Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von l,3,4,5-Tetrahydro-2H-l,4-benzo- diazepin-2-onderivaten der Formel:
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worin R1 Wasserstoff, Niederalkyl, Halogenalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl oder Acyloxyalkyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, R3 Formyl, Niederalkanoyl, Aroyl oder Carbobenzoxy bedeutet, X Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl darstellt und Y Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Nitro bedeutet, und deren Salzen.
Die obigen Verbindungen der Formel I sind brauchbar als Arzneimittel, wie Sedativa, Antispasmodica oder Muskelrelaxantien, und auch als Zwischenprodukte für andere wichtige Benzodiazepinderivate, beispielsweise in 4- und 5-Stellung unsubstituierte Benzodiazepine, die durch Oxydation der Verbindungen der Formel I hergestellt werden können und in Arzneimitteln, wie Sedativa, Antispasmodica oder Muskelrelaxantien, brauchbar sind.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein vorteilhaftes Verfahren zur technischen Herstellung derartiger wertvoller Verbindungen.
Es sind bereits Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bekannt. Beispielsweise liefert die Oxydation von 1 -Methyl-5-phenyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH- -1,4-benzodiazepin mit Chromsäureanhydrid und Schwefelsäure in Aceton die entsprechende Verbindung der Formel I in 15,4% Ausbeute. [J. Org. Chem., Bd. 30, 1308 (1965)1.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Acylbenzodiazepinderivat der Formel:
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worin R1, R2, R3, X und Y die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, mit einem Oxydationsmittel behandelt, wobei das entsprechende Benzodiazepin-2-onderivat der Formel I in guter Ausbeute erhalten wird, weil die Verbindung der Formel II selektiv nur in der 2-Stellung des Benzodiazepinringes oxydiert wird.
Ferner können die Ausgangsmaterialien für das Verfahren gemäss vorliegender Erfindung leicht als Nebenprodukte des technischen Verfahrens zur Herstellung von 2,3-Dihydro-1H- -1,4-benzodiazepinderivaten durch Umsetzung von 2,3-Dihy dro-lH-1,4-benzodiazepin-2-onderivaten mit Reduktionsmitteln erhalten werden.
Somit ermöglicht die vorliegende Erfindung die Verwertung dieser Nebenprodukte.
Das Verfahren gemäss vorliegender Erfindung kann ausgeführt werden, indem man die 4-Acylbenzodiazepinderivate der Formel II mit einem geeigneten Oxydationsmittel behandelt und erforderlichenfalls das resultierende Produkt hydrolysiert. Es ist günstig, als Oxydationsmittel Chromtrioxyd, Kaliumpermanganat oder eine Persäure, z.B. Peressigsäure oder Perbenzoesäure, zu verwenden, obgleich das Verfahren nicht auf diese Oxydationsmittel beschränkt ist.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt. Beispiele verwendbarer Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Essigsäure, Schwefelsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Äthanol oder beliebige andere inerte Lösungsmittel, die die Reaktion nicht hemmen. Die Wahl des Lösungsmittels hängt von den verwendeten Ausgangsmaterialien und dem verwendeten Oxydationsmittel ab.
Die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur ausgeführt, kann aber durch Erhitzen oder Kühlen geregelt werden.
Zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der Formel I, worin R3 Wasserstoff darstellt, wird das Oxydationsprodukt weiter hydrolysiert. Die Hydrolyse kann vorzugsweise in Gegenwart von Wasser oder einem Alkohol, z.B. Methanol oder Äthanol, mit einem Verseifungsmittel ausgeführt werden.
Beispiele von Verseifungsmitteln sind Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, Alkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, und Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat.
