CH419142A - Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung von neuen     Azepinderivaten       Die vorliegende Erfindung betrifft ein     Verfahren     zur Herstellung     neuer        Azepinderivate    mit wertvollen  pharmakologischen Eigenschaften.  



  Verbindungen der Formel I  
EMI0001.0006     
    in welcher       R1    und     R.    niedere     Alkylreste,     Z einen     geradkettigen        oder    verzweigten     Alkylenrest     mit 2-6     Kohlenstoffatomen,          R3    ein Wasserstoffatom und       R4    einen niederen     Alkylrest,    bzw.

   die     Gruppe     
EMI0001.0018     
    einen     1-Piperazinylrest    bedeuten,  wertvolle pharmakologische     Eigenschaften,    insbeson  dere     Serotonin-antagonistische,        Reserpin-antagonisti-          sehe    und     antiemetische    Wirksamkeit besitzen. Sie be  einflussen die     tierexperimentell    erzeugte     Katalepsie     und können zur     Behandlung    von gewissen Formen  von Geisteskrankheit Verwendung     finden,    wobei sie  sich durch das Fehlen vegetativer Nebenwirkungen  wie     Salivationshemmung    auszeichnen..

   Sie können oral  oder in Form von wässrigen     Lösungen    ihrer     Salze     auch     parenteral    angewendet werden.  



  In den     Verbindungen    der Formel<B>1</B> sind     R1    und     R"       beispielsweise durch     Methyl-,    Äthyl-,     n-Propyl-    oder  n     Butylreste    verkörpert.

   Z ist beispielsweise ein Äthy  len-,     Propylen-,        Trimethylen-,        1-Methyl-trimethylen-,          2-Methyl-trimethylen-,        1,3-Dimethyl-trimethylen,-          2,2-Dimethyl-trimethylen-,        Tetramethylen-,        Penta-          methylen-    oder     Hexamethylen.        R4    kann durch einen       Methyl-,    Äthyl-,     n-Propyl-,        Isopropyl-,

          n-Butyl-    oder       Isobutylrest        verkörpert    sein.  



       Verbindungen    der     allgemeinen        Formel    1 werden  erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Ver  bindung der Formel     II     
EMI0001.0060     
    in welcher       R3'    und R4 einen niederen     Alkylrest    bzw. die Gruppe  
EMI0001.0063     
    einen     4-Alkyl-l-piperazinylrest    bedeuten und     R"          R,    und Z die oben angegebene Bedeutung haben,  mit einem organischen     Säurehalogenid    bzw.

       -anhydrid,     insbesondere mit einem     Kohlensäure-alkylester-halo-          genid        (Chlorameisensäure-alkylester)    oder mit     Phos-          gen    oder einem Halogencyan bis     zur    Abspaltung der  ungefähr     äquimolaren    Menge eines niederen     Alkyl-          halogenids    oder     -esters    umsetzt und die erhaltene,

    anstelle eines niederen     Alkylrestes    einen an Stickstoff      gebundenen     Acylrest    aufweisende     Verbindung        hydro-          lysiert.     



  Die Umsetzung von     Verbindungen,    der Formel     II     mit     organischen;        Säurehalogeniden,    z. B.     Chloramei-          sensäure-methylester,        -äthylester    oder     -benzylester,          Benzoylehlorid,        Phosgen    oder Bromcyan, oder mit       Anhydriden,        insbesondere        Acetanhydrid,    können in  An- und.

   Abwesenheit     eines        geeigneten        organischen     Lösungsmittels, wie     z.    B.     Benzol,        Toluol,        Diäthyläther,          Diisopropyläther    oder     Tetrahydrofuran,    bei Raum  temperatur oder erhöhter Temperatur     durchgeführt     werden.

   Die     Säurehalogenide    oder     Anhydride    können  in     äquimolarer    Menge oder in einem     erheblichen          Überschuss    verwendet werden     und:

      insbesondere     im          letzteren        Fall    auch     als        einziges        Reaktionsmedium          dienen.    Beim Zusammengeben der Reaktionskompo  nenten erfolgt oft bereits die Umsetzung unter Wärme  entwicklung und     Freisetzung        ,eines        niederen.        Allcyl-          halogenids.    Zur Hydrolyse     werden    die entstandenen       N-Acylverbindungen    z.

   B. mit     Alkalimetallhydroxyden     bei erhöhter     Temperatur    in oberhalb     100     siedenden       hydroxylgruppenhaltigen    organischen     Lösungsmitteln,     wie z. B.     Äthylenglykol    oder     Diäthylenglykol,    oder  deren     niederen        Monoalkyläthern    oder in niederen       Alkanolen,        vorzugsweise    im     .geschlossenen    Gefäss, in       Verbindung    der Formel I     überführt.     



