Verfahren zur Herstellung von reserpinähnlichen Verbindungen Es wurde gefunden, dass man zu bisher unbekannten, reserpinähnlichen Verbindungen der For mel I,
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in welcher R1 bis R4 Wasserstoff oder Alkoxy- oder Aralkoxygruppen, R2 und R3 ausserdem eine Methy- lendioxygruppe bedeuten, und R, für eine niedere Alkylgruppe und R,
für Wasserstoff oder eine nie dere Alkylgruppe stehen, wobei R., kein Wasserstoff- atom oder die Methoxygruppe ist, wenn R1, R2, R4, R5 und R6 zusammen nur ein Kohlenstoffatom ent halten, gelangen kann,
indem man substituierte Iso-deserpidsäure-lactone der Formel 1I
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durch Behandeln mit einer aromatischen Carbon- säure in die entsprechenden Deserpidsäure-lactone umlagert, diese mit Methanol in Gegenwart kataly- tisch-wirksamer Mengen von Alkali-methylat um setzt und in den entstandenen Hydroxyestern die Hydroxy baruppe mit einem reaktionsfähigen Derivat der 3,4,
5-Trimethoxy-benzoesäure verestert.
Reserpin, ein Alkaloid der Rauwolfia-Arten, hat in den letzten Jahren eine grosse therapeutische Be deutung erlangt, da es auf Grund seiner blutdruck senkenden und psychisch beruhigenden Eigenschaften eine erfolgreiche Behandlung der Hypertonie und von psychischen Störungen erlaubt. Immerhin weist dieses Alkaloid nicht selten Nebenwirkungen auf, die z. T. unangenehm sind und manchmal zum Unterbruch der Behandlung zwingen können.
Am häufigsten treten psychische Depression, Müdigkeit, Magenhyperacidität, Diarrhoe, Dyspnoe oder Asthma, Oedeme (antidiuretische Wirkung), manchmal pep- tische Geschwüre, Parkinsonismus, Grand mal-An- fälle auf [H. A. Schroeder u. H.
M. Perry, J. Amer. Med. Assoc. <I>159,</I> 839 (1955); Editorial, Brit. Med. <I>J.1955,</I> 11, 1378<B>1</B> Es war daher wünschenswert, über ähnlich wir kende Verbindungen verfügen zu können, welche bei Beibehaltung der therapeutisch wertvollen Eigen schaften die Nebenwirkungen des Reserpins nicht oder nur in vermindertem Ausmass zeigen würden.
Es hat sich nun gezeigt, dass die erfindungs gemäss erhältlichen, bisher unbekannten Verbin dungen wertvolle therapeutische Eigenschaften be sitzen. Sie haben insbesondere blutdrucksenkende und psychisch beruhigende Eigenschaften, wobei einzelne Verbindungen die Wirksamkeit des Re- serpins übertreffen. Ferner zeichnen sie sich durch eine besonders gute Verträglichkeit und eine lang dauernde Wirkung aus. Die neuen Verbindungen eignen sich u. a. zur Behandlung der Hypertonie und zur Beruhigung von psychischen Erregungs- oder Angstzuständen neurotischer oder psychotischer Her kunft.
Sie sollen in der Therapie verwendet werden.
Das Verfahren wird beispielsweise so ausgeführt, dass ein substituiertes Iso-deserpidsäure-lacton der Formel II (hergestellt nach Schweiz. Pat. Nr. 361811) in Xylol gelöst und mit Pivalinsäure in einer Stick stoffatmosphäre gekocht wird. Das entstandene sub stituierte Deserpidsäure-lacton wird mit Methanol in Gegenwart katalytisch wirksamer Mengen von Alkali methylat in den entsprechenden Hydroxyester über führt und dieser z.
B. in Pyridin mit 3,4,5-Tri- methoxy-benzoylchlorid verestert.
Die verfahrensgemäss hergestellten Verbindungen sind bei Normaltemperatur kristallin. In den nach folgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturanga ben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind kor rigiert.
