DE1924451C3 - Process for the preparation of 2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide derivatives - Google Patents
Process for the preparation of 2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide derivativesInfo
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Description
in der R ein Halogenatoin oder eine Nitrogruppe bedeutet, durch Umsetzen eines 2-Aminobenzophenonoxims der allgemeinen Formelin which R denotes a halogen atom or a nitro group, by reacting a 2-aminobenzophenone oxime the general formula
NH,NH,
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in der R die obige Bedeutung hat, mit einem Halogenacetylhalogenid in Gegenwart einer aliphatischen Monocarbon säure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und Umsetzen des dabei erhaltenen 2 - Halogenmethyl - 4 - phenyl - chinazolin-3-oxydderivats mit einer methanolischen Methylaminlösung, dadurch gekennzeichnet, daß man das Chinazolinderivat in Gegenwart von wasserfreiem Zinkciilorid herstellt und das dabei erhaltene, abgetrennte Zinkchloridsalz des Chinazolinderivats der i;llgemeinen Formelin which R has the above meaning, with a haloacetyl halide in the presence of an aliphatic Monocarboxylic acid with 2 to 4 carbon atoms and reacting the resulting 2-halomethyl-4-phenyl-quinazoline-3-oxide derivative with a methanolic methylamine solution, characterized in that that one prepares the quinazoline derivative in the presence of anhydrous zinc chloride and that thereby obtained, separated zinc chloride salt of the quinazoline derivative of the general formula
N= C-N = C-
C== NC == N
CH2XCH 2 X
2 ZnCl,2 ZnCl,
soso
in der R die obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet, ohne vorherige Reinigung der Einwirkung der methanolischen Methylaminlösunu unterwirft.in which R has the above meaning and X denotes a halogen atom, without prior purification subject to the action of the methanolic methylamine solution.
in der R ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe bedeutet.in which R is a halogen atom or a nitro group.
Diese Derivate finden im Heilwesen Anwendung, sei es als Beruhigungsmittel, sei es als Schlafmittel. Sie können aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Heilmittel verwendet werden.These derivatives are used in healing, be it as a sedative or as a sleep aid. But they can also be used as intermediates in the manufacture of other medicinal products.
Aus der deutschen Patentschrift 10 96 362 ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-5 - phenyl - 3 H -1,4 - benzodiazepin -4 - oxydderivatcn durch Umsetzung eines 2-Aminobenzophenonoxims mit einem Halogenacetylhalogenid in Gegenwart einer organischen Säure und Umsetzen des dabei erhaltenen 2 - Halogenmethyl - 4 - phenyl - chinazolin-3-oxydderivats mit einer alkoholischen Methylaminlösung bekannt. Bei diesem Verfahren wurde vom ii-Oxim des 2-Amino-benzophenons ausgegangen.A process for the preparation of 4-amino-5 is already disclosed in German patent specification 10 96 362 - phenyl - 3 H -1,4 - benzodiazepine -4 - oxide derivatives by reacting a 2-aminobenzophenone oxime with a haloacetyl halide in the presence an organic acid and reacting the resulting 2 - halomethyl - 4 - phenyl - quinazoline-3-oxide derivative known with an alcoholic methylamine solution. In this process, the ii-oxime of 2-amino-benzophenone assumed.
Dieses Verfahren ist verhältnismäßig aufwendig, und zwar insofern, als man das als Zwischenprodukt erhaltene 2 - Halogenmethyl - 4 - phenyl - chinazolin-3-oxydderivat vor der weiteren Umsetzung mit der methanolischen Methylaminlösung einer besonderen Reinigung unterwerfen muß, wenn man vernünftige Ausbeuten erhalten will.This process is relatively expensive, inasmuch as it is used as an intermediate product obtained 2 - halomethyl - 4 - phenyl - quinazoline-3-oxide derivative before further reaction with the methanolic methylamine solution must be subjected to a special purification, if one is reasonable Wants to obtain yields.
