CH578546A5

CH578546A5 - 1,3,4,5-tetrahydro 2H-1,4-benzodiazepin-2-ones - by selective oxidn of 4-acyl benzodiazepines

Info

Publication number: CH578546A5
Application number: CH1182273A
Authority: CH
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1972-08-17
Filing date: 1973-08-16
Publication date: 1976-08-13
Also published as: SE405971B; NL7311309A; ATA713273A; SE7311180L; CA969943A; AT326130B; JPS4941392A; HU166498B

Description


  
 



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von   l,3,4,5-Tetrahydro-2H-l,4-benzo-    diazepin-2-onderivaten der Formel:
EMI1.1     
 worin R1 Wasserstoff, Niederalkyl, Halogenalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl oder Acyloxyalkyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, R3 Formyl, Niederalkanoyl, Aroyl oder Carbobenzoxy bedeutet, X Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl darstellt und Y Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Nitro bedeutet, und deren Salzen.



   Die obigen Verbindungen der Formel I sind brauchbar als Arzneimittel, wie Sedativa, Antispasmodica oder Muskelrelaxantien, und auch als Zwischenprodukte für andere wichtige Benzodiazepinderivate, beispielsweise in 4- und 5-Stellung unsubstituierte Benzodiazepine, die durch Oxydation der Verbindungen der Formel I hergestellt werden können und in Arzneimitteln, wie Sedativa, Antispasmodica oder Muskelrelaxantien, brauchbar sind.



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein vorteilhaftes Verfahren zur technischen Herstellung derartiger wertvoller Verbindungen.



   Es sind bereits Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bekannt. Beispielsweise liefert die Oxydation von   1 -Methyl-5-phenyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-      -1,4-benzodiazepin    mit Chromsäureanhydrid und Schwefelsäure in Aceton die entsprechende Verbindung der Formel I in 15,4% Ausbeute. [J. Org. Chem., Bd. 30, 1308   (1965)1.   



   Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Acylbenzodiazepinderivat der Formel:
EMI1.2     
 worin R1, R2, R3, X und Y die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, mit einem Oxydationsmittel behandelt, wobei das entsprechende Benzodiazepin-2-onderivat der Formel I in guter Ausbeute erhalten wird, weil die Verbindung der Formel II selektiv nur in der 2-Stellung des Benzodiazepinringes oxydiert wird.



   Ferner können die Ausgangsmaterialien für das Verfahren gemäss vorliegender Erfindung leicht als Nebenprodukte des technischen Verfahrens zur Herstellung von   2,3-Dihydro-1H-    -1,4-benzodiazepinderivaten durch Umsetzung von 2,3-Dihy   dro-lH-1,4-benzodiazepin-2-onderivaten    mit Reduktionsmitteln erhalten werden.



   Somit ermöglicht die vorliegende Erfindung die Verwertung dieser Nebenprodukte.



   Das Verfahren gemäss vorliegender Erfindung kann ausgeführt werden, indem man die 4-Acylbenzodiazepinderivate der Formel II mit einem geeigneten Oxydationsmittel behandelt und erforderlichenfalls das resultierende Produkt hydrolysiert. Es ist günstig, als Oxydationsmittel Chromtrioxyd, Kaliumpermanganat oder eine Persäure, z.B. Peressigsäure oder Perbenzoesäure, zu verwenden, obgleich das Verfahren nicht auf diese Oxydationsmittel beschränkt ist.



   Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt. Beispiele verwendbarer Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Essigsäure, Schwefelsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Äthanol oder beliebige andere inerte Lösungsmittel, die die Reaktion nicht hemmen. Die Wahl des Lösungsmittels hängt von den verwendeten Ausgangsmaterialien und dem verwendeten Oxydationsmittel ab.



   Die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur ausgeführt, kann aber durch Erhitzen oder Kühlen geregelt werden.



   Zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der Formel I, worin R3 Wasserstoff darstellt, wird das Oxydationsprodukt weiter hydrolysiert. Die Hydrolyse kann vorzugsweise in Gegenwart von Wasser oder einem Alkohol, z.B. Methanol oder Äthanol, mit einem Verseifungsmittel ausgeführt werden.



   Beispiele von Verseifungsmitteln sind Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, Alkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, und Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat.