<I>Beispiel 1</I> (-)-10,11-Dioxy-methylen-deserpidin a) Isomerisierung: 0,970 g (-)-10,11-Dioxy- methylen-isodeserpidsäure-lacton (Formel I: R2 und R3 = -O-CH#-O-, R1, R4 und RG = H, R5 = CH3 - hergestellt nach Schweiz. Patent Nr.<B>361811)</B> werden in 20 cm- einer Lösung von Xylol)Pivalinsäure 9: 1 16 Stunden in Stickstoff atmosphäre am Rückfluss gekocht.
Nach dieser Zeit wird vom gebildeten kristallisierten Niederschlag ab filtriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockne ver dampft und der Rückstand zwischen verdünnter Ammoniaklösung und Methylenchlorid verteilt. Der Rückstand der Methylenchloridlösung liefert aus Me thanol eine weitere Substanzmenge in Form von Na deln, welche mit dem direkt abgetrennten Kristalli- sat vereinigt und aus Methanol umkristallisiert wird.
(-)- 10,11-Dioxy-methylen-deserpidsäure-lacton wird aus Methanol in Nadeln vom Smp. 310-313 und [a]D = + 50 (c = 0,3 in Pyridin) erhalten.
b) Hydroxy-ester: 0,2 g (-)-10,11-Dioxy-methy- len-deserpidsäure-lacton werden unter Wasseraus schluss 11/2 Stunden in einer verdünnten Natrium- methylatlösung (hergestellt durch Auflösen von 28 mg Natrium in 10 cm-- wasserfreiem Methanol) am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird die klare Lösung mit verdünnter Salzsäure genau neutra lisiert und im Vakuum zur Trockne verdampft.
Den Rückstand verteilt man zwischen Methylenchlorid und verdünnter Ammoniaklösung. Aus dem amor phen Rückstand kristallisiert der Hydroxy-ester in Nadeln vom Smp. 222-224 . [a]20 = -118 (c = 0,3 in Pyridin).
c) (-)-10,11-Dioxy-methylen-deserpidin: 0,2 g (-)-10,11-Dioxy-methylen-deserpidsäure-lacton wer den wie unter b) beschrieben in den Hydroxy-ester übergeführt, dieser direkt in amorpher Form in 2 cm3 Pyridin gelöst, die Lösung mit 0,23 g 3,4,5- Trimethoxybenzoylchlorid versetzt und der Ansatz 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Hierauf versetzt man mit 0,5 cm- Wasser, lässt 1/, Stunde bei Zimmertemperatur stehen, spült mit Methylenchlorid in einen Scheidetrichter, schüt telt nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünn tem Ammoniak und Wasser aus, trocknet über Na triumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum.
Aus dem Rückstand kristallisiert= -118 Dioxy-methylen-deserpidin aus Methanol in Nadeln vom Smp. 251-253 . [a]D = -164 (c = 0,2 in Pyridin). <I>Beispiel 2</I> (+)-10,11-Dioxy-methylen-deserpidin a) Isomerisierung: 10,0 g (+)-10,11-Dioxy-me- thylen-isodeserpidsäure-lacton werden wie im 1. Bei spiel unter a) beschrieben mit Pivalinsäure,fXylol be handelt.
(+) -10,11-Dioxy-methylen-deserpidsäure- lacton kristallisiert aus Methanol in Nadeln vom Smp. 308-310 , [a]20 = -52 (c = 0,3 in Pyri- din).
b) (+)-10,11-Dioxy-methylen-deserpidin: 0,35 g (+)-10,11-Dioxy-methylen-deserpidsäure-lacton wer den wie im 1. Beispiel unter c) beschrieben in den entsprechenden Methylester und dieser direkt in das 3,4,5-Trimethoxybenzoat übergeführt.
Die Verbin dung kristallisiert aus Methanol in Nadeln vom Smp. 252-254 . [a]20 = -r 158 (c @ 0,2 in Pyridin). <I>Beispiel 3</I> 11-Äthoxy-deserpidin a) Isomerisierung: 0,62 g 11-Athoxy-isodeserpid- säure-lacton (Formel I: R3 = OCH.,CH3, R1, R2, R4 und R6 = H, R5 = CH3) werden nach der im 1.
