CH417601A - Process for the preparation of dehydroquinolizinium compounds - Google Patents

Process for the preparation of dehydroquinolizinium compounds

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CH417601A
CH417601A CH61763A CH61763A CH417601A CH 417601 A CH417601 A CH 417601A CH 61763 A CH61763 A CH 61763A CH 61763 A CH61763 A CH 61763A CH 417601 A CH417601 A CH 417601A
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CH
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sep
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dehydroquinolizinium
aryl
alkyl
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CH61763A
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German (de)
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Westphal Otto Dr Prof
Feix Guenter
Original Assignee
Wander Ag Dr A
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  

  



  Verfahren zur Herstellung von Dehydrochinoliziniumverbindungen    s    10 15 20 25 30 35
Zur Herstellung von Dehydrochinoliziniumverbin  dlungen    ist es bekannt, eine e Onium-Komponente mit einer 1, 2-Dioxo-Komponente nach dem Reaktionsschema
EMI1.1     
 Onium-Komponente 1,2-Dioxo-Komponente Dehydrochinolizinium-Verbindung umzusetzen. Dabei können die Reste   R'bis R'g    ausser Wasserstoff verschiedene Substituenten wie Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen und zum Teil auch   hetero-      cyclische    Gruppen darstellen.

   Das Verfahren eignet sich besonders zur Herstellung von solchen Produkten, in welchen   R'2    Sind dagegen   R'2    und   R'3    verschieden, so entstehen nicht eindeutige oder uneinheitliche Verbindungen, da die beiden Ausgangsstoffe in der Regel auf zwei verschiedene Weisen   mibeinander    reagieren können. Das Verfahren ist deshalb zur Herstellung von Produkten mit R'2? R'3 ungeeignet.



   Ferner ist es bekannt, das Umsetzungsprodukt von   Pyridin-2-aldehyd-diäthylacetal und Chloraceton    durch Kochen mit Bromwasserstoffsäure in   3-Hydr-      oxy-dehydrochinoliziniumbromid    überzuführen, entsprechend dem Reaktionschema
EMI1.2     

Nach diesem Verfahren sind aber in 2-und/oder   3-Stellung alkyl-,    aryl-,   aralkyl-oder    heterocyclisch   substituierte Verbindungen nicht zugängtich.   



   Es hat sich nun gezeigt, dass man zu eindeutigen und einheitlichen   Dehydrochinoliziniumderivaten mit    ungleichen Resten R2 und   R3,    die für Wasserstoff, Alkyl-,   Aryl-oder    heterocyclische Gruppen stehen, gelangt, wenn man   N-Methylenpyridinium-2-ketol-      ester, deren N-Methylengruppe aktiviert ist, mi@    schwacher Base behandelt. Bei der sich dabei abspielenden intnamolekularen Kondensation wird erstmals eine Monocarbonylgruppe mit der aktivierter   N-Methylen, gruppe eines N-Methylen-pyridiniumsal-    zes zur Reaktion gebracht.

   Da diese Carbonylgruppc 40 45 50    55    60 65    70    nicht, wie beim eingangs erwähnten Verfahren, durch eine benachbarte Oxogruppe aktiviert ist, war die Durchführbarkeit dieser Reaktion nicht vorauszusehen. Das genannte Verfahren ist natürlich auch f r die Herstellung von Dehydrochinolinziniumderivaten mit identischen Resten   R2 und R3 anwendb, ar. Es    bietet weiterhin den Vorteil, dass als Ausgangsstoffe oder zur Herstellung derselben keine 1, 2-Dioxo-Ver   bindungen, sondern leichter zugängliche Monooxo-    verbindungen benützt werden, k¯nnen.