   Erfindungsgemäss können beispielsweise die folgenden   1,3 ,4,5-Tetrahydro-2H- 1 ,4.benzodiazepin-2-on-derivate    hergestellt werden:    5-Phenyl-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1    ,4-benzodiazepin -2-on,
1 -Methyl-5-phenyl-7-chlor- 1 ,3,4,5-tetrahydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on,
1 -Äthyl-4-acetyl-5-phenyl-7-chlor- 1 ,3,4,5-tetrahydro-2H   -1 ,4-benzodiazepin-2-on,   
1 -Cyclopropylmethyl-5-phenyl-7-chlor-   1,3,4,5-tetrahydro-    -2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on,
1 -Methyl-4-acetyl-5-phenyl-7-nitro-   1,3 ,4,5-tetrahydro-2H-    -1,4-benzodiazepin-2-on,    l-Methyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1 1,3 ,4,5-tetrahydro-2H - 1 ,4-benzodiazepin-2-on,   
1   -Methyl-4-acetyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1      ,4,5-tetra-    hydro-2H-1 

   ,4-benzodiazepin-2-on,    4-Formyl-5-(o-tolyl)-7-nitro-1,3    ,4,5-tetrahydro-2H-1   ,4-    -benzodiazepin-2-on,
4-Benzoyl-5-phenyl-7-trifluormethyl-   1,3,4,5-tetrahydro-    -2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on,
1   .Methyl-5-(o.fluorphenyl)-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-      -1 ,4-benzodiazepin-2-on,   
1   -Methyl-4-carbobenzyloxy-5-phenyl-7-chlor-1      ,3,4,S4etra-    hydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on,    1 -Methyl-4-acetyl-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-    -benzodiazepin-2-on,
1   -(p-Methoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-    1,3   Pg-tetrahydro-    -2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on,      1 -(p-Athoxyäthyl)-4-acetyl-5-phenyl-7-chlor- 1,3,4,5-tetra-    hydro-2H-1 

   ,4-benzodiazepin-2-on,    l-(pMethoxypropyl) -5-(o-fluorphenyl)- 1,3 ,4,5-tetrahydro- -2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on,
1 -(e-Acetoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor- 1 ,3,4,5-tetrahydro-    -2H-1   ,4-benzodiazepin-2-on,   
1   -Cyclopropylmethyl-5-(o-fiuorphenyl)-7-chlor-    1,3,4,5   4etrahydro-2H-    1 ,4-benzodiazepin-2-on,    1 -Cyclopropyhnethyl-5-phenyl-7-nitro- 1,3 ,4,5-tetrahydro-    -2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on.



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.



   Beispiel I
Eine Lösung von 0,7 g Kaliumpermanganat in 13 ml Wasser   wurde    tropfenweise zu einer Lösung von 1,0 g   l-Methyl-    -4-acetyl-5-phenyl-7-chlor-2,3   ,4,5-tetrahydro-1H-    1 ,4-benzodiazepin in 30 ml Dioxan gegeben, worauf das Gemisch 3 Stunden lang bei   25"C    gerührt wurde.



   Nach dem Abkühlen wurden 3 ml Ameisensäure zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert und das unlösliche Material mit Dioxan und Wasser gewaschen.



   Das resultierende Filtrat wurde mit wässrigem Ammoniak neutralisiert, worauf das Dioxan im Vakuum verdampft wurde.



   Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform verdampft, wobei man 1,0 g 1-Methyl-4-acetyl   -S-phenyl-7-chlor-    1,3 ,4,5-tetrahydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2 -on erhielt.



   Durch Kristallisation aus Äther erhielt man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 177 bis   182"C.   



   Beispiel 2
Eine Lösung von 0,1 g   1-Methyl-4-acetyl-5-phenyl-7-chlor-      -1,3 ,4,5-tetrahydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on    in 2,5 ml Äthanol wurde mit einem Gemisch aus 0,5 ml konzentrierter Salzsäure und 0,5 ml Wasser versetzt.

 

   Das resutierende Gemisch wurde 40 Stunden lang bei 50 bis   55"C    gerührt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde das Reaktionsgemisch auf   5"C    abgekühlt, worauf die ausgefällten Kristalle abfiltriert wurden; man erhielt   l-Methyl-    -5-phenyl-7-chlor- 1,3 ,4,5-tetrahydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2 -on-hydrochlorid in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 266 bis   269"C    (Zersetzung).



   Das Hydrochlorid wurde mit wässrigem Ammoniak neutralisiert, um die freie Base   l-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5-    -tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, farblose Prismen vom Schmelzpunkt 110 bis   112"C,    freizusetzen.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 1,3 ,4,5-Tetrahydro-2H- 1,4- -benzodiazepin-2-onderivaten der Formel: EMI2.1 worin R1 Wasserstoff, Niederalkyl, Halogenalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl oder Acyloxyalkyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, R3 Formyl, Niederalkanoyl, Aroyl oder Carbobenzoxy bedeutet, X Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl darstellt und Y Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Nitro bedeutet, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Acylbenzodiazepinderivat der Formel: EMI2.2 mit einem Oxydationsmittel umsezt.

UNTERANSPROCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen zu entsprechenden Verbindungen, worin R3 Wasserstoff darstellt, mit Hilfe eines Verseifungsmittels hydrolysiert.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Chromtrioxyd, Kaliumpermanganat oder eine Persäure verwendet.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Kaliumpermanganat verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der vorangehenden Unteransprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels ausführt.