Beispiel unter a) gegebenen Vorschrift mit Pivalin- säure@Xylol behandelt. 11-Äthoxy-deserpidsäure- lacton kristallisiert aus Methanol in Nadeln vom Smp. 321-323 [a]20 = + 92 c = 0,2 in Pyridin).
b) 11-Äthoxy-deserpidin: 0,4 g 11-Äthoxy-de- serpidsäure-lacton werden wie im 1. Beispiel unter c) beschrieben in den Methylester und dieser direkt in das 3,4,5 - Trimethoxy - benzoat übergeführt.
11-Äthoxy-deserpidin kristallisiert aus Methanol in Nadeln vom Smp. 282-283 , [a]20 = -158 (c = 0,2 in Pyridin). <I>Beispiel 4</I> 10-Benzyloxy-deserpidin a) Isomerisierung: 2,92 g 10-Benzyloxy-iso- deserpidsäure-lacton (Formel 1: R" = OCH2 * COHS, R1, R3, R4 und R, = H, R5 =<B>CH.)</B> werden wie im 1.
Beispiel unter a) beschrieben mit Pivalinsäure- Xylol behandelt und aufgearbeitet. Die chromato- graphische Trennung ergibt 10-Benzyloxy-deserpid- säure-lacton, das aus Methanol in Nadeln vom Smp. 260-265 , [a]20 = + 50" (c = 0,2 in Pyridin) er halten wird. b) 11-Benzyloxy-deserpidin: 0,464 g 11-Benzyl- oxy-deserpidsäure-lacton werden wie im 1.
Beispiel unter c) beschrieben in den Methylester und dieser direkt in das 3,4,5-Trimethoxy-benzoat übergeführt. Nach Reinigung über das Oxalat kristallisiert das 11-Benzyloxy-deserpidin aus Aceton/Wasser in Na deln vom Smp. 144-145 , [a120 = -149 .
<I>Beispiel 5</I> 11-Benzyloxy-deserpidin a) Isomerisierung: 0,567 g 11-Benzyloxy-iso- deserpidsäure-lacton (Formel I: R3 = OCH2, C6H5, R1, R., R4 und R, = H, R5 =<B>CH.)</B> werden wie im 1.
Beispiel unter a) beschrieben mit Pivalinsäurel Xylol behandelt und aufgearbeitet. 11-Benzyloxy- deserpidsäure-lacton kristallisiert aus MethanoljÄther in Prismen vom Smp. 271-272 , [a]20 = + 69 (c = 0,2 in Pyridin).
b) 11-Benzyloxy-deserpidin: 0,464 g 11-Benzyl- oxy-deserpidsäure-lacton werden wie im 1. Beispiel unter c) beschrieben in den Methylester und dieser direkt in das 3,4,5-Trimethoxy-benzoat übergeführt. Nach Reinigung über das Oxalat kristallisiert das 11-Benzyloxy-deserpidin aus Aceton/Wasser in Na deln vom Smp. 144-145 , 1a]20 = -149 .
<I>Beispiel 6</I> 10-Methoxy-deserpidin a) Isomerisierung: 0,765 g 10 - Methoxy-iso- deserpidsäure-lacton (Formel I: R2 = OCHS, R1, R3, R4 und Rs = H, R5 =<B>CH.)</B> werden wie im 1. Beispiel unter a) beschrieben mit Pivalinsäure/Xylol behandelt und aufgearbeitet.
Die chromatographische Trennung ergibt 10-Methoxy-deserpidsäure-lacton, das aus Methanol in Nadeln vom Smp. 283-284 , [a]20 = + 60 (c = 0,2 in Pyridin) erhalten wird.
b) 10-Methoxy-deserpidin: 0,475 g 10 Methoxy- deserpidsäure-lacton werden nach dem im 1. Beispiel unter c) beschriebenen Verfahren in den Methylester und dieser direkt in das 3,4,5-Trimethoxy-benzoat übergeführt. Die Verbindung kristallisiert aus Me thanol in Nadeln vom Smp. 160-161 , [a]20 = -161 (c = 0,3 in Pyridin).