Es besteht daher ein Bedürfnis an einem Verfahren zur Herstellung von 2-Methylamino-5-phcnyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxydderivaten, das weniger aufwendig als das bisherige obenerwähnte Verfahren ist und das trotzdem zu guten Ausbeulen führt.There is therefore a need for a process for the preparation of 2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide derivatives, which is less expensive than the previous method mentioned above and which still leads to good bulging.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 2-Methylamino-5-phenyl-3H-l,4-bcnzodiazepin-4-oxydderivaten der allgemeinen FormelThe invention thus relates to a process for the preparation of 2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide derivatives the general formula
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Die Erlindung bezieht su:h auf ein Verfahren zur Herstellung von 2 - Methvlamino - 5 - phenyl - 3 H-in der R ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe bedeutet, durch Umsetzen eines 2-Aminobenzophenon-The invention relates to a method for Production of 2 - methvlamino - 5 - phenyl - 3 H- in which R is a halogen atom or a nitro group, by reacting a 2-aminobenzophenone
oxims der allgemeinen Formel
NH,oxims of the general formula
NH,
in der R die obige Bedeutung hat, mit einem Halogenacetylhalogenid in Gegenwart einer aliphatischen Monocarbonsaure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und Umsetzen des dabei erhaltenen 2-Halogenmethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxydderivats mit einer methanolischen Methylaminlösung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Chinazolinderivat in Gesenwart von wasserfreiem Zinkchlorid herstellt unddas dabei erhaltene, abgetrennte Zinkchloridsalz des Chinazolinderivats der allgemeinen Formelin which R has the above meaning with a haloacetyl halide in the presence of an aliphatic monocarboxylic acid having 2 to 4 carbon atoms and reacting the 2-halomethyl-4-phenyl-quinazoline-3-oxide derivative thus obtained with a methanolic methylamine solution, which is characterized is that the quinazoline derivative is produced in the presence of anhydrous zinc chloride and that thereby obtained, separated zinc chloride salt of the quinazoline derivative of the general formula
N=C-CH2XN = C-CH 2 X
C=NC = N
■ 2 ZnCl2 ■ 2 ZnCl 2
in der R die obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet, ohne vorherige Reinigung der Einwirkung der methanolischen Methylaminlösung unterwirft. in which R has the above meaning and X denotes a halogen atom, without prior purification of the action subjected to the methanolic methylamine solution.
überraschenderweise wurde gefunden, daß man das erhaltene Zinkchloridsalz des Chinazolinderivats in einfacher Weise, und zwar durch bloßes Abfiltrieren, in einer solchen Reinheit erhält, daß man die Einwirkung mit der methanolischen Methylaminlösung ohne vorherige Reinigung vor sich gehen lassen kann.Surprisingly, it has been found that the zinc chloride salt of the quinazoline derivative obtained can be obtained in a simple manner, by simply filtering it off, in such a purity that the action can be obtained can be done with the methanolic methylamine solution without prior purification.
Das Verfahren gemäß der Erfindung ist somit gegenüber dem bisher bekannten Verfahren weniger aufwendig und führt trotzdem zu guten Ausbeuten und zu Produkten mit einem hohen Reinheitsgrad.The method according to the invention is therefore less than the previously known method expensive and still leads to good yields and products with a high degree of purity.
Bei den bisherigen Verfahren entstehen bei der Herstellung des 3-Oxyds des in 6-Stellung substituierten 2-Halogenmethyl-4-phenyl-chinazolins bedeutende Mengen an Verunreinigungen und die Isolierung aus dem Rcaklionsgcmisch sowie die Reinigung des entstandenen 3-Oxyds ist mit großen Schwierigkeiten verbunden. Gemäß diesem Verfahren wird das 3-Oxyd durch Extraktion des Reaktionsgemisches mit Hilfe eines organischen Lösungsmittels isoliert, und nach dem Abdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt wird der Rückstand, der ein stark verunreinigtes rohes 3-Oxyd darstellt, durch Umkristallisieren gereinigt. Diese komplizierte Verfahrensweise verursacht bedeutende Verluste an 3-Oxyd, und außerdem infolge dessen starker Toxizilat die Entstehung lästiger allergischer Erkrankungen beim beschäftigtem Personal als Folge des oftmaligen Kontaktes mit dieser Substanz.In previous processes, the 3-oxide substituted in the 6-position was produced in the production of the 3-oxide 2-halomethyl-4-phenyl-quinazoline is important Amounts of impurities and the isolation from the Rcaklionsgcmisch as well as the purification of the The resulting 3-oxide is associated with great difficulties. According to this procedure, the 3-oxide isolated by extraction of the reaction mixture with the aid of an organic solvent, and after Evaporation of the solvent from the extract leaves the residue, which is a heavily contaminated crude Represents 3-oxide, purified by recrystallization. This complicated procedure causes significant Loss of 3-oxide, and also its formation as a result of its strong toxicylate annoying allergic diseases among the employed staff as a result of frequent contact with this substance.
