活性，特别是对低剂量就具有高度活性的农用化学品而言更是如此。然而，从高剂量且不需要分散的意义上而言，本发明中容易使用的是在水中溶解度至少为10重量％的化合物。应该理解，上述列表只提供了a.i.的最常见的化学名称及其最常见形式。很明显，以上列表中的化合物和本文提及的所有其他化合物(例如油溶性a.i.)、所述化合物的盐、甲基衍生物或去甲基衍生物都包括在本发明之内(例如草甘膦包括草甘膦铵盐、草甘膦异丙胺盐、草硫磷等)。重要的是上述代表性化合物所具有的生物活性基团在衍生物中也存在。这也包括异构体、立体异构体和不同晶型。当盐可溶于水而游离形式(如酸)不溶于水时，则对于权利要求3的微囊化的目的，我们仅指水溶性形式。

§4本发明还适用于未列在农业化学领域范围内的活性成分，例如药物或药品、任何生理状态的活有机体或死有机体，包括孢子或花粉例如支原体、真菌、细菌、病毒、类病毒、朊病毒、酵母、植物或遗传物质、细胞、干细胞、异种移植细胞、氨基酸、核酸、DNA、RNA、蛋白质、氨基酸、疫苗或直接用于饲料的化合物。除了本发明方法中需要的温度和剪应力之外，本发明没有明确指出不能用于上述目的的具体特征。本领域技术人员能够具体分析确定何时不可以应用本发明；例如，对于对热敏感的细胞或蛋白质的微囊化而言，两者在本文所需的固化微囊温度40℃下都会变性并丧失生物活性。

本领域技术人员还能确定所选的异氰酸酯或甘脲化合物何时会导致生物活性成分降解因此无法应用本发明。任何情况下都需要具体情况具体分析。在医药、生物技术和化学领域对上述物质进行制剂配制的需要越来越多。迄今为止，因为难以获得反相微囊，因此这些物质的微囊化都是通过完全不同的方法(主要通过团聚作用)实施。据我们所知，目前还没有任何公开文献报道过采用我们提出的微囊和方法解决这一问题，现有技术在水相中使用形成囊壁的物质从系统上避免原位发生的真正微囊化(即非海绵型微囊)，其教导与我们的解决方案完全不同。与此权利要求有关的最接近的现有技术可能是WO 89/04170，但他们并没有获得球形的“真”微囊，而只是得到了不均匀、无定形的有机基质，其中可捕获病毒或细菌孢子。我们通过实验证明通过原位反应不能直接获得我们所主张的5-50μm的囊尺寸，其中囊壁完全捕获水和水中的悬浮物质(本发明中发生了这种情况)，但是通过喷雾干燥基质(海绵型微囊)可以获得所述粒径。也就是说，仅仅通过喷雾干燥就可以获得所述小尺寸的基质包封物质(这与WO 89/04170的结论一致，该专利中只有实施例11中在喷雾干燥后显示出所述(平均)粒径)。另一方面，该专利中使用的形成囊壁的物质(Eudragit、聚丙烯酸酯等)与本发明中使用的形成囊壁的物质也大不相同。

§5目前描述的微囊可以以干燥形式或可流动形式使用。实施该实施方案的一个非常简单方法是在高挥发性溶剂(例如辛烷)中进行微囊化，并在微囊化结束后通过简单加热蒸发溶剂，优选在真空下进行。在实践中，如果在蒸发步骤之前油相中包含抗结块剂和本领域技术人员已知的有助于可流动制剂的辅剂(例如粘土、铝硅酸盐等)则是有利的，所述辅剂可以在专业书籍中找到。获得干燥微囊(不含溶剂)的另一个方法是进行现有技术中的过滤或离心单元操作。

也可能另一种油溶性化合物，更具体而言油溶性活性成分悬浮于油相中。这样干燥步骤或过滤(或超滤)步骤将得到可流动微囊与油溶性成分的固体混合物。为使该混合物可用，可使用现有技术中任何提高流动性的方法。本权利要求中包含的一个具体实施方案是从微囊溶液开始制备可在水中分散的颗粒。为此可使用正相微囊化中已知的喷雾干燥方法。必须注意现有技术既没有描述农业上具有反相微囊的农用可在水中分散的颗粒的需要(未解决问题)也没有描述如何制备这种颗粒。很明显，与正相微囊化中已经描述的一样，控释的水溶性农用化学品具有其优势。

由于油相和水相的不同情况会大大影响如何选择辅剂以得到WDG(这种情况下主要是油溶性的)，因此从RPμ制备水分散性颗粒具有新颖性。我们出人意料地地发现蒸发溶剂而不是传统的蒸发水分不会影响权利要求1中的水分散性颗粒形式的微囊的应用。

§6虽然原则上可使用油相作为外相和连续相制备权利要求1所述的微囊，但是可以将其干燥后在必要的表面活性化合物的辅助下再次分散于水性介质中(任选地与其他亲水性溶剂一起再分散，例如在医药应用中可以使用乙醇)。制备该制剂的方法可以是例如：1)根据主张的方法将所得的微囊在油中的分散体喷雾干燥或蒸发；2)将该微囊与必要的辅剂一起，至少与表面活性剂一起再次分散于水性介质中。微囊浓度为20重量％时，所述表面活性化合物可以为例如阿拉伯胶和大豆卵磷脂混合物的15％水溶液。

推荐另一种分散剂即LFH和任选的Atlox G-5000。然后我们得到分散于水中的微囊化水性化合物，这种制剂具有环保的优点(在农业中)，在化妆品或药学领域中是避免在权利要求1所述的微囊制剂中包含任何有机溶剂的直接结果的其他优点。

§7本发明提供一种解决方案，其在必要表面活性化合物的辅助下获得被外部油相包围的微囊。即使以下描述的方法提供了包围(包含)微囊的油相，但还可能用另一种油相替换所述油相，其通过将微囊从溶剂中过滤/干燥，然后将其再次分散于另一溶剂中而进行。如果根据方法需要，期望的微囊最终制剂必须包含油相，但油相中无法实施微囊化反应时，这种方法的意义便显现出来。例如，如果我们想要在最终制剂中包含液体胺衍生物作为有机非极性溶剂作为连续相，则由于可能选择的形成囊壁的物质的性质而导致通过本发明所述方法无法直接达到这一要求(胺基会立即与异氰酸酯反应)。因此需要这种“两步”的连续油相的替换。

§8用于获得包含水相和水溶性和/或水分散性化合物的期望的微囊的方法包括以下步骤：

1)提供水相，其中包含至少一种待微囊化的化合物即活性成分，优选包含至少一种水溶性或水分散性化合物、优选农用化学品，任选的至少一种水溶性表面活性成分；任选的水溶性表面活性剂、抗氧化剂、紫外线防护剂、催吐剂(emetics)、粘土；在活性成分必须部分或全部分散于水中的情况下，则包含水分散剂，最后将其在一部分(an aliquot of)水相中研磨以使所述活性成分分散，条件是若水相中存在固体a.i.，则其与水相的亲和力必须高于与油相的亲和力。

2)提供油相，其包含至少一种基本不溶于水的非极性溶剂，优选萘溶剂或脂肪族或芳族石油馏分、植物油或矿物油；形成囊壁的物质选自于以下物质：甘脲树脂、优选完全丁氧基化的甘脲树脂、脂肪族异氰酸酯树脂，优选

 3741化学类型，且优选与TMXDI组合；以及至少油溶性的表面活性成分，优选地，月桂酸二丁基锡类催化剂，任选的质子转移催化剂(若第三步骤没有添加催化剂则为必需的)。

3)在40-60℃下使水相乳化至油相中，该步引发形成囊壁的物质在水滴上发生原位聚合反应，任选地在聚合反应开始后将水相加至油相中约5-30分钟之后加入油溶性催化剂(若步骤2中没有添加催化剂则为必需的)，所述催化剂优选DBU或任何类似的氮杂多环催化剂。

4)将温度升高至60至100℃以固化微囊。

5)向所得的微囊在油中的分散体中加入其他油溶性或可分散于油中的辅剂、表面活性辅剂、任选的粘土、铝硅酸盐、粘度调节剂、抗氧化剂、紫外线防护剂、湿润剂、芳香剂、催吐剂；任选地事先将这些辅剂溶解于相同的非极性溶剂中再加入。

微囊化可包封一种或多种化合物。“化合物”是指微囊化制剂的a.i.。

本发明的范围不包括化学上不可兼容的a.i.、辅剂、溶剂、形成囊壁的物质的组合。这可由本领域技术人员根据化合物的化学特征容易地判断，不能确定时可通过简单试错(error and trial)步骤弄明白本发明是否可用于特定的ai与辅剂组合。

在相关权利要求中，活性成分a.i.应该在微囊内。

步骤1)中有几种可能性：

a)a.i.在所用浓度下可完全溶于水

b)a.i.可溶于水，但是水相中的浓度超出其溶解度，部分a.i.将析出

c)ai不溶于水

在b)和c)的情况下，为使本发明可用，所述a.i.必须能够分散于水相中。为此，分散剂分销商的普通产品目录提供了足够的信息以为每种a.i.选择正确的分散剂。还可以在包含a.i.的水相中进行研磨步骤至达到期望的粒径，其优选为100μm以下，这一预备步骤优选在分散剂的辅助下进行，制剂化学师可根据一般知识选择所述分散剂。

为使乳化步骤中固体颗粒不被“排出”水相之外，需要a.i.同时不溶于在步骤2)中所选的油相，或者至少且更重要的是，a.i.与所述油相的亲和力低于与水相的亲和力。显然，本领域技术人员可选择不溶解所述固体颗粒的正确油相。这种信息通常可见于a.i.的物质数据表或一般产品信息或目录，或Pesticide Manual(BCPC，ISBN 1-901396-34-7)、Merck Index等中。在所述文献中可以找到a.i.在哪些溶剂中不易溶解的信息。不期望辅剂会使所选a.i.的溶解度发生剧烈变化，使其偏离所述目录/出版物中提供的信息。万一需要时，可进行试错试验，在两相间分配少量的a.i.(例如在250mL的分液漏斗中)，然后目测观察固体颗粒倾向于留在哪相，或者在震荡下固体颗粒的溶解行为。为获得非常准确的结果，通常需要对各相进行通过GC或HPLC色谱分析才能充分定量溶解度。

