Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven, mehrfach substituierten Morpholinen
Zur Herstellung von Morpholinen setzt man nach dem Stande der Technik Diäthanolamin oder dessen Substitutionsprodukte allgemein in Säuren um, wie z. B. in wässriger Bromwasserstoffsäure oder konz. bzw. wässriger Schwefelsäure. Während bei der Verwendung von konzentrierter Schwefelsäure zur Bildung des Morpholinringes Reaktionstemperaturen bis zu 1000 C erforderlich sind, muss man mit wässriger Bromwasserstoffsäure Reaktionstemperaturen vorzugsweise zwischen 100 und 160"C, bei Einwirkungszeiten bis zu 20 Stunden, anwenden. Alle nach diesen bekannten Verfahren erforderlichen Säuremengen liegen sehr hoch.
Beispielsweise werden für 10 g fl-Phenyi-a-methyl-fl,K-dihydroxy-diäthyi-aminhydro- chlorid etwa 30 g konz. Schwefelsäure oder 100 ml 48 0/o ige Bromwasserstoffsäure benötigt. Hierdurch bedingt, sind umfangreiche Massnahmen zur Aufarbeitung dieser sauren Reaktionslösungen unumgänglich, weil zur Neutralisation der überschüssigen starken Mineralsäure grosse Alkalimengen eingesetzt werden müssen, um die Morpholinbasen freizulegen, was notwendig ist, damit das Reaktionsprodukt in Äther aufgenommen werden kann. Ferner ist wegen der hierbei entstehenden erheblichen Wärmetönung insbesondere bei der konz. Schwefelsäure ein Zusatz an Eis erforderlich, um zu vermeiden, dass bei der Aufarbeitung eine erhebliche Erhitzung eintritt, wodurch Zersetzungsprodukte mit anfallen können.
Es besteht nämlich leicht die Gefahr, dass beim Alkalisieren ohne besondere Vorsichtsmassnahmen die gebildete Ätherbrücke im Morpholinring wieder aufgespalten wird.
Verwendet man als dehydratisierend wirksames Agens wässrige Bromwasserstoffsäure, so muss man die überschüssige Säure abdestillieren und den Rückstand dennoch alkalisieren, um die Base freizulegen, weil die entstandenen bromwasserstoffsauren Salze als Arzneimittel nicht verwendet werden können.
Demgegenüber wurde überraschenderweise gefunden, dass man bei Temperaturen zwischen 180 und 2200 C Aminodiol-Salze der Formel
EMI1.1
worin R den Phenyl- öder Cyclohexylrest, R, einen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, R2 und R5 = H oder einen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen und X ein Säureanion bedeutet, in Gegenwart von Zinkchlorid, dem gegebenenfalls etwas Phosphorpentoxyd zugesetzt wurde, als Dehydratisierungsmittel in der Schmelze bei praktisch katalytisch ablaufenden Reaktionsbedingungen und unter Herausdestillieren des Reaktionswassers in Morpholine der Formel
EMI1.2
worin die Substituenten in 2,3-Stellung eine Threo Konfiguration aufweisen,
mit vorzüglicher Ausbeute überführen kann. Aus der Schmelze kanrr nach Zusatz von etwas Alkali die dadurch freigemachte Base direkt abgetrieben, in Äther aufgenommen und durch fraktionierte Destillation gewonnen werden. Die freien Basen können dann in bekannter Weise in die therapeutisch brauchbaren Salze übergeführt werden.
Verwendet man als Ausgangsmateriat Aminodiol- salze, welche die Ebene des polarisierten Lichtes drehen,-so erhält man Morpholine, welche ebenfalls optisch aktiv sind, bemerkenswerterweise aber nunmehr die Ebene des polarisierten Lichtes nach der anderen Seite drehen. Besonders die rechtsdrehenden Morpholinverbindungen, bei denen man von linksdrehenden Aminodiolen ausgehen muss, stellen wertvolle Arzneimittel dar, weil sie sich gegenüber den racemischen oder den linksdrehenden Verbindungen durch eine viel bessere und günstigere Wirksamkeit auszeichnen. Beispielsweise weist das rechtsdrehende 2-Phenyl-3-methyl-morpholin-hydrochlorid einen psychostimulierenden Effekt auf, welcher mehr als das Dreifache von dem des bekannten Racemats beträgt.