<I>Beispiel 7</I> 11-Propoxy-deserpidin a) Isomerisierung: 1,55 g 11 - Propoxy - iso- deserpidsäure-lacton der Formel 1I, in welcher R1, R2, R4 und R, = H, R3 = OC3H7 und R5 = CH3, werden in 15 cm3 einer Lösung von Xylol-Pivalin- säure (8 :
2) 15 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt, dann wird die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und verd. Ammoniak lösung verteilt. Aus dem Rückstand der Methylen- chloridlösung kristallisiert das 11-Propoxy-deserpid- säure-lacton aus Methanol in Prismen vom Smp. 286 bis 290 . [a] D = + 70 (c = 0,2 in Pyridin).
<I>b)</I> 11-Propoxy-deserpidin: 0,78 g des unter<I>a)</I> beschriebenen 11-Propoxy-deserpidsäure-lactons wer den unter Wasserausschluss in einer verd. Natrium methylatlösung (hergestellt durch Auflösen von 125 mg Natrium in 40 cm3 Methanol) am Rück fluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird die klare Lö sung mit Salzsäure genau neutralisiert und im Va kuum zur Trockne verdampft.
Man verteilt darauf den Rückstand zwischen Methylenchlorid und verd. Ammoniaklösung. Man löst den Rückstand der Me- thylenchloridlösung in 10 cm3 Pyridin, versetzt die Lösung mit 0,95 g 3,4,5-Trimethoxy-benzoylehlorid und lässt die Lösung 2 Stunden bei Zimmertempera- tur stehen.
Hierauf versetzt man mit 2 cm3 Wasser, lässt 1/2 Stunde bei Zimmertemperatur stehen, spült mit Methylenchlorid in einen Scheidetrichter, schüt telt nacheinander mit verd. Salzsäure, verd. Ammo niak und Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Aus dem Rückstand kristallisiert 11-Propoxy-deserpidin aus Methanol in Prismen vom Smp. 215-217 . [a]2() = -160 (c = 0,2 in Pyridin).
<I>Beispiel 8</I> 11-Isopropoxy-deserpidin a) Isomerisierung: 1,1 g amorphes 11-Iso- propoxy-isodeserpidsäure-lacton der Formel 1I, in welcher R1, R2, R4 und Rs = H, R3 = OCH(CH3)2 und R5 =<B>CH.,</B> werden in 10 cm3 einer Lösung von Xylol-Pivalinsäure (8 :
2) 15 Stunden in einer Stick stoffatmosphäre zum Sieden erhitzt und wie im Bei- spiel 1 unter a) angegeben aufgearbeitet. 11-Iso- propoxy-deserpidsäure-lacton kristallisiert aus Me thanol in Nadeln vom Smp. 307-309 . [a]20 = + 68 (c = 0,2 in Pyridin).
b) 11-Isopropoxy-deserpidin: 0,63 g 11-Iso- propoxy-deserpidsäure-lacton werden wie in Bei spiel 1 unter b) angegeben in den entsprechenden Methylester und dieser direkt in das 3,4,5-Trimeth- oxy-benzoat übergeführt. Die Verbindung kristalli- siert aus Alkohol in Nadeln vom Smp. 255-258 .
[a]20 = -155 (c = 0,2 in Pyridin). <I>Beispiel 9</I> 9-Methoxy-deserpidin a) Isomerisierung: 0,87 g 9-Methoxy-isodeserpid- säure-lacton der Formel 1I, in welcher R1 = OCHS, R2, R3, R4 und R6 = H, R5 =<B>CH.,</B> werden wie in Beispiel 1 unter a)
angegeben mit einer Lösung von Xylol-Pivalinsäure (9 : 1) behandelt und aufgearbei tet. 9-Methoxy-deserpidsäure-lacton kristallisiert aus Methanol in Nadeln vom Smp. 292-295 [apD = 57 (c = 0,2 in Pyridin).
b) 9-Methoxy-deserpidin: 0,2 g 9-Methoxy- deserpidsäure-lacton werden wie in Beispiel 1 unter b) beschrieben in den Methlyester und dieser direkt in das 3,4,5-Trimethoxy-benzoat übergeführt.
