Verfahren zur Herstellung von Diazacyclobutanverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Diazacyclobutanverbindungen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass man Diaza-cyclobutanoncarbonsäuren (Diazetidon-carbonsäuren) der Formel
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worin Arl und Ar2 Phenylreste, welche durch niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert sein können, und R einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest bedeuten, und ihre Salze in einfacher Weise herstellen kann, indem man auf ein Salz, insbesondere ein Alkalisalz eines 1 ,2-Diaryl-3 , 5-dioxo- pyrazolidins der Formel
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vorzugsweise in wässriger Lösung, ein Salz einer unterhalogenigen Säure oder einen ein solches abgebenden Stoff oder Stoffgemisch einwirken lässt, gegebenenfalls die freie Säure durch Ansäuern abscheidet und sie gewünschtenfalls in Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführt.
Ein Diazacyclobutanon, nämlich das 1,2,3 ,3-Tetraphenyl-1,2- diazacyclobutanon-(4) wurde von H. Staudinger bei der Einwirkung von Diphenylketen auf Azobenzol erhalten. Dass sich carboxylsubstituierte Diazacyclobutanone durch eine völlig andersartige, einfache Reaktion herstellen liessen, konnte indessen in keiner Weise vorausgesehen werden. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen ausgezeichnete antiphlogistische, sowie auch antipyretische und analgetische Wirksamkeit und können beispielsweise als solche oder in Form ihrer Alkalisalze peroral oder parenteral zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen verwendet werden.
Ausgangsstoffe der Formel II sind in grosser Zahl bereits bekannt und beispielsweise durch Kondensation von monosubstituierten Malonsäure-dialkylestern mit Hydrazobenzol oder mit entsprechend der Definition von Arl und Ar2 substituierten Hydrazobenzolen mittels Alkalialkoholaten herstellbar.
Geeignete Ausgangsstoffe sind beispielsweise das 4 Methyl-, 4-Äthyl-, 4-Isopropyl-, 4-n-Butyl-, 4-Isobutyl-, 4-n-Amyl-, 4-(, B-Methyl-pentyl)-, 4-n-Hexyl-, 4-n-Octyl-, 4-(ss-Athyl-hexyl)-, 4-n-Dodecyl-, 4-n Octadecyl-, 4 - (ss - Methoxy - äthyl)-, 4-(fl-Äthoxy- äthyl)-, 4-(ss-Diäthylamino-äthyl)-, 4-Cyclopentyl-, 4-Cyclohexyl-, 4-(2', 5'-Endomethylen-cyclohexyl)-, 4-(2',5'-Endomethylen-cyclohexyl-methyl)-, 4-Benzyl-, 4-(p-Chlor-benzyl)-, 4-(p-Methoxy-benzyl)-, 4-(fl- Phenyl-äthyl)-, 4-(y-Phenyl-propyl)-, 4-(ss-Phenoxy- äthyl)-, 4-(, B-Phenylsulfinyl-äthyl)-, 4-(a-Picolyl)-, 4-(y-Picolyl)-, 4-(y-Pyridyl-[4']-äthyl)-, 4-Furfuryl-,
4-Tetrahydrofurfuryl-, 4-(m,p-Metliylendioxy-benzyl) und 4-(fl-Pipendino-äthyl)- 1 ,2-diphenyl-3,5- 5-dioxo- pyrazolidin, sowie entsprechende 4-substituierte 1,2 Bis - (p - methoxy - phenyl)- und 1,2-Bis-(p-methyl- phenyl)-pyrazolidine. Als Lösungen von Alkalisalzen dieser Ausgangsstoffe kann man gegebenenfalls auch direkt ihre bei der Extraktion der Kondensationsgemische aus Malonsäurediestern und Diarylhydrazi nen mit Wasser anfallenden rohen Alkalisalzlösungen verwenden.
Geeignete Salze der unterhalogenigen Säure sind z. B. die Natrium- und Kalium-hypochlorite, -hypo- bromite und -hypojodite, deren wässrige Lösungen gewünschtenfalls in bekannter Weise erst unmittelbar vor der Reaktion durch Einleiten von Chlor bzw.
Zugabe von Brom oder Jod in Natronlauge oder Kalilauge hergestellt werden können. Anstelle solcher Salze bzw. ihrer wässrigen Lösungen können als Oxydationsmittel, das heisst als Salze der unterhalogenige Säuren abgebende Stoffe und Stoffgemische, beispielsweise p-Toluolsulfonchlornatrlumamid bzw. p-Toluolsulfondichlorid oder N,N'-Dichlor-dimethylhydantoin in Gegenwart von Alkalilauge, verwendet werden.
Indessen bietet deren Verwendung gegenüber derjenigen von Alkalihypohalogeniten keine Vorteile, sondern erschwert unter Umständen sogar die Aufarbeitung der Oxydationsprodukte.