Ausserdem bewirkt diese Verbindung keine Blutdrucksteigerung, wie sie von dem racemischen 2-Phe nyl-3-methyl-morpholin-hydrochlorid als äusserst unerwünschte Nebenwirkung bekannt ist. Da die Toxizität der optisch aktiven Form die gleiche ist wie beim Racemat, zeigt das rechtsdrehende Morpholin eine wesentlich grössere therapeutische Breite. Die mit dem Racemat bei Ratten festzustellende Hemmung der Diurese tritt bei der rechtsdrehenden Form nicht ein.
Die erfindungsgemässe, verfahrenstechnisch neuartige und vorteilhafte Ringschlussmethode weist ausserdem auch überraschende Merkmale auf, indem der Ringschluss nur mit den Salzen der Aminodiole, z. B. deren Hydrochloriden, durchgeführt werden kann. Setzt man dagegen die Aminodiole als Basen mit Zinkchlorid in der Schmelze um, so findet überhaupt kein Ringschluss statt.
Dieser überraschende Befund war auch keineswegs vorauszusehen. Beispielsweise ist es nach der deutschen Patentschrift Nr. 844006 möglich, N-substituierte Morpholine, wie u. a. N-Cyclohexyl-morpholin, durch katalytische Wasserabspaltung in der Gasphase mittels Thoriumoxyd oder Aluminiumoxyd aus fl,ss'-Dihydroxy-diäthyl-aminen herzustellen. Dieses Verfahren erlaubt aber nicht, mehrfach, besonders aber in 2,3- bzw. 2,3,4-Stellung substituierte Morpholine, wie u. a. 2-Phenyl-3-methyl-morpholin, zu gewinnen. Auch dann nicht, wenn man anstelle der in der oben angeführten Patentschrift benutzten Katalysatoren bei diesem bekannten Verfahren einen festen Zinkchloridkatalysator verwenden würde.
Die erfindungsgemäss durchgeführte Herstellung mehrfach substituierter Morpholine mittels Zinkchloridschmelze, wobei die Wasserabspaltung aus den entsprechenden ss, ss'-Dihydroxy-diäthyl-amino-Salzen, vermutlich über eine Komplexverbindung, vonstatten geht, muss daher in ihrem Ablauf als durchaus eigerrartig betrachtet werden.
Die für das beanspruchte Ringschlussverfahren mit Zinkchlorid in der Schmelze benötigten Aminodiole kann man, unter wirtschaftlich besonders günstigen Voraussetzungen, z. B. dadurch herstellen, dass man Acetylenalkohole der Formel
EMI2.1
worin R die oben angegebene Bedeutung zukommt, in Form einer 500/obigen methanolischen Lösung zu einer 500/oigen methanolischen Bortrifluorid-Lösung, die rotes Quecksilberoxyd enthält, zutropfen lässt, wodurch sich die korrespondierenden 1, 4-Dioxanverbin- dungen der Formel
EMI2.2
bilden, worauf diese ohne Isolierung vorteilhafterweise mit wässriger Salzsäure in der Siedehitze gespalten werden.
Das neutral gewaschene Spaltprodukt, welches nunmehr als Ketol vorliegt, wird dann in Gegenwart von Aminoalkohol-Salzen, vorzugsweise deren Hydrochloriden, der Formel
EMI2.3
aminierend hydriert. Die Hydrierung kann unter anderem katalytisch mit Raney-Nickel z. B. in Methanol bei 100 atü Wasserstoffdruck und einer Temperatur von 700 C oder darüber durchgeführt werden.
Der aus der zweckmässigerweise vom Katalysator befreiten und eingedunsteten Lösung anfallende kristalline Rückstand, welcher die Ausgangsverbindungen enthält, wird dann mit einer geringen Menge entwässertem Zinkchlorid auf etwa 210 C erhitzt, wobei das Reaktionswasser herausdestilliert. Auch kann man die methanolische Hydrierlösung nach Zugabe von Zinkchlorid langsam auf 210 C erhitzen, wobei das Methanol sowie das Reaktionswasser abdestillieren. Wenn alles Wasser entfernt ist, lässt man abkühlen und alkalisiert die noch warme Schmelze, aus der man die Base zum Schluss unter vermindertem Druck abtreiben kann.