有几百种水相辅剂可用于本发明。然而，辅剂的选择很明显。对紫外线不稳定的水溶性化合物需要加入紫外线防护剂，总是将水溶性辅剂作为第一选择。易被氧化的药物a.i.(可能)需要加入抗氧化剂例如抗坏血酸。包含可被微生物降解的化合物的制剂中可能需要加入水溶性抗微生物剂(例如尼泊金、尼泊金丙酯)。高度毒性的a.i.可以与催吐剂一起微囊化(例如对于敌草快或百草枯应合理使用催吐剂)。

2)中的油相包含大部分(一般>50重量％)的非极性溶剂，其与水不能混溶。油相的选择通常考虑以下因素：

-批准用于不同应用的溶剂(例如对于农业制剂，非极性溶剂必须选自于相应的批准用于农用化学品的溶剂列表；对于药物制剂，溶剂必须选自于批准的相应列表等)。

-待微囊化a.i.以及最终的次要a.i.在水相中的溶解度(例如协同的灭鼠药)(例如a.i.必须不溶于或微溶于所选择的非极性溶剂中，通常其在油中的溶解度低于在水中的溶解度)

-微囊化步骤的适用性(例如不与异氰酸酯或甘脲树脂反应)

-意在(pretended to)置于油相中以形成在微囊化的水相和在油相中都包含a.i.的制剂的油溶性a.i.的溶解度(选择标准同上所述，即目录、手册、MSDS等)

选择合适的非极性溶剂时，我们将参考常见的信息来源：例如当本发明应用于农业领域时，参考批准的农用非极性(有机)溶剂列表。

以上已经讨论过权利要求8中有关形成囊壁的物质的特征。我们坚持认为尚未公开过将甘脲树脂应用于制备反相微囊，也未公开过在RPμ领域有目的性地选择TMXDI。虽然该化合物在NPμ中为人所熟知，但是尚未见其应用于RPμ的报道，或至少未见其在RPμ中获得优于其他异氰酸酯的效果的报道。值得注意的是上述的综合知识书籍，其认为用于RPμ的形成囊壁的物质必须位于水相中，我们的解决方案与现有技术正好相反。

步骤3)包含乳化步骤，其以最佳的形式再现本发明，其新颖性和出人意料的特征在于我们使用了非氮化质子转移催化剂和多环多氮杂催化剂，并将其加至水性溶液中，其区别特征在于仅在乳化和聚合反应开始后加入。这样在反应之前可以避免在水相中发生副反应。现有技术总是认为催化剂位于水相中并作为水相的一部分，而从未提及水溶性催化剂的加入可以基于反应物本身实施。此外，我们证明了这种环氮杂催化剂非常适用于RPμ。绝对不能直接得出适用于NPμ的催化剂类型就一定适用于RPμ这一结论，更不用说在我们这样做时添加其了。

形成微囊后，通过升高温度进行步骤4)的固化(囊壁的硬化和固定)。与优选在70℃下进行1h相比，对于对热不稳定的a.i.，优选(例如在45-55℃下)进行较长的几个小时的时间(例如6h)。

步骤5)是任选的步骤，以在微囊化发生的反应器中直接制备“即用”制剂。加入的辅剂的类型和量主要取决于制剂的最终应用和应用领域(化妆品、农业、营养品等)。辅剂的选择所遵循的常识和信息来源与上述水相相同。只要该步骤中优选加入的辅剂是油溶性的，有时最好取出一定量的2)中使用的非极性溶剂，然后通过高剪应力将辅剂迅速混合，然后将该部分加至微囊中(这样不会在辅剂混合过程中破坏微囊)。若时间有限，可以通过轻轻地锚式搅拌(例如10-40rpm)加入辅剂。

适合于本发明的表面活性剂选自于以下物质：

-分散剂

乙氧基三苯乙烯基(styril)酚、乙氧基三苯乙烯基酚的TEA、EO/PO嵌段共聚物、磷酸化的、脂肪酸甲酯乙磺酸钠(sodium fatty acid methyltauride)、烷基萘磺酸钠、缩合萘磺酸钠、PO/EO的聚合产物、甲酚甲醛缩合产物的钠盐(sodium salt of cresolformaldehyde condensation product of asodium salt)

-湿润剂

乙氧基异十三烷醇、烷基萘磺酸钠、月桂基硫酸钠、脂肪酸甲酯乙磺酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠，

-消泡剂

硅酮基消泡剂、氟化消泡剂

关于辅剂的可用性，我们给出可用于本发明具体实施方案的可商购产品的选择列表(Uniquema，ICI)：

Atplus 124          醇与烷氧基化物(alcoxylate)的混合物

Atplus LSA9103      烷氧基化直链合成醇

Atplus261           烷氧基化醇的混合物

Lubrol 17A17        POE-(17)-油醇

Synperonic 91/8     POE-(8)-合成C9/C11伯醇

Synperonic A2       POE-(2)-合成C13/C15伯醇

Atplus 121          烷基芳基磺酸酯在溶剂中的溶液

Atplus 469          烷基多糖的混合物

Atplus APS b9101    支链烷基多糖

Atplus 505          乙氧基脂肪胺

Atlas G-3780A           POE-(20)-乙氧基脂肪胺

Synprolam 35X15         POE-(15)-C13-C15合成胺

Atlox 3300B             异丙基烷基芳基磺酸酯

Atlox 4838B             烷基芳基磺酸钙的乙基己醇溶液

Atlox 5405B             阴离子表面活性剂与非离子表面活性剂的混合物

Synperonic T/304        烷氧基化的乙二胺(Mw 1650)

Tween 20                POE-(20)-失水山梨醇单月桂酸酯

Tween 85                POE-(20)-失水山梨醇三油酸酯

Atlas G-1087            POE山梨糖醇油酸酯

SCS 2662                油酸甲酯/表面活性剂(83/17)

SCS 2941                甲基化油菜籽油/表面活性剂(83/17)

Atplus 411F             矿物油/表面活性剂

Atplus MBA 1303         单支链脂肪醇烷氧基化物

Atplus MBA 13/10        POE(10)单支链脂肪醇

Atlox 4914              改性聚酯

Atlox 4885              失水山梨醇三油酸酯

Atplus UCL 1003         Atplus 13/15 on脲

SCS 6076 MBA            植物油/表面活性剂(83/17)

Atlox 3387BM            阴离子表面活性剂和非离子表面活性剂混合物

Atlox 3400B             阴离子表面活性剂和非离子表面活性剂混合物

Atlox 3404FB            烷基芳基磺酸钙，非离子混合物

Atlox 4852B             包含POE醚的烷基芳基磺酸酯(含NPE)

Synperonic PE/F108      乙氧基化聚氧丙烯(Mw 14000)

Atlox 1285              POE-(54)-蓖麻油

Atlox CSO 5650          POE蓖麻油

Atlas G-1300            POE-(200)-蓖麻油

Sunaptol CA350          POE-(35)-蓖麻油

Ukanil 2507             POE-(32)-蓖麻油

Atlox 8916TF            POE-混合脂肪酸和树脂酸的失水山梨醇酯

Tween 80                POE-(20)-失水山梨醇单油酸酯

Atlox 1045A         POE山梨糖醇油酸酯月桂酸酯

Atlas G-1049        POE山梨糖醇七异硬脂酸酯(septaisostearate)

Arlatone T          POE-(40)-山梨糖醇七油酸酯(septaoleate)

Atlace 186          油酸单甘油酯和油酸二甘油酯以及丙二醇

Atlox 4848          POE烷基(C12/C13)甲基醚

Atlox 4849          POE壬基酚甲醚

Atlox MBA 1306      单支链脂肪醇烷氧基化物

Atlox MBA 13/8      POE-(8)-单支链脂肪醇

PEG 200             聚乙烯

Atlox 4912          非离子嵌段共聚物

Atlox 4913          丙烯酸共聚物溶液

Atlox LP1           聚合物分散剂

Atlox LP6           聚合物分散剂在高沸点石油馏分中的溶液

Hypermer B261       非离子嵌段共聚物

SCS 4447            支链羧基共聚物偏酯

SCS 4477            聚合物分散剂(原商标：Atlox LP5)

Span 80             失水山梨醇单油酸酯

Atplus 300F         失水山梨醇酯混合物(含NPE)

Atplus 309F         失水山梨醇酯混合物(不含NPE的Atplus

                    300F)

首选的作为形成囊壁的物质的甘脲是(CYTEC Ind.)：

高度烷基化的丁基化甘脲(Cymel 1170)

高度烷基化的混合醇甘脲(Cymel 1171)

高度烷基化的甲基化甘脲(Powderlink 1174)

未烷基化的甘脲(Cymel 1172)

对于草甘膦、草硫膦或草胺膦制剂，就生物活性方面而言特别感兴趣的添加剂为Atplus 258、Altplus 411 F、Atlox 70145、SCS 2397。

注意该列表的意义是获得完美的农业功能制剂。提供该长列表的目的并非是使本领域技术人员迷惑，因为通过使用一种或其他辅剂会显著影响微囊或方法：受影响的是在田间的最终性能。因为为本发明涵盖的每类包含RPμ的制剂和每种活性成分都提供完美的制剂是不现实的，因此为清楚起见，我们为本发明提供了一个有限但综合的可用辅剂的列表。

虽然本发明给出了油相溶剂的多种可能性，但这些溶剂并不代表溶剂的选择问题，因为专业论文甚至全世界的参考手册描述了a.i.在不同溶剂中的溶解度，因此为找到最适合油相的溶剂提供了快速的解决方案(若不是立即提供方案，也是指向解决方案)。