Da die Verbindung als freie Base nicht klar kristallisiert werden konnte, wurde sie in das Oxalat übergeführt, welches aus verd. Alkohol in Nadeln vom Smp. 203 bis 205 (sint. ab 180 ) kristallisiert. [a]20 = -133 (c = 0,2 in Pyridin).
<I>Beispiel 10</I> 11-Butoxy-deserpidin a) Isomerisierung: 1,02 g 11-Butoxy-isodeserpid- säure-lacton der Formel 1I, in welcher R1, R2, R4 und R, = H, R3 = OC4H9, R5 = CH.., werden wie in Beispiel 1 unter a) angegeben mit l0o/oiger Piva- linsäure in Xylol behandelt und aufgearbeitet.
11 Butoxy-desärpidsäure-lacton kristallisiert aus Metha nol in Prismen vom Smp. 259-260 . [a120 = + 49 (c = 0,2 in Pyridin).
b) 11-Butoxy-deserpidin: 0,85 g 11- Butoxy- deserpidsäure-lacton werden wie in Beispiel 1 unter b) angegeben in den Methylester und dieser direkt in das 3,4,5-Trimethoxy-benzoat übergeführt. Die Verbindung kristallisiert aus Essigester-Hexan in Prismen vom Smp. 203-204 . [a] 20 = -162 (c = 0,2 in Pyridin).
<I>Beispiel 11</I> 17-Desmethoxy-17-äthoxy-reserpin a) Isomerisierung: 0,3 g 17-Desmethoxy-17- äthoxy-isoreserpsäure-lacton der Formel II, worin R1, R2, R4 und R6 = H, R3 = OCH3, R5 = C2H5, werden wie in Beispiel 1 unter a)
beschrieben mit 10 % iger Pivalinsäure in Xylol behandelt und auf- gearbeitet. 17 - Desmethoxy -17 - äthoxy-reserpsäure- lacton kristallisiert aus Methanol in Nadeln vom Smp. 277-279 .
[a]20 = + 88 (c = 0,2 in Pyridin). b) 17 - Desmethoxy -17 - äthoxy-reserpin: 0,22 g 17-Desmethoxy-17-äthoxy-reserpsäure-lacton werden wie in Beispiel 1 unter b) angegeben in den Methyl- ester und dieser direkt in das 3,4,5-Trimethoxy- benzoat übergeführt. Die Verbindung kristallisiert aus Aceton-Wasser in Prismen vom Smp. 240-242 .
[a]D = -l49 (c = 0,2 in Pyridin). <I>Beispiel 12</I> 17-Desmethoxy-17-propoxy-reserpin a) Isomerisierung: 0,82 g 17-Desmethoxy-17- propoxy - isoreserpsäure - lacton der Formel II, worin R1, R2, R4 und R, = H, R3 = OCHS, R5 = C"H7, werden wie in Beispiel 1 unter a)
an gegeben mit 10o/oiger Pivalinsäure in Xylol behan delt und aufgearbeitet. 17-Desmethoxy-17-propoxy- reserpsäure-lacton kristallisiert aus Methanol in Prismen vom Smp. 234-235 . [a]20 = + 89 (c = 0,2 in Pyridin).
b) 17-Desmethoxy-17-propoxy-reserpin: 0,59 g 17-Desmethox'y-17-propoxy-reserpsäure-lacton wer den wie in Beispiel 1 unter b) angegeben in den Methylester und dieser direkt in das 3,4,5-Trimeth- oxy-benzoat übergeführt. Die Verbindung kristalli siert aus Methanol in Prismen vom Smp. 215-217 .