Ebenfalls ist es möglich, die alkalisierte Schmelze mit Äther auszuziehen und durch fraktionierte Destillation der Ätherlösung die substituierten 3-Methyl-morpholine zu gewinnen bzw. aus der getrockneten ätherischen Extraktionsphase beispielsweise das Hydrochlorid unter Verwendung methanolischer Salzsäure herzustellen.
Wie schon erwähnt, sind die optisch rechtsdrehenden substituierten Morpholine der angegebenen Formel therapeutisch von besonderem Interesse. Die hierfür bei dem erfindungsgemässen Verfahren benötigten linksdrehenden Aminodiole erhält man vorteilhafter- weise aus dem leicht auf biologischem Wege zugänglichen linksdrehenden Norephedrin bzw. Ephedrin. So kann man z. B. linksdrehende Aminoalkohole, wie 1-1 -Phenyl-2-amino-prop anol-( 1), in Methanol bei Temperaturen zwischen 5-15"C mit Äthylenoxyd umsetzen und aus den erhaltenen, ebenfalls linksdrehenden Aminodiolen, z. B. l-l-Phenyl-2-oxyäthylamino-propanol-(l), deren Salze vorzugsweise die Hydrochloride herstellen, die man dann mittels der Zinkchlorid-Schmelze in das rechtsdrehende Morpholin überführt.
Die erfindungsmässig hergestellten Verbindungen stellen, insbesondere in Form der wasserlöslichen Salze, auf Grund ihres psychostimulierenden Effektes und der hungerdämpfenden Wirkung wertvolle Arzneimittel dar. Von ihnen weisen die in 2,3-Stellung substituierten Morpholine, wie z. B. 2-Phenyl-3-methyl-morpholin oder 2-Cyclohexyl-3 -methyl-morpho- lin, die stärkste antidepressive Wirkung auf. In alIen Fällen sind aber besonders die neuen optischen aktiven rechtsdrehenden Verbindungen den entsprechenden Racematen weit überlegen. Eine besondere Bedeutung kommt ferner den mit den neuen Verbindungen hergestellten 8-Chlortheophyllinderivaten, wie beispielsweise d-2-Phenyl-3--methyl-morpholin-8-chlor- theophyllinat, zu, welche nach der Einnahme keine nennenswerte unerwünschte Blutdrucksteigerung hervorrufen.
Die letztgenannten Derivate lassen sich einfach herstellen, indem man die rechtsdrehenden Verfahrensprodukte als Basen in wenig Aceton löst und mit einer äquimolaren Menge an 8-Chlortheophyllin verreibt. Die 8-Chlortheophyllinverbindungen fallen praktisch quantitativ als feste Substanzen an.
Beispiel 1
2-Phenyl-3-methyl-morpholin
Die für die erfindungsgemässe Ringschliessung in der Zinkchlorid-Schmelze benötigte Aminodiolverbindung wird in folgender Weise hergestellt:
80,5 g 1-Phenyl-propion-2-ol-(1), gelöst in 80 ml Methanol, lässt man zu einer farblosen Lösung von 1 g Quecksilberoxyd, 20 ml 500/oige methanolische Bortrifluorid-Lösung und 200 ml Methanol derart zulaufen, dass die Reaktionslösung zum Sieden kommt.
Nachdem etwa 25 ml Phenylpropinol-Lösung zugegeben sind, beginnt eine kristalline Abscheidung.
Zum Schluss gibt man zu dem noch siedenden Reaktionsgemisch zweimal 3 ml Katalysatorlösung (2 g HgO in 25 ml 500/oige methanolische Bortrifluorid Lösung und 30 ml Methanol gelöst), wobei unter stark exothermer Reaktion eine spontane Kristalli- sation des 2,5-Dimethyl-2,5-dimethoxy-3,6-diphenyl- 1, 4-dioxan einsetzt und die breiige Reaktionslösung zu einer festen Masse erstarrt. Nach Zugabe von 40 ml konz. Salzsäure und 50 ml Wasser wird unter Rühren zum Sieden erhitzt, bis die Spaltung vollkommen ist.
