Verfahren zur Herstellung von Diazacyclobutanverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Diazacyclobutanverbindungen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass man Diaza-cyclobutanoncarbonsäuren (Diazetidon-carbonsäuren) der Formel
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worin Arl und Ar2 Phenylreste, welche durch niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert sein können, und R einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest bedeuten, und ihre Salze in einfacher Weise herstellen kann, indem man auf ein Salz, insbesondere ein Alkalisalz eines 1 ,2-Diaryl-3 , 5-dioxo- pyrazolidins der Formel
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vorzugsweise in wässriger Lösung, ein Salz einer unterhalogenigen Säure oder einen ein solches abgebenden Stoff oder Stoffgemisch einwirken lässt, gegebenenfalls die freie Säure durch Ansäuern abscheidet und sie gewünschtenfalls in Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführt.
Ein Diazacyclobutanon, nämlich das 1,2,3 ,3-Tetraphenyl-1,2- diazacyclobutanon-(4) wurde von H. Staudinger bei der Einwirkung von Diphenylketen auf Azobenzol erhalten. Dass sich carboxylsubstituierte Diazacyclobutanone durch eine völlig andersartige, einfache Reaktion herstellen liessen, konnte indessen in keiner Weise vorausgesehen werden. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen ausgezeichnete antiphlogistische, sowie auch antipyretische und analgetische Wirksamkeit und können beispielsweise als solche oder in Form ihrer Alkalisalze peroral oder parenteral zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen verwendet werden.
Ausgangsstoffe der Formel II sind in grosser Zahl bereits bekannt und beispielsweise durch Kondensation von monosubstituierten Malonsäure-dialkylestern mit Hydrazobenzol oder mit entsprechend der Definition von Arl und Ar2 substituierten Hydrazobenzolen mittels Alkalialkoholaten herstellbar.
Geeignete Ausgangsstoffe sind beispielsweise das 4 Methyl-, 4-Äthyl-, 4-Isopropyl-, 4-n-Butyl-, 4-Isobutyl-, 4-n-Amyl-, 4-(, B-Methyl-pentyl)-, 4-n-Hexyl-, 4-n-Octyl-, 4-(ss-Athyl-hexyl)-, 4-n-Dodecyl-, 4-n Octadecyl-, 4 - (ss - Methoxy - äthyl)-, 4-(fl-Äthoxy- äthyl)-, 4-(ss-Diäthylamino-äthyl)-, 4-Cyclopentyl-, 4-Cyclohexyl-, 4-(2', 5'-Endomethylen-cyclohexyl)-, 4-(2',5'-Endomethylen-cyclohexyl-methyl)-, 4-Benzyl-, 4-(p-Chlor-benzyl)-, 4-(p-Methoxy-benzyl)-, 4-(fl- Phenyl-äthyl)-, 4-(y-Phenyl-propyl)-, 4-(ss-Phenoxy- äthyl)-, 4-(, B-Phenylsulfinyl-äthyl)-, 4-(a-Picolyl)-, 4-(y-Picolyl)-, 4-(y-Pyridyl-[4']-äthyl)-, 4-Furfuryl-,
4-Tetrahydrofurfuryl-, 4-(m,p-Metliylendioxy-benzyl) und 4-(fl-Pipendino-äthyl)- 1 ,2-diphenyl-3,5- 5-dioxo- pyrazolidin, sowie entsprechende 4-substituierte 1,2 Bis - (p - methoxy - phenyl)- und 1,2-Bis-(p-methyl- phenyl)-pyrazolidine. Als Lösungen von Alkalisalzen dieser Ausgangsstoffe kann man gegebenenfalls auch direkt ihre bei der Extraktion der Kondensationsgemische aus Malonsäurediestern und Diarylhydrazi nen mit Wasser anfallenden rohen Alkalisalzlösungen verwenden.
Geeignete Salze der unterhalogenigen Säure sind z. B. die Natrium- und Kalium-hypochlorite, -hypo- bromite und -hypojodite, deren wässrige Lösungen gewünschtenfalls in bekannter Weise erst unmittelbar vor der Reaktion durch Einleiten von Chlor bzw.
Zugabe von Brom oder Jod in Natronlauge oder Kalilauge hergestellt werden können. Anstelle solcher Salze bzw. ihrer wässrigen Lösungen können als Oxydationsmittel, das heisst als Salze der unterhalogenige Säuren abgebende Stoffe und Stoffgemische, beispielsweise p-Toluolsulfonchlornatrlumamid bzw. p-Toluolsulfondichlorid oder N,N'-Dichlor-dimethylhydantoin in Gegenwart von Alkalilauge, verwendet werden.
Indessen bietet deren Verwendung gegenüber derjenigen von Alkalihypohalogeniten keine Vorteile, sondern erschwert unter Umständen sogar die Aufarbeitung der Oxydationsprodukte.
Die Reaktion wird mit Vorteil in wässrigem Medium durchgeführt, das vor organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Ketonen usw., den Vorteil der Einfachheit und Billigkeit besitzt.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Carbonsäuren lassen sich in üblicher Weise in wasserlösliche Alkalisalze von nahezu neutraler Reaktion überführen, welche in der Behandlung rheumatischer Erkrankungen zur intramusculären oder intravenösen Injektion verwendet werden können. Die neuen Carbonsäuren können aber auch als solche oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen zur peroralen Rheumabehandlung Verwendung finden.
