AT200140B

AT200140B - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 4-Oxycumarins

Info

Publication number: AT200140B
Authority: AT
Inventors: Edgar Enders; Adam Mueller
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1956-04-25
Filing date: 1957-04-25
Publication date: 1958-10-25

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 4-Oxycumarins 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 ist. Dabei werden neue Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, wobei die Reste   R   und R2 carbocyclisch oder heterocyclisch miteinander verbunden sind. 
 EMI1.4 
 hydronaphthalin. 



   Von den Cumarinderivaten seien die folgenden als Beispiele   aufgeführt : 6-und   7-Chlor-4-oxycumarin, 6-und 7-Methyl-4-oxy-cumarin, 6- 
 EMI1.5 
 
Cumarinderivate können in bekannter Weise hergestellt werden, z. B. durch Kondensation der entsprechenden o-Oxy-aryl-methylketone mit
Kohlensäureestern unter der Einwirkung von Natrium, Natriumalkoholat oder Natriumhydrid.
Die Kondensation der 4-Oxy-cumarine mit den gegebenenfalls cyclisierten Aryl-alkyl-carbinolen kann durch Erwärmen in Lösungsmitteln, wie Eisessig oder Chlorbenzol mit oder ohne Zusatz von Kondensationsmitteln, wie Schwefelsäure, Zinkchlorid, Amidosulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure, Borfluorid, Chlorwasserstoff, Aluminiumchlorid oder auch durch Lösen in Schwefelsäure höherer Konzentration erfolgen.

   Die Kondensation kann auch durch Erhitzen der Komponenten in der Schmelze mit oder ohne Zusatz von Kondensationsmitteln vorgenommen werden. 



   Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine hohe Hemmwirkung auf die Blutgerinnung aus und sollen als Heilmittel und Schädlingsbekämpfungsmittel verwendet werden. 



   Beispiel 1 : 8   Gew.-Teile 4-Oxy-cumarin   und 9   Gew.-Teile   Methyl-phenyl-carbinol werden heiss in 30   Vol.-Teilen   Eisessig gelöst, 3 Vol.-Teile konz. Schwefelsäure zugetropft und der Ansatz 2 Stunden unter   Rückfluss   erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, das Reaktionsprodukt abfiltriert, in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit verdünnter 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 Natronlauge extrahiert. Der wässerige Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, das ausgefallene Reaktionsprodukt abfiltriert und ge- 
 EMI2.1 
 cumarin und 9 Gew.-Teile Methyl-phenyl-carbinol werden heiss in 50 Vol.-Teilen Eisessig gelöst, 3   Vol.-Teile   konz. Schwefelsäure zugetropft und 2 Stunden unter   Rückfluss   erhitzt.

   Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 angegeben. 



  Das erhaltene   6-Chlor-3-[&alpha;-Phenyläthyl]-4-oxy-   cumarin wird aus 80% iger Essigsäure umkristallisiert. Fp. 208-211  C. 



   Beispiel 3 : 100   Gew.-Teile 4-Oxy-cumarin   werden in 100 Vol.-Teilen Eisessig und 30   Vol.-   Teilen Schwefelsäure (60  Bé) bei 100  C angerührt. Dann werden 100 Gew.-Teile Phenyl- äthyl-carbinol zugetropft. Es wird noch 1 Stunde bei 100-110  C nachgerührt, das Reaktions- 
 EMI2.2 
 Reaktionsprodukt mit Toluol aufgenommen. Die Toluolschicht wird erschöpfend mit verdünnter Natronlauge extrahiert, die wässerige Schicht unter Zusatz von Aktivkohle filtriert und kalt mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute : 
 EMI2.3 
 und 10 Gew.-Teile 4-Chlorphenyl-methyl-carbinol werden in 40   Vo1. - Teilen   Eisessig heiss gelöst und 3 Vol.-Teile konz.

   Schwefelsäure zugetropft. 
 EMI2.4 
 und wie im Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet. 



  Das erhaltene   3- (K-4'-Chlorphenyl-äthyl)-4-oxy-   cumarin wird aus verdünntem Alkohol umkristallisiert ; Fp.   183-185  C.   



   Beispiel 5 : 8   Gew.-Teile 4-Oxy-cumarin   und 10   Gew.-Teile 4-Methoxy-phenyl-äthyl-   
 EMI2.5 
 Eisessig bei 100  C homogen geschmolzen und langsam   1, 0 Vo1. - Teile 50%ige   Schwefelsäure zugetropft. Danach wird noch 1 Stunde bei 100-110  C gehalten und wie in Beispiel 1 
 EMI2.6 
 bis 143  C (aus Waschbenzin). 



