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Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 4-Oxycumarins
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ist. Dabei werden neue Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, wobei die Reste R und R2 carbocyclisch oder heterocyclisch miteinander verbunden sind.
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hydronaphthalin.
Von den Cumarinderivaten seien die folgenden als Beispiele aufgeführt : 6-und 7-Chlor-4-oxycumarin, 6-und 7-Methyl-4-oxy-cumarin, 6-
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Cumarinderivate können in bekannter Weise hergestellt werden, z. B. durch Kondensation der entsprechenden o-Oxy-aryl-methylketone mit
Kohlensäureestern unter der Einwirkung von Natrium, Natriumalkoholat oder Natriumhydrid.
Die Kondensation der 4-Oxy-cumarine mit den gegebenenfalls cyclisierten Aryl-alkyl-carbinolen kann durch Erwärmen in Lösungsmitteln, wie Eisessig oder Chlorbenzol mit oder ohne Zusatz von Kondensationsmitteln, wie Schwefelsäure, Zinkchlorid, Amidosulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure, Borfluorid, Chlorwasserstoff, Aluminiumchlorid oder auch durch Lösen in Schwefelsäure höherer Konzentration erfolgen.
Die Kondensation kann auch durch Erhitzen der Komponenten in der Schmelze mit oder ohne Zusatz von Kondensationsmitteln vorgenommen werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine hohe Hemmwirkung auf die Blutgerinnung aus und sollen als Heilmittel und Schädlingsbekämpfungsmittel verwendet werden.
Beispiel 1 : 8 Gew.-Teile 4-Oxy-cumarin und 9 Gew.-Teile Methyl-phenyl-carbinol werden heiss in 30 Vol.-Teilen Eisessig gelöst, 3 Vol.-Teile konz. Schwefelsäure zugetropft und der Ansatz 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, das Reaktionsprodukt abfiltriert, in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit verdünnter
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Natronlauge extrahiert. Der wässerige Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, das ausgefallene Reaktionsprodukt abfiltriert und ge-
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cumarin und 9 Gew.-Teile Methyl-phenyl-carbinol werden heiss in 50 Vol.-Teilen Eisessig gelöst, 3 Vol.-Teile konz. Schwefelsäure zugetropft und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 angegeben.
Das erhaltene 6-Chlor-3-[α-Phenyläthyl]-4-oxy- cumarin wird aus 80% iger Essigsäure umkristallisiert. Fp. 208-211 C.
Beispiel 3 : 100 Gew.-Teile 4-Oxy-cumarin werden in 100 Vol.-Teilen Eisessig und 30 Vol.- Teilen Schwefelsäure (60 Bé) bei 100 C angerührt. Dann werden 100 Gew.-Teile Phenyl- äthyl-carbinol zugetropft. Es wird noch 1 Stunde bei 100-110 C nachgerührt, das Reaktions-
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Reaktionsprodukt mit Toluol aufgenommen. Die Toluolschicht wird erschöpfend mit verdünnter Natronlauge extrahiert, die wässerige Schicht unter Zusatz von Aktivkohle filtriert und kalt mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute :
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und 10 Gew.-Teile 4-Chlorphenyl-methyl-carbinol werden in 40 Vo1. - Teilen Eisessig heiss gelöst und 3 Vol.-Teile konz.
Schwefelsäure zugetropft.
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und wie im Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet.
Das erhaltene 3- (K-4'-Chlorphenyl-äthyl)-4-oxy- cumarin wird aus verdünntem Alkohol umkristallisiert ; Fp. 183-185 C.
Beispiel 5 : 8 Gew.-Teile 4-Oxy-cumarin und 10 Gew.-Teile 4-Methoxy-phenyl-äthyl-
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Eisessig bei 100 C homogen geschmolzen und langsam 1, 0 Vo1. - Teile 50%ige Schwefelsäure zugetropft. Danach wird noch 1 Stunde bei 100-110 C gehalten und wie in Beispiel 1
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bis 143 C (aus Waschbenzin).