§9在上述方法中可存在分散于水中的化合物或表面活性剂，条件是它们与权利要求8的步骤2)中所选的油相没有亲和力，即它们基本不溶于油相。

§10-§14本文其它部分已经给出了对权利要求10-14的支持。

§15范围较小的制备包含微囊的制剂组合物(formulated composition)的方法，所述微囊的囊壁内包封至少一种水溶性或水分散性生物活性化合物，所述囊壁由至少一种甘脲树脂和异氰酸酯树脂以及任选TMXDI反应形成，所述方法包括：

1)提供水相，其中包含至少一种待微囊化的化合物，优选至少一种水溶性农用化学品，任选至少一种水溶性表面活性成分。

2)提供油相，其中包含至少一种基本不溶于水的非极性溶剂，形成囊壁的物质选自于以下物质：甘脲树脂、优选完全丁氧基化的甘脲树脂、脂肪族异氰酸酯树脂，优选

 3741化学类型，并优选与TMXDI组合；以及至少油溶性表面活性成分，优选LP-6和/或

 4914型，以及任选的非氮化质子转移催化剂(若第三步骤没有添加催化剂则为必需的)。

3)在40-60℃下使水相乳化至油相中，该步引发形成囊壁的物质在水滴上发生原位聚合反应，任选在聚合反应开始后将水相加至油相中约5-30分钟之后加入DBU类的油溶性氮杂催化剂(若步骤2中没有添加催化剂则为必需的)。

4)将温度升高至60-100℃以固化微囊。

加入必要的辅剂制备功能上可以接受的农业制剂，所述辅剂优选至少两种表面活性剂，任选至少一种基于铝硅酸盐的物质或提供与其相似的功能的物质，所有这些辅剂任选地处于非极性有机溶剂中，最优选与步骤2)的油相中使用的溶剂相同的溶剂。

§17包含RPμ的油相中优选包含的磺酰脲类有：酰嘧磺隆、苄嘧磺隆、氯嘧磺隆、氯磺隆、醚磺隆、环丙嘧磺隆、胺苯磺隆、乙氧嘧磺隆、啶嘧磺隆、氟啶嘧磺隆、甲酰胺磺隆、氯吡嘧磺隆、咗吡嘧磺隆、甲基碘磺隆、甲基二磺隆、甲磺隆、烟嘧磺隆、环氧嘧磺隆、氟嘧磺隆、氟磺隆、吡嘧磺隆、玉嘧磺隆、磺酰磺隆、噻磺隆、醚苯磺隆、苯磺隆、三氟啶磺隆、氟胺磺隆、三氟甲磺隆，注意这些分子的任何衍生物也包括在本权利要求中，任选其烷基衍生物、去烷基衍生物和/或其盐。这是指典型的变体：乙基噻磺隆<->噻磺隆等。若磺酰脲为盐的形式，且其在期望的油溶剂中的溶解度不足以达到达不到本领域的生物学效果，则优选将所述磺酰脲衍生物加至水中并在RPμ中微囊化。

§18实施例7解释了使SC与RPμ的CS混合的方法。我们还要求保护权利要求8或15的农业化学制剂组合物，其中除了水溶性或水分散性微囊化农用化学品之外还包含分散于油相中的至少一种水溶性化合物或油溶性化合物，所述化合物的分散优选通过在独立的一部分不含微囊的油相中研磨所述化合物，然后将研磨后的化合物与该部分一起与微囊化的部分混合而进行。

§19-20本发明配制的CS、CX、WDG、ZC、CS-EC、OD(油分散体)类型的农业化学组合物可包含至少一种水溶性微囊化农用化学品，其选自于：草甘膦、草胺膦、草胺膦、百草枯、敌草快、矮壮素、2，4-D，其可以是任何形式，优选盐形式；油相包含吡氟草胺或至少一种芳氧基苯氧基丙酸酯，优选精喹禾灵或喔草酯或精恶唑禾草灵。此外，只要存在RPμ，则特别优选要求保护的磺酰脲制剂类型[CS、CX、WDG、ZC、CS-EC、OD]，其中，特别关注烟嘧磺隆，当其在NPμ微囊化的CX中包封并与草硫膦组合时，其对水解的稳定性比目前的商业制剂高至少20％。

§21“Quat”类除草剂，优选选自于氯化物或溴化物，只要微囊化能解决其高毒性的问题，百草枯、敌草快、矮壮素就都包含在本发明内，将其与包含磺酰脲或磺酰胺类除草剂组合。

§22我们在温室试验中证明草胺膦和乳氟禾草灵是极有效的组合，具有协同作用(结果未显示)。

§23高度关注其中包含权利要求1或2的微囊的水分散性颗粒剂类型的农业化学制剂组合物，因为农民优选这种固体可流动的组合物，且可降低溶剂的运输成本。图3给出了这种类型制剂的图片。

§24图4表示包含权利要求1或2的微囊的ZC类型(混悬剂浓缩物加胶囊混悬剂)的农业化学制剂组合物。

§25包含权利要求1或2的微囊的由乳剂浓缩物加胶囊混悬剂组成的农业化学制剂组合物是本发明的优选实施方案之一，因为其可使用可互换的调节混合物容易地制备(见实施例1)。

§26-35本发明首次提供可用的农业化学制剂，其特征为它们包含：

a)包含水性核心的反相微囊，所述水性核心中至少存在一种水溶性活性成分，

b)包含油性核心的正相微囊，所述油性核心中至少存在一种油溶性活性成分。

其在本发明中首次被描述。由于本发明的目的是寻找利用水溶性农用化学品的新途径，因此我们不将本权利要求限于权利要求1或8中明确说明的RPμ。只要粒径和性能可以被接受，这种创新型制剂就可用于目前或将来的任何类型的RPμ。当然本发明优选的实施方案是使用我们的RPμ的那些实施方案，以及NPμ囊壁如实施例5所述制备，具有混合的聚脲-甘脲囊壁的那些实施方案。混合微囊制剂为具有水、油、WDG、SC-RPμ-NPμ、EC-RPμ-NPμ、RPμ-NPμ作为连续相，油分散体形式的那些制剂，其中油分散体中存在另一种活性成分，或者同样地，作为油中存在另一种活性成分的乳剂浓缩物。

§35NPμ+RPμ混合物特别适用于将不同类别的农用化学品组合，即将a.i.组合以具有不同生物学作用，优选以下组合：杀真菌剂+除草剂、杀真菌剂+杀虫剂、杀虫剂+除草剂、杀虫剂+植物生长调节剂、杀虫剂+化学信息素，条件是在存在两种不同的如权利要求26的a)和b)所述的微囊的情况下，每种类型的微囊包含生物活性不同的物质(就待控制的目标活有机体而言)。