Das als Zwischenprodukt beim erfindungsgemäßen Verfahren entstehende Zinkchloridsalz des Chinazolinderivats ist eine neue Verbindung, die in der Literatur bisher nicht beschrieben ist. Diese Verbindung weist eine geringere Toxizität als die entsprechenden 2-Halogenmethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyde auf, was in Verbindung mit der Leichtigkeit ihrer Isolierung ohne Notwendigkeit einer zusätzlichen Reinigung sowie dem bedeutend geringeren Stauben, die Möglichkeit der Entstehung allergischer Erkrankungen in hohem Maße einschränkt.The zinc chloride salt of the quinazoline derivative formed as an intermediate in the process according to the invention is a new compound that has not yet been described in the literature. This connection has a lower toxicity than the corresponding 2-halomethyl-4-phenylquinazoline-3-oxides on what coupled with the ease of their isolation without the need for additional cleaning as well as the significantly lower dust, the possibility of allergic diseases to a great extent.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wirdAccording to the method according to the invention
ίο das 2-Aminobenzophenonoxim mit wasserfreiem Zinkchlorid und Halogenacetylhalogenid im Medium einer aliphatischen Monocarbonsaure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen versetzt, wonach die gefällte 2-Halogenmethy! - 4 - phenylchinazolin - 3 - oxydverbindung mit zwei Zinkchloridmolekülen isoliert, getrocknet und der Einwirkung einer methanolischen Methylaminlösung unterworfen wird. Das ausgefallene 2-Methylamino - 5 - phenyl - 3 H -1,4 - benzodiazepin - 4 - oxydderivat wird anschließend abgetrennt und gereinigt,ίο the 2-aminobenzophenone oxime with anhydrous zinc chloride and haloacetyl halide in the medium of an aliphatic monocarboxylic acid having 2 to 4 carbon atoms added, after which the precipitated 2-halomethy! - 4 - phenylquinazoline - 3 - oxide compound with two zinc chloride molecules isolated, dried and exposed to a methanolic methylamine solution is subjected. The precipitated 2-methylamino - 5 - phenyl - 3 H -1,4 - benzodiazepine - 4 - oxide derivative is then separated and cleaned,
z. B. durch Umkristallisieren aus Alkohol.z. B. by recrystallization from alcohol.
Das 3-Oxyd des in 6-Stellung substituierten 2-Halogenmethyl-4-phenylchinazolins mit zwei Molekülen Zinkchlorid wird in Form eines hochreinen feinkristallinen Niederschlags mit gelber oder cremefarbenen Färbung gefällt. Die Ausbeute beträgt etwa 90%. Diese Verbindung kann ohne Reinigung zur Umsetzung mit Methylamin verwendet werden. Es ist eine einheitliche Verbindung, wie aus dessen IR-Spektrum ersichtlich ist, das sich vom Spektrum des 3-Oxyds des in 6-Stellung substituierten 2-Halogenmethyl-4-phenylchinazolins, vermischt mit ZnCl2 in dem gleichen Molverhältnis, durch eine Reihe von zusätzlichen Banden unterscheidet. Als 2-Aminobcnzophenonoxim wird das u-, /i-Gemisch verwendet.The 3-oxide of 2-halomethyl-4-phenylquinazoline, substituted in the 6-position, with two molecules of zinc chloride is precipitated in the form of a highly pure, finely crystalline precipitate with a yellow or cream color. The yield is about 90%. This compound can be used for reaction with methylamine without purification. It is a uniform compound, as can be seen from its IR spectrum, which differs from the spectrum of the 3-oxide of the 6-substituted 2-halomethyl-4-phenylquinazoline mixed with ZnCl 2 in the same molar ratio by a series of additional bands. The u, / i mixture is used as the 2-aminobenzophenone oxime.
Als aliphatische Monocarbonsaure mit 2 bis 4 Kohlenstoffa'omen wird insbesondere Essigsäure verwendet. As an aliphatic monocarboxylic acid with 2 to 4 carbon atoms acetic acid is used in particular.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.
In 75 Gewichtsteile eiskalter Essigsäure werden 25 Gewichtsteile 2-Amino-5-chlorbenzophenon-ri-, /i-oxim und 30 Gewichtsteile wasserfreies Zinkchlorid eingeleitet. Anschließend werden unter Rühren 30 Gewichtsteile Chloracetylchlorid während 30 Minuten eingetropft. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird in den Grenzen von 30 bis 35 C gehalten. Nach weiterem halbstündigem Rühren wird aus der Lösung ein kristalliner Niederschlag von cremefarbener Färbung ausgefällt. Das Rühren wird noch 2 Stunden fortgesetzt, wonach der Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet wird. Man erhält 51 Gewichtsteile kristalline 2-Chlormethyl-4-phenyl-In 75 parts by weight of ice-cold acetic acid, 25 parts by weight of 2-amino-5-chlorobenzophenone-ri-, / i-oxime and 30 parts by weight of anhydrous zinc chloride initiated. Then, while stirring, 30 parts by weight of chloroacetyl chloride are added for 30 minutes dripped in. The temperature of the reaction mixture is kept within the limits of 30.degree. To 35.degree. After stirring for a further half an hour, the solution turns into a crystalline, cream-colored precipitate Color precipitated. Stirring is continued for a further 2 hours, after which the precipitate is filtered off and dried in vacuo. 51 parts by weight of crystalline 2-chloromethyl-4-phenyl-
6 - chlor - chinazolin - 3 - oxydverbindung mit Zinkchlorid mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 212° C.6 - chloro - quinazoline - 3 - oxide compound with zinc chloride with a melting point of 210 to 212 ° C.
