Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Azepinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Verbindungen der Formel I
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in welcher R1 und R. niedere Alkylreste, Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom und R4 einen niederen Alkylrest, bzw.
die Gruppe
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einen 1-Piperazinylrest bedeuten, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbeson dere Serotonin-antagonistische, Reserpin-antagonisti- sehe und antiemetische Wirksamkeit besitzen. Sie be einflussen die tierexperimentell erzeugte Katalepsie und können zur Behandlung von gewissen Formen von Geisteskrankheit Verwendung finden, wobei sie sich durch das Fehlen vegetativer Nebenwirkungen wie Salivationshemmung auszeichnen..
Sie können oral oder in Form von wässrigen Lösungen ihrer Salze auch parenteral angewendet werden.
In den Verbindungen der Formel<B>1</B> sind R1 und R" beispielsweise durch Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n Butylreste verkörpert.
Z ist beispielsweise ein Äthy len-, Propylen-, Trimethylen-, 1-Methyl-trimethylen-, 2-Methyl-trimethylen-, 1,3-Dimethyl-trimethylen,- 2,2-Dimethyl-trimethylen-, Tetramethylen-, Penta- methylen- oder Hexamethylen. R4 kann durch einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,
n-Butyl- oder Isobutylrest verkörpert sein.
Verbindungen der allgemeinen Formel 1 werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Ver bindung der Formel II
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in welcher R3' und R4 einen niederen Alkylrest bzw. die Gruppe
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einen 4-Alkyl-l-piperazinylrest bedeuten und R" R, und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem organischen Säurehalogenid bzw.
-anhydrid, insbesondere mit einem Kohlensäure-alkylester-halo- genid (Chlorameisensäure-alkylester) oder mit Phos- gen oder einem Halogencyan bis zur Abspaltung der ungefähr äquimolaren Menge eines niederen Alkyl- halogenids oder -esters umsetzt und die erhaltene,
anstelle eines niederen Alkylrestes einen an Stickstoff gebundenen Acylrest aufweisende Verbindung hydro- lysiert.
Die Umsetzung von Verbindungen, der Formel II mit organischen; Säurehalogeniden, z. B. Chloramei- sensäure-methylester, -äthylester oder -benzylester, Benzoylehlorid, Phosgen oder Bromcyan, oder mit Anhydriden, insbesondere Acetanhydrid, können in An- und.
Abwesenheit eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Toluol, Diäthyläther, Diisopropyläther oder Tetrahydrofuran, bei Raum temperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die Säurehalogenide oder Anhydride können in äquimolarer Menge oder in einem erheblichen Überschuss verwendet werden und:
insbesondere im letzteren Fall auch als einziges Reaktionsmedium dienen. Beim Zusammengeben der Reaktionskompo nenten erfolgt oft bereits die Umsetzung unter Wärme entwicklung und Freisetzung ,eines niederen. Allcyl- halogenids. Zur Hydrolyse werden die entstandenen N-Acylverbindungen z.
B. mit Alkalimetallhydroxyden bei erhöhter Temperatur in oberhalb 100 siedenden hydroxylgruppenhaltigen organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Äthylenglykol oder Diäthylenglykol, oder deren niederen Monoalkyläthern oder in niederen Alkanolen, vorzugsweise im .geschlossenen Gefäss, in Verbindung der Formel I überführt.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfon- säure, ss-Hyäroxyäthiansulfonsäure, Oxalsäure, Essig säure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure,
Salicylsäure und Mandelsäure bilden, die neuen Ver bindungen der Formel I Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind..
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstel lung der neuen Verbindungen der Formel I näher, stellt jedoch keineswegs die einzigen Ausführungs- formen der erfindungsgemässen Verfahren dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel</I> Zu der Lösung von 3,4 .g 3-Dimethylsulfamoyl- 5-(y-dimethylamino propyl)-5H-dibenz[b,f]azepin in 100 ml Benzol werden unter Rühren bei 60 C 2 g Chlorameisensäureäthylester in 10 ml Benzol zuge- tropft. Nach beendetem Zutropfen wird das Reak tionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Zur Abtrennung von unverändertem basischem Ausgangs material wird die Benzollö.sung zweimal mit 30 ml verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Die verbleibende Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. 3 g des zurückbleibenden 3-Di- methylsulfamoyl - 5-[y-(N'-carbäthoxy -mebhylamino)- propyl]-5H-dibenz[b,f]azepin;
werden mit 1,5 g Ka- liumhydroxyd in 50 ml Diäthylenglykolmonoäthyl- äther 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Wasser versetzt, mit Äther extrahiert, der Äther extrakt seinerseits mit verdünnter Salzsäure extrahiert, die salzsaure Lösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert.
Die Ätherlösung wird mit ätherischer Oxal- säurelösung versetzt, wobei das Oxalat des 3-Di methylsulfamoyl-5-(y-,methylamino-propyl)-5H-di- benz[b,f]azepin ausfällt. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt es bei 156-157 .