本发明的具体实施方案为：

包含分散在油相或水相中的草甘膦异丙胺盐的反相微囊；包含分散在油相或水相中的草硫膦异丙胺盐的反相微囊；包含分散在油相或水相中的草甘膦铵盐的反相微囊；包含分散在油相或水相中的草硫膦铵盐的反相微囊；包含分散在油相或水相中的草胺膦铵盐的反相微囊；包含分散在油相或水相中的2，4-D的反相微囊；包含分散在油相或水相中的MCPP钠的反相微囊；包含分散在油相或水相中的MCPA钠的反相微囊；包含分散在油相或水相中的溴化敌草快的反相微囊；包含分散在油相或水相中的氯化百草枯(或溴化)的反相微囊；包含草甘膦的反相微囊与包含烟嘧磺隆的油相的组合，作为油性分散体或这种油性分散体喷雾干燥后的水分散性颗粒(WDG)；包含草甘膦的反相微囊与包含噻磺隆的油相的组合，作为油性分散体或这种油性分散体喷雾干燥后的水分散性颗粒(WDG)；包含草甘膦的反相微囊与包含甲磺隆的油相的组合，作为油性分散体或这种油性分散体喷雾干燥后的水分散性颗粒(WDG)；包含草甘膦的反相微囊与包含玉嘧磺隆的油相的组合，作为油性分散体或这种油性分散体喷雾干燥后的水分散性颗粒(WDG)；包含草甘膦的反相微囊与包含苯磺隆的油相的组合，作为油性分散体或这种油性分散体喷雾干燥后的水分散性颗粒(WDG)；包含草甘膦的反相微囊与包含甲酰胺磺隆的油相的组合，作为油性分散体或这种油性分散体喷雾干燥后的水分散性颗粒(WDG)；包含草甘膦的反相微囊与包含碘磺隆的油相的组合，作为油性分散体或这种油性分散体喷雾干燥后的水分散性颗粒(WDG)；包含草甘膦的反相微囊与包含氯磺隆的油相的组合，作为油性分散体或这种油性分散体喷雾干燥后的水分散性颗粒(WDG)；包含草甘膦的反相微囊与包含氯嘧磺隆或甲基二磺隆的油相的组合，作为油性分散体或这种油性分散体喷雾干燥后的水分散性颗粒(WDG)；包含草甘膦的反相微囊与包含氟胺磺隆的油相的组合，作为油性分散体或这种油性分散体喷雾干燥后的水分散性颗粒(WDG)；包含草甘膦的反相微囊与包含精喹禾灵的油相的组合，作为油性分散体或这种油性分散体喷雾干燥后的水分散性颗粒(WDG)；包含草甘膦的反相微囊与包含喔草酯的油相的组合，作为油性分散体或这种油性分散体喷雾干燥后的水分散性颗粒(WDG)；包含草甘膦的反相微囊与包含噁唑禾草灵的油相的组合，作为油性分散体或这种油性分散体喷雾干燥后的水分散性颗粒(WDG)；包含草胺膦和/或草硫膦的反相微囊与包含烟嘧磺隆的油相的组合；包含草胺膦和/或草硫膦的反相微囊与包含噻磺隆的油相的组合；包含草胺膦和/或草硫膦的反相微囊与包含甲磺隆的油相的组合；包含草胺膦和/或草硫膦的反相微囊与包含玉嘧磺隆的油相的组合；包含草胺膦和/或草硫膦的反相微囊与包含苯磺隆的油相的组合；包含草胺膦和/或草硫膦的反相微囊与包含氟胺磺隆的油相的组合；包含草甘膦异丙胺盐的反相微囊与包含吡氟草胺的油相的组合；包含草甘膦异丙胺盐(或草胺膦铵盐或草硫膦铵盐)的反相微囊与包含乳氟禾草灵的油相的组合；包含草甘膦异丙胺盐(或草胺膦铵盐或草硫膦铵盐)的反相微囊与包含氟噻草胺的油相的组合；包含草甘膦异丙胺盐(或草胺膦铵盐或草硫膦铵盐)的反相微囊与包含氟氯比的油相的组合；包含草甘膦异丙胺盐或草胺膦铵盐或草硫膦铵盐的反相微囊与包含异噁唑草酮的油相的组合；包含草甘膦异丙胺盐或草胺膦铵盐或草硫膦铵盐的反相微囊与包含溴氰菊酯(用于控制杂草和害虫)的油相的组合；包含草甘膦异丙胺盐或草胺膦铵盐或草硫膦铵盐的反相微囊与包含高效氯氟氰菊酯(用于控制杂草和害虫)的油相的组合；包含草甘膦异丙胺盐或草胺膦铵盐或草硫膦铵盐的反相微囊与包含顺式氯氰菊酯(用于控制杂草和害虫)的油相的组合；包含草甘膦异丙胺盐或草胺膦铵盐或草硫膦铵盐的反相微囊与包含精高效氯氟氰菊酯(用于控制杂草和害虫)的油相的组合；包含草甘膦异丙胺盐或草胺膦铵盐或草硫膦铵盐的反相微囊与包含吡虫啉(用于控制杂草和害虫)的油相的组合；包含草甘膦异丙胺盐或草胺膦铵盐或草硫膦铵盐的反相微囊与包含螺螨酯(用于控制杂草和螨虫)的油相的组合；包含草甘膦异丙胺盐或草胺膦铵盐或草硫膦铵盐的反相微囊与包含戊唑醇(用于控制杂草和真菌)的油相的组合；包含草甘膦异丙胺盐或草胺膦铵盐或草硫膦铵盐的反相微囊与包含三乙膦酸铝(用于控制杂草和真菌)的油相的组合；包含草甘膦异丙胺盐或草胺膦铵盐或草硫膦铵盐的反相微囊与包含肟菌酯(用于控制杂草和真菌)的油相的组合；包含草甘膦异丙胺盐的反相微囊与包含苯磺隆的正相微囊(在油相或水相连续相中)的组合；包含草甘膦异丙胺盐的反相微囊与包含三唑醇的正相微囊(在油相或水相连续相中)的组合；包含草甘膦异丙胺盐的反相微囊与包含异恶草松的正相微囊(在油相或水相连续相中)的组合；包含草甘膦异丙胺盐的反相微囊与包含氟咯草酮的正相微囊(在油相或水相连续相中)的组合；包含草甘膦、草丁膦、草硫膦、百草枯、敌草快、矮壮素或2，4-D的反相微囊和包含磺酰脲类；“fop”除草剂例如精喹禾灵、噁唑禾草灵、喔草酯；异恶草松；三唑类杀真菌剂例如丙环唑、戊唑醇、三唑醇；除虫菊酯；氟咯草酮；乳氟禾草灵；吡氟草胺；氟噻草胺；嘧菌酯；多杀菌素；地中海实蝇引诱剂(trimedlure)；苄基脲例如氟铃脲、双苯氟脲、杀蛉脲、氯芬奴隆；保幼激素；几丁质合成抑制剂例如灭蝇胺；化学信息素；吡草胺；丁草胺；甲草胺；有机磷酸酯类；phosphtionates；氯化或氟化的持久性杀虫剂例如DDT、666的正相微囊的混合物；

所有的浓度(制剂本身的浓度和在喷雾室中的浓度)都应在应用时能够获得每公顷的推荐a.i.值，优选浓度与现有技术中包含所述a.i.的非微囊或微囊化商业产品的浓度一致。

读者会马上意识到改变水溶性a.i.的盐形式无关紧要。例如，草甘膦异丙胺盐可容易地用草甘膦铵盐或任何其他盐或有机衍生物替代，只要溶解度性质改变不大(例如在水中的最大溶解度不能从40％变为1％)且将浓度调节为与游离草甘膦浓度匹配即可。对于其他油溶性a.i.也是如此，例如精喹禾灵可以用喹禾灵(外消旋混合物)替代，甲磺隆可用甲磺隆替代，乙基喔草酯可用喔草酯替代等。本发明无意阻止这些基本变化。

我们制备了所有这些制剂，但是为简便起见，仅公开了一些制剂的全部细节。但是，通过所提供的实施例其实已经隐含公开了本文提及的所有制剂，因为本领域技术人员只需要替换一下活性成分即可。

以下实施例显示本发明易于实施、方法简便、结果出人意料、所要求保护的制剂稳定、性能良好。在全部实施例以及本文的其他部分中，百分比都是指重量百分比。

附图说明

图1表示在RPμ中的盐酸土霉素和研磨的戊唑醇的胶囊混悬剂制剂的粒径分布。图2表示吡氟草胺和RPμ草甘膦制剂的典型粘度图。图3表示RPμ的水分散性颗粒。图4表示CX制剂(RPμ+NPμ制剂)的微囊。

实施例

实施例1

如下所述制备水溶性除草剂草甘膦的异丙胺盐形式(缩写G-IPA)的胶囊混悬剂(随后还与不溶于水的除草剂吡氟草胺一起制备混合制剂)。

根据下表在不同容器内制备含G-IPA的水相以及油相，加热至50℃：

组分                                         份数

水相

60％G-IPA水溶液                              53

油相

TMXDI                                        5

 3174                                  0.5

 1170                                   0.1

 4914                                   3

 LP-6                                   3

 200                                  34.1

月桂酸二丁基锡在γ-丁内酯中的溶液(1％)        1

1)在1分钟内将水相连续且缓缓地转移至(倾入)油相中，用UltraturraxL4混合器连续地搅拌10分钟。

2)在上述10分钟结束之前，在向油相中加入水相完毕之后，将{1，8-}二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯[缩写DBU]在Solvesso 200中的溶液(10％)加至乳化溶液中，占总量的0.15％(优选在乳化作用开始之后1分钟，即水相完全加入之后进行)。

3)在10分钟结束后，将反应容器置于60℃下并轻轻搅拌(使用锚式搅拌器，25rpm)2小时(微囊固化)。固化期后得到浓缩草甘膦CS制剂[缩写C.G.-CS]。此时得到中值粒径为1.8μm的微囊，油相。

4)此时，我们可以选择制备草甘膦CS 250g/L制剂[5.1)]，或者可以将所得微囊与包含其他活性成分的乳剂浓缩物(EC)形式的油相混合[5.2)]，例如混合制剂草甘膦200g/L CS和吡氟草胺80g/L EC。

5.1)尽管此时固化后，制剂已成功微囊化且稳定，但为了使制剂成为“即用”(ready to use)的农业化学制剂，向4)中所得的胶囊混悬剂(C.G.-CS)中加入调节混合物A[缩写A.F.-A]，加入比例A.F.-A/C.G.-CS为20/80。

组分                                          份数(占20％)

调节混合物A

 G-5000                                  0.13

分散剂LFH                                     10.00

Atlox MBA 13/8                                3.50

Attagel 50(20％的

 200溶液)             2.00

 200                                   4.37

将A.F.-A与C.G.-CS混合后得到草甘膦即用胶囊混悬剂，浓度250g/L。

最终产物的理化特征显示，由激光Mastersizer设备测量的中值粒径为9.5μm，tau₁₀处粘度nu为248.0cP，γ＝0处的屈服应力tau0＝2.47Pa，密度为1.1242g/L，电导率为0.001S(意味着水相被有效地留在微囊内部)

5.2)或者可将C.G.-CS与以下调节混合物B[A.F.-B]混合{而不使用A.F.-A}，以获得包含草甘膦CS和吡氟草胺EC(乳剂浓缩物)的协同除草剂混合物：

组分                                    份数

调节混合物B

 G-5000                            0.13

分散剂LFH                               10.00

Atlox MBA 13/8                          3.50

Attagel 50(20％溶液)                    2.00

 200                             13.20

吡氟草胺                                8.06

将A.F.-B与C.G.-CS以37:63的比例混合后得到即用草甘膦胶囊混悬剂(200g/L)和吡氟草胺乳剂浓缩物(80g/L)。

最终产物的理化特征显示，由激光Mastersizer设备测量的中值粒径为14.3μm，tau₁₀处粘度nu为40.9cP，γ＝0处的屈服应力tau0＝1.38Pa，密度为1.0971g/L，电导率为检测限以下(意味着水相已被有效地留在微囊内部)

贮存稳定性试验

两种制剂均进行加速热稳定性试验(54℃，2周)。两种制剂都没有显示水分从微囊中释放出来，也没有水油分离现象或发生乳化。

对微囊的显微观察显示其非常完整，而且未包封物质(即水溶性a.i.)低于0.1％。

草甘膦和吡氟草胺的化学降解不具统计学显著性(制剂5.1)和5.2)的新制样品与老化的样品相比，Student t检验未见差异，与a.i.浓度相同的纯分析标准品溶液相比也没有差异)。在良好的实验室规范(Good LaboratoryPractice)条件下使用HPLC和分析的标准方法进行这些实验。