Das ölige, sich leicht abscheidende Spaltungs öl wäscht man mit verdünnter Sodalösung, fügt 100 ml Methanol hinzu und hydriert in Gegenwart von 49t g 2-Aminoäthanol-(l)-EICl und 6 ml Raney- Nickel bei 80-90"C und 110 atü Wasserstoffdruck.
Nach Beendigung der Hydrierung wird das Aminodiol isoliert und in das Hydrochlorid übergeführt.. 30 g des erhaltenen 1-Phenyl-2-oxyäthylamino-propanol-(l)-hydrochlorid werden mit 10 g wasserfreiem Zinkchlorid vermischt und auf 2250 C erhitzt. Nachdem das Reaktionswasser ab destilliert ist, alkalisiert man die noch warme Schmelze mit 300/oiger Natronlauge und trennt die sich gut absetzende Ringschlussbnse mit Äther ab. Die getrocknete Ätherlösung wird eingedunstet und der Rückstand beim Kp2,5 102"C destilliert. Das hieraus gewonnene 2-Phenyl-3-methyl-morpholin-hydrochlo- rid schmilzt bei 182 C (aus Isopropylalkohol umkristallisiert). Ausbeute: 840/0.
Beispiel 2 2-Phenyl-3 ,4-dimethyl-morpholin
25 g 1 -Phenyl-2-(oxyäthyl-methyl-amino)-propa- nol-(l)-hydrochlorid mischt man mit 10 g wasserfreiem Zinkchlorid und dehydratisiert bei 2200 C in der Schmelze. Nach Aufarbeitung gemäss Beispiel 1 erhält man 2-Phenyl-3 ,4-dimethyl-morpholinbase. In Gegenwart von Aceton als Lösungsmittel lässt sich durch Zugabe der äquimolaren Menge 8-Chlortheophyllin das 2-Phenyl-3 ,4-dimethyl-morpholin-8 -chlor- theophyllinat herstellen.
Beispiel 3
Rechtsdrehendes 2-Phenyl-3-methyl-morpholin
30 g linksdrehendes 1-Phenyl-2-oxyäthylaminopropanol-(l)-hydrochlorid werden in Gegenwart von 10 g wasserfreiem Zinkchiorid gemäss Beispiel 1 dehydratisiert und aufgearbeitet. Die resultierende, rechtsdrehende 2-Phenyl-3 -methyl-morpholinbase de- stilliert beim Kit 2 = 94 C. Das mit methanolischer Salzsäure und Äther hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 201" C: D = 24,40 (aus Isopropylalko- hol umkristallisiert). Ausbeute: 83 /o.
Beispiel 4 2-Phenyl-3 ,6-dimethyl-morpholin
Gemäss Beispiel 1 werden 30 g 1-Phenyl-3-iso propanol-amino-propanol-(l)-HCl eingesetzt und eine Schmelze von 10 g Zinkchlorid sowie 0,5 g Phosphorpentoxyd verwendet. Die resultierende 2-Phenyl-3,6- dimethyl-morpholinbase destilliert bei Kp1,5 = 118 bis 1200 C. Ausbeute: 68 O/o.
Beispiel 5
2-Phenyl-3-methyl-morpholin
Bei diesem Beispiel wird die nach Beispiel 1 erhaltene Reaktionslösung aus der Hydrierstufe direkt verwendet. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme trägt man in die Reaktionslösung, welche die-Diäthanolaminverbindung enthält, 30 g wasserfreies Zinkchlorid ein und erhitzt im Verlaufe von etwa 45 Mi nuten auf 210 C, wobei zuerst das Methanol und anschliessend das Reaktionswasser abdestillieren. Die noch warme Schmelze wird mit 300/obiger Natronlauge alkalisiert und das Reaktionsprodukt in Äther aufgenommen. Die über Ätznatron getrocknete Ätherphase wird eingedunstet und die 2-Phenyl-3-methylmorpholinbase beim Kp2 = 98O C destilliert. Hieraus kann man nach an sich bekannter Methode das Hydrochlorid vom Smp. = 1820 C gewinnen.
Ausbeute: 78Q;o.