DE1924451A1 - Process for the preparation of 1,4-benzodiazepine derivatives - Google Patents
Process for the preparation of 1,4-benzodiazepine derivativesInfo
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Description
DR. BERG DIPL.-iNG. STAPF 192 A 451DR. BERG DIPL.-iNG. STAPF 192 A 451
PATENTANWÄLTE S MÜNCHEN 2. HILBLESTRASSE 2OPATENT LAWYERS S MUNICH 2. HILBLESTRASSE 2O
Dr. Berg Dipl.-Ing. Slopf, 8 München 2, HilblettroBa 20 · Dr. Berg Dipl.-Ing. Slopf, 8 Munich 2, HilblettroBa 20 ·
IV/Gd 18 465 ■ Λ IV / Gd 18 465 ■ Λ
Anwaltsakten-Nr. 18 465Lawyer file no. 18 465
Grodziskie Zak*ady Farmaoeutyozne "Polfa"Grodziskie Zak * ady Farmaoeutyozne "Polfa"
Przedsie"biorstwo Pafistwowe Grodzisk Mazowiecki / PolenPrzedsie "biorstwo Pafistwowe Grodzisk Mazowiecki / Poland
Dipl.-Ing. Henryk Kycia, Dr.PrzemysJtaw Lankowski, Erfinder · Dipl«-Ing· Janusζ Surgiewioz, Dipl.-Ing. Hanna * Rolak, Magister Bartara Lasocka-Tatar,Dipl.-Ing. Henryk Kycia, Dr.PrzemysJtaw Lankowski, inventor · Dipl «-I n g · Janusζ Surgiewioz, Dipl.-Ing. Hanna * Rolak, Magister Bartara Lasocka-Tatar,
Dipl.-Ing. Danuta Roszkowska, Magister Marek Sobolew, Magister Bogusiaw Bartkiewicz.Dipl.-Ing. Danuta Roszkowska, Magister Marek Sobolew, Magister Bogusiaw Bartkiewicz.
Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepinderivaten.Process for the preparation of 1,4-benzodiazepine derivatives.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepinderivaten der allgemeines Formel 1 :The invention relates to a process for the preparation of 1,4-benzodiazepine derivatives of the general formula 1:
909886/1756909886/1756
in der R Halogen oder eine Nitrogruppe bedeutet. Diese Derivate finden im Heilwesen /. Sendung, sei es als Beruhigungsmittel, sei es als Schlafmittel, können aber auch als Zwischenprodukte zur Darstellung anderer Heilmittel dienen.in which R is halogen or a nitro group. These derivatives can be found in healing /. Broadcast, be it as Sedatives, be it as sleeping pills, but can also be used as intermediates for the preparation of other remedies to serve.
Das bekannte Verfahren zur Erlangung dieser Derivate gemäss USA-Patentschrift 2 893 992 besteht in der Reaktion des Halogenessigsäurehalogenids mit in 5-Stellung substituiertem 2-Aminobenzphenon oir-oxim, Isolierung des 3-Oxyds des in 6-Stellung substituierten 2-Halogenmethyl-4-phenylchinazolins aus dem Reaktionsgemisch und dessen Unterwerfung nach vorheriger Reinigung der Reaktion mit Methylamin in alkoholischer Lösung.The known process for obtaining these derivatives according to US Pat. No. 2,893,992 consists in the reaction of the Haloacetic acid halide with substituted in the 5-position 2-aminobenzphenone oir-oxime, isolation of the 3-oxide of 2-halomethyl-4-phenylquinazoline substituted in the 6-position from the reaction mixture and its submission after previous purification of the reaction with methylamine in alcoholic solution.
