CH617936A5 - - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel II

25

(II)

mit einer Verbindung der Formel III

Y \

A C Z

(III),

45 B

worin eines der Symbole X und Y einen reaktiven Rest und das andere eine Aminogruppe und A und B jeweils einen niederen ' Alkoxy-Substituenten bedeuten, umsetzt, das Verfahrensprodukt anschliessend mit Ammoniak behandelt, und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.

Bedeutet X eine reaktive Gruppe, so kommen hierfür hauptsächlich Halogenid- und Sulfonylreste, z. B. der Methyl-sulfonyl- oder p-Toluolsulfonylrest, in Frage.

Bedeutet Y eine reaktive Gruppe, so kommen hierfür insbesondere niedere Alkoxy- bzw. Alkylmercaptogruppen in Betracht.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III wird zweckmässigerweise in organischen Lösungsmitteln, z. B. Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser und unter Zusatz einer Base, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, durchgeführt.

Die Behandlung mit Ammoniak erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Dioxan, niederer Alkohol, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser.

617936

Die pharmakologisch verträglichen Salze werden beispielsweise durch Neutralisation der freien Aminogruppe der Verbindungen der Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren hergestellt. Hierzu eignen sich z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, s Milchsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Alkylsulfon-säuren.

Die Verbindungen der Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Salze können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Äthanol, Dimethylsulfoxyd, 1S Komplexbildner, z. B. Äthylendiamintetraessigsäure, hochmolekulare Polymere, z. B. flüssiges Polyäthylenoxid, zur Viskositätsregulierung oder Polyoxyäthylenderivate von Sorbitanhydriden.

Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methyl-cellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren, wie Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar, Calcium-phosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette oder feste hochmolekulare Polymere, z. B. Polyäthylenglykole. 25

Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süsstoffe enthalten.

Für die äusserliche Anwendung können die Verbindungen der Formel I auch in Form von Pudern und Salben verwendet werden; sie werden dazu z. B. mit pulverförmigen, physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln bzw. üblichen Salbengrundlagen vermischt.

Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel

N-[3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-s-triazolo-[4,3-b]pyridazin-6-yl]-acetamidin 2 g 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-amino-s-triazolo-[4,3-b]pyridazin rührt man mit 20 ml Orthoessigsäureäthylester und 10 ml Acetanhydrid 30 Minuten bei 130°C. Dann dampft man bei 70°C im Vakuum ein, löst den Rückstand in 30 ml einer Mischung aus Isopropanol und Dioxan (7:3), versetzt mit Aktivkohle, filtriert und versetzt das klare Filtrat unter Rühren bei Raumtemperatur mit 3 ml konz. wässr. Ammoniak. Nach ca. 15 Minuten wird das ausgefallene Kristallisat abgesaugt, mit Isopropanol und Äther gewaschen und bei 110°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,88 g N-[3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl]-acetamidin vom Fp. 256-260°C (Aufschäumen).

B

Claims (2)

1. 617 936

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-s-triazolo[4,3-b]pyridazinen der Formel I

   worin Z eine Methylgruppe oder eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierte Aminogruppe bedeutet, sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen, 20

   dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

   (II)

   mit einer Verbindung der Formel III

   Y

   A-

   B/

   C Z

   (HI),

   worin eines der Symbole X und Y einen reaktiven Rest und das andere eine Aminogruppe und A und B jeweils einen niederen Alkoxy-Substituenten bedeuten, umsetzt und das Verfahrensprodukt anschliessend mit Ammoniak behandelt.
2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln mit Säure in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.

   so

   55

   60

   In der Literatur sind viele antimikrobiell wirksame Nitro-imidazole beschrieben worden, die vornehmlich als Mittel gegen Protozoen, z. B. Trichomonaden, und Salmonellen wirksam sind (vgl. beispielsweise DE-OS 1 920 635). Ausserdem sind in der DE-OS 2 261 692 eine Reihe von Nitroimidazolyl-trhi/olo-pyridazinen mit Amidinresten beschrieben.

   ì; wurde nun gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel I

   65

   worin Z eine Methylgruppe oder eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest, der vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, substituierte Aminogruppe bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, eine überraschend hohe antimikrobielle Aktivität in vitro, sowohl gegen Bakterien und Trichomonaden als auch in vivo (systemische Wirksamkeit) besitzen.