CH419142A

CH419142A - Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten

Info

Publication number: CH419142A
Application number: CH140466A
Authority: CH
Inventors: Werner Dr Kueng; Henri Dr Dietrich
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1962-10-05
Filing date: 1962-10-05
Publication date: 1966-08-31

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Azepinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Verbindungen der Formel I
EMI0001.0006
in welcher R1 und R. niedere Alkylreste, Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom und R4 einen niederen Alkylrest, bzw.

die Gruppe
EMI0001.0018
einen 1-Piperazinylrest bedeuten, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbeson dere Serotonin-antagonistische, Reserpin-antagonisti- sehe und antiemetische Wirksamkeit besitzen. Sie be einflussen die tierexperimentell erzeugte Katalepsie und können zur Behandlung von gewissen Formen von Geisteskrankheit Verwendung finden, wobei sie sich durch das Fehlen vegetativer Nebenwirkungen wie Salivationshemmung auszeichnen..

Sie können oral oder in Form von wässrigen Lösungen ihrer Salze auch parenteral angewendet werden.

In den Verbindungen der Formel1 sind R1 und R" beispielsweise durch Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n Butylreste verkörpert.

Z ist beispielsweise ein Äthy len-, Propylen-, Trimethylen-, 1-Methyl-trimethylen-, 2-Methyl-trimethylen-, 1,3-Dimethyl-trimethylen,- 2,2-Dimethyl-trimethylen-, Tetramethylen-, Penta- methylen- oder Hexamethylen. R4 kann durch einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,

n-Butyl- oder Isobutylrest verkörpert sein.

Verbindungen der allgemeinen Formel 1 werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Ver bindung der Formel II
EMI0001.0060
in welcher R3' und R4 einen niederen Alkylrest bzw. die Gruppe
EMI0001.0063
einen 4-Alkyl-l-piperazinylrest bedeuten und R" R, und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem organischen Säurehalogenid bzw.

-anhydrid, insbesondere mit einem Kohlensäure-alkylester-halo- genid (Chlorameisensäure-alkylester) oder mit Phos- gen oder einem Halogencyan bis zur Abspaltung der ungefähr äquimolaren Menge eines niederen Alkyl- halogenids oder -esters umsetzt und die erhaltene,

anstelle eines niederen Alkylrestes einen an Stickstoff gebundenen Acylrest aufweisende Verbindung hydro- lysiert.

Die Umsetzung von Verbindungen, der Formel II mit organischen; Säurehalogeniden, z. B. Chloramei- sensäure-methylester, -äthylester oder -benzylester, Benzoylehlorid, Phosgen oder Bromcyan, oder mit Anhydriden, insbesondere Acetanhydrid, können in An- und.

Abwesenheit eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Toluol, Diäthyläther, Diisopropyläther oder Tetrahydrofuran, bei Raum temperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Die Säurehalogenide oder Anhydride können in äquimolarer Menge oder in einem erheblichen Überschuss verwendet werden und:

insbesondere im letzteren Fall auch als einziges Reaktionsmedium dienen. Beim Zusammengeben der Reaktionskompo nenten erfolgt oft bereits die Umsetzung unter Wärme entwicklung und Freisetzung ,eines niederen. Allcyl- halogenids. Zur Hydrolyse werden die entstandenen N-Acylverbindungen z.

B. mit Alkalimetallhydroxyden bei erhöhter Temperatur in oberhalb 100 siedenden hydroxylgruppenhaltigen organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Äthylenglykol oder Diäthylenglykol, oder deren niederen Monoalkyläthern oder in niederen Alkanolen, vorzugsweise im .geschlossenen Gefäss, in Verbindung der Formel I überführt.

Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfon- säure, ss-Hyäroxyäthiansulfonsäure, Oxalsäure, Essig säure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure,

Salicylsäure und Mandelsäure bilden, die neuen Ver bindungen der Formel I Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind..

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstel lung der neuen Verbindungen der Formel I näher, stellt jedoch keineswegs die einzigen Ausführungs- formen der erfindungsgemässen Verfahren dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel Zu der Lösung von 3,4 .g 3-Dimethylsulfamoyl- 5-(y-dimethylamino propyl)-5H-dibenz[b,f]azepin in 100 ml Benzol werden unter Rühren bei 60 C 2 g Chlorameisensäureäthylester in 10 ml Benzol zuge- tropft. Nach beendetem Zutropfen wird das Reak tionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

Zur Abtrennung von unverändertem basischem Ausgangs material wird die Benzollö.sung zweimal mit 30 ml verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Die verbleibende Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. 3 g des zurückbleibenden 3-Di- methylsulfamoyl - 5-[y-(N'-carbäthoxy -mebhylamino)- propyl]-5H-dibenz[b,f]azepin;

werden mit 1,5 g Ka- liumhydroxyd in 50 ml Diäthylenglykolmonoäthyl- äther 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Wasser versetzt, mit Äther extrahiert, der Äther extrakt seinerseits mit verdünnter Salzsäure extrahiert, die salzsaure Lösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert.

Die Ätherlösung wird mit ätherischer Oxal- säurelösung versetzt, wobei das Oxalat des 3-Di methylsulfamoyl-5-(y-,methylamino-propyl)-5H-di- benz[b,f]azepin ausfällt. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt es bei 156-157 .

Analogerweise erhält man: aus dem 3-Dimethyl- sulfamoyl-5-[y-(4'-methyl-1' -piperazinyl)-ss-methyl- propyl]-5H-dibenz[b,f]azepin; das 3lDimethylsulfa- moyl-5-[y-(1'-piperazinyl) -ss-methyl-propyl]-5H-di- benz[b,f]azepin, ,dessen Oxalat bei 132 schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von, neuen Azepin- derivaten. der Formel I EMI0002.0151 in welcher R1 und R2 niedere Alkylreste, Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenzest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom und R4 einen niederen Alkylrest,

bzw. die Gruppe EMI0002.0165 einen 1-Piperazinylrest bedeuten., dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 1I EMI0002.0169 in welcher R. 'und R4 einen niederen Alkylrest bzw. die Gruppe EMI0002.0174 einen, 4-Alkyl-l-piperazinylrest bedeuten, mit einem organischen Säurehalogenid bzw.

-anhydrid, oder einem Halogencyan bis zur Abspaltung der unge fähr äquimolaren Menge eines niederen Alkylhalo- genids oder -esters umsetzt und .die erhaltene, anstelle eines niederen Alkylrestes einen an Stickstoff gebun dene Acylrest aufweisende Verbindung hydrolysiert. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als organisches Säurehalo genid Chlorameisensäureester verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man als organisches Säurehalo genid Phosgen verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man als organisches Säurehalo genid Benzoylchlorid verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Halogencyan Bromcyan verwendet. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.