Bei der Herstellung des 3-Oxyds des in 6-Stellung substi-In the preparation of the 3-oxide of the 6-substituted
9 0 9 8 8 6 / 1 7 S 6 8ÄD Or,q,NAl9 0 9 8 8 6/1 7 S 6 8ÄD O r, q, NA l
tuierten 2-Halogenmethyl-4-phenyl-chinazolins entstehen bei diesem Verfahren bedeutende Mengen an Verunreinigungen und die Isolierung aus dem Reaktionsgemisch sowie die Reinigung des entstandenen 3-Oxyds ist mit grossen Schwierigkeiten verbunden. Gemäss der erwähnten Beschreibung wird dieses 3-Oxyd durch Extraktion des Reaktionsgemisches mittels eines organischen Lösungsmittels isoliert, und nach dem Abdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt wird der Rückstand, der ein stark verunreinigtes rohes 3-Oxyd % darstellt, durch Kristallisierung gereinigt. Diese koiqlizierte Verfahrensweise verursacht bedeutende Verluste an 3-Oxyd, und ausserdem, infolge dessen starker Toxizität die Entstehung lästiger allergischer Erkrankungen beim beschäftigten Personal als Folge des oftmaligen Kontaktes mit dieser Substanz.In this process, the 2-halomethyl-4-phenyl-quinazoline produced significant amounts of impurities and the isolation from the reaction mixture and the purification of the 3-oxide formed is associated with great difficulties. According to the description mentioned, this 3-oxide is isolated by extracting the reaction mixture using an organic solvent, and after the solvent has evaporated from the extract, the residue, which is a highly contaminated crude 3-oxide % , is purified by crystallization. This complex procedure causes significant losses of 3-oxide and, as a result of its high toxicity, the development of troublesome allergic diseases among the employees as a result of frequent contact with this substance.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung dieser Derivate besteht gemäss der USA-Patentschrift 3 138 586 in der -Another process for the preparation of these derivatives is, according to US Pat. No. 3,138,586, in the -
Reaktion von Mesyloxyessigsäurechlorid mit in der 5-Stellugg substituiertem 2-Aminobenzphenon-ß-oxim, wobei das 3-Oxyd des in 6-Stellung substituierten 2-Mesyloxymethyl-4-phenylchinazolins entsteht, auf welches nach der Isolierung und Reinigung mit Methylamin in Alkohollösung eingewirkt wird. Jedoch ist das Ausgangschlorid der Mesyloxyessigsäure schwer zu gewinnen und unbeständig und die allgemeine Ausbeute dieser Synthese ist kleiner als im vorherReaction of mesyloxyacetic acid chloride with in the 5-Stellugg substituted 2-aminobenzphenone-ß-oxime, the 3-oxide of the 2-mesyloxymethyl-4-phenylquinazoline substituted in the 6-position arises, which acted on after isolation and purification with methylamine in alcohol solution will. However, the starting chloride of mesyloxyacetic acid is difficult to obtain and unstable and general The yield of this synthesis is lower than before
909886/1756909886/1756
192U51192U51
erwähnten Verfahren.mentioned procedure.
Es wurde festgestellt, dass 1,4-Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel 1, in der R Halogen oder eine Nitrogruppe bedeutet, auf einfachere Weise und mit grösserer Ausbeute als in bekannten Verfahren erlangt werden können, wenn man auf 2-Aminobenzphenonoxim der allgemeinen Formel 2It was found that 1,4-benzodiazepine derivatives of the general formula 1, in which R is halogen or a nitro group means, can be obtained in a simpler way and with greater yield than in known processes, if you rely on 2-aminobenzphenonoxime of the general formula 2
N OH (2)N OH (2)
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Halogenazetylhalogenid und dem Halogenid eines zweiwertigen Metalls aus den Übergangsgruppen des periodischen Systems, wie Cadmium, Quecksilber, Kobalt und insbesondere mit Zinkchlorid einwirkt und dann auf die entstandene kristalline 2-Halogenmethyl-4-phenylchinazolin-3-oxydverbindung mit zwei Molekülen zum Beispiel Zinkchlorid der allgemeinen Formel 3in which R has the meaning given above, with haloacetyl halide and the halide of a divalent metal from the transition groups of the periodic table, such as cadmium, mercury, cobalt and especially zinc chloride acts and then on the resulting crystalline 2-halomethyl-4-phenylquinazoline-3-oxide compound with two molecules, for example zinc chloride of the general formula 3
909886/1756909886/1756
.2ZnCl,.2ZnCl,
in der R die vorher erwähnte Bedeutung hat und X Halogen bedeutet, mit Methylamin einwirkt.in which R has the aforementioned meaning and X is halogen means interacting with methylamine.
Die entstandenen Zwischenprodukte mit Halogeniden zweiwertiger Metalle sind neue Verbindungen, die in der Literatur bisher nicht beschrieben sind. Diese Verbindungen weisen eine geringere Toxizität als die entsprechenden 2-Halogenmethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyde auf, was in Verbindung mit der Leichtigkeit ihrer Isolierung ohne Notwendigkeit einer zusätzlichen Reinigung sowie dem bedeutend geringeren Stäuben, die Möglichkeit der Entstehung allergischer Erkrankungen in hohem Masse beschränkt.The resulting intermediates with halides of divalent metals are new compounds that are found in the Literature have not yet been described. These compounds are less toxic than their counterparts 2-halomethyl-4-phenylquinazoline-3-oxyde on what is in connection with the ease of their isolation without the need for additional cleaning and the significantly lower dust, the possibility the development of allergic diseases is largely limited.
