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Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Thiaeumarins Die vorliegende Erfindung bezieht sieh auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 4-Oxy-l-tliia-cumarins mit therapeu- tiseh wertvollen Eigenschaften.
3-substituierte 4-Oxy-l-thia-cumarine der allgemeinen Formel
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worin R1 einen Arylrest oder einen höchst ungesättigten heterocyclischen Rest, welche auch substituiert sein können, und R2 einen niedermolekularen Alkyl- oder einen Arylrest bedeuten, sind bisher nicht bekanntgeworden.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden die neuen Verbindungen in einfacher eise hervestellt, indem man 4-Oxy-l-thia- euma.rin und eine Verbindung der allgemeinen Formel
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vorzugsweise in Gegenwart eines Basisehen Kondensationsmittels, in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln erhitzt. Als ba.si- sehes Kondensationsmittel hat sich Piperidin als besonders geeignet erwiesen; aber auch andere sekundäre oder tertiäre organische Basen sowie anorganische basische Salze kommen in Betracht.
Als Lösungsmittel können zum Beispiel Dioxan, Alkohole, Ketone und Ben- zolkohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol, Verwendung finden, und die Reaktion kann bei Siedetemperatur derselben durchgeführt werden. Der Zusatz eines Lösungsmittels kann aber auch unterbleiben und die Reaktion im Schmelzfluss durchgeführt werden. Zahlreiche Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind bekannt und durch Kondensation von geeigneten Aldehyden der Formel R1 CHO mit Methylketonen der Formel CH,-CO-u. leicht zugänglich.
Beispielsweise seien genannt: Benzalaceton .
\3,3- und 4-Chlor-benzalaceton 4-Fluor-benzalaeeton 4-Brom-benzalaceton 2-, 3- und 4-Nitro-benzalaceton 3-N itro-4-chlor-benzalaceton 2-, 3- und 4-Methy1-benzalaceton 2,4-Dimethyl-benzalaceton 3,4-Dimethyl-benzalaceton 3-Trifluormethy 1-benzalaceton 3-Methy 1-4-chlor-benzalaeeton 3-Chlor-4-methyl-benzalaceton 4-Oxv -benzalaceton ?- und 4-Methoxv-benzalaeeton 3-Methoxy-4-oxy-benzalaeeton 3,
4-Dimethoxy-benzalaceton
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3,4-Methylendioxy-benzalaceton 4-Chlor-styryl-äthyl-keton Styry 1-vinyl-keton 4-Chlor-styryl-vinylketon 3-Nitro-styryl-tert. butyl-keton 2-Chlor-styryl-isobutyl-keton Styryl-ss,13-dimethylviny 1-keton Benzal-acetophenon 4-Chlor-benzal-acetophenon 3-Nitro-benzal-acetophenon 2-Methyl-benzal-acetophenon Benzal-2'-chlor-acetophenon 4-Chlor-benzal-4'-chlor-acetophenon 4-Chlor-benzal-2',
4'-dichlor-acetophenon 2-Chlor-benzal-3'-nitro-acetophenon 4-Chlor-benzal-2'-oxy-acetophenon Styry l- (4'-chlor-benzyl) -keton (4-Chlor-styry l,) -benzy l-keton (4-Nitro-styryl) -benzyl-keton (4-Chlor-sty ryl) -plienyläthy 1-keton Furfuryliden-aceton (.5-Chlor-furftiryliden)-aeeton Thenyliden-aceton (5-Chlor-thenyliden) -aeeton.
Die neuen 3-stlbstituierten 4-Oxy-l-thia- cumarine sind feste, kristallisierte Substanzen, welche sich zum Beispiel aus mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln unter Zusatz von Wasser leicht umkristallisieren lassen. Mit anorganischen und organischen Basen bilden sie Salze. Ein Teil derselben ist in Wasser leicht löslich. Sie beeinflussen bei peroraler oder auch parenteral.er Applikation die Gerinnungsvalenz des Blutes und bewirken eine sehr deutliche Verzögerung der Blutgerinnung.
In bezug auf den zeitlichen Ablauf der Blutgerinnungsverzögerung wie auch in bezug auf Nebenwirkungen weisen die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen bei der therapeutischen Anwendung gegenüber den bekannten analogen Verbindungen mit einem Sauerstoffatom in 1-Stellung Vorteile auf.
In den folgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volum- teilen wie Gramm zu eins. Die Temperaturen sind in Centigraden angegeben. Beispiel 1 17,8 Teile 4-Oxy-l-thia-eumarin, 14;6 Teile Benzal-aceton und 1 Teil Piperidin werden in 80 Volumteilen Dioxan 4 bis 5 Stunden laii- ain Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Man kühlt ab, filtriert, vorn Ungelösten und giesst das klare Filtrat in Wasser. Das ausgeschiedene (il wird im Vakuum getroeknet und mit etwa 10 Volumteilen Toluol verrührt. Die nach längerem Stehen abgeseliiedenen Kristalle werden abgenutseht, mit wenigg Toluol naelige- waschen und aus Aceton unter Zusatz von Wasser kristallisiert. Man erhält 3-(a-Phenyl- ss-acetyl-äthyl)-4-oxy-l-tliia-etimarin vom Smp. 163 bis 164 .
