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Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Thiacumarins und deren
Salzen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten
des 4-Hydroxy-l-thiacumarins und deren Salzen, die therapeutisch wertvolle Eigenschaften
aufweisen.
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3substituierte 4-Hydroxy-l-thia-cumarine der allgemeinen Formel
in der R1 einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Halogenatome, niedermolekulare
Alkyl- oder Alkoxygruppen oder eine Nitrogruppe substituiert ist, oder einen gegebenenfalls
halogensubstituierten Furyl- oder Thienylrest und R2 einen niedermolekularen Alkylrest
bedeutet, und deren Salze sind bisher nicht bekanntgeworden. Wie nun gefunden wurde,
beeinflussen sie bei peroraler oder auch parenteraler Applikation die Gerinnungsv
alenz des Blutes und bewirken eine sehr deutliche Verzögerung der Blutgerinnung.
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Im Vergleich zu analogen Verbindungen mit einem Sauerstoffatom in
1-Stellung und mit ebenfalls hoher Wirksamkeit, z. B. dem 3-(a-Phenyl-ß-acetyl-äthyl)-,
dem 3-[a-(p-Chlorphenyl)-ß-acetyl-äthyl]- und dem 3--' a-(p-Nitrophenyl)-ß-acetyl-äthyl]
-4-hydro,y-cumarin, die durch Umsetzung von 4-Hydroxy-cumarin mit Benzalaceton,
4-Chlor- bzw. 4-Nitrobenzalaceton erhalten werden, besitzen die erfindungsgemäß
hergestellten Verbindungen insbesondere den Vorteil einer gleichmäßigeren Wirkung.
Diese geht daraus hervor, daß zur Erzielung einer gleichmäßigen therapeutisch brauchbaren
Senkung der Blutgerinnungsvalenz am Kaninchen die täglich verabreichten Dosen nur
halb so oft einer veränderten Gerinnungsvalenz angepaßt werden müssen, d. h., es
können während doppelt so großen Intervallen dieselben täglichen Dosen verabreicht
werden.
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Man kann die oben definierten neuen Verbindungen in einfacher Weise
herstellen, indem man 4-Hydroxy-lthia-cumarin in an sich bekannter Weise mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel
in der Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise in Gegenwart
eines basischen Kondensationsmittels, in An- oder Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln
erhitzt und die erhaltenen 3substituierten 4-Hydroxy-l-thia-cumarine gegebenenfalls
mit anorganischen oder organischen Basen behandelt. Als basisches Kondensationsmittel
hat sich Piperidin als besonders geeignet erwiesen, aber auch andere sekundäre oder
tertiäre organische Basen sowie anorganische basische Salze kommen in Betracht.
Als organische Lösungsmittel können z. B. Dioxan, Alkohole, Ketone und Benzolkohlenwasserstoffe,
wie Toluol und Xylol, Verwendung finden, und die Reaktion kann bei Siedetemperatur
derselben durchgeführt werden. Der Zusatz eines Lösungsmittels kann aber auch unterbleiben
und die Reaktion im Schmelzfluß durchgeführt werden. Zahlreiche Ausgangsstoffe der
allgemeinen Formel II sind bekannt und durch Kondensation von Aldehyden der Formel
R1 - C H O mit Methylketonen der Formel C H3 - C O - R 2 leicht zugänglich.
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Beispielsweise seien genannt Benzalaceton, 2-, S-und 4-Chlor-benzalaceton,
4-Fluor-benzalaceton, 4-Brombenzalaceton, 2-, 3- und 4-Nitro-benzalaceton, 3-Nitro-4-chlor-benzalaceton,
2-, 3- und 4-Methyl-benzalaceton, 2,4-Dimethyl-benzalaceton, 3,4-Dimethyl-benzalaceton,
3-Methyl-4-chlor-benzalaceton, 3-Chlor-4-methyl-benzalaceton, 2- und 4-Methoxy-benzalaceton,
3,4-Dimethoxybenzalaceton, 3,4-Methylendioxy-benzalaceton, 4-Chlorstyryl-äthyl-keton,
3-Nitro-styryl-tert.-butyl-l:eton, 2 - Chlor - styryl - isobutyl - keton, Furfuryliden
- aceton, (5-Chlor-furfuryliden) -aceton, Thenyliden-aceton, (5-Chlorthenyliden)-aceton.
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Die neuen 3substituierten 4-Hydroxy-l-thia-cumarine sind feste, kristallisierte
Substanzen, welche sich z. B. aus mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln
unter Zusatz- von Wasser leicht umkristallisieren lassen. Mit anorganischen und
organischen Basen bilden sie Salze, die teilweise in Wasser leicht löslich sind.
Die
nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern.
Teile bedeuten darin Gewichtsteile.
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Beispiel 1 17,8 Teile 4-Hydroxy-1-thia-cumarin, 14,6 Teile Benzalaceton
und 1 Teil Piperidin werden in 80 Volumteilen Dioxan 4 bis 5 Stunden am Rückfluß
zum Sieden erhitzt. Man kühlt ab, filtriert vom Ungelösten und gießt das klare Filtrat
in Wasser. Das ausgeschiedene Öl wird im Vakuum getrocknet und mit etwa 10 Volumteilen
Toluol verrührt. Die nach längerem Stehen abgeschiedenen Kristalle werden abgenutscht,
mit wenig Toluol nachgewaschen und aus Aceton unter Zusatz von Wasser kristallisiert.
Man erhält 3-(a-Phenyl-ß-acetyl-äthyl)-4-hydroxy-l-thia-cumarin vom Schmelzpunkt
163 bis 164=C.