Gemäss der Erfindung wird 2-Aminobenzphenonoxim der allgemeinen Formel 2According to the invention, 2-aminobenzphenonoxime is the general Formula 2
909836/1756909836/1756
192U51192U51
(2)(2)
in der R die oben erwähnte Bedeutung hat, mit wasserfreien Zinkchlorid und Halogenazetylhalogenid im Medium einer organischen Säure versetzt, wc.iach die gefällte 2-Halogenmethyl-4-phenylchinazoliri~3-oxydverbindung mit zwei Zinkchloridmolekülen der Formel 3in which R has the meaning mentioned above, with anhydrous zinc chloride and haloacetyl halide in the medium organic acid is added, followed by the precipitated 2-halomethyl-4-phenylquinazoliri ~ 3-oxide compound with two zinc chloride molecules of formula 3
2ZnCl,2ZnCl,
in der R die vorhergenannte Bedeutung hat und X Halogen bedeutet, isoliert, getrocknet und der Einwirkung einer alkoholischen Methylaminlösung unterworfen wird. Das gefällte 1,4-Benzodiazepinderivat der allgemeinen Formel 1in which R has the aforementioned meaning and X is halogen means isolated, dried and subjected to the action of an alcoholic methylamine solution. That Precipitated 1,4-benzodiazepine derivative of the general formula 1
BAD ORIGINAL BATH ORIGINAL
909886/1758909886/1758
(D(D
in der R die vorher erwähnte Bedeutung hat, wird abgesondert und gereinigt, zum Beispiel durch Umkristallisieren aus Alkohol.in which R has the aforementioned meaning, is separated and purified, for example by recrystallization Alcohol.
Das 3-Oxyd des in 6-Stellung substituierten 2-Halogenmethyl-4-phenylchinazolins mit zwei Molekülen Zinkohiorid wird in Form eines hochreinen feinkristallinen Niederschlages mit gelber oder creme-rosa Färbung gefällt. Die Ausbeute beträgt etwa 90#. Diese Verbindung kann ohne Reinigung zur Reaktion mit Methylamin verwendet werden. Es ist eine homogene IFerbindung, wie aus dessen Infrarot-Absorptionsspektrum ersichtlich ist, das sich vom Spektrum des 3-Oxyds des in 6-Stellung substituierten 2-Halogenmethyl~4-phenylchinazolins vermischt mit ZnCl2 in dem gleichen Molverhältnis durch eine Reihe von zusätzlichen BändernThe 3-oxide of 2-halomethyl-4-phenylquinazoline, substituted in the 6-position, with two molecules of zinc chloride is precipitated in the form of a highly pure, fine-crystalline precipitate with a yellow or cream-pink color. The yield is about 90 #. This compound can be used to react with methylamine without purification. It is a homogeneous I compound, as can be seen from its infrared absorption spectrum, which differs from the spectrum of the 3-oxide of the 6-substituted 2-halomethyl-4-phenylquinazoline mixed with ZnCl 2 in the same molar ratio through a series of additional bands
unterscheidet.differs.
909886/175$909 886 / $ 175
Als 2-Aminobenzphenonoxim der allgemeinen Formel 2, in der R die vorerwähnte Bedeutung hat, wird dessen ck"f Q" oder ein Gemisch beider Arten verwendet. The ck "f Q" or a mixture of both types is used as the 2-aminobenzphenone oxime of the general formula 2, in which R has the aforementioned meaning.
Als organische Säure wird aliphatische Monocarbonsäure mit 2-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Essigsäure verwendet .Aliphatic monocarboxylic acid is used as the organic acid with 2-4 carbon atoms, especially acetic acid used.
Als Alkohol wird niedrigerer Fettalkohol, insbesondere methanol verwendet.Lower fatty alcohol, in particular, is used as alcohol methanol used.
In 75 Gewichtsteile eiskalter Essigsäure werden 25 Gewichtsteile 2-Amino-5-Chlorobenzphenon C^f ß -Oxim und 30 Gewichtsteile wasserfreien Zinkchlorids eingeführt. Dann werden unter Mischen 30 Gewichtsteile Chlorazetylchlorid. während 30 Minuten eingetropft. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird in den Grenzen von 30-35 0 ge-In 75 parts by weight of ice-cold acetic acid, 25 parts by weight of 2-amino-5-chlorobenzphenone C ^ f ß -oxime and 30 parts by weight of anhydrous zinc chloride introduced. Then 30 parts by weight of chloroacetyl chloride are added with mixing. added dropwise over 30 minutes. The temperature of the reaction mixture is within the limits of 30-35 0
.S.S
halten, flach weiterem halbstündigem Mischen wird aus der Lösung ein kristalliner Niederschlag von creme-rosa Färbung ausgefällt. Das Mischen wird noch zwei Stunden lang fortgesetzt, wonach der Niederschlag abfiltriert und unter verringertem Druck getrocknet wird. Man erhält 51 Gewichtsteile kristalline 2-Chlormethyl-4.-phenyl«-6~chlorchinazolin-3-oxydverbindung mit Zinkchlorid mit einem Schmelzpunkt von 210 - 2120C.hold, shallow further half an hour of mixing, a crystalline precipitate of cream-pink color is precipitated from the solution. Mixing is continued for an additional two hours, after which the precipitate is filtered off and dried under reduced pressure. This gives 51 parts by weight of crystalline 2-chloromethyl-4-phenyl "-6 ~ chloroquinazoline-3-oxide compound with zinc chloride having a melting point of 210-212 0 C.