Beispiel 6 : 8 Gew.-Teile 4-Oxy-cumarin und 10 Gew.-Teile 4-Chlorphenyl-methyl-carbinol werden unter Zusatz von 3 Vol.-Teilen Eisessig bei 130 C homogen geschmolzen und langsam 0, 5 Vol.-Teile Schwefelsäure (von 60 Bé) zugetropft. Danach wird noch 1 Stunde bei 130 C gehalten und wie in Beispief 1 angegeben aufgearbeitet. Man erhält 3-(α-4'-Chlorphenyl- äthyl)-4-oxy-cumarin. Ausbeute 10 Gew.-Teile.
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langsam 1 Vol. -Teil 30%iger Schwefelsäure zugetropft. Danach wird noch 15 Minuten bei 160 C gehalten und wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 3- (oc-Phenylpropyl) -4- oxy-cumarin ; Fp : 178-179'C.
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:1 V 01. - Teil Schwefelsäure von 60 Bé zugetropft.
Danach wird 1 Stunde auf 1200 C erhitzt, in Wasser gegossen und wie in Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet. Man erhält 7-Methyl-3- (oc-phenyl- propyl)-4-oxy-cumarin (Fp. 160-162 C; aus verdünntem Methanol).
Ersetzt man das oben erwähnte Cumarinderivat durch die gleiche Menge 7-Chlor-4-oxycumarin, so erhält man 7-Chlor-3- (oc-phenyl- propyl)-4-oxy-cumarin (Fp. 165-166 C; aus verdünntem Methanol).
Beispiel 9 : 8 Gew.-Teile 4-Oxy-cumarin und 10 Gew.-Teile p-Tolyl-äthyl-carbinol werden mit 5 Vo1. -Teilen Eisessig auf 100 C erhitzt und langsam 1 Vollteil Schwefelsäure von 600 Bé zugetropft. Danach wird 1 Stunde auf 120 C erhitzt, in Wasser gegossen und wie üblich über das Natriumsalz aufgearbeitet. Aus verdünntem Methanol erhält man das 3- (o (-p-Tolyl- propyl)-4-oxy-cumarin (Fp. 131-132 C).
Ersetzt man das 4-Oxy-cumarin durch die
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p-Chlorphenyl-äthyl-carbinol, so erhält man 3- (oc-p-Chlorphenyl-propyl) -4-oxy-cumarin (Fp. 192 bis 192, 5 C).
Beispiel 10 : 8 Gew.-Teile 4-Oxy-cumarin
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das Reaktionsgemisch dann in Wasser gegossen und über das Natriumsalz aufgearbeitet. Aus verdünntem Alkohol kristallisiert das 3- (oc-Phenyl-
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cumarin mit Phenylcyclohexyl-carbinol das 3- (Phenyl-cyclohexyl-methyl)-4-oxy-cumarin (Fp.
207 - 2080 C ; aus verdünntem Alkohol), und mit Phenylisopropyl-carbinol das 3- (oc-Phenyl- ss-methyl-propyl)-4-oxycumarin (Fp. 204-205 C; aus verdünntem Alkohol).
Beispiel 11 : 250 Gew.-Teile 4-Oxycumarin werden in 200 V 01. - Teilen Eisessig und 30 Vol.- Teilen Schwefelsäure (60 Bé) suspendiert und unter Rühren auf 110 C erhitzt. Anschliessend werden im Verlauf von 30 Minuten 275 Gew.Teile p-Tolyl-äthyl-carbinol zugetropft und dann noch 30 Minuten bei gleicher Temperatur gerührt. Darauf wird der Ansatz in Wasser gegossen, das halbfeste Reaktionsprodukt mit Toluol aufgenommen und die Toluollösung mit 4%iger Natronlauge extrahiert. Der wässerige Extrakt wird über Aktivkohle filtriert und angesäuert. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen
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Alkohol).