Ersetzt man das Benzalaceton dureh 16 Teile p-lletliy 1-benzalaeeton, so erhält. man 3- [;,c- (p-Met.liyl-pbenyl)-f-acetyl-ätliyl]-4-oxy-1- thia-eumarin vom Smp. 160 bis 1G3 (nach Kristallisation aus Metlianol-Wasser) ; bei Verwendung von 17,6 Teilen p-llethoxy-benzal- aeeton 3 - [a-(p-Methoxy - phenyl) - @3 - acetyl- ä.tlij-1]-4-oxy-l-thia-cumarin vom Smp. 157 bis 15811, aus Aeeton-Wasser kristallisiert.;
bei Verwendung von 16,4 Teilen p-Fhior-benzala.ceton das 3- [ a- (p-Fluor - pheny 1) -ss-aeetyl - äthy 1 ] -4- oxy-l-tliia-euniarin vom Smp.184 bis 185 aus Aceton-Wasser.
Als Lösungsmittel kann man an Stelle von Dioxan auch dieselbe Menge To]uol verwenden.
32,4 Teile 3- (a-Pheny 1-ss-acetyl - äthy 1) -4- oxy-l-thia-eumarin. werden in eine Lösung von 4 Teilen Natriumhy droxy d 100 /o in 12:5 Teilen Wasser eingetragen und das Gemisch während 2 Stunden bei Rahmtemperatur gerührt. Durch Filtration wird allfälliges Ungelöstes abgetrennt, und die erhaltene blanke Löstin(r wird, nach vorherigem Einfrieren in einer Kältemischung aus Trockeneis - Aceton, im Hochvakuum vom Wasser befreit.
Man erhält ein loekeres, leicht. in Wasser lösliches Pulver. Beispael 2 17,8 Teile 4 - Oxy -1- thia - eumarin und 1.8,1 Teile p-Chlor-benzal-aeeton werden unter Zusatz von 1 Teil Piperidin während 5 Stun-
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den. in 80 Volumteilen Dioxan am Rüekfluss gekocht. Nach dem Abkühlen filtriert man, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne und nimmt den Rückstand in Toltiol auf. Nach einigem Stehen kristallisiert das 3-[a-)p-Chlorplie nyl) -(:-acety 1- äthyl ] - 4-oxy-l-thia-ettmarin aus, das nach Kristallisation aus MethanolWasser bei 161 bis 163 schmilzt.
Bei Verwendung von 21,5 Teilen 2,-1-Dielilor-benzal-a.eetoii an Stelle des p-Chlorbenzal-a.eetons gelangt man zum 3-[.a-(2'-,4'- 1)ieliloi@-plieny 1) -ss-acety 1-äthy 1] - 4 - oxy-l-thia.cumarin vom Smp. ?08 bis 209 , nach Kristallisation aus Aeeton-Wasser.
Beispiel 3 1.7,8 Teile 4 - Oxy -1- thia - cumarin und 19,1 Teile p-Nitro-benzal-aceton werden in 120 Teilen o-Nylol während 10 bis 1'2 Stunden am Rüekfluss auf 155 bis 16.5 erhitzt. 1)a.5 nach dem Abkühlen ausgeschiedene 3- [a-(p-Nit.ro-phenyl)-ss-aeetyl-äthyl] --1-oxy-1tliia-eumarin wird aus Aeeton-Wasser umkristallisiert und schmilzt dann bei ?11 bis '_'13 .
Ersetzt man das p - Nitro - benzal - aceton durch die gleiche Menge m - Nitro - benzalaeeton, so erhält man das 3,- [a - (m - Nitroplienyl)-ss-aeetyl - äthyl] -4-oxy-l-thia-cumarin vom Smp. 185 bis 1960 (aus AeetonWasser).
Beispiel. Bei Verwendung von 13,6 Teilen Furfuralidenaceton an Stelle des Benzal-acetons im . Verfahren des Beispiels 1 erhält man 3- (rt.-Fury 1-ss-aeety 1- äthy 1) -.l-oxy -1-thia-cumarin vom Smp. 116 bis 1.47 (aus Aeeton-Wasser kristallisiert).
Aus 15,2 Teilen Thenylidenaeeton erhält man bei gleicher Arbeitsweise und Kristallisation aus Aceton-Wasser das 3-(a-Thienyl-ssaeety 1-äthy 1) -4-oxy-l-thia-cttmarin.
Beispiel 5 17,8 Teile 4-Oxy-l-thia-cttmarin, 14,6 Teile Benzal-aeeton und 1 Teil Piperidin werden 6 Stunden auf 150 erhitzt. Man versetzt heiss mit dem gleichen Volumen Toluol und saugt nach dem Abkühlen ab. Aus der Toluolmutter- lauge scheidet, sieh nach einigem Stehen und Anreiben mit dem Glasstab 3-(a-Phenyl-ss-ace- tyl-äthyl)-4-oxy-l-thia-cumarin ab, das nach Kristallisation aus -Alkohol--Wasser bei 163 bis 165 schmilzt.
Beispiel 6 17,8 Teile 4-Oxy-l-thia-cuiuarin und 20,8 Teile Benzal-acetophenon werden in 50 Volum- teilen Toluol unter Zusatz von 0,5 Volum- teilen Piperidin während 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen filtriert man vom Ausgeschiedenen ab, extrahiert das Filtrat wiederholt mit verdünnter Lauge, aus der man das 3-(a-Phenyl-ss-benzoyl-äthyl)-4.- oxv-l-thia-cumarin durch Zusatz von Säure fällt.
Ersetzt man das Benzal-aeetophenon durch 18,8 Teile Benzalpinakolin, so erhält man das 3 - (a-Phenyl-ss-trim ethy l-acetyl-äthyl) -4-oxy-1- thia-cumarin.