In 100 Gewichtsteile einer 25%igen Methylaminlösung in Methanol werden bei einer Temperatur von -5 bis 7rC 51 Gewichtsteile 2-Chlormethyl-4 - phenyl - 6 - chlorchinazolin - 3 - oxydverbindung mit Zinkchlorid eingeleitet. Dann wird die Suspension bei Zimmertemperatur 12 Stunden gerührt, wonach der Niederschlag abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert wird. Man erhält 19 GewichtsteileIn 100 parts by weight of a 25% methylamine solution in methanol at a temperature from -5 to 7 r C 51 parts by weight of 2-chloromethyl-4 - phenyl - 6 - chloroquinazoline - 3 - oxide compound with zinc chloride introduced. The suspension is then stirred at room temperature for 12 hours, after which the precipitate is filtered off and recrystallized from methanol. 19 parts by weight are obtained
7 - Chlor - 5 - phenyl - 2 - methylamino - 3 H -1,4 - benzodiazepin-4-cxyd mit einem Schmelzpunkt von 237 bis 239 C. was einer theoretischen Ausbeute von 63.3%, bezogen auf 2-Amino-5-chlorbenzophenona-./i-oxim, entspricht.7 - chloro - 5 - phenyl - 2 - methylamino - 3 H -1,4 - benzodiazepine-4-cxyd with a melting point of 237 to 239 C. which gives a theoretical yield of 63.3%, based on 2-amino-5-chlorbenzophenona-./i-oxime, is equivalent to.
In 75 Gewichtsteile eiskalter Essigsäure werdenIn 75 parts by weight of ice-cold acetic acid
29.5 Gewichtsteile 2-Amino-5-brombenzophenon-u-, /i-oxim sowie 25 Gewichtsteile wasserfreies Zinkchlorid eingeführt, wonach unter Rühren 30 Gewichtsteile Chloracetylchlorid eingetropft werden. Weiter wird analog Beispiel 1 vorgegangen. Man erhält29.5 parts by weight of 2-amino-5-bromobenzophenone-u-, / i-oxime and 25 parts by weight of anhydrous zinc chloride are introduced, after which 30 parts by weight of chloroacetyl chloride are added dropwise with stirring. Continue the procedure is analogous to example 1. You get
53.6 Gev.'ichtsteile 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-bromchinazolin-3-oxydverbindung mit Zinkchlorid mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 204° C.53.6 Not all 2-chloromethyl-4-phenyl-6-bromoquinazoline-3-oxide compound with zinc chloride with a melting point of 200 to 204 ° C.
In 100 Gewichtsteile einer 25%igen Methylaminlösung in Methanol werden bei einer Temperatur von -5 bis TC 53,6 Gewichtsteile 2-Chlormethyl-4 - phenyl - 6 - bromchinazolin - 3 - oxydverbindung mit Zinkchlorid eingeleitet, wonach analog Beispiel 1 vorgegangen wird. Man erhält 22,2 Gewichtsteile 7 - Brom - 5 - phenyl - 2 - methyla.nino - 3 H -1,4 - benzodiazepin-4-oxyd mit einem Schmelzpunkt von 242 bis 244'C. was einer theoretischen Ausbeute von 64,4%, bezogen auf 2-Amino-5-brombenzophenon-<i-. /i-oxim, entspricht.53.6 parts by weight of 2-chloromethyl-4-phenyl-6-bromoquinazoline-3-oxide compound with zinc chloride are introduced into 100 parts by weight of a 25% strength methylamine solution in methanol at a temperature of -5 to TC. 22.2 parts by weight of 7-bromo-5-phenyl-2-methyla.nino-3 H-1,4-benzodiazepine-4-oxide with a melting point of 242 to 244 ° C. are obtained. which is a theoretical yield of 64.4%, based on 2-amino-5-bromobenzophenone- <i-. / i-oxime.
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