In analoger Weise erhält man bei Verwendung von 4-Oxycumarin als Ausgangsmaterial folgende Verbindungen :
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mit p-Tolyl-n-propyl-carbinol das 3-[iX- (p- Tolyl)-n-butyl]-4-oxycumarin (Fp. 137-138 C), mit p-Anisyl-propyl-carbinol das 3-[iX- (p-An- isyl)-n-butyl]-4-oxycumarin, mit p-Tolyl-n-butyl-carbinol das 3-[IX- (p- Tolyl) - n-pentyl]-4-oxycumarin (Fp. 160-162 C), mit p-Isopropyl-phenyl-methyl-carbinol das 3- [α-(p-Isopropyl-phenyl)-äthyl]-4-oxy-cumarin (Fp. 158-160 C), mit p-Isopropyl-phenyl-äthyl-carbinol das 3- [α
-(p-Isopropyl-phenyl)-n-propyl]-4-oxy-cumarin (Fp. 144146 C), mit p-Äthyl-phenyl-methyl-carbinol das 3-[IX- (p-Äthyl-phenyl)-äthyl]-4-oxy-cumarin (Fp. 158 bis 160 C), mit p-Äthylphenyl-äthyl-carbinol das 3-[IX- (p-Äthyl-phenyl)-n-propyl]-4-oxy-cumarin (Fp.
134-137 C),
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rin (Fp. 178-179 C), mit 3, 4-Dimethyl-phenyl-äthyl-carbinol das 3- [α-(3',4'-Dimethyl-phenyl)-n-propyl]-4-oxy-cu- marin (Fp. 184-185 C), mit p-Fluorphenyl-methyl-carbinol das 3- [ox- (p-Fluorphenyl)-äthyl]-4-oxy-cumarin (Fp. 182 bis 184 C),
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bis 177 C), mit p-Diphenylyl-methyl-carbinol das 3- [ox- (p-Diphenylyl)-äthyl]-4-oxy-cumarin (Fp. 192 bis 1930 C) ; aus 1,4-Bis-(α-oxyäthyl)-benzol (gewonnen durch katalytische Hydrierung von 1, 4-Diacetylbenzol) und 4-Oxy-cumarin erhält man bei analoger Arbeitsweise ein polymeres Kondensationsprodukt, das ebenfalls antikoagulierende Eigenschaften besitzt.
Bei Verwendung von 7-Methyl-4-oxy-cumarin als Ausgangsmaterial erhält man folgende Verbindungen :
Mit Phenyl-methyl-carbinol das 7-Methyl-3- (α-Phenyläthyl)-4-oxy-cumarin (Fp. 185-186 C), mit p-Äthylphenyl-äthyl-carbinol das 7-Methyl- 3- [K- (p-äthyl-phenyl)-n-propyl]-4-oxy-cumarin (Fp. 169-171 C), mit p-Anisyl-äthyl-carbinol das 7-Methyl-3- [α-(p-Anisyl)-n-propyl]-4-oxy-cumarin; ferner erhält man aus 4-Oxycumarin mit 3, 4-Tetramethylen-phenyl-methyl-carbinol das. 3- [ (x- (3', 4'-Tetramethylen-phenyl)-äthyl]-4- oxy-cumarin (Fp. 137-138 C),
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mit 3, 4-Trimethylen-phenyl-methyl-carbinol das 3-[α
-(3',4'-Trimethylen-phenyl)-äthyl]-4-oxy- cumarin (Fp. 1760 C), mit 3, 4'Trimethylen-phenyl-äthyl-carbinol das 3- [α-(3',4'-Trimethylen-phenyl)-propyl]-4-oxy- cumarin (Fp. 160-162 C), mit 2, 5-Dimethyl-phenyl-methyl-carbinol das 3-[α-(2',5'-Dimethyl-phenyl)-äthyl]-4-oxy-cuma- rin (Fp. 217, 5-218 C),
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mit 4-Phenoxy-phenyl-methyl-carbinol das 3- [α-(4-Phenoxy-phenyl)-äthyl]-4-oxy-cumarin (Fp.