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32,4 Teile 3-(a-Phenyl-ß-acetyl-äthyl)-4-hydroxy-lthia-cumarin werden
in eine Lösung von 4 Teilen Natriumhydroxyd (100 %ig) in 125 Teilen Wasser eingetragen,
und das Gemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Gegebenenfalls
wird durch Filtration Ungelöstes abgetrennt und die erhaltene blanke Lösung durch
Hochvakuum-Gefriertrocknung (Lyophilisieren) vom Wasser befreit. Das auf diese Weise
gewonnene Natriumsalz des 3-(a-Phenyl-ß-acetyl-äthyl)-4-hydroxy-1-thia-cumarins
ist ein lockeres, leicht im Wasser lösliches Pulver.
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ErsetztmandasBenzalaceton durch16Teilep-Methyl-benzalaceton, so erhält
man 3-[a-(p-Methyl-phenyl)-ß-acetyläthyl]-4-hydroxy-l-thia-cumarin vom Schmelzpunkt
160 bis 163°C (nach Kristallisation aus Methanol-Wasser); bei Verwendung von 17,6
Teilen p-Methoxy-benzalaceton das 3-[a-(p-Methoxy-phenyl)-ß-acetyl-äthyl]-4-hydroxy-l-thiacumarin
vom Schmelzpunkt 157 bis 158°C, aus Aceton-Wasser kristallisiert; bei Verwendung
von 16,4 Teilen p-Fluor-benzalaceton das 3-[a-(p-Fluor-phenyl)-ß-acetyläthyl]-4-hydroxy-l-thia-cumarin
vom Schmelzpunkt 184 bis 185°C aus Aceton-Wasser.
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Als Lösungsmittel kann man an Stelle von Dioxan auch dieselbe Menge
Toluol verwenden.
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Beispiel 2 17,8 Teile 4-Hydroxy-l-thia-cumarin und 18,1 Teile p-Chlor-benzalaceton
werden unter Zusatz von 1 Teil Piperidin während 5 Stunden in 80 Volumteilen Dioxan
am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen filtriert man, dampft das Filtrat im Vakuum
zur Trockne und nimmt den Rückstand in Toluol auf. Nach einigem Stehen kristallisiert
das 3-[a-(p-Chlor-phenyl)-ß-acetyl-äthyl]-4-hydroxy-l-thia-cumarin aus, das nach
Kristallisation aus Methanol-Wasser bei 161 bis 163°C schmilzt.
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Bei Verwendung von 21,5 Teilen 2,4-Dichlor-benzalaceton an Stelle
des p-Chlor-benzalacetons gelangt man zum 3-[a-(2',4'-Dichlor-phenyl)-ß-acetyl-äthyl]-4-hydroxy-1-thia-cumarin
vom Schmelzpunkt 208 bis 209°C, nach Kristallisation aus Aceton-Wasser.
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Beispiel 3 17,8 Teile 4-Hydroxy-l-thia-cumarin und 19,1 Teile p-Nitro-benzalaceton
werden in 120 Teilen o-Xylol während 10 bis 12 Stunden am Rückfluß auf 155 bis 165°C
erhitzt. Das nach dem Abkühlen ausgeschiedene 3-[a-(p-Nitro-phenyl)-ß-acetyl-äthyl]-4-hydroxy-l-thiacumarin
wird aus Aceton-Wasser umkristallisiert und schmilzt dann bei 211 bis 213°C.
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Ersetzt man das p-Nitro-benzalaceton durch die gleiche Menge m-Nitro-benzalaceton,
so erhält man das 3-[a-(m-Nitro-phenyl) -ß-acetyl-äthyl]-4-hydroxy-l-thiacumarin
vom Schmelzpunkt 185 bis 186°C (aus Aceton-Wasser).
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Beispiel 4 Bei Verwendung von 13,6 Teilen Furfuryliden-aceton an Stelle
des Benzalacetons im Verfahren des Beispiels 1 erhält man 3-(a-Furyl-ß-acetyl-äthyl)-4-hydroxy-l-thiacumarin
vom Schmelzpunkt 146 bis 147°C (aus Aceton-Wasser kristallisiert).
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Aus 15,2 Teilen Thenylidenaceton erhält man bei gleicher Arbeitsweise
und Kristallisation aus Aceton-Wasser das 3-(a-Thieny l-ß-acetyl-äthyl)-4-hydroxy-l-thiacumarin
vom Schmelzpunkt 137 bis 140°C.
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Beispiel 5 17,8 Teile 4-Hydroxy-1-thia-cuniarin,14,6 Teile Benzalaceton
und 1 Teil Piperidin werden 6 Stunden auf 150'C
erhitzt. Man versetzt heiß
mit dem gleichen Volumen Toluol und saugt nach dem Abkühlen ab. Aus der Toluolmutterlauge
scheidet sich nach einigem Stehen und Anreiben mit dem Glasstab 3-(a-Phenyl-ß-acetyl-äthyl)-4-hydroxy-l-thia-cumarin
ab, das nach Kristallisation aus Alkohol-Wasser bei 163 bis 165°C schmilzt.
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Beispiel 6 17,8 Teile 4-Hydroxy-l-thia-cumarin und 18,8 Teile Benzal-pinakolin
werden in 50 Volumteilen Toluol unter Zusatz von 0,5 Volumteilen Piperidin während
6 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen filtriert man vom Ausgeschiedenen
ab, extrahiert das Filtrat wiederholt mit verdünnter Lauge, aus der man das 3-(a-Phenyl-ßtrimethylacetyl-äthyl)-4-hydroxy-l-thia-cumarin
durch Zusatz von Säure fällt. Nach Kristallisation aus Dioxan-Wasser schmilzt es
bei 188 bis 189°C.