实施例2

草甘膦铵盐+EC氯吡嘧磺隆的RPμ高载量制剂

根据本发明制备草甘膦铵盐与磺酰脲类除草剂氯吡嘧磺隆的高载量制剂(E2.1)，并与两种现有技术的微囊化方法进行比较。

除了以下各项外，其组成与实施例1相同：

-水相中：用草甘膦铵盐代替草甘膦异丙胺盐，并将其含量增至65份(其他油相保持原份数)。

-油相中：用氯吡嘧磺隆替代全部的吡氟草胺

A.F.-A/C.G.-CS比例现在是10/90而不是22.5/77.5。

制剂在54℃下两周内显示微囊完全稳定(平均粒径＝1.5μm)，草甘膦降解0.05％，氯吡嘧磺隆降解5.12％。氯吡嘧磺隆油浓缩物(E2.2)降解4.82％，表明所述方法或混合制剂没有造成更多的氯吡嘧磺隆降解。

实施例3

2，4-D钠和乳氟禾草灵的RPμ+EC混合制剂

制备2，4-D钠加乳氟禾草灵(E3.2)的RPμ制剂(E3.1)，得到包含2，4-D钠和溶解的乳氟禾草灵的微囊的可乳化浓缩物。

组成与实施例1中所述的组成相同，其中草甘膦被2，4-D(20％水溶液)替代，吡氟草胺被乳氟禾草灵(E3.3)替代。

为制备所得的2，4-D+乳氟禾草灵制剂乳剂浓缩物，使用调节混合物AM-EC，其组成为20摩尔乙氧基化蓖麻油：十二烷基苯磺酸钙乳化剂(Calsogen CA)：Genapol LA，比例为50:10:40。将该AM-EC(200g)加至E3.3中。

将该CS-EC制剂(E3.4)在水中乳化，制剂浓度为5％，在30分钟时没有出现油或膏状物，2小时时膏状物为1ml。

实施例4

草硫膦铵盐(sulfosate ammonium)的WDG-RPμ微囊

制备实施例E1.1的制剂，用草硫膦铵盐(20％水溶液)代替草甘膦作为a.i.。微囊化结束时，加入10％(相对于制备的E1.1的总重量)二辛基磺基琥珀酸钠湿润剂和1％的甲酚醛钠缩合分散剂。

对于此量，使用允许该混合物进行喷雾干燥的调节混合物AM-DRPμ，所述调节混合物由48％的环糊精、2％的Arbocel^TM、25％的CMC(羧甲基纤维素)和25％的糊精组成。将占1000g混合物30％的调节混合物(300g)直接加入喷雾室中，以使油被所述物质吸收。按需要加入其他AM-DRPμ(此方法中只制备一批次，不需要再另外加入吸收性物质，然而，工业规模生产时，可流动性微囊的回收(retirement)可能需要再加入AM-DRPμ，常规方法中，喷雾干燥领域技术人员也采用类似方法)。在产物温度50℃下喷雾干燥后，得到草硫膦铵盐的可分散微囊的可流动粉末(水分散颗粒)。使用250μm筛网计算的湿筛渣为0.85％，分散度为85％，悬浮率(suspensibility)为92％。

实施例5

氟咯草酮和三氟缩草醚钠CS2(RPμ和NPμ的混合制剂)

根据以下配比制备氟咯草酮NPμ(E5.1)制剂：

LignoGAT^TM的组成

 

LignoGATTM成分	重量％
		水	72.2
CelvolTM 205	10
		KraftsperseTM 25M	17.8
总计	100

根据实施例1制备三氟缩草醚钠的RPμ制剂(E5.2)，其中用三氟缩草醚钠的44％水溶液代替草甘膦铵盐60％水溶液。

现在，在将两种类型的制剂混合的步骤中应注意：

-将已完成的E5.1的油相加至E5.2的水相中需要有HLB 7-14、优选9-10的乳化剂存在，或者至少乳化剂的HLB总和等于9-10。本实施例中将乙氧基化蓖麻油64摩尔加至E5.2的水相中，占E5.2总重的10％。

-乳化作用优选为水包油，即将RPμ加至NPμ中。本实施例中使用的RPμ和NPμ的比例为40比60。将E5.2获得的RPμ加至E5.1中，加上上述的高HLB值(7以上)的表面活性剂，在使用锚式搅拌器的连续搅拌下(约100-1000rpm)进行乳化作用，这需要搅拌器的放置和搅拌速度不会破坏微囊。

-这样得到RPμ+NPμ，但为了避免贮存稳定性的问题，推荐向水相中加入一些粘度调节剂。本实施例中我们使用Keltrol和Pangel的1:1混合物，其占总重量(包含所述混合物的重量)的3％。

最后我们首次得到了CX-w制剂(RPμ和NPμ的组合胶囊混悬剂)，其中三氟缩草醚钠微囊化于水性核心中，氟咯草酮微囊化于油性核心中，两种类型的微囊都被水连续相包围。

经激光Mastersizer^TM测量，组合微囊的平均尺寸为2.9μm，90百分位数为5.3μm。这表示具有极高的均匀度，而且尺寸与现有技术制备的RPμ相比也小的多。根据FAO说明试验乳化性质，30分钟时和2小时后未见油相分离，并在24小时后显示出完全再乳化。制剂在40℃下放置两周未出现相分离。

未检测到任何a.i.的降解(低于检测限/分析误差)。三氟缩草醚钠未包封物质低于0.5％，氟咯草酮低于0.01％。

图4是所得的最终制剂的显微图片。RPμ稍大，其与NPμ区分，前者具有红色的核心而NPμ具有纯绿色。

应该理解NPμ和RPμ的形成囊壁的物质具有相同的化学性质(甘脲+异氰酸酯)，该出人意料的结果有利于制剂工厂中的物料供给运作和操作。

深加工

将所得的CX-w制剂加工以获得混合微囊的WDG。向1kg所得的CX-w制剂中，使用调节混合物AM-DRPμ以便进行喷雾干燥，所述调节混合物由50％的环糊精、25％的海泡石和25％的CMC(羧甲基纤维素)组成，将占1000g混合物30％的调节混合物(300g)直接加入喷雾室中，以使油被所述物质吸收。按需要加入其他AM-DRPμ(此方法中只制备一批次，不需要再另外加入吸收性物质，然而，工业规模生产时，可流动性微囊的回收(retirement)可能需要再加入AM-DRPμ，常规方法中，喷雾干燥领域技术人员也采用类似方法)。在产物温度63℃下喷雾干燥后，得到可分散微囊的可流动粉末，即CX微囊的WDG。

实施例6

碘苯腈钠盐和甲磺隆的CX制剂(NPμ和RPμ的混合物)

根据以下配比和实施例1的方法制备RPμ型微囊(E6.1)

E6.1                                      份数

水相

60％的碘苯腈钠盐的甲基溶纤剂溶液          15

水                                        20

油相

TDI                                       1.5

 1172                                0.9

 4914                                3

 LP-1                                3

 200                               41.4

油酸二丁基锡的γ-丁内酯溶液(1％)           1

根据实施例5制备NPμ型微囊，但用甲磺隆代替氟咯草酮。

实施例6的不同之处在于将NPμ加至RPμ中，为此我们需要遵循以上方法，但对于表面活性剂的HLB的要求正好相反，这里的要求为1-6、优选约2-3(无论如何低于7)。10％的表面活性剂足以制备优质乳剂。本实施例中使用12％的

 LP-6，在乳化前使用。

本实施例中，尽管为外层油相推荐了粘度调节剂，但由于Solvesso的粘度增加，因此即使不加入粘度调节剂乳剂也很稳定。

最后我们首次得到了CX-o制剂(RPμ和NPμ的组合胶囊混悬剂)，其中碘苯腈钠盐微囊化于水性核心中，甲磺隆微囊化于油性核心中，两种类型的微囊都被水连续相包围。

该制剂的最大优点是极易降解的磺酰脲甲磺隆在54℃下在两周内只降解了3.1％，而在同样的时间和条件下，我们在实验室中观察到包含甲磺隆的商业产品降解了10％-34％。此外，使用实施例1的调节混合物B(用甲磺隆替代吡氟草胺)并加入占油性混悬剂总量5％的脲，甲磺隆的油性混悬剂在54℃下在两周内降解了45％。毫无疑问，这说明将甲磺隆微囊化几乎完全抑制了其降解，从而本发明提供了一种方式将水溶性农用化学品与在水相甚至油相中都极容易降解的不稳定的磺酰脲类组合。所述微囊的空间缩窄(平均粒径1.1μm)，限制了磺酰脲类化合物的反应性以及与未降解的磺酰脲形成平衡的副产物的累积，使本发明对于任何磺酰脲类化合物都特别有用，因为对于甲磺隆的降解抑制作用也同样在苯磺隆中观察到(结果和过程未显示)，没有理由认为这种保护作用不可推广至化学结构极为相似的全部磺酰脲类化合物。此外，苯磺隆的实验如实施例6所述通过乳化至水相(即得到CX-w)而进行，这意味着微囊之外存在的油相或水相与微囊内部发生的情况毫不相关(从逻辑上讲)。未包封物质低于0.1％。根据FAO说明试验乳剂性质，30分钟时和2小时后未见油相分离，并在24小时后显示出完全再乳化。制剂在40℃下放置两周未出现相分离。

实施例7

抗真菌和细菌的盐酸土霉素在RPμ中的胶囊混悬剂和研磨的戊唑醇的制剂ZC(＝CS+SC)

根据实施例1制备RPμ(反相胶囊混悬剂，CS)-E7.1-，用通过柠檬酸将pH调至5(若需要)的10％的盐酸土霉素溶液代替60％的草甘膦-IPA溶液。

根据以下配比制备戊唑醇混悬剂浓缩物，用DynoMill机进行常规碾磨，碾磨机理为玻璃微珠。

SC戊唑醇E7.2配比：

                   [重量％]