   Gegenstand der Erfindung bildet somit ein Verfahren zur Herstellung von   Dehydrochmoliziniumver-      bindungen.    der Formel   I    :
EMI2.1     
   woirn Rg und Rg gleich oder vorzugsweise verschieden    sind   und Wasserstoff sowie Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-    oder heterocyclische Gruppen bedeuten, und worin R6 bis R9 Wasserstoff, Alkyl-,   Arylw oder    Aralkylgruppen darstellen oder je zu zweien, zusammen mit t den   Haft-C-Atomen,    einen Benzolring bilden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man N-Methylen   pyridinium-2-ketolester mit aktivierter N-Methylen-    gruppe entsprechend Formel II :

  
EMI2.2     


<tb>  <SEP> Rg <SEP> i-Acyt
<tb>  <SEP> Rg <SEP> R2
<tb> Vf <SEP> CH
<tb>  <SEP> i <SEP> 
<tb>  <SEP> le <SEP> \ <SEP> CH/ <SEP> (I <SEP> I),
<tb>  <SEP> c
<tb>  <SEP> \R3
<tb>  <SEP> R6 <SEP> R
<tb>  worin   R2,    R3 sowie   R8    bis   Rg    die gleiche Bodeutung haben wie in Formel I und R einen die   N-Methylen-    gruppe aktivierenden Rest darstellt, mit schwacher Base behandelt. Die dabei erhältlichen Verbindungen sind als Wirkstoffe in Arzneimitteln, z. B. als Cholin  esterase-Hemmstoffe,    sowie als Zwischenprodukte zur Herstellung neuer chemischer Verbindungen von Interesse.



   Die in der Ausgangsverbindung (II) auftretende   O-Acylgruppe    ist   vorzugsweise O-Acetyl.    Als die N  Methylengruppe aktivierendte Gruppen    R eignen sich   Be'nzoyl-,Alkoxycalibonyl,dieCyanognippe    u. dgl.



  Die erfindungsgemÏsse intramolekulare Kondensation wind vorzugsweise in einem L¯sungsmittel, wie Aceton, Methanol, ¯thanol oder Gemischen davon, bei Tem  peraturen    zwischen   Zimmertemperatur und der Siede-    temperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Als schwach basisches Kondensationsmittel ist Dibutylamin besonders geeignet. Die Reaktion lÏsst sich aber auch mit   and ! erni    schwach basischen sekundärem oder bertiären   Ammen!,pulverisiertemNatmumbicarbonat    u. dgl. durchführen.



   Den Ausgangsstoff (II) erhält man z. B. durch Kondensation von Pyridin-2-aldehyd oder einem entsprechend substituierten Derivat mit einer a-Methylencarbonylverbindung der Formel   R3-CO-CH2-R2,    beispielsweise   Desoxybenzoin, Methylibenzylketon, Phe-      nylacetaldehyd    u.   dgl.,    Veresterung des Kondensa  tionsproduktes,    vorzugsweise mit Acetylchlorid, und Behandlung des entstandenen Pyridylketolesters mit einem Quaternisierungsmittel der Formel X-CH2-R, worin   X      vorzugsweiseein'Hatogenatomdarstellt,    z. B. mit Bromacetophenon,   Bromessigester,      Bromaceto-    nitril u. dgl.



   Beispiel
2 g   Desoxybenzoin    werden   in 5 ml      95 /0igem    Alkohol gel¯st und nach Zugabe von 1,   15 g    Pyridin  2-aldehyd    unter Schütteln auf einmal mit 0, 5 g   10"/o-    iger wässriger Natronlauge versetzt. Aus der Lösung scheiden sich nach 5stündigem Stehen und   anschlies-    sender Kühlung auf   0  C    2,   8 g &alpha;-Phenyl-¯-hydroxy-      &num;- (2-pyridyl)    propiophenon in Form weisser Kristalle aus, welche abgesaugt und mit wenig kaltem Alkohol gewaschen werden (Rohausbeute 81 % der Theorie).



   2 g einmal aus Essigester   umkristallisiertes      a-Phe-      nyl-ss-hydroxy-ss-(2-pyridyl)    propiophenon (Smp. 152 bis   154 C)werdenimeinemGemisch    aus 12 ml Acetonitril, 10 ml Eisessig und 5 ml Pyridin aufgelöst.



