CH619696A5

CH619696A5 -

Info

Publication number: CH619696A5
Application number: CH615276A
Authority: CH
Inventors: Herbert Berger; Rudi Gall; Max Thiel; Wolfgang Schaumann; Wolfgang Voemel
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1975-05-22
Filing date: 1976-05-17
Publication date: 1980-10-15
Also published as: DE2522688A1; AT349005B; FR2311537B1; FR2311537A1; CA1066277A; NL7605385A; HU172451B; AR210887A1; AU1419976A; DD125765A5; JPS51143666A; BE842083A; ATA367576A; GB1480892A; US4069330A; ES448065A1; SE7605619L

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer 3-Nitropyrazolderivate der Formell

°2n.

w a

i worin

Rj einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest; und R2 und R3 je eine Alkylgruppe oder zusammen eine 4- oder 5gliedrige Alkylenbrücke, die durch Sauerstoff oder die Gruppe > N-R, wobei R einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest darstellt, unterbrochen sein kann,

bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

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in Gegenwart von Formaldehyd mit einem-Amin der Formel III

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umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzimg in wässrigem Medium durchführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels durchführt.

4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei erhöhter Temperatur durchfuhrt.

Die Erfindimg betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Nitropyrazolderivate der Formel I wie in Patentanspruch 1 definiert.

Die in der Definition der Substituenten erwähnten Alkyl-gruppen können geradkettig oder verzweigt sein und weisen allgemein 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3, Kohlenstoffatome auf.

Die neuen Verbindungen der Formel I haben eine ausgezeichnete antimikrobielle Wirkung sowohl in vitro als auch in vivo. Dabei ist insbesondere ihre systemische Wirkung hervorzuheben.

Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des in Patentanspruch. 1 definiertbn Verfahrens hergestellt. 5 Die Umsetzung kann in üblicher Weise in wässrigem Medium, vorteilhafterweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z.B. Methanol, bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Die Überführung der Verfahrensprodukte in ihre physiolo-10 gisch verträglichen Salze kann durch Neutralisation der basi-. sehen Aminogruppe der Verbindungen der Formel I mit nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren bewerkstelligt weiden. Geeignete Säuren sind z.B. Salzsäure, Schwefèlsâure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essig-15 säure, Milchsäure, Zitronensäure; Oxalsäure, Äpfelsäure, Sali-cylsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Alkyl-sülfonsäuren. '

Die Verbindungen der Formel I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injek-20 tionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungs-( mittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Äthanol, Dime-' thylsulfoxyd, Komplexbildner, wie Äthylendiamintetraessig-25 säure, hochmolekulare Polymere, wie flüssiges Polyäthylenoxyd, zur Viskositätsregulierung oder Polyoxyäthylenderivate von Sorbitanhydriden. Da die neuen Verbindungen als Mannich-Basen mit Säuren neutrale wässrige Lösungen ergeben, ist es auch möglich, ohne Zuhilfenahme von Lösungsvermitt-30 lern wässrige Injektionslösungen herzustellen.

Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Me-thylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren, wie Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar, Cal-ciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche 35 Fette oder feste hochmolekulare Polymere, wie Polyäthylen-glykole. Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen • können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten.

Ausser den in den Beispielen genannten Verbindungen 40 sind die nachstehend aufgeführten besonders bevoizugt: 1 -Äthyl-3-nitro-4-pyrazol-N-(pyrrolidino-methyl)-carboxa-mid;

1 -MethyI-3 -nitro-4-pyrazol-N-(4- ß-hydroxyäthyl-1 -piperazi-tiyl-methyl)-carboxamid; und 45 l-(2-Hydroxyäthyl)-3-nitro-4-pyrazol-N-(4-methyl-l-piperazi-nyl-methyl)-carboxamid.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