戊唑醇             20

Marcol 82          15.00

丙二醇             9.00

Sapogenate T 80    4.00

PAE 147            1.00

Pangel             0.18

Celvol 205         0.75

抗坏血酸           0.01

Germall II         0.04

Keltrol            0.18

Atlas G 5000       1.00

Atlox 4913         3.32

Dispersing LFH     1.00

Antimussol         0.50

PVP 15溶液         1.99

水                 42

总计               100.00

向SC戊唑醇E7.2中加入乳化剂混合物E7.3以获得在连续油相中的ZC制剂，所述E7.3包含54摩尔乙氧基化蓖麻油：Soprophor 461：吐温20(比例10:80:10)。

每80份SC混合20份该乳化剂混合物，得到E7.4。

最后通过在锚式搅拌器(100rpm)下将50份E7.4和50份E7.1混合得到期望的ZC制剂。

未包封物质低于0.1％。

实施例8

1.根据所选的形成囊壁的物质得到的三氟啶黄隆钠盐的RPμ的粒径

组分(％)                                E8.1 E8.2 E8.3 E8.4 E8.5

水相

三氟啶黄隆钠盐(10％)                    53   53   53   53   53

油相

TDI                                     -    -    -    5    3

HMDI                                    -    -    5    -    -

TMDI                                    -    5    -    -    -

TMXDI                                   5    -    -    -    2

Cythane 3174                            0.5  0.5  0.5  0.5  -

Cymel 1170                              0.1  0.1  0.1  0.1  -

Cymel 1171                              -    -    -    -    -

Powderlink 1174                         -    -    -    -    -

Cymel 1172                              -    -    -    -    -

DBTL(1％的solvesso溶液)                 1    1    1    1    1

DBU(10％的Solvesso 200溶液)             0.15 0.15 0.15 0.15 0.05

对甲苯磺酸                              -    -    0.02 0.02 0.02

Atlox 4914                              3    3    3    3    3

Atlox LP-6                              3    3    3    3    3

Solvesso 200                            34.3 34.3 34.3 34.3 34.9

平均粒径(μm)                            1.8  7.4  6.7  9.4  58.7

90百分位数                              4.5  15.8 25.4 38.7 220

在该系列试验中研究了形成囊壁的物质对微囊的尺寸的影响。

E8.1的结果较好(微囊均匀度最好，粒径较小)，其与其他试验的结果差异很大。

粒径越小释放越快，这对于大多数除草剂而言是高度期望的，因为农民期望尽快获得控制结果。但是，在一些条件下可能对较大的粒径更感兴趣，因为大粒径一般提供较长的作用时间。

对于用于农业的最常见和最受欢迎的微囊特征(小粒径)而言，包含甘脲树脂的微囊效果要好得多。其中，与异氰酸酯TMXDI组合得到的微囊均匀度最好且尺寸分布集中。

实施例9

具有不同的形成囊壁的物质和微囊化组分位置的RPμ制剂

 

E9.1	重量％
水相：
G-IPA(60％)和2，4-D，比例1:1	50
		苹果酸酐(50％)	1
Synperonic A7	0.5
油相：
Cymel 350	10
		Cymel 1170	1
Agrimer AL22	4
		加入调节混合物A的空间*	10
solvesso 200，至100％	23.5

平均粒径：5.9μm

54℃下两周后油水相分离：无

未包封a.i.：4.7％

 

E9.2	重量％
水相：
G-IPA(60％)和2，4-D，比例1:1	50
		Cymel 401	5
油相：
Aristol A	6
		Agrimer AL22	4
加入调节混合物A的空间*	10
		solvesso 200，至100％	25

平均粒径：8.7μm

54℃下两周后油水相分离：无

未包封a.i.：10.2％

 

E9.3	重量％
水相：
G-IPA(60％)和2，4-D，比例1:1	50
		苹果酸酐(50％)	1
Synperonic A7	0.5
油相：
Dynomin UI20E	10
		Agrimer AL22	4
Cymel 1170	1
		加入调节混合物A的空间*	10
solvesso 200，至100％	23.5

平均粒径：18.1μm

54℃下两周后油水相分离：无

未包封a.i.：3.9％

 

E9.4	重量％
水相：
G-IPA(60％)和2，4-D，比例1:1	50
		Synperonic A7	0.5
阿拉伯胶	1.6
油相：
TMXDI	5
		Cythane 3174	0.5
Agrimer AL 22	4
		加入调节混合物A的空间*	10
solvesso 200，至100％	23.4
		二亚乙基三胺(diethylentriamin)水溶液(20％)	5

平均粒径：8.4μm

54℃下两周后油水相分离：无

未包封a.i.：低于检测限(0.01％)

在所有这些制剂中，我们用新的配比方便地制备了微囊，同时除a.i.之外未将其它组分与水相隔离。因为水相中添加的所有组分都不与a.i.反应，因此我们可以将其应用于草甘膦异丙胺盐和2，4-D钠盐。虽然本发明的优选实施方案是仅为a.i.保留水相的那些实施方案，但这不意味着向水相中加入形成囊壁的物质时可以使用本发明的其他优势(这种情况下，使用实施例1的调节混合物A以获得极为稳定的微囊制剂，这也是物料供给方面的优势)。

实施例10

噻磺隆和包含草甘膦铵盐的RPμ的水分散性颗粒

制备根据实施例5的制剂(水基制剂)，用噻磺隆代替氟咯草酮，用草甘膦铵盐代替三氟羧草醚钠(E10.1)。在微囊化结束时，为了进行喷雾干燥，加入10％(以制备的E10.1的总重量计)的二辛基磺基琥珀酸钠湿润剂和1％的硬脂酸甲基乙磺酸钠分散剂。向该混合物中使用调节混合物AM-DRPμ进行喷雾干燥，所述调节混合物由48％的环糊精、2％的Arbocel^TM、25％的CMC(羧甲基纤维素)和25％的糊精组成。将占1000g混合物30％的调节混合物(300g)直接加入喷雾室中，然后将产物喷雾干燥，得到图3所示的WDG。

实施例11

以下配比表示一系列不成功的试验。所得的微囊化产物未能满足粒径分布均匀的要求或者稳定性不好(54℃下4天后发生油水分离)。大多数情况下，形成囊壁的物质的组合产生无法控制的极快速的反应。

 

成分	份数	CEI	I	II	III	IV	V	VI	VII	VIII	IX	X
水相：
水	25	13	25	25	25	25	25	25	25	25	25	25
													G-IPA(50重量％)	25	25	25	25	25	25	25	25	25	25	25	25
Synperonic A7	0.5	-	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
													Allantoin	0.5	-	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
WS-351-380	-	13	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
													马来酸酐(50％)	1	-	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1
													油相：
													Aristol A	3	3	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-

 

Igepal CA-630	3	3	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
													Dynomin UI 20E(50％)	10	-	10	10	10	10	10	-	-	-	-	-
Cymel 1170(50％)	1	-	1	1	1	1	1	-	-	-	-	-
													Arlatone T	3	-	3	-	-	-	-	-	-	-	-	-
Agrimer AL 22	3	-	-	-	-	-	-	3	-	-	-	-
													VEMA ES 43	3	-	-	-	-	-	-	-	3	-	-	3
Synperonic PE/L 61	3	-	-	-	-	-	-	-	-	3	-	-
													Agrimer VA-3I	3	-	-	-	-	-	-	-	-	-	3	-
Atlas G-1086	3	-	-	3	-	-	-	3	3	3	3	3
													Agrimer VA-5E	3	-	-	-	-	-	-	3	3	3	3	3
Span 20	3	-	-	-	-	3	-	3	3	3	3	3
													Synperonic PE/L42	2	-	-	-	3	-		2	2	2	2	2
Synperonic PE/L121	3	-	-	-	-	-	3	-	-	-	-	-
													Solvent 450	43	43
solvesso 200	34	-	34	34	34	34	34	45	45	45	45	45

发现CEI中未包封的草甘膦异丙胺盐达10％。此外，可以检测到剩余的甲醛为0.008％，说明水溶性树脂不能充分反应，或者说至少没能实现将有毒的甲醛完全消耗掉。

对本发明的实施例1-10进行甲醛检测，未检测到任何残余的异氰酸酯(通过衍生化和HPLC-UV分析检测)(检测限0.0001％)或甲醛(检测限0.001％)。

Claims (36)

1.用于控释水溶性或水分散性化合物、优选农用化学品的微囊，其特征为所述微囊具有聚合物囊壁，所述囊壁由油溶性物质原位反应形成，所述油溶性物质选自于组i)或ii)中的至少一种，更优选选自每组中的至少一种，最优选选自每组中的一种：

i)至少一种甘脲树脂，优选四丁氧基甘脲树脂

ii)至少一种异氰酸酯，优选脂肪族聚异氰酸酯树脂

且，当从两种类型中选择时，ii)与i)的比例最多为20:1，至少为1:2，

且在水中对分散体用激光衍射装置测量时微囊的平均尺寸为0.1μm-25μm、优选为1-5μm，微囊尺寸的90百分位数至多为100μm、优选50μm，所述激光衍射装置任选地为Mastersizer^TM型。

2.如权利要求1所述的微囊，其具有通过以下物质反应形成的聚合物囊壁：

i)甘脲树脂，优选四丁氧基甘脲树脂

ii)脂肪族聚异氰酸酯树脂，优选

 3714型与TMXDI的组合其中在聚合反应中使用至少一种选自以下两组或其中一组的催化剂：

a)多环偶氮化合物，优选[二、三或四]环[一、二、三、或四]氮杂催化剂，优选二氮杂二环催化剂，更优选{1，8-}二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，

b)非氮化的催化剂，优选脂肪酸二烷基锡，更优选月桂酸二丁基锡，优选每组选一种催化剂，最优选{1，8-}二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(＝DBU)(0.5-10％)和月桂酸二丁基锡(0.01-5％)的组合，

条件是水相核心中的包封化合物的浓度低于20℃下所述化合物在水中的溶解度，

且在水中对分散系用激光衍射装置测量时微囊的平均尺寸为0.1μm-25μm，微囊尺寸的90百分位数最多为50μm，所述激光衍射装置任选地为Mastersizer^TM型。