  Unter Rühren fügt man der Lösung 1 g Acetylchlorid zu,   lässtüberNachtbei    Zimmertemperatur stehen und erwärmt   schliesslich    2 Stunden auf 60-65  C. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer versetzt man den öligen Rückstand mit viel kaltem Wasser und wäscht das sich   abscheidende    schwach   grünlichgefärbte    Harz mit kaltem Wasser. Das Harz wird in kaltem Methanol gelöst, worauf unter Kühlung und   RührenabwechselndeinigeGramm    Natriumbicarbonat und portionenweise kaltes Wasser   hinzu-    gefügt werden, bis Neutralisation eingetreten ist. Das   gebildete &alpha;-Phenyl-¯-(2-pyridyl)propiophenon    scheidet sich als   feinkristalliner    Festkörper ab.

   Es wird   abge-    saugt und mit Wasser nachgewaschen. Ausbeute an   Rohester    1, 9 g   (83"/o der    Theorie).



   0, 5 g des einmal aus Alkohol/Wasser umkristalli  sierten    Esters   (Smp.    105-107¯ C) werden mit 0, 38 g Bromacetophenon ohne Lösungsmittel 90 Minuten lang auf   105-110     C erhitzt. Dabei verfänbt sich die Schmelze nach Dunkelrot und wird hochviskos. Nach dem Abkühlen nimmt man das Reaktionsprodukt unter leichtem Erwärmen in wenig   Athanol    auf und filrtiert die Lösung von einem unlöslichen weissen Rückstand ab. Zum Filtrat wird wenig Aceton und   umter kräftigem Rühren    auf einmal ein grosser ¯berschuss von   Ather    hinzugefügt. Nach Kühlung auf   0     C wird der gebildete gelblich gefärbte Niederschlag abgesaugt, wiederholt mit Äther gewaschen und im Vacuum getrocknet.

   Man erhält 0, 5 g (63 % der Theorie) rohes   Benzoyimetihobromid    von   &alpha;-Phenyl-¯-    acetoxy-¯-(2-pridyl) propiophenon (Smp.   143-146     Celsius). 



   0, 3 g dieses Pyridiniumsalzes werden in 5 ml Aceton aufgenommen. Nach Erwärmen auf   Siedetempera-    tur des Lösungsmittels werden auf einmal 75 mg Dibutylamin in 2   ml    Aceton hinzugefügt. Die Lösung verfärbt sich nach   Tiefrot, worauf alsbald Kristallisa-    bion des 2,   3-Diphenyldehydrochinoliziniumbromids    einsetzt. Nach Erhitzen auf Rückfluss während 15 Minuten wird auf   0 Cabgekühlt,wobeiweiteresSalz    ausfällt. Die Abscheidung des Produktes wird durch Zugabe von Äther vervollständigt. Das Salz wird abgesaugt und mit ¯ther gewaschen. Man erhÏlt 140150 mg (70-75    /o    der Theorie) Rohprodukt vom Smp.



     285-288  C    (Zersetzung). Nach einmaligem   Umkri-      stallisieren    aus   Alkohol/Ather    wird reines 2,   3-Diphe-    nyl-dehydrochinoliziniumbromid vom Smp. 288  C   (Zersetzung)erhalten.  



  



  Process for the preparation of dehydroquinolizinium compounds s 10 15 20 25 30 35
For the production of dehydrochinoliziniumverbin solutions it is known to use an onium component with a 1,2-dioxo component according to the reaction scheme
EMI1.1
 Implement onium component 1,2-dioxo component dehydroquinolizinium compound. In addition to hydrogen, the radicals R'to R'g can represent various substituents such as alkyl, aryl or aralkyl groups and in some cases also heterocyclic groups.