   Beispiel 6 : 8   Gew.-Teile 4-Oxy-cumarin   und 10 Gew.-Teile 4-Chlorphenyl-methyl-carbinol werden unter Zusatz von 3 Vol.-Teilen Eisessig bei 130   C homogen geschmolzen und langsam   0, 5 Vol.-Teile   Schwefelsäure (von 60  Bé) zugetropft. Danach wird noch 1 Stunde bei 130   C gehalten und wie in Beispief 1 angegeben aufgearbeitet. Man erhält   3-(&alpha;-4'-Chlorphenyl-   äthyl)-4-oxy-cumarin. Ausbeute 10 Gew.-Teile. 
 EMI2.7 
 langsam 1   Vol. -Teil 30%iger   Schwefelsäure zugetropft. Danach wird noch 15 Minuten bei 160   C gehalten und wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält   3- (oc-Phenylpropyl) -4-     oxy-cumarin ; Fp : 178-179'C.    
 EMI2.8 
 :1   V 01. - Teil   Schwefelsäure von 60  Bé zugetropft. 



  Danach wird 1 Stunde auf   1200 C erhitzt,   in Wasser gegossen und wie in Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet. Man erhält   7-Methyl-3- (oc-phenyl-   propyl)-4-oxy-cumarin (Fp. 160-162  C; aus verdünntem Methanol). 



   Ersetzt man das oben erwähnte Cumarinderivat durch die gleiche Menge 7-Chlor-4-oxycumarin, so erhält man   7-Chlor-3- (oc-phenyl-   propyl)-4-oxy-cumarin (Fp. 165-166  C; aus verdünntem Methanol). 



   Beispiel 9 : 8   Gew.-Teile 4-Oxy-cumarin   und 10 Gew.-Teile p-Tolyl-äthyl-carbinol werden mit 5   Vo1. -Teilen   Eisessig auf 100  C erhitzt und langsam 1   Vollteil   Schwefelsäure von   600 Bé   zugetropft. Danach wird 1 Stunde auf 120   C erhitzt, in Wasser gegossen und wie üblich über das Natriumsalz aufgearbeitet. Aus verdünntem Methanol erhält man das   3- (o (-p-Tolyl-   propyl)-4-oxy-cumarin (Fp.   131-132  C).   



   Ersetzt man das 4-Oxy-cumarin durch die 
 EMI2.9 
 p-Chlorphenyl-äthyl-carbinol, so erhält man 3-   (oc-p-Chlorphenyl-propyl) -4-oxy-cumarin   (Fp. 192 bis   192, 5    C). 



   Beispiel 10 : 8   Gew.-Teile 4-Oxy-cumarin   
 EMI2.10 
 das Reaktionsgemisch dann in Wasser gegossen und über das Natriumsalz aufgearbeitet. Aus verdünntem Alkohol kristallisiert das   3- (oc-Phenyl-   
 EMI2.11 
 cumarin mit Phenylcyclohexyl-carbinol das 3- (Phenyl-cyclohexyl-methyl)-4-oxy-cumarin (Fp. 



    207 - 2080 C ;   aus verdünntem Alkohol), und mit Phenylisopropyl-carbinol das   3- (oc-Phenyl-     ss-methyl-propyl)-4-oxycumarin   (Fp. 204-205 C; aus verdünntem Alkohol). 



   Beispiel 11 : 250   Gew.-Teile 4-Oxycumarin   werden in 200   V 01. - Teilen   Eisessig und 30   Vol.-   Teilen Schwefelsäure (60  Bé) suspendiert und unter Rühren auf 110  C erhitzt. Anschliessend werden im Verlauf von 30 Minuten 275 Gew.Teile   p-Tolyl-äthyl-carbinol zugetropft   und dann noch 30 Minuten bei gleicher Temperatur gerührt. Darauf wird der Ansatz in Wasser gegossen, das halbfeste Reaktionsprodukt mit Toluol aufgenommen und die Toluollösung mit 4%iger Natronlauge extrahiert. Der wässerige Extrakt wird über Aktivkohle filtriert und angesäuert. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 Alkohol). 