3.如权利要求1所述的微囊，其中至少一种水溶性化合物选自于以下列表：三氟缩草醚钠，氨基磺酸铵，磺草灵钠盐，四烯雌酮盐酸盐，碳酸氢钾，碳酸氢钠，双丙氨磷钠，双草醚，硼砂，溴苯腈庚酸盐，仲丁胺，杀螟丹盐酸盐，矮壮素，氯乙酸钠，苯哒嗪钾，二氯吡啶酸-乙醇胺，硫酸铜，2，4-D-二甲基铵，2，4-D-钠，茅草枯，2，4-DB-钠，麦草畏，2，4-滴丙酸钾，敌草克，特乐酚-二乙醇胺，敌草快，敌草快二氯化物，硫酸亚铁，氟酮磺隆，氟丙酸钠，甲醛，杀螨脒，杀木膦，三乙膦酸铝，噻唑磷，赤霉酸，草胺膦，草甘膦-异丙基胺盐，草硫膦，草甘膦钠盐，草甘膦铵盐，草甘膦，双胍辛乙酸盐，GY-81，六嗪酮，8-羟基喹啉硫酸盐，恶霉灵，抑霉唑硫酸盐，灭草烟，灭草喹铵，双胍辛胺乙酸盐，甲基碘磺隆，碘苯腈钠盐，碘苯腈，盐酸春雷霉素水合物，马来酰肼，马来酰肼钾盐，MCPA-钠，MCPA-钠，甲哌啶，氯化汞，甲磺胺磺隆，甲基磺草酮，甲霜灵，精甲霜灵，威百亩，甲胺磷，灭多威，四聚乙醛，抑草生钠盐，尼古丁，邻硝基苯酚钠，对硝基苯酚钠，5-硝基愈创木酚钠，百草枯二溴化物，百草枯，五氯酚酸钠，2-苯基苯酚钠，焰红，毒莠定三异丙醇胺盐，毒莠定钾盐，霜霉威盐酸盐，丙苯磺隆，嘧草硫醚，链霉素倍半硫酸盐，马钱子碱，2，3，6-TBA，三氯乙酸，TCA-钠，杀虫环草酸氢盐，三氟啶磺隆钠，有效霉素，杀虫脒，三丁氯苄膦，脱氢乙酸，2-甲氧基乙基氯化汞，游霉素，氰酸钾，硫菌威盐酸盐，氟化钠，六氟硅酸钠；包括全部化合物的任何水溶性形式，组合或不组合使用，在任何异构体或立体化学组合物中。

4.如权利要求1、2或3所述的微囊，其中所述水相核心中微囊化的化合物是水溶性化合物——条件是它们不会因为达到水相核心的浓度限而由于饱和而析出——或选自于以下的可分散于水中的化合物：药物或药品、任何生理状态的活有机体或死有机体，包括孢子或花粉例如支原体、真菌、细菌、细胞、干细胞、异种移植细胞、病毒、类病毒、朊病毒、酵母、植物、或遗传物质、氨基酸、蛋白质、核酸、DNA、RNA、、疫苗或用于饲料的化合物。

5.如权利要求1、2或3所述的微囊，其中所述微囊是干燥或可流动的形式，任选地与其他也是干燥或可流动的形式的油溶性农用化学品组合。

6.如权利要求5所述的微囊，其特征为其在必要的表面活性化合物的辅助下进一步分散于外层水相中并被所述外层水相包围，所述表面活性剂优选选自于阿拉伯胶、聚乙烯醇、乙氧基化/丙氧基化蓖麻油、乙氧基化/丙氧基化二苯乙烯基酚或乙氧基化/丙氧基化三苯乙烯基酚、乙氧基化脂肪酸醇、失水山梨醇酯。

7.权利要求6的微囊，其特征为其在必要的表面活性化合物的辅助下进一步分散于外层油相中并被所述外层油相包围，使所述制剂可以在水中乳化，所述表面活性剂优选选自于乙氧基化/丙氧基化蓖麻油、乙氧基化/丙氧基化二苯乙烯基酚或乙氧基化/丙氧基化三苯乙烯基酚、乙氧基化脂肪酸醇、失水山梨醇酯。

8.制备其中在聚合物囊壁中包含水相和水溶性化合物的微囊的方法，其包括以下步骤：

1)提供水相，其中包含至少一种待微囊化的化合物，优选包含至少一种水溶性农用化学品，任选的至少一种水溶性表面活性成分以及任选的水溶性表面活性化合物、抗氧化剂、紫外线防护剂、催吐剂、粘土；

2)提供油相，其包含至少一种基本不溶于水的非极性溶剂，优选萘溶剂或脂肪族或芳族石油馏分、植物油或矿物油；形成囊壁的物质选自于以下物质：甘脲树脂、优选完全丁氧基化的甘脲树脂、脂肪族异氰酸酯树脂，优选

 3741化学类型，且优选与TMXDI组合；以及至少油溶性的表面活性成分，优选地，月桂酸二丁基锡类催化剂，任选的质子转移催化剂(若第三步骤没有添加催化剂则质子转移催化剂为必需的)，任选地在此步中而不是在第3步中添加DBU类氮杂多环催化剂；

3)在40-60℃下使水相乳化至油相中，该步引发形成囊壁的物质在水滴上发生原位聚合反应，任选地在聚合反应开始后将水相加至油相中约5-30分钟之后加入油溶性催化剂(若步骤2中没有添加催化剂则为必需的)，所述催化剂优选DBU或任何类似的氮杂多环催化剂；

4)将温度升高至60至100℃以固化微囊；

5)最后向所得的微囊在油中的分散体中加入其他油溶性或可分散于油中的辅剂、表面活性辅剂、任选的粘土、铝硅酸盐、粘度调节剂、抗氧化剂、紫外线防护剂、湿润剂、芳香剂、催吐剂、消泡剂；任选事先将这些辅剂溶解于一部分相同非极性溶剂中再加入。

9.如权利要求8所述的方法，其中步骤1)的水相中存在分散于水中的活性成分或表面活性剂，条件是它们与步骤2)中所选的油相没有亲和力，即它们基本不溶于所述油相。

10.如权利要求8所述的方法，其中至少一种待微囊化化合物是对于任何生物实体具有生物活性的成分，条件是所述化合物不会因为与所述方法中存在的任何化合物或化合物的混合物反应或者由于方法中的条件，特别是发生热降解和与形成囊壁的物质反应，而失去生物学活性。

11.如权利要求8所述的方法，其中至少一种待微囊化化合物是农业化学活性成分。

12.如权利要求8所述的方法，其中至少一种待微囊化化合物是化妆品、药学、医学、营养学、通过生物技术获得的活性成分。

13.如权利要求11所述的方法，其中所述生物学活性农用化学品选自于以下化合物，其中化合物的最大浓度不得超过其在水中溶解度：乙酰甲胺磷、啶虫醚、三氟缩草醚钠、丙烯醛、涕灭威、禾草灭、氨唑草酮、酰嘧磺隆、杀草强、氨基磺酸铵、磺草灵、磺草灵钠盐、四烯雌酮、四烯雌酮盐酸盐、四唑嘧磺隆、苄嘧磺隆、灭草松、碳酸氢钾、碳酸氢钠、双丙氨磷、双丙氨磷钠、双草醚、灭瘟素、硼砂、溴苯腈庚酸盐、溴硝丙二醇、丁酮威、丁酮氧威、仲丁胺、卡草胺、杀螟丹盐酸盐、氯醛糖、矮壮素、氯乙酸钠、氯磺隆、醚磺隆、苯哒嗪钾、二氯吡啶酸-乙醇胺、二氯吡啶酸、硫酸铜、氰酰胺、灭蝇胺、2，4-D-二甲基铵、2，4-D-钠、2，4-D、2，4-D-三乙醇胺、茅草枯、丁酰肼、棉隆、2，4-DB-钠、甲基内吸磷、麦草畏、二氯丙烯胺、2，4-滴丙酸钾、2，4-滴丙酸、敌敌畏、禾草灵、百治磷、环虫腈、野燕枯偏硫酸盐(difenzoquat metilsulfate)、二氟吡隆、敌草克、噻节因、乐果、呋虫胺、特乐酚-二乙醇胺、敌草快、DNOC、草多索、乙烯利、乙氧嘧磺隆、二溴乙烷、氰菌胺、精噁唑禾草灵、硫酸亚铁、氟啶虫酰胺、双氟磺草胺、氟酮磺隆、氟丙酸钠、氟草烟、氟黄胺草醚、甲酰胺磺隆、甲醛、杀螨脒、杀木膦、三乙膦酸铝、噻唑磷、赤霉酸、草胺膦、草甘膦-异丙基胺盐、草硫膦、草甘膦钠盐、草甘膦铵盐、草甘膦、双胍辛乙酸盐、GY-81、六嗪酮、氰化氢、8-羟基喹啉硫酸盐、恶霉灵、抑霉唑硫酸盐、甲氧咪草烟、灭草烟、灭草喹铵、双胍辛胺乙酸盐、甲基碘磺隆、碘苯腈钠盐、碘苯腈、盐酸春雷霉素水合物、马来酰肼、马来酰肼钾盐、MCPA-钠、MCPA-钠、甲哌啶、氯化汞、甲磺胺磺隆、甲基磺草酮、甲霜灵、精甲霜灵、威百亩、甲胺磷、灭多威、甲基砷酸、DSMA、MSMA、甲基溴、甲基碘、异硫氰酸甲酯、磺草唑胺、甲磺隆、速灭磷、久效磷、代森钠、抑草生钠盐、尼古丁、烯啶虫胺、邻硝基苯酚钠、对硝基苯酚钠、5-硝基愈创木酚钠、恶霜灵、草氨酰、环氧嘧磺隆、乙酰甲胺磷、百草枯、五氯酚酸钠、乙酸苯汞、2-苯基苯酚钠、磷酰胺酮、磷化氢、膦酸、毒莠定三异丙醇胺盐、毒莠定钾盐、抗蚜威、多氧霉素、多氧菌素B、氟嘧磺隆、霜霉威盐酸盐、霜霉威、丙苯磺隆、氟磺隆、嘧草硫醚、咯喹酮、喹草酸、玉嘧磺隆、沙巴达、稀禾定、氯酸钠、葚孢菌素、链霉素倍半硫酸盐、马钱子碱、甲磺草胺、2，3，6-TBA、三氯乙酸、TCA-钠、噻虫嗪、噻磺隆、杀虫环草酸氢盐、久效威、肟草酮、醚苯磺隆、敌百虫、绿草定、三氟啶磺隆钠、氟菌唑、氟胺磺隆、地中海实蝇引诱剂、混灭威、抗倒酯(trinexapac-ethyl)、抗倒酯(trinexapac)、有效霉素、蚜灭多、华法林、丙烯腈、涕灭氧威、草毒死、胺丙膦酸(ampropylfos)、新烟碱、三氧化二砷、丁噻咪草酮、氯苯甲脒；杀虫脒、三丁氯苄膦、杀鼠嘧啶、放线菌酮、脱氢乙酸、田乐磷；氧田乐磷(demephion-O)；硫田乐磷(demephion-S)、砜吸磷、甲氟磷、二氧威、2，4-滴乙基硫酸钠；赛松钠、DKA-24、敌菌酮、EI 1642、乙烯硅、磺噻隆、磺噻隆、驱蚊醇、地可松、非草隆、非草隆-TCA、氟硫隆、丁硫环磷、草甘二膦、草甘二膦、2-肼基乙醇、异索威(isolane)、LS830556、2-甲氧基乙基氯化汞、MG 191、游霉素、硝乙脲噻唑(nithiazine)、硫环磷、氰酸钾、胺丙威；硫菌威盐酸盐、八甲磷、氟化钠、六氟硅酸钠、TEPP。