   The process is particularly suitable for the manufacture of products in which R'2. If, on the other hand, R'2 and R'3 are different, unambiguous or inconsistent compounds result, since the two starting materials can usually react with one another in two different ways. The process is therefore used to manufacture products with R'2? R'3 unsuitable.



   It is also known that the reaction product of pyridine-2-aldehyde diethyl acetal and chloroacetone can be converted into 3-hydroxy-dehydroquinolizinium bromide by boiling with hydrobromic acid, according to the reaction scheme
EMI1.2

According to this process, however, compounds which are alkyl, aryl, aralkyl or heterocyclically substituted in the 2 and / or 3 position are not accessible.



   It has now been shown that unambiguous and uniform dehydroquinolizinium derivatives with unequal radicals R2 and R3, which stand for hydrogen, alkyl, aryl or heterocyclic groups, are obtained if N-methylenepyridinium-2-ketol esters whose N -Methylene group is activated, treated mi @ weak base. During the intra-molecular condensation that takes place, a monocarbonyl group is reacted for the first time with the activated N-methylene group of an N-methylene-pyridinium salt.

   Since this carbonyl group is not activated by an adjacent oxo group, as in the process mentioned at the outset, the feasibility of this reaction could not be foreseen. The process mentioned can of course also be used for the production of dehydroquinoline derivatives with identical radicals R2 and R3. It also offers the advantage that no 1,2-dioxo compounds but more easily accessible monooxo compounds can be used as starting materials or for the production of the same.



   The invention thus provides a process for the production of dehydrochmolizinium compounds. of formula I:
EMI2.1
   where Rg and Rg are identical or preferably different and denote hydrogen and alkyl, aryl, aralkyl or heterocyclic groups, and in which R6 to R9 represent hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl groups or two each, together with t denote the adhesive C atoms, form a benzene ring, which is characterized in that N-methylene pyridinium-2-ketol ester with an activated N-methylene group according to formula II:

  
EMI2.2


<tb> <SEP> Rg <SEP> i-Acyt
<tb> <SEP> Rg <SEP> R2
<tb> Vf <SEP> CH
<tb> <SEP> i <SEP>
<tb> <SEP> le <SEP> \ <SEP> CH / <SEP> (I <SEP> I),
<tb> <SEP> c
<tb> <SEP> \ R3
<tb> <SEP> R6 <SEP> R
<tb> where R2, R3 and R8 to Rg have the same meaning as in formula I and R represents a radical which activates the N-methylene group, treated with a weak base. The compounds obtainable in this way are used as active ingredients in drugs, e.g. B. as choline esterase inhibitors, and as intermediates for the production of new chemical compounds of interest.



   The O-acyl group appearing in the starting compound (II) is preferably O-acetyl. Suitable groups R which activate the N methylene group are benzoyl, alkoxycalibonyl, the cyanogen lip and the like. like



  The intramolecular condensation according to the invention is preferably carried out in a solvent, such as acetone, methanol, ethanol or mixtures thereof, at temperatures between room temperature and the boiling temperature of the solvent. Dibutylamine is particularly suitable as a weakly basic condensing agent. The reaction can also be done with and! erni weakly basic secondary or tertiary wet nurses, pulverized breath bicarbonate, etc. Perform.



   The starting material (II) is obtained, for. B. by condensation of pyridine-2-aldehyde or a correspondingly substituted derivative with an α-methylene carbonyl compound of the formula R3-CO-CH2-R2, for example deoxybenzoin, methylibenzyl ketone, phenylacetaldehyde and the like. Like., esterification of the condensation product, preferably with acetyl chloride, and treatment of the resulting pyridyl ketol ester with a quaternizing agent of the formula X-CH2-R, in which X preferably represents a hydrogen atom, e.g. B. with bromoacetophenone, bromoacetate, bromoacetonitrile u. like



   example
2 g of deoxybenzoin are dissolved in 5 ml of 95/0 alcohol and, after adding 1.15 g of pyridine-2-aldehyde, all at once with 0.5 g of 10% aqueous sodium hydroxide solution while shaking. The solution separates After standing for 5 hours and subsequent cooling to 0 C 2. 8 g of α-phenyl-¯-hydroxy-- (2-pyridyl) propiophenone in the form of white crystals, which are filtered off with suction and washed with a little cold alcohol (crude yield 81% of theory).