  Mit     anorganischen    oder organischen Säuren, wie       Salzsäure,        Bromwasserstoffsäure,    Schwefelsäure,  Phosphorsäure,     Methansulfonsäure,        Äthandisulfon-          säure,        ss-Hyäroxyäthiansulfonsäure,        Oxalsäure,    Essig  säure,     Bernsteinsäure,        Fumarsäure,        Maleinsäure,          Äpfelsäure,        Weinsäure,        Citronensäure,        Benzoesäure,

            Salicylsäure    und Mandelsäure     bilden,    die neuen Ver  bindungen der Formel I     Salze,    welche zum Teil       wasserlöslich    sind..  



  Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstel  lung der neuen     Verbindungen    der Formel I näher,  stellt jedoch keineswegs die     einzigen        Ausführungs-          formen    der     erfindungsgemässen    Verfahren dar. Die  Temperaturen sind     in        Celsiusgraden        angegeben.     



  <I>Beispiel</I>  Zu der Lösung von 3,4 .g     3-Dimethylsulfamoyl-          5-(y-dimethylamino        propyl)-5H-dibenz[b,f]azepin    in  100     ml        Benzol    werden unter     Rühren    bei 60  C 2 g       Chlorameisensäureäthylester    in 10     ml        Benzol        zuge-          tropft.    Nach beendetem     Zutropfen    wird das Reak  tionsgemisch 5 Stunden unter     Rückfluss    erhitzt.

   Zur       Abtrennung    von     unverändertem    basischem Ausgangs  material wird die     Benzollö.sung    zweimal mit 30 ml       verdünnter    Salzsäure ausgeschüttelt. Die verbleibende       Benzollösung    wird mit Wasser gewaschen, getrocknet  und eingedampft. 3     g    des     zurückbleibenden        3-Di-          methylsulfamoyl    -     5-[y-(N'-carbäthoxy        -mebhylamino)-          propyl]-5H-dibenz[b,f]azepin;

          werden    mit 1,5 g     Ka-          liumhydroxyd    in 50     ml        Diäthylenglykolmonoäthyl-          äther    12 Stunden unter     Rückfluss    erhitzt. Nach dem  Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit 500     ml     Wasser versetzt, mit Äther     extrahiert,    der Äther  extrakt seinerseits mit     verdünnter        Salzsäure    extrahiert,    die salzsaure Lösung alkalisch gestellt und mit Äther  extrahiert.

   Die Ätherlösung wird     mit    ätherischer     Oxal-          säurelösung        versetzt,    wobei das     Oxalat    des 3-Di       methylsulfamoyl-5-(y-,methylamino-propyl)-5H-di-          benz[b,f]azepin    ausfällt. Nach     Umkristallisation    aus       Äthanol    schmilzt es bei     156-157 .     



  Analogerweise erhält man: aus dem     3-Dimethyl-          sulfamoyl-5-[y-(4'-methyl-1'        -piperazinyl)-ss-methyl-          propyl]-5H-dibenz[b,f]azepin;    das     3lDimethylsulfa-          moyl-5-[y-(1'-piperazinyl)        -ss-methyl-propyl]-5H-di-          benz[b,f]azepin,        ,dessen        Oxalat    bei 132      schmilzt.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von, neuen Azepin- derivaten. der Formel I EMI0002.0151 in welcher R1 und R2 niedere Alkylreste, Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenzest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom und R4 einen niederen Alkylrest,

   bzw. die Gruppe EMI0002.0165 einen 1-Piperazinylrest bedeuten., dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 1I EMI0002.0169 in welcher R. 'und R4 einen niederen Alkylrest bzw. die Gruppe EMI0002.0174 einen, 4-Alkyl-l-piperazinylrest bedeuten, mit einem organischen Säurehalogenid bzw.

   -anhydrid, oder einem Halogencyan bis zur Abspaltung der unge fähr äquimolaren Menge eines niederen Alkylhalo- genids oder -esters umsetzt und .die erhaltene, anstelle eines niederen Alkylrestes einen an Stickstoff gebun <B>dene</B> Acylrest aufweisende Verbindung hydrolysiert. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als organisches Säurehalo genid Chlorameisensäureester verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man als organisches Säurehalo genid Phosgen verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man als organisches Säurehalo genid Benzoylchlorid verwendet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Halogencyan Bromcyan verwendet. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.