   In analoger Weise erhält man bei Verwendung von 4-Oxycumarin als Ausgangsmaterial folgende Verbindungen : 
 EMI3.2 
 mit p-Tolyl-n-propyl-carbinol das   3-[iX- (p-     Tolyl)-n-butyl]-4-oxycumarin   (Fp. 137-138  C), mit p-Anisyl-propyl-carbinol das   3-[iX- (p-An-   isyl)-n-butyl]-4-oxycumarin, mit p-Tolyl-n-butyl-carbinol das   3-[IX- (p- Tolyl) -   n-pentyl]-4-oxycumarin (Fp.   160-162  C),   mit p-Isopropyl-phenyl-methyl-carbinol das 3-   [&alpha;-(p-Isopropyl-phenyl)-äthyl]-4-oxy-cumarin   (Fp.   158-160  C),   mit p-Isopropyl-phenyl-äthyl-carbinol das 3-   [&alpha;

  -(p-Isopropyl-phenyl)-n-propyl]-4-oxy-cumarin (Fp. 144146  C), mit p-Äthyl-phenyl-methyl-carbinol das 3-[IX-   (p-Äthyl-phenyl)-äthyl]-4-oxy-cumarin (Fp. 158 bis 160  C), mit p-Äthylphenyl-äthyl-carbinol das   3-[IX-   (p-Äthyl-phenyl)-n-propyl]-4-oxy-cumarin (Fp. 



  134-137  C), 
 EMI3.3 
 rin (Fp. 178-179  C), mit   3, 4-Dimethyl-phenyl-äthyl-carbinol   das 3-   [&alpha;-(3',4'-Dimethyl-phenyl)-n-propyl]-4-oxy-cu-   marin (Fp. 184-185  C), mit p-Fluorphenyl-methyl-carbinol das   3- [ox-   (p-Fluorphenyl)-äthyl]-4-oxy-cumarin (Fp. 182 bis 184  C), 
 EMI3.4 
 bis 177  C), mit p-Diphenylyl-methyl-carbinol das   3- [ox-   (p-Diphenylyl)-äthyl]-4-oxy-cumarin (Fp. 192 bis   1930 C) ;    aus   1,4-Bis-(&alpha;-oxyäthyl)-benzol   (gewonnen durch katalytische Hydrierung von 1, 4-Diacetylbenzol) und 4-Oxy-cumarin erhält man bei analoger Arbeitsweise ein polymeres Kondensationsprodukt, das ebenfalls antikoagulierende Eigenschaften besitzt. 



   Bei Verwendung von 7-Methyl-4-oxy-cumarin als Ausgangsmaterial erhält man folgende Verbindungen :
Mit Phenyl-methyl-carbinol das 7-Methyl-3-   (&alpha;-Phenyläthyl)-4-oxy-cumarin   (Fp.   185-186   C),   mit p-Äthylphenyl-äthyl-carbinol das 7-Methyl- 3-   [K- (p-äthyl-phenyl)-n-propyl]-4-oxy-cumarin   (Fp.   169-171  C),   mit p-Anisyl-äthyl-carbinol das 7-Methyl-3-   [&alpha;-(p-Anisyl)-n-propyl]-4-oxy-cumarin;   ferner erhält man aus 4-Oxycumarin mit 3, 4-Tetramethylen-phenyl-methyl-carbinol das.   3- [ (x- (3', 4'-Tetramethylen-phenyl)-äthyl]-4-   oxy-cumarin (Fp. 137-138  C), 
 EMI3.5 
 mit 3, 4-Trimethylen-phenyl-methyl-carbinol das   3-[&alpha;

  -(3',4'-Trimethylen-phenyl)-äthyl]-4-oxy-     cumarin (Fp. 1760 C), mit 3, 4'Trimethylen-phenyl-äthyl-carbinol das   3-   [&alpha;-(3',4'-Trimethylen-phenyl)-propyl]-4-oxy-   cumarin (Fp. 160-162  C), mit 2, 5-Dimethyl-phenyl-methyl-carbinol das   3-[&alpha;-(2',5'-Dimethyl-phenyl)-äthyl]-4-oxy-cuma-   rin (Fp.   217, 5-218    C), 
 EMI3.6 
 mit 4-Phenoxy-phenyl-methyl-carbinol das 3-   [&alpha;-(4-Phenoxy-phenyl)-äthyl]-4-oxy-cumarin   (Fp. 



  137-138 C), 
 EMI3.7 
 mit 3-Acenaphthyl-methyl-carbinol das   3-[a-     (3'-Acenaphthyl)-äthyl]-4-oxy-cumarin   (Fp. 203 bis 205  C), mit p-Propyl-phenyl-methyl-carbinol das   3-[a-   (p-Propyl-phenyl)-äthyl]-4-oxy-cumarin (Fp. 136 bis 137  C), mit p-Propyl-phenyl-äthyl-carbinol das   3-[&alpha;-   (p-Propyl-phenyl)-propyl]-4-oxy-cumarin (Fp. 105 bis 106  C), mit   p-Cyclohexyl-phenyl-methyl-carbinol   das   3-[&alpha;-(p-Cyclo-hexyl-phenyl)-äthyl]-4-oxy-cumarin   (Fp. 170-172  C), mit p-Cyclohexyl-phenyläthyl-carbinol das 3-   [&alpha;-(p-Cyclo-hexyl-phenyl)-propyl]-4-oxy-cumarin   (Fp. 178-179  C). 