50 ' Beispiel 1

l-(2-Hydroxyäthyl)-3-nitro-4-pyrazol-N-(pyrrolidino-methyl)--carboxamid

2 g l-(2-Hydroxyäthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid rührt man mit 7,5 ml Methanol, 1,7 ml Pyrrolidin und 1,8 ml 37%-55 iger, wässriger Formaldehyd-Lösung 4 Stunden unter Rück-fluss und dampft die Lösung im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in Chloroform, filtriert nach dem Trocknen mit Natriumsulfat ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Den öligen Rückstand lässt man einige Tage kristallisieren, ver-60 reibt dann mit wenig Isopropanol und lässt zwei Tage in der Kälte stehen. Das erhaltene Kristallisat saugt man ab, wäscht mit wenig Isopropanol und Äther und trocknet bei 60°C im Vakuum, wobei 1,8 g l-(2-Hydroxyäthyl)-3-nitro-4-pyrazol--N-(pyrrolidino-methyl)-carboxamid als hellgelbes Produkt 65 vom Fp. 104-106°C erhalten werden.

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Beispiel 2

l-Methyl-3-nitro-4-pyrazol-N-(piperidino- methylj-carboxamid 1,7 g l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid rührt man mit 0,85 g (1 ml) Piperidin, 6 ml Methanol und 0,75 ml 37%iger, wässriger Formaldehyd-Lösung 2Vi Stunden unter Rückfluss. Dann gibt man 0,3 ml Piperidin zu und rührt weitere 114 Stunden unter Rückfluss. Man versetzt erneut mit 0,7 ml Piperidin und 0,75 ml 37%iger Formaldehyd-Lösung, rührt weitere 4 Stunden unter Rückfluss und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Den Rückstand reibt man mit Wasser an und trocknet im Vakuum erst bei Raumtemperatur, dann bei 80°C. Man erhält 1,99 g l-Methyl-3-nitro-4-pyrazol-N-(piperidino-methyl)--carboxamid als weisses Produkt vom Fp. 142-144°C.

Beispiel 3

l-Methyl-3-nitro-4-pyrazol-N-(pyrrolidino-methyl)-carboxamid

1 g l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolcarbòxamid rührt man mit 35 ml Methanol, 1 ml Pyrrolidin und 0,9 ml 37%iger, wässriger Formaldehyd-Lösung 4 Stunden unter Rückfluss und dampft die Lösung im Vakuum ein. Den Rückstand reibt man mit Wasser an, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet bei 80°C im Vakuum. Man erhält 1,12 g l-Methyl-3-nitro-4-pyrazol-N--(pyrrolidino-methyl)-carboxamid als weisses Produkt vom Fp. 127-130°C.

Eine Probe der Substanz, in Wasser suspendiert, geht nach Zugabe von Essigsäure bis zum pH-Wert ~ 5-6 in Lösung und kristallisiert nach Zugabe von überschüssiger 2 n-Natronlauge wieder aus.

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Beispiel 4

l-Methyl-3-nitro-4-pyrazol-N-(diäthylamino-methyl)-carboxa-mid

1 g l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid rührt man mit io 3,5 ml Methanol, l',21 ml Diäthylamin und 0,9 ml 37%iger, wässriger Formaldehyd-Lösung 4 Stunden unter Rückfluss. Man gibt nochmals 0,4 ml Diäthylamin und 0,3 ml Formaldehyd-Lösung zu, rührt weitere 2 Stunden unter Rückfluss und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Den Rückstand löst i5 man in Chloroform, trocknet mit Natriumsulfat und dampft die Lösung ein. Den Eindampfrückstand (1,3 g) reibt man mit Isopropyläther an und trocknet die erhaltenen Kristalle im Vakuum bei Raumtemperatur. Man erhält so 0,96 g 1-Methyl--3-nitro-4-pyrazol-N-(diäthylamino-methyl)-carboxamid vom 2o Fp. 69-71 °C (ab 65°C Veränderung).

In analoger Weise erhält man aus l-Methyl-3-nitro-4-pyra-zol-carboxamid, Morpholin und 37%iger Formaldehyd-Lösung l-Methyl-3-nitro-4-pyrazol-N-( morpholino-methyl)-carbo-xamid vom Fp. 128-129°C (ab 123°C Veränderung).