14.如权利要求8所述的方法，其中所述油相包含二丁基锡催化剂，所述催化剂事先用合适的溶剂稀释加入，所述溶剂优选丁内酯。

15.如权利要求8所述的制备包含微囊的制剂组合物的方法，所述微囊的囊壁内包封至少一种水溶性或水分散性生物活性化合物，所述囊壁由至少一种甘脲树脂和异氰酸酯树脂以及任选的TMXDI反应形成，所述方法包括：

1)提供水相，其中包含至少一种待微囊化的化合物，优选至少一种水溶性农用化学品，任选至少一种水溶性表面活性成分，

2)提供油相，其中包含至少一种基本不溶于水的非极性溶剂，形成囊壁的物质选自于以下物质：甘脲树脂、优选完全丁氧基化的甘脲树脂、脂肪族异氰酸酯树脂，优选

 3741化学类型，并优选与TMXDI组合；以及至少油溶性表面活性成分，优选LP-6和/或

 4914型，以及任选的非氮化质子转移催化剂(若第三步骤没有添加催化剂则为必需的)，

3)在40-60℃下使水相乳化至油相中，该步引发形成囊壁的物质在水滴上发生原位聚合反应，任选在聚合反应开始后将水相加至油相中约5-30分钟之后加入DBU类的油溶性氮杂催化剂(若步骤2中没有添加催化剂则为必需的)，

4)将温度升高至60-100℃以固化微囊，

5)加入必要的辅剂制备功能上可以接受的农业制剂，所述辅剂优选至少两种表面活性剂，任选至少一种基于铝硅酸盐的物质或提供与其相同的功能的物质，所有这些辅剂任选地处于非极性有机溶剂中，最优选与步骤2)的油相中存在的溶剂相同的溶剂。

16.如权利要求15所述制备的制剂组合物，任选地在权利要求15的步骤5)中加入必要的粘合剂和辅剂以制备水分散性颗粒制剂，其优选选自于乙氧基化三苯乙烯基酚、磷酸化的乙氧基化三苯乙烯基酚的TEA、EO/PO嵌段共聚物、脂肪酸甲酯乙磺酸钠、烷基萘磺酸钠、甲酚甲醛缩合物的钠盐、乙氧基化脂肪醇、月桂基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、淀粉、糊精、环糊精、粘土、铝硅酸盐。

17.如权利要求8或15所述的农用化学品微囊制剂组合物，其中所述油相包含至少一种选自于以下化合物的化合物：酰嘧磺隆、苄嘧磺隆、氯嘧磺隆、氯磺隆、醚磺隆、环丙嘧磺隆、胺苯磺隆、乙氧嘧磺隆、啶嘧磺隆、氟啶嘧磺隆、甲酰胺磺隆、氯吡嘧磺隆、咗吡嘧磺隆、甲基碘磺隆、甲基二磺隆、甲磺隆、烟嘧磺隆、环氧嘧磺隆、氟嘧磺隆、氟磺隆、吡嘧磺隆、玉嘧磺隆、磺酰磺隆、噻磺隆、醚苯磺隆、苯磺隆、三氟啶磺隆、氟胺磺隆、三氟甲磺隆，注意这些分子的任何衍生物也包括在本权利要求中，任选其烷基衍生物、去烷基化衍生物和/或其油溶性盐，或者，如果存在多于一种所述种类的磺酰脲，则如方法权利要求8所述微囊化或将水溶性盐微囊化入如权利要求1所述的微囊中。

18.如权利要求8或15所述的农业化学制剂组合物，其中除存在水溶性或水分散性微囊化农用化学品之外，还包含分散于油相中的至少一种化合物，所述分散优选通过在单独的一部分不含微囊的油相中研磨所述化合物，然后将研磨后的化合物与所述部分一起与微囊化的部分混合而进行。

19.如权利要求8或15所述的CS、CX、WDG、ZC、CS-EC、OD(油分散体)类型的农业化学制剂组合物，其中至少一种水溶性微囊化农用化学品选自于：草甘膦、草胺膦、草胺膦、百草枯、敌草快、矮壮素、2，4-D，其可以是任何形式，优选盐形式；油相包含吡氟草胺或至少一种芳氧基苯氧基丙酸酯，优选精喹禾灵或喔草酯或精恶唑禾草灵。

20.如权利要求8或15或17所述的农用化学品制剂组合物，其中所述微囊化农用化学品是草甘膦和/或草胺膦和/或草硫磷，其可以是任何形式，任选为盐形式；油相包含烟嘧磺隆。

21.如权利要求8或15或17所述的农用化学品制剂组合物，其中所述微囊化农用化学品至少是“quat”除草剂，优选选自任何形式的百草枯、敌草快、矮壮素，任选为卤化物形式，更优选溴化物或氯化物，并且油相包含磺酰脲或磺酰胺除草剂。

22.如权利要求8或15或17所述的农用化学品制剂组合物，其中所述微囊化农用化学品是草甘膦和/或草胺膦和/或草硫磷，其可以是任何形式，优选盐形式；并且油相包含乳氟禾草灵。

23.水分散性颗粒剂类型的农业化学制剂组合物，其包含如权利要求1所述的微囊。

24.zC类型(混悬剂浓缩物加胶囊混悬剂)的农业化学制剂组合物，其包含如权利要求1所述的微囊。

25.由乳剂浓缩物加胶囊混悬剂的组合组成的农业化学制剂组合物，其包含如权利要求1所述的微囊。

26.农业化学制剂，其特征为包含：

a)包含水性核心的反相微囊(RPμ)，其中存在至少一种水溶性活性成分，

b)包含油性核心的正相微囊(NPμ)，其中存在至少一种油溶性活性成分。

27.如权利要求26所述的农业化学制剂，其中所述微囊a)的特征在于其是如权利要求1所述的微囊。

28.如权利要求27所述的农业化学制剂，其中所述微囊b)的特征在于其具有混合聚合物囊壁，所述囊壁由形成囊壁的物质异氰酸酯和甘脲反应制备。

29.如权利要求26所述的农业化学制剂，其特征在于其是水性制剂(water-based formulation)形式，其中混悬有微囊a)和b)。

30.如权利要求26所述的农业化学制剂，其特征在于其是油性制剂(oil-based formulation)形式，其中混悬有微囊a)和b)。

31.如权利要求26所述的农业化学制剂，其特征在于其是水分散性颗粒剂形式。

32.如权利要求26所述的农业化学制剂，其特征在于其是混合微囊CXa)和b)的混悬剂浓缩物和胶囊混悬剂形式。

33.如权利要求26所述的农业化学制剂，其特征在于其是混合微囊CXa)和b)的乳剂浓缩物和胶囊混悬剂形式。

34.如权利要求26所述的农业化学制剂，其是混合微囊CX a)和b)的油性分散体浓缩物和胶囊混悬剂形式。

35.如权利要求26所述的农业化学制剂或根据权利要求15制备的农业化学制剂，其特征在于其中将活性成分组合以具有不同的生物学作用，优选以下组合：杀真菌剂+除草剂、杀真菌剂+杀虫剂、杀虫剂+除草剂、杀虫剂+植物生长调节剂、杀虫剂+化学信息素，条件是在存在两种不同的如权利要求26的a)和b)所述的微囊的情况下，每种类型的微囊包含生物活性不同的物质(就待控制的目标活有机体而言)。

36.制备包含如权利要求26所述的微囊的农业化学制剂的方法，其包括：

1)制备微囊RPμ的油性混悬液，

2)制备微囊NPμ的水性混悬液，

并且两者择一地：

i)使用表面活性剂或更优选地使用表面活性剂的混合物(占NPμ制剂总重量的1-50％，优选5-25％，更优选10-20％)将RPμ混悬剂乳化入NPμ中，所述表面活性剂的HLB值为7-14，优选8-14，更优选9-13，或

ii)使用表面活性剂或更优选地使用表面活性剂的混合物(占NPμ制剂总重量的1-50％，优选5-25％，更优选10-20％)将NPμ混悬剂乳化入RPμ中，所述表面活性剂的HLB值为1-7，优选1-5，更优选2-5。

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