Die Reaktion wird mit Vorteil in wässrigem Medium durchgeführt, das vor organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Ketonen usw., den Vorteil der Einfachheit und Billigkeit besitzt.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Carbonsäuren lassen sich in üblicher Weise in wasserlösliche Alkalisalze von nahezu neutraler Reaktion überführen, welche in der Behandlung rheumatischer Erkrankungen zur intramusculären oder intravenösen Injektion verwendet werden können. Die neuen Carbonsäuren können aber auch als solche oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen zur peroralen Rheumabehandlung Verwendung finden.
In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Centigraden angegeben.
Beispiel I
154 Teile 1,2-Diphenyl-3 ,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin werden in 500 Volumteilen ln-Natronlauge gelöst. Bei 0-5" werden 320 Volumteile 12 /oige Natriumhypochloritlösung unter Rühren zugetropft.
Man rührt anschliessend noch 12 Stunden bei Raumtemperatur, gibt 3000 Volumteile Wasser zu, stellt unter 1000 Volumteilen Äther mit konz. Salzsäure congosauer, wäscht die abgetrennte Ätherlösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt auf etwa die Hälfte ein. Dann versetzt man mit etwa 1000 Volumteilen Petroläther, so dass die Lösung gerade noch klar bleibt, und lässt über Nacht stehen.
Das 1,2- Diphenyl -3- carboxy-3 -n-butyl- 1 ,2-diaza- cyclobutanon-(4) kristallisiert in weissen Prismen vom Schmelzpunkt 122" aus.
Analog erhält man aus 15 Teilen 1, 2-Diphenyl- 3 ,4-dioxo-4-isopropyl-pyrazolidin in 110 Volumteilen 1/2n-Natronlauge mit 32 Vohumteilen 12 /oiger Natriumhypochloritlösung das 1 ,2-Diphenyl-3-carboxy 3 -isopropyl- 1 ,2-diazacyclobutanon-(4) vom Schmelzpunkt 138 (aus Äther/Cyclohexan); aus 14, 1 Teilen 1 ,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-cyclopentyl-pyrazolidin in 97 Volumteilen 1/2n-Natronlauge mit 23 Volumteilen 150/0 ihrer Natriumhypo chloritlösung das l, 2-Diphenyl-3-carboxy-3-cyclo- pentyl-1,2-diazacyclobutanon-(4) vom Smp. 137 (aus Cyclohexan) ;
aus 34,2 Teilen 1 ,2-Diphenyl-3 ,5-dioxo-4-benzyl- pyrazolidin das l, 2-Diphenyl-3-carboxy-3-benzyl-1, 2- diazacyclobutanon-(4) vom Smp. 108 (aus Äther/ Petroläther) ; aus 16,8 Teilen 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-tetra- hydrofurfuryl-pyrazolidin das 1,2-Diphenyl-3-carb- oxy- 3- tetrahydrofurfuryl - 1,2 - diazacyclobutanon-(4) vom Smp. 800 (umgefällt);
aus 7,14 Teilen 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-(2'-[,- pyridyl]-äthyl)-pyrazolidin in 200 Volumteilen 1110n Natronlauge und 11 Volumteilen 120/oiger Natrium hypochloritlösung das 1, 2-Diphenyl-3-carboxy-3-(2'- [y-PYridy-äthyl)-l ,2- diazacyclobutanon- (4) vom Smp. 162" (aus Pyridin/Essigester);
aus 18 Teilen 1 ,2-Diphenyl-3 5-dioxo-4-(2'- diäthylamino-äthyl)-pyrazolidin das 1,2-Diphenyl-3- carboxy-3- (2' - diäthylamino - äthyl) -1,2- diazacyclobutanon-(4) vom Smp. 116 (umgefällt) und aus 33,6 Teilen 1 ,2-Di-p-tolyl-3,5-dioxo-4-n-butyl- pyrazolidin das 1 ,2-Di-p-tolyl-3-carboxy-3 -n-butyl- 1,2-diazacyclobutanon-(4).
Beispiel 2
Zu einer Lösung aus 15,4 Teilen 1,2-Diphenyl- 3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin in 50 Volumteilen ln-Natronlauge wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 11,4 Teilen p-Toluolsulfon-N-chlornatriumamid in 83 Volumteilen Wasser getropft.
Man rührt 12 Stunden bei etwa 250 weiter, filtriert, stellt das Filtrat mit 6n-Salzsäure congosauer, nimmt die Ausfüllung in 150 Volumteilen Äthylacetat auf, wäscht mit Wasser und zieht dreimal mit je 100 Volumteilen 1/2n-Sodalösung aus.
Nach Ansäuern auf Congo-Azidität, Aufnehmen in Äther, Waschen, Trocknen, Eindampfen und Umkristallisieren aus Ather/Petroläther erhält man aus 1 ,2-Diphenyl-3-carboxy-3-n-butyl- 1,2-diazacyclo- butanon-(4) vom Smp. 122".