[a120 = -157 (c = 0,2 in Pyridin). <I>Beispiel 13</I> 17-Desmethoxy-17-isopropoxy-reserpin a) Isomerisierung: 1,05 g 17-Desmethoxy-17-iso- propoxy-isoreserpsäure-lacton der Formel 1I, worin R1, R2, R4 und R6 = H, R3 = OCHS, R5 = i-C3H7, werden wie in Beispiel 1 unter a)
angegeben mit 10'1/aiger Pivalinsäure in Xylol behandelt und auf gearbeitet. 17-Desmethoxy-17-isopropoxy-reserpsäure- lacton kristallisiert aus Aceton-Äther in Prismen vom Smp. 237-238 . [a]20 = + 89 (c = 0,2 in Pyridin).
b) 17-Desmethoxy-17-isopropoxy-reserpin: 0,7 g 17 - Desmethoxy -17 - isopropoxy - reserpsäure-lacton werden wie in Beispiel 1 unter b) beschrieben in den Methylester und dieser direkt in das 3,4,5-Trimeth- oxy-benzoat übergeführt. Die Verbindung kristalli siert aus Methanol in Prismen vom Smp. 248-250 .
[a]20 = -125 (c = 0,2 in Pyridin). <I>Beispiel 14</I> (d)-5-Methyl-reserpin 1 a) Isomerisierung: 0,4 g (d)-5-Methyl-isoreserp- säure-lacton der Formel II, worin R1, R2 und R4 = H, R3 = OCHS, R5 und R, =<B>CH.,</B> werden wie in Beispiel 1 unter a)
angegeben mit 10' /oiger Pivalin- säure in Xylol behandelt und aufgearbeitet. (d)-5- Methyl-reserpsäure-lacton kristallisiert aus Methanol in feinen Prismen vom Smp. 307-310 . [a]20 = + 83 (c = 0,2 in Pyridin). i Die Bezeichnung (d). bezieht sich auf den rechts drehenden Antipoden des 6-Methoxy-a-methyl-tryptamins. b) (d)-5-Methyl-reserpin:
0,33 g (d)-5-Methyl- reserpsäure-lacton werden wie in Beispiel unter b) beschrieben in den Methylester und dieser direkt in das 3,4,5-Trimethoxy-benzoat übergeführt. Die Ver bindung kristallisiert aus Methanol in Prismen vom Smp. 254 . [a320 = -165 (c = 0,2 in Pyridin).
<I>Beispiel 15</I> (1)-5-Methyl-reserpin 2 a) Isomerisierung: 0,345 g (1)-5-Methyl-iso- reserpsäure-lacton der Formel 1I, worin R1, R2 und R4 = H, R3 = OCHS, R, und R, = CH" werden wie in Beispiel 1 unter a) angegeben mit 1011/oiger Pivalinsäure behandelt und aufgearbeitet.
(1)-5-Me- thyl-reserpsäure-lacton kristallisiert aus Methanol in Prismen vom Smp. 281-283 . [a120 = + 76 (c = 0,2 in Pyridin).
b) (1)-5-Methyl-reserpin: 0,31 g (1) - 5 - Methyl- reserpsäure-lacton werden wie in Beispiel 1 unter b) angegeben in den Methylester und dieser direkt in das 3,4,5-Trimethoxy-benzoat übergeführt. Die Ver bindung kristallisiert aus Äther in feinen Prismen Die Bezeichnung n(1) bezieht sich auf den links drehenden Antipoden des 6-Methoxy-a-methyl-tryptamins. vom Smp. 190-191 . [a]20= -141 (c = 0,2 in Pyridin). .
<I>Beispiel 16</I> 10,11-Dimethoxy-deserpidin a) Isomerisierung: 0,52 g 10,11-Dimethoxy-iso- deserpidsäure-lacton der Formel II, worin R1, R4 und RE = H, R2 und R3 = OCH3 und RS = CH3 bedeuten, werden wie in Beispiel 1 unter a) angege ben mit 10' /aiger Pivalinsäure in Xylol behandelt und aufgearbeitet.
10,11-Dimethoxy-deserpidsäure- lacton kristallisiert aus Methanol in Nadeln vom Smp. 322-324 . [a]20 = + 72 (c = 0,2 in Pyridin).
b) 10,11-Dimethoxy-deserpidin: 0,38 g 10,11- Dimethoxy-deserpidsäure-lacton werden wie in Bei spiel 1 unter b) angegeben in den Methylester und dieser direkt in das 3,4,5-Trimethoxy-benzoat über geführt. Die Verbindung kristallisiert aus Methanol in Nadeln vom Smp. 264-266 . [a]20 = -157 (c - 0,2 in Pyridin).