   2 g of a-phenyl-ss-hydroxy-ss- (2-pyridyl) propiophenone (melting point 152 to 154 C) recrystallized once from ethyl acetate are dissolved in a mixture of 12 ml of acetonitrile, 10 ml of glacial acetic acid and 5 ml of pyridine.



  While stirring, 1 g of acetyl chloride is added to the solution, left to stand overnight at room temperature and finally heated to 60-65 ° C. for 2 hours Water. The resin is dissolved in cold methanol, whereupon a few grams of sodium bicarbonate and portions of cold water are added alternately with cooling and stirring until neutralization has occurred. The α-phenyl-¯- (2-pyridyl) propiophenone formed separates out as a finely crystalline solid.

   It is suctioned off and washed with water. Yield of crude ester 1.9 g (83 "/ o of theory).



   0.5 g of the ester recrystallized once from alcohol / water (melting point 105-107¯ C) are heated to 105-110 ° C. for 90 minutes with 0.38 g of bromoacetophenone without a solvent. The melt changes color to dark red and becomes highly viscous. After cooling, the reaction product is taken up in a little ethanol with gentle warming and the solution is filtered off from an insoluble white residue. A little acetone is added to the filtrate and a large excess of ether is added at once to vigorous stirring. After cooling to 0 C, the yellowish precipitate formed is filtered off with suction, washed repeatedly with ether and dried in vacuo.

   0.5 g (63% of theory) of crude benzoyimethobromide of α-phenyl-¯-acetoxy-¯- (2-pridyl) propiophenone (melting point 143-146 Celsius) are obtained.



   0.3 g of this pyridinium salt are taken up in 5 ml of acetone. After the solvent has been heated to the boiling point, 75 mg of dibutylamine in 2 ml of acetone are added all at once. The solution turns deep red, whereupon crystallisation of the 2,3-diphenyldehydroquinolizinium bromide begins. After heating to reflux for 15 minutes, the mixture is cooled to 0 C, whereupon further salt precipitates. The separation of the product is completed by adding ether. The salt is suctioned off and washed with ¯ther. 140 150 mg (70-75 / o of theory) of crude product of melting point are obtained.



     285-288 C (decomposition). After recrystallizing once from alcohol / ether, pure 2,3-diphenyl-dehydroquinolizinium bromide with a melting point of 288 ° C. (decomposition) is obtained.

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Dehydrochinolizi- niumverbindungen der Formel I : EMI3.1 worin R2 und Ra Wasserstoff, Alkyl-, Aryl-, Aralkyloder heterocyclische Gruppen bedeuten und R6, R, R8 und R9 Wasserstoff, Alkyl-, Aryl-oder Aralkyl gmppen darstellen oder je zu zweien, zusammen mit den Haft-C-Atomen, einen Benzolring bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Methylenpyridinium-2- ketolester der Formel II : EMI3.2 worin R einen die N-Methylengruppe aktivierenden Rest darstellt, mit schwacher Base behandelt. PATENT CLAIM Process for the preparation of dehydroquinolizi- nium compounds of the formula I: EMI3.1 in which R2 and Ra are hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl or heterocyclic groups and R6, R, R8 and R9 are hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl groups or two, together with the adhesive carbon atoms, one Forming benzene ring, characterized in that N-methylenepyridinium-2-ketol ester of the formula II: EMI3.2 wherein R represents a radical activating the N-methylene group, treated with a weak base. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kondensationsmittel Dibutylamin verwendet. SUBClaim Process according to patent claim, characterized in that dibutylamine is used as the condensing agent.
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