Analogerweise erhält man: aus dem 3-Dimethyl- sulfamoyl-5-[y-(4'-methyl-1' -piperazinyl)-ss-methyl- propyl]-5H-dibenz[b,f]azepin; das 3lDimethylsulfa- moyl-5-[y-(1'-piperazinyl) -ss-methyl-propyl]-5H-di- benz[b,f]azepin, ,dessen Oxalat bei 132 schmilzt.
Process for the preparation of new azepine derivatives The present invention relates to a process for the preparation of new azepine derivatives with valuable pharmacological properties.
Compounds of formula I.
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in which R1 and R. are lower alkyl radicals, Z is a straight-chain or branched alkylene radical with 2-6 carbon atoms, R3 is a hydrogen atom and R4 is a lower alkyl radical, or
the group
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mean a 1-piperazinyl radical, valuable pharmacological properties, in particular serotonin-antagonistic, reserpine-antagonistic see and have antiemetic activity. They influence the catalepsy produced in animal experiments and can be used to treat certain forms of mental illness, whereby they are characterized by the absence of vegetative side effects such as inhibition of salivation.
They can be used orally or parenterally in the form of aqueous solutions of their salts.
In the compounds of the formula <B> 1 </B>, R1 and R ″ are embodied, for example, by methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl radicals.
Z is, for example, ethylene, propylene, trimethylene, 1-methyl-trimethylene, 2-methyl-trimethylene, 1,3-dimethyl-trimethylene, 2,2-dimethyl-trimethylene, tetramethylene, penta - methylene or hexamethylene. R4 can be replaced by a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl,
be embodied n-butyl or isobutyl.
Compounds of general formula 1 are prepared according to the invention by adding a compound of formula II
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in which R3 'and R4 are a lower alkyl radical or the group
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a 4-alkyl-l-piperazinyl radical and R "R, and Z have the meaning given above, with an organic acid halide or
anhydride, in particular with a carbonic acid alkyl ester halide (chloroformic acid alkyl ester) or with phosgene or a cyanogen halide until the approximately equimolar amount of a lower alkyl halide or ester is split off and the resulting,
instead of a lower alkyl radical, a compound having an acyl radical bonded to nitrogen is hydrolyzed.
The reaction of compounds of formula II with organic; Acid halides, e.g. B. chloroformic acid methyl ester, ethyl ester or benzyl ester, benzyl chloride, phosgene or cyanogen bromide, or with anhydrides, in particular acetic anhydride, can in an and.
Absence of a suitable organic solvent, such as. B. benzene, toluene, diethyl ether, diisopropyl ether or tetrahydrofuran, be carried out at room temperature or elevated temperature.
The acid halides or anhydrides can be used in an equimolar amount or in a substantial excess and:
especially in the latter case also serve as the sole reaction medium. When the reaction components are brought together, the reaction often takes place with the development of heat and release, a lower one. Alkyl halide. For hydrolysis, the resulting N-acyl compounds are z.
B. with alkali metal hydroxides at elevated temperature in above 100 boiling hydroxyl-containing organic solvents such. B. ethylene glycol or diethylene glycol, or their lower monoalkyl ethers or in lower alkanols, preferably in a closed vessel, converted into compound of formula I.
With inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulphonic acid, ethane disulphonic acid, β-hydroxyethiansulphonic acid, oxalic acid, acetic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid,
Salicylic acid and mandelic acid, the new compounds of the formula I, form salts, some of which are water-soluble.
The following example explains the preparation of the new compounds of the formula I in more detail, but in no way represents the only embodiments of the process according to the invention. The temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example </I> To the solution of 3.4 .g of 3-dimethylsulfamoyl- 5- (γ-dimethylamino propyl) -5H-dibenz [b, f] azepine in 100 ml of benzene are added with stirring at 60 C 2 g of ethyl chloroformate in 10 ml of benzene are added dropwise. When the dropwise addition has ended, the reaction mixture is refluxed for 5 hours.
To separate the unchanged basic starting material, the benzene solution is extracted twice with 30 ml of dilute hydrochloric acid. The remaining benzene solution is washed with water, dried and evaporated. 3 g of the remaining 3-dimethylsulfamoyl-5- [y- (N'-carbethoxy-methylamino) -propyl] -5H-dibenz [b, f] azepine;
are refluxed with 1.5 g of potassium hydroxide in 50 ml of diethylene glycol monoethyl ether for 12 hours. After cooling, the reaction mixture is mixed with 500 ml of water, extracted with ether, the ether extract in turn extracted with dilute hydrochloric acid, the hydrochloric acid solution made alkaline and extracted with ether.
The ethereal solution is mixed with ethereal oxalic acid solution, whereby the oxalate of 3-dimethylsulfamoyl-5- (y-, methylamino-propyl) -5H-dibenz [b, f] azepine precipitates. After recrystallization from ethanol it melts at 156-157.
Analogously, one obtains: from 3-dimethylsulfamoyl-5- [y- (4'-methyl-1 '-piperazinyl) -ss-methyl-propyl] -5H-dibenz [b, f] azepine; the 3l-dimethylsulfamoy-5- [y- (1'-piperazinyl) -ss-methyl-propyl] -5H-dibenz [b, f] azepine, whose oxalate melts at 132.