Verfahren zur Herstellung von Dehydrochinoliziniumverbindungen s 10 15 20 25 30 35
Zur Herstellung von Dehydrochinoliziniumverbin dlungen ist es bekannt, eine e Onium-Komponente mit einer 1, 2-Dioxo-Komponente nach dem Reaktionsschema
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Onium-Komponente 1,2-Dioxo-Komponente Dehydrochinolizinium-Verbindung umzusetzen. Dabei können die Reste R'bis R'g ausser Wasserstoff verschiedene Substituenten wie Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen und zum Teil auch hetero- cyclische Gruppen darstellen.
Das Verfahren eignet sich besonders zur Herstellung von solchen Produkten, in welchen R'2 Sind dagegen R'2 und R'3 verschieden, so entstehen nicht eindeutige oder uneinheitliche Verbindungen, da die beiden Ausgangsstoffe in der Regel auf zwei verschiedene Weisen mibeinander reagieren können. Das Verfahren ist deshalb zur Herstellung von Produkten mit R'2? R'3 ungeeignet.
Ferner ist es bekannt, das Umsetzungsprodukt von Pyridin-2-aldehyd-diäthylacetal und Chloraceton durch Kochen mit Bromwasserstoffsäure in 3-Hydr- oxy-dehydrochinoliziniumbromid überzuführen, entsprechend dem Reaktionschema
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Nach diesem Verfahren sind aber in 2-und/oder 3-Stellung alkyl-, aryl-, aralkyl-oder heterocyclisch substituierte Verbindungen nicht zugängtich.
Es hat sich nun gezeigt, dass man zu eindeutigen und einheitlichen Dehydrochinoliziniumderivaten mit ungleichen Resten R2 und R3, die für Wasserstoff, Alkyl-, Aryl-oder heterocyclische Gruppen stehen, gelangt, wenn man N-Methylenpyridinium-2-ketol- ester, deren N-Methylengruppe aktiviert ist, mi@ schwacher Base behandelt. Bei der sich dabei abspielenden intnamolekularen Kondensation wird erstmals eine Monocarbonylgruppe mit der aktivierter N-Methylen, gruppe eines N-Methylen-pyridiniumsal- zes zur Reaktion gebracht.
Da diese Carbonylgruppc 40 45 50 55 60 65 70 nicht, wie beim eingangs erwähnten Verfahren, durch eine benachbarte Oxogruppe aktiviert ist, war die Durchführbarkeit dieser Reaktion nicht vorauszusehen. Das genannte Verfahren ist natürlich auch f r die Herstellung von Dehydrochinolinziniumderivaten mit identischen Resten R2 und R3 anwendb, ar. Es bietet weiterhin den Vorteil, dass als Ausgangsstoffe oder zur Herstellung derselben keine 1, 2-Dioxo-Ver bindungen, sondern leichter zugängliche Monooxo- verbindungen benützt werden, k¯nnen.
Gegenstand der Erfindung bildet somit ein Verfahren zur Herstellung von Dehydrochmoliziniumver- bindungen. der Formel I :
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woirn Rg und Rg gleich oder vorzugsweise verschieden sind und Wasserstoff sowie Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Gruppen bedeuten, und worin R6 bis R9 Wasserstoff, Alkyl-, Arylw oder Aralkylgruppen darstellen oder je zu zweien, zusammen mit t den Haft-C-Atomen, einen Benzolring bilden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man N-Methylen pyridinium-2-ketolester mit aktivierter N-Methylen- gruppe entsprechend Formel II :
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<tb> <SEP> Rg <SEP> i-Acyt
<tb> <SEP> Rg <SEP> R2
<tb> Vf <SEP> CH
<tb> <SEP> i <SEP>
<tb> <SEP> le <SEP> \ <SEP> CH/ <SEP> (I <SEP> I),
<tb> <SEP> c
<tb> <SEP> \R3
<tb> <SEP> R6 <SEP> R
<tb> worin R2, R3 sowie R8 bis Rg die gleiche Bodeutung haben wie in Formel I und R einen die N-Methylen- gruppe aktivierenden Rest darstellt, mit schwacher Base behandelt. Die dabei erhältlichen Verbindungen sind als Wirkstoffe in Arzneimitteln, z. B. als Cholin esterase-Hemmstoffe, sowie als Zwischenprodukte zur Herstellung neuer chemischer Verbindungen von Interesse.
Die in der Ausgangsverbindung (II) auftretende O-Acylgruppe ist vorzugsweise O-Acetyl. Als die N Methylengruppe aktivierendte Gruppen R eignen sich Be'nzoyl-,Alkoxycalibonyl,dieCyanognippe u. dgl.
Die erfindungsgemÏsse intramolekulare Kondensation wind vorzugsweise in einem L¯sungsmittel, wie Aceton, Methanol, ¯thanol oder Gemischen davon, bei Tem peraturen zwischen Zimmertemperatur und der Siede- temperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Als schwach basisches Kondensationsmittel ist Dibutylamin besonders geeignet. Die Reaktion lÏsst sich aber auch mit and ! erni schwach basischen sekundärem oder bertiären Ammen!,pulverisiertemNatmumbicarbonat u. dgl. durchführen.