Erfindungsgemäss können beispielsweise die folgenden 1,3 ,4,5-Tetrahydro-2H- 1 ,4.benzodiazepin-2-on-derivate hergestellt werden: 5-Phenyl-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1 ,4-benzodiazepin -2-on,
1 -Methyl-5-phenyl-7-chlor- 1 ,3,4,5-tetrahydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on,
1 -Äthyl-4-acetyl-5-phenyl-7-chlor- 1 ,3,4,5-tetrahydro-2H -1 ,4-benzodiazepin-2-on,
1 -Cyclopropylmethyl-5-phenyl-7-chlor- 1,3,4,5-tetrahydro- -2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on,
1 -Methyl-4-acetyl-5-phenyl-7-nitro- 1,3 ,4,5-tetrahydro-2H- -1,4-benzodiazepin-2-on, l-Methyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1 1,3 ,4,5-tetrahydro-2H - 1 ,4-benzodiazepin-2-on,
1 -Methyl-4-acetyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1 ,4,5-tetra- hydro-2H-1
,4-benzodiazepin-2-on, 4-Formyl-5-(o-tolyl)-7-nitro-1,3 ,4,5-tetrahydro-2H-1 ,4- -benzodiazepin-2-on,
4-Benzoyl-5-phenyl-7-trifluormethyl- 1,3,4,5-tetrahydro- -2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on,
1 .Methyl-5-(o.fluorphenyl)-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-2H- -1 ,4-benzodiazepin-2-on,
1 -Methyl-4-carbobenzyloxy-5-phenyl-7-chlor-1 ,3,4,S4etra- hydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on, 1 -Methyl-4-acetyl-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4- -benzodiazepin-2-on,
1 -(p-Methoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor- 1,3 Pg-tetrahydro- -2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on, 1 -(p-Athoxyäthyl)-4-acetyl-5-phenyl-7-chlor- 1,3,4,5-tetra- hydro-2H-1
,4-benzodiazepin-2-on, l-(pMethoxypropyl) -5-(o-fluorphenyl)- 1,3 ,4,5-tetrahydro- -2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on,
1 -(e-Acetoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor- 1 ,3,4,5-tetrahydro- -2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on,
1 -Cyclopropylmethyl-5-(o-fiuorphenyl)-7-chlor- 1,3,4,5 4etrahydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on, 1 -Cyclopropyhnethyl-5-phenyl-7-nitro- 1,3 ,4,5-tetrahydro- -2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel I
Eine Lösung von 0,7 g Kaliumpermanganat in 13 ml Wasser wurde tropfenweise zu einer Lösung von 1,0 g l-Methyl- -4-acetyl-5-phenyl-7-chlor-2,3 ,4,5-tetrahydro-1H- 1 ,4-benzodiazepin in 30 ml Dioxan gegeben, worauf das Gemisch 3 Stunden lang bei 25"C gerührt wurde.
Nach dem Abkühlen wurden 3 ml Ameisensäure zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert und das unlösliche Material mit Dioxan und Wasser gewaschen.
Das resultierende Filtrat wurde mit wässrigem Ammoniak neutralisiert, worauf das Dioxan im Vakuum verdampft wurde.
Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform verdampft, wobei man 1,0 g 1-Methyl-4-acetyl -S-phenyl-7-chlor- 1,3 ,4,5-tetrahydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2 -on erhielt.
Durch Kristallisation aus Äther erhielt man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 177 bis 182"C.
Beispiel 2
Eine Lösung von 0,1 g 1-Methyl-4-acetyl-5-phenyl-7-chlor- -1,3 ,4,5-tetrahydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on in 2,5 ml Äthanol wurde mit einem Gemisch aus 0,5 ml konzentrierter Salzsäure und 0,5 ml Wasser versetzt.
Das resutierende Gemisch wurde 40 Stunden lang bei 50 bis 55"C gerührt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde das Reaktionsgemisch auf 5"C abgekühlt, worauf die ausgefällten Kristalle abfiltriert wurden; man erhielt l-Methyl- -5-phenyl-7-chlor- 1,3 ,4,5-tetrahydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2 -on-hydrochlorid in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 266 bis 269"C (Zersetzung).
Das Hydrochlorid wurde mit wässrigem Ammoniak neutralisiert, um die freie Base l-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5- -tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, farblose Prismen vom Schmelzpunkt 110 bis 112"C, freizusetzen.
The present invention relates to a new process for the preparation of 1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one derivatives of the formula:
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where R1 is hydrogen, lower alkyl, haloalkyl, cycloalkylalkyl, alkoxyalkyl or acyloxyalkyl, R2 is hydrogen or lower alkyl, R3 is formyl, lower alkanoyl, aroyl or carbobenzoxy, X is hydrogen, halogen, nitro or trifluoromethyl and Y is hydrogen, halogen, lower alkyl or nitro , and their salts.
The above compounds of the formula I can be used as medicaments, such as sedatives, antispasmodics or muscle relaxants, and also as intermediates for other important benzodiazepine derivatives, for example benzodiazepines unsubstituted in the 4- and 5-position, which can be prepared by oxidation of the compounds of the formula I and in drugs such as sedatives, antispasmodics or muscle relaxants are useful.
The present invention relates to an advantageous process for the industrial production of such valuable compounds.
Processes for the preparation of compounds of the formula I are already known. For example, the oxidation of 1-methyl-5-phenyl-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine with chromic anhydride and sulfuric acid in acetone gives the corresponding compound of the formula I in 15, 4% yield. [J. Org. Chem., Vol. 30, 1308 (1965) 1.
The process according to the invention is characterized in that a 4-acylbenzodiazepine derivative of the formula:
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wherein R1, R2, R3, X and Y have the same meaning as in the formula I, treated with an oxidizing agent, the corresponding benzodiazepine-2-one derivative of the formula I being obtained in good yield because the compound of the formula II is only selective is oxidized in the 2-position of the benzodiazepine ring.
Furthermore, the starting materials for the process according to the present invention can easily be used as by-products of the industrial process for the preparation of 2,3-dihydro-1H- -1,4-benzodiazepine derivatives by reacting 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine -2-one derivatives can be obtained with reducing agents.
Thus, the present invention enables these by-products to be utilized.