137-138 C),
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mit 3-Acenaphthyl-methyl-carbinol das 3-[a- (3'-Acenaphthyl)-äthyl]-4-oxy-cumarin (Fp. 203 bis 205 C), mit p-Propyl-phenyl-methyl-carbinol das 3-[a- (p-Propyl-phenyl)-äthyl]-4-oxy-cumarin (Fp. 136 bis 137 C), mit p-Propyl-phenyl-äthyl-carbinol das 3-[α- (p-Propyl-phenyl)-propyl]-4-oxy-cumarin (Fp. 105 bis 106 C), mit p-Cyclohexyl-phenyl-methyl-carbinol das 3-[α-(p-Cyclo-hexyl-phenyl)-äthyl]-4-oxy-cumarin (Fp. 170-172 C), mit p-Cyclohexyl-phenyläthyl-carbinol das 3- [α-(p-Cyclo-hexyl-phenyl)-propyl]-4-oxy-cumarin (Fp. 178-179 C).
Beispiel 12 : 8 Gew.-Teile 4-Oxy-cumarin und 11 Gew.-Teile al.-α-Tetralol werden mit 5 Vol.- Teilen Eisessig auf 100 C erhitzt. Danach tropft man langsam 1 Vol.-Teil Schwefelsäure von 600 Bé zu, wobei sich eine klare Lösung bildet. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Stunde auf 110-120 C erhitzt, dann in Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt mit Äther aufgenommen. Die Ätherschicht wird mit verdünnter Natronlauge extrahiert, der Extrakt über Kohle filtriert und mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Das dabei ausgefallene Reaktionsprodukt wird abfiltriert und getrocknet, Ausbeute 10 Gew.-Teile 3-(al.-α-Tetrahydronaphthyl)-4-oxy-cumarin, Fp.
186-187 C (aus Alkohol umkristallisiert). Die
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aus 6-Methyl-4-oxy-cumarin das 6-Methyl-3- (al.-o(x-tetrahydronaphthyl)-4-oxy-cumarin, Fp. 207
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5 C190-192 C.
Beispiel 13 : 8 Gew.-Teile 4-Oxy-cumarin
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< x-Indanoldann langsam 0, 5 Vol.-Teile Schwefelsäure von 600 Bé zugetropft. Danach wird noch 1 Stunde bei 110-120 C gehalten und, wie in Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet. Man erhält das 3- (oc-Indanyl) -4-oxy-cumarin vom Fp. 196-198 C (aus verdünntem Alkohol). Die Verbindung entspricht der Formel :
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Beispiel 14 : 8 Gew.-Teile 4-Oxy-cumarin werden heiss in 20 Vol.-Teilen Eisessig und 1 V 01. -Teil Schwefelsäure (60 Bé) gelöst und bei zirka 1000 C 9 Gew.-Teile y-Chromanol zugetropft. Danach wird noch 30 Minuten auf 100-110 C erhitzt, dann in Wasser gegossen und mit Äther aufgenommen.
Die ätherische Schicht wird mit verdünnter Natronlauge extrahiert, der wässerige Extrakt angesäuert und das ausgefällte Reaktionsprodukt abfiltriert und getrocknet. Fp. 210-2120 C (aus verdünntem Alkohol) ; Ausbeute 70% der Theorie.
Beispiel 15 : 8 Gew.-Teile 4-Oxy-cumarin werden heiss in 25 Vol.-Teilen Eisessig gelöst
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1 Vol.-Teil 30% igetropft und es wird noch 1 Stunde bei gleicher Temperatur gehalten. Dann wird in Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt mit Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit l% niger Natronlauge extrahiert, der wässerige Extrakt mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das Reaktionsprodukt abfiltriert und getrocknet. Ausbeute : 12 Gew.-Teile 3-[α-(3',4'-Methylendioxy-phenyl)- propyl]-4-oxy-cumarin (Fp. 163-164 C aus verdünntem Alkohol).
PATENTANSPRÜCHE : l. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 4-Oxycumarins der allgemeinen Formel
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worin R 1 einen Aryl- und R2 einen Alkylrest bedeuten und der Ring I gegebenenfalls substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Oxycumarin oder dessen im Benzolkern substituierte Derivate mit Aryl-alkyl-carbinolen kondensiert.