909886/17 58909886/17 58
In 100 Gewichtsteile einer 25^igen Methylaminlösung in Methanol werden bei einer Temperatur von -5 «7° C 5l Gewichtsteile 2-Ghlormethyl-4-phenyl-6-chlorchinazolin-3-oxydverbindung mit Zinkchlorid eingeführt. Dann wird die Suspension bei Zimmertemperatur 12 Stunden lang gerührt, woi^r-u der Niederschlag abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert wird. Man erhält 19 Gewichtsteile 7-ühlor-5-phenyl~2-methylamin-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd mit einem Schmelzpunkt von 237-239°C, was einer theoretischen Ausbeute von 63,3# im Verhältnis zu 2-Amino-5-chlorbenzphenon-^ ,ß-oxim entspricht.In 100 parts by weight of a 25 ^ strength methylamine solution in Methanol are at a temperature of -5 «7 ° C 5l Parts by weight of 2-chloromethyl-4-phenyl-6-chloroquinazoline-3-oxide compound introduced with zinc chloride. Then the suspension is stirred at room temperature for 12 hours, woi ^ r-u the precipitate filtered off and out Methanol is recrystallized. 19 parts by weight of 7-chloro-5-phenyl-2-methylamine-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide are obtained with a melting point of 237-239 ° C, which corresponds to a theoretical yield of 63.3 # in relation to 2-amino-5-chlorobenzphenone- ^ corresponds to ß-oxime.
In 75 Gewichtsteile eiskalter Essigsäure werden 29»5 Gewichtsteile 2-Amino-5-brombenzphenon-«t,ß-oxim sowie 25 Gewichtsteile wasserfreien Zinkchlorids eingeführt, wonach unter Rühren 30 Gewichtsteile ChIorazetylchlorid eingetropft werden. Weiter wird wie im Beispiel 1 verfahren und man erhält 53,6 Gewichtsteile 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-bromohinazolin-3-Oxydverbindung mit Zinkchlorid mit einer Schmelztemperatur von 200 - 2040C.29.5 parts by weight of 2-amino-5-bromobenzophenone, β-oxime and 25 parts by weight of anhydrous zinc chloride are introduced into 75 parts by weight of ice-cold acetic acid, after which 30 parts by weight of chloroacetyl chloride are added dropwise with stirring. Further procedure is as in Example 1 and is obtained 53.6 parts by weight of 2-chloromethyl-4-phenyl-6-bromohinazolin-3-oxide compound with zinc chloride at a melting temperature of 200-204 0 C.
In 100 Gewicht steile einer 25/*>igen Methylaminlösung in Methanol werden bei einer Temperatur von «5 -70C 53,6 Gewicht steile 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-bromchinazQlin--3«In 100 pbw of a 25 / *> methylamine solution in methanol at a temperature of "5 -7 0 C 53.6 pbw of 2-chloromethyl-4-phenyl-6-bromchinazQlin - 3 '
~ 10 -~ 10 -
909886/1756 BAD ORIGINAL 909886/1756 ORIGINAL BATHROOM
- ίο -- ίο -
oxydverbindung mit Zinkchlorid eingeführt, wonach so wie im .Beispiel 1 verfahren wird. Man erhält 22,2 Gewichtsteile 7-£rom-5-phenyl-2-methylamin-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd mit einem Schmelzpunkt von 242 - 244°C, was einer theoretischen Ausbeute von 64,4> im Verhältnis zu 2-Amino> 5-brombenzphenon-eiC ,ß-oxim entspricht.oxide compound introduced with zinc chloride, after which such as Proceed in .Example 1. 22.2 parts by weight are obtained 7- £ rom-5-phenyl-2-methylamine-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide with a melting point of 242 - 244 ° C, which corresponds to a theoretical yield of 64.4> in relation to 2-amino> 5-bromobenzophenon-eiC, ß-oxime corresponds.
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