Den Ausgangsstoff (II) erhält man z. B. durch Kondensation von Pyridin-2-aldehyd oder einem entsprechend substituierten Derivat mit einer a-Methylencarbonylverbindung der Formel R3-CO-CH2-R2, beispielsweise Desoxybenzoin, Methylibenzylketon, Phe- nylacetaldehyd u. dgl., Veresterung des Kondensa tionsproduktes, vorzugsweise mit Acetylchlorid, und Behandlung des entstandenen Pyridylketolesters mit einem Quaternisierungsmittel der Formel X-CH2-R, worin X vorzugsweiseein'Hatogenatomdarstellt, z. B. mit Bromacetophenon, Bromessigester, Bromaceto- nitril u. dgl.
Beispiel
2 g Desoxybenzoin werden in 5 ml 95 /0igem Alkohol gel¯st und nach Zugabe von 1, 15 g Pyridin 2-aldehyd unter Schütteln auf einmal mit 0, 5 g 10"/o- iger wässriger Natronlauge versetzt. Aus der Lösung scheiden sich nach 5stündigem Stehen und anschlies- sender Kühlung auf 0 C 2, 8 g α-Phenyl-¯-hydroxy- #- (2-pyridyl) propiophenon in Form weisser Kristalle aus, welche abgesaugt und mit wenig kaltem Alkohol gewaschen werden (Rohausbeute 81 % der Theorie).
2 g einmal aus Essigester umkristallisiertes a-Phe- nyl-ss-hydroxy-ss-(2-pyridyl) propiophenon (Smp. 152 bis 154 C)werdenimeinemGemisch aus 12 ml Acetonitril, 10 ml Eisessig und 5 ml Pyridin aufgelöst.
Unter Rühren fügt man der Lösung 1 g Acetylchlorid zu, lässtüberNachtbei Zimmertemperatur stehen und erwärmt schliesslich 2 Stunden auf 60-65 C. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer versetzt man den öligen Rückstand mit viel kaltem Wasser und wäscht das sich abscheidende schwach grünlichgefärbte Harz mit kaltem Wasser. Das Harz wird in kaltem Methanol gelöst, worauf unter Kühlung und RührenabwechselndeinigeGramm Natriumbicarbonat und portionenweise kaltes Wasser hinzu- gefügt werden, bis Neutralisation eingetreten ist. Das gebildete α-Phenyl-¯-(2-pyridyl)propiophenon scheidet sich als feinkristalliner Festkörper ab.
Es wird abge- saugt und mit Wasser nachgewaschen. Ausbeute an Rohester 1, 9 g (83"/o der Theorie).
0, 5 g des einmal aus Alkohol/Wasser umkristalli sierten Esters (Smp. 105-107¯ C) werden mit 0, 38 g Bromacetophenon ohne Lösungsmittel 90 Minuten lang auf 105-110 C erhitzt. Dabei verfänbt sich die Schmelze nach Dunkelrot und wird hochviskos. Nach dem Abkühlen nimmt man das Reaktionsprodukt unter leichtem Erwärmen in wenig Athanol auf und filrtiert die Lösung von einem unlöslichen weissen Rückstand ab. Zum Filtrat wird wenig Aceton und umter kräftigem Rühren auf einmal ein grosser ¯berschuss von Ather hinzugefügt. Nach Kühlung auf 0 C wird der gebildete gelblich gefärbte Niederschlag abgesaugt, wiederholt mit Äther gewaschen und im Vacuum getrocknet.
Man erhält 0, 5 g (63 % der Theorie) rohes Benzoyimetihobromid von α-Phenyl-¯- acetoxy-¯-(2-pridyl) propiophenon (Smp. 143-146 Celsius).
0, 3 g dieses Pyridiniumsalzes werden in 5 ml Aceton aufgenommen. Nach Erwärmen auf Siedetempera- tur des Lösungsmittels werden auf einmal 75 mg Dibutylamin in 2 ml Aceton hinzugefügt. Die Lösung verfärbt sich nach Tiefrot, worauf alsbald Kristallisa- bion des 2, 3-Diphenyldehydrochinoliziniumbromids einsetzt. Nach Erhitzen auf Rückfluss während 15 Minuten wird auf 0 Cabgekühlt,wobeiweiteresSalz ausfällt. Die Abscheidung des Produktes wird durch Zugabe von Äther vervollständigt. Das Salz wird abgesaugt und mit ¯ther gewaschen. Man erhÏlt 140150 mg (70-75 /o der Theorie) Rohprodukt vom Smp.
285-288 C (Zersetzung). Nach einmaligem Umkri- stallisieren aus Alkohol/Ather wird reines 2, 3-Diphe- nyl-dehydrochinoliziniumbromid vom Smp. 288 C (Zersetzung)erhalten.