The process according to the present invention can be carried out by treating the 4-acylbenzodiazepine derivatives of the formula II with a suitable oxidizing agent and, if necessary, hydrolyzing the resulting product. It is advantageous to use chromium trioxide, potassium permanganate or a peracid, e.g. Peracetic acid or perbenzoic acid, although the method is not limited to these oxidizing agents.
The reaction is preferably carried out in the presence of a solvent. Examples of solvents that can be used are water, acetone, carbon tetrachloride, chloroform, acetic acid, sulfuric acid, tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol or any other inert solvent which does not inhibit the reaction. The choice of solvent depends on the starting materials used and the oxidizing agent used.
The reaction is usually carried out at room temperature, but can be controlled by heating or cooling.
To prepare benzodiazepine derivatives of the formula I in which R3 is hydrogen, the oxidation product is further hydrolyzed. The hydrolysis can preferably be carried out in the presence of water or an alcohol, e.g. Methanol or ethanol, with a saponifying agent.
Examples of saponifying agents are mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate.
According to the invention, the following 1,3, 4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one derivatives, for example, can be prepared: 5-phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H -1, 4-benzodiazepin -2-one,
1 -Methyl-5-phenyl-7-chloro-1, 3,4,5-tetrahydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one,
1-ethyl-4-acetyl-5-phenyl-7-chloro-1, 3,4,5-tetrahydro-2H -1, 4-benzodiazepin-2-one,
1 -Cyclopropylmethyl-5-phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro- -2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one,
1 -Methyl-4-acetyl-5-phenyl-7-nitro-1,3, 4,5-tetrahydro-2H- -1,4-benzodiazepin-2-one, l-methyl-5- (o-chlorophenyl) -7-chloro-1 1,3,4,5-tetrahydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one,
1 -Methyl-4-acetyl-5- (o-fluorophenyl) -7-chloro-1, 4,5-tetrahydro-2H-1
, 4-benzodiazepin-2-one, 4-formyl-5- (o-tolyl) -7-nitro-1,3, 4,5-tetrahydro-2H-1, 4--benzodiazepin-2-one,
4-Benzoyl-5-phenyl-7-trifluoromethyl-1,3,4,5-tetrahydro- -2H-1, 4-benzodiazepin-2-one,
1 .Methyl-5- (o.fluorophenyl) -7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H- -1, 4-benzodiazepin-2-one,
1 -Methyl-4-carbobenzyloxy-5-phenyl-7-chloro-1, 3,4, S4etra- hydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one, 1 -Methyl-4-acetyl-5-phenyl- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4- benzodiazepin-2-one,
1 - (p-methoxyethyl) -5-phenyl-7-chloro-1,3 Pg-tetrahydro- -2H-1, 4-benzodiazepin-2-one, 1 - (p-ethoxyethyl) -4-acetyl-5- phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1
, 4-benzodiazepin-2-one, l- (p-methoxypropyl) -5- (o-fluorophenyl) -1,3, 4,5-tetrahydro- -2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one,
1 - (e-acetoxyethyl) -5-phenyl-7-chloro-1, 3,4,5-tetrahydro- -2H-1, 4-benzodiazepin-2-one,
1 -Cyclopropylmethyl-5- (o-fluorophenyl) -7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one, 1-cyclopropynethyl-5-phenyl-7-nitro-1 , 3, 4,5-tetrahydro- -2H-1, 4-benzodiazepin-2-one.
The following examples illustrate the invention.
Example I.
A solution of 0.7 g of potassium permanganate in 13 ml of water was added dropwise to a solution of 1.0 g of 1-methyl-4-acetyl-5-phenyl-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H - 1, 4-benzodiazepine in 30 ml of dioxane, whereupon the mixture was stirred for 3 hours at 25 ° C.
After cooling, 3 ml of formic acid were added. The mixture was filtered and the insoluble matter was washed with dioxane and water.
The resulting filtrate was neutralized with aqueous ammonia and the dioxane was evaporated in vacuo.
The residue was extracted with chloroform, the extract dried over anhydrous sodium sulfate and the chloroform evaporated, 1.0 g of 1-methyl-4-acetyl -S-phenyl-7-chloro-1,3, 4,5-tetrahydro- 2H-1, 4-benzodiazepin-2-one received.
Colorless prisms with a melting point of 177 to 182 "C were obtained by crystallization from ether.
Example 2
A solution of 0.1 g of 1-methyl-4-acetyl-5-phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one in 2.5 ml A mixture of 0.5 ml of concentrated hydrochloric acid and 0.5 ml of water was added to ethanol.
The resulting mixture was stirred for 40 hours at 50 to 55 "C. After the reaction had ended, the reaction mixture was cooled to 5" C, whereupon the precipitated crystals were filtered off; 1-methyl- -5-phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one hydrochloride was obtained in the form of colorless needles with a melting point of 266 to 269 "C ( Decomposition).
The hydrochloride was neutralized with aqueous ammonia to give the free base 1-methyl-5-phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, colorless prisms Melting point 110 to 112 "C.