   Beispiel 12 : 8   Gew.-Teile   4-Oxy-cumarin und 11   Gew.-Teile al.-&alpha;-Tetralol   werden mit 5   Vol.-   Teilen Eisessig auf 100   C erhitzt. Danach tropft man langsam 1   Vol.-Teil   Schwefelsäure von   600 Bé   zu, wobei sich eine klare Lösung bildet. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Stunde auf 110-120  C erhitzt, dann in Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt mit Äther aufgenommen. Die Ätherschicht wird mit verdünnter Natronlauge extrahiert, der Extrakt über Kohle filtriert und mit verdünnter Essigsäure   angesäuert.   Das dabei ausgefallene Reaktionsprodukt wird abfiltriert und getrocknet, Ausbeute 10   Gew.-Teile     3-(al.-&alpha;-Tetrahydronaphthyl)-4-oxy-cumarin,   Fp. 



  186-187  C (aus Alkohol umkristallisiert). Die 
 EMI3.8 
 
 EMI3.9 
 
 EMI3.10 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 aus 6-Methyl-4-oxy-cumarin das 6-Methyl-3-   (al.-o(x-tetrahydronaphthyl)-4-oxy-cumarin,   Fp. 207 
 EMI4.1 
 
5  C190-192  C. 



   Beispiel 13 : 8   Gew.-Teile 4-Oxy-cumarin   
 EMI4.2 
 < x-Indanoldann langsam   0, 5 Vol.-Teile   Schwefelsäure von   600 Bé   zugetropft. Danach wird noch 1 Stunde bei 110-120  C gehalten und, wie in Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet. Man erhält das 3-   (oc-Indanyl) -4-oxy-cumarin   vom Fp. 196-198  C (aus verdünntem Alkohol). Die Verbindung entspricht der Formel : 
 EMI4.3 
 
Beispiel 14 : 8   Gew.-Teile 4-Oxy-cumarin   werden heiss in 20   Vol.-Teilen   Eisessig und 1   V 01. -Teil   Schwefelsäure (60  Bé) gelöst und bei zirka   1000 C   9   Gew.-Teile y-Chromanol   zugetropft. Danach wird noch 30 Minuten auf 100-110  C erhitzt, dann in Wasser gegossen und mit Äther aufgenommen.

   Die ätherische Schicht wird mit verdünnter Natronlauge extrahiert, der wässerige Extrakt angesäuert und das ausgefällte Reaktionsprodukt abfiltriert und getrocknet. Fp. 210-2120 C (aus verdünntem   Alkohol) ;   Ausbeute 70% der Theorie. 



   Beispiel 15 : 8 Gew.-Teile 4-Oxy-cumarin werden heiss in 25   Vol.-Teilen   Eisessig gelöst 
 EMI4.4 
 
1 Vol.-Teil 30% igetropft und es wird noch 1 Stunde bei gleicher Temperatur gehalten. Dann wird in Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt mit Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit   l% niger   Natronlauge extrahiert, der wässerige Extrakt mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das Reaktionsprodukt abfiltriert und getrocknet. Ausbeute : 12   Gew.-Teile 3-[&alpha;-(3',4'-Methylendioxy-phenyl)-   propyl]-4-oxy-cumarin (Fp. 163-164  C aus verdünntem Alkohol). 



   PATENTANSPRÜCHE :   l.   Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 4-Oxycumarins der allgemeinen Formel 
 EMI4.5 
 worin   R 1   einen   Aryl- und R2   einen Alkylrest bedeuten und der Ring I gegebenenfalls substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Oxycumarin oder dessen im Benzolkern substituierte Derivate mit Aryl-alkyl-carbinolen kondensiert.

Claims

2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch l zur Herstellung von neuen Derivaten des 4-Oxy- cumarins der allgemeinen Formel EMI4.6 worin R einen Arylrest bedeutet, der mit dem Rest R2, der eine Alkylgruppe darstellt, alicyclisch oder heterocyclisch verknüpft ist, und der Ring I substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Oxycumarin oder dessen im Benzolkern substituierte Derivate mit Aryl-alkyl-carbinolen, deren Alkylrest carbocyclisch oder heterocyclisch mit dem Arylrest verknüpft ist, kondensiert.