In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Centigraden angegeben.
Beispiel I
154 Teile 1,2-Diphenyl-3 ,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin werden in 500 Volumteilen ln-Natronlauge gelöst. Bei 0-5" werden 320 Volumteile 12 /oige Natriumhypochloritlösung unter Rühren zugetropft.
Man rührt anschliessend noch 12 Stunden bei Raumtemperatur, gibt 3000 Volumteile Wasser zu, stellt unter 1000 Volumteilen Äther mit konz. Salzsäure congosauer, wäscht die abgetrennte Ätherlösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt auf etwa die Hälfte ein. Dann versetzt man mit etwa 1000 Volumteilen Petroläther, so dass die Lösung gerade noch klar bleibt, und lässt über Nacht stehen.
Das 1,2- Diphenyl -3- carboxy-3 -n-butyl- 1 ,2-diaza- cyclobutanon-(4) kristallisiert in weissen Prismen vom Schmelzpunkt 122" aus.
Analog erhält man aus 15 Teilen 1, 2-Diphenyl- 3 ,4-dioxo-4-isopropyl-pyrazolidin in 110 Volumteilen 1/2n-Natronlauge mit 32 Vohumteilen 12 /oiger Natriumhypochloritlösung das 1 ,2-Diphenyl-3-carboxy 3 -isopropyl- 1 ,2-diazacyclobutanon-(4) vom Schmelzpunkt 138 (aus Äther/Cyclohexan); aus 14, 1 Teilen 1 ,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-cyclopentyl-pyrazolidin in 97 Volumteilen 1/2n-Natronlauge mit 23 Volumteilen 150/0 ihrer Natriumhypo chloritlösung das l, 2-Diphenyl-3-carboxy-3-cyclo- pentyl-1,2-diazacyclobutanon-(4) vom Smp. 137 (aus Cyclohexan) ;
aus 34,2 Teilen 1 ,2-Diphenyl-3 ,5-dioxo-4-benzyl- pyrazolidin das l, 2-Diphenyl-3-carboxy-3-benzyl-1, 2- diazacyclobutanon-(4) vom Smp. 108 (aus Äther/ Petroläther) ; aus 16,8 Teilen 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-tetra- hydrofurfuryl-pyrazolidin das 1,2-Diphenyl-3-carb- oxy- 3- tetrahydrofurfuryl - 1,2 - diazacyclobutanon-(4) vom Smp. 800 (umgefällt);
aus 7,14 Teilen 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-(2'-[,- pyridyl]-äthyl)-pyrazolidin in 200 Volumteilen 1110n Natronlauge und 11 Volumteilen 120/oiger Natrium hypochloritlösung das 1, 2-Diphenyl-3-carboxy-3-(2'- [y-PYridy-äthyl)-l ,2- diazacyclobutanon- (4) vom Smp. 162" (aus Pyridin/Essigester);
aus 18 Teilen 1 ,2-Diphenyl-3 5-dioxo-4-(2'- diäthylamino-äthyl)-pyrazolidin das 1,2-Diphenyl-3- carboxy-3- (2' - diäthylamino - äthyl) -1,2- diazacyclobutanon-(4) vom Smp. 116 (umgefällt) und aus 33,6 Teilen 1 ,2-Di-p-tolyl-3,5-dioxo-4-n-butyl- pyrazolidin das 1 ,2-Di-p-tolyl-3-carboxy-3 -n-butyl- 1,2-diazacyclobutanon-(4).
Beispiel 2
Zu einer Lösung aus 15,4 Teilen 1,2-Diphenyl- 3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin in 50 Volumteilen ln-Natronlauge wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 11,4 Teilen p-Toluolsulfon-N-chlornatriumamid in 83 Volumteilen Wasser getropft.
Man rührt 12 Stunden bei etwa 250 weiter, filtriert, stellt das Filtrat mit 6n-Salzsäure congosauer, nimmt die Ausfüllung in 150 Volumteilen Äthylacetat auf, wäscht mit Wasser und zieht dreimal mit je 100 Volumteilen 1/2n-Sodalösung aus.
Nach Ansäuern auf Congo-Azidität, Aufnehmen in Äther, Waschen, Trocknen, Eindampfen und Umkristallisieren aus Ather/Petroläther erhält man aus 1 ,2-Diphenyl-3-carboxy-3-n-butyl- 1,2-diazacyclo- butanon-(4) vom Smp. 122".
Process for the preparation of diazacyclobutane compounds
The present invention relates to a new process for the preparation of diazacyclobutane compounds which have valuable pharmacological properties.
It has surprisingly been found that diaza-cyclobutanone carboxylic acids (diazetidone carboxylic acids) of the formula
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where Arl and Ar2 are phenyl radicals, which can be substituted by low molecular weight alkyl or alkoxy groups or halogen atoms, and R is an organic radical bonded via a carbon atom, and their salts can be prepared in a simple manner by clicking on a salt, in particular an alkali salt of a 1 , 2-diaryl-3, 5-dioxopyrazolidines of the formula
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preferably in aqueous solution, a salt of a hypohalous acid or such a releasing substance or mixture of substances is allowed to act, optionally separating the free acid by acidification and, if desired, converting it into salts with inorganic or organic bases.
A diazacyclobutanone, namely 1,2,3,3-tetraphenyl-1,2-diazacyclobutanone- (4), was obtained by H. Staudinger from the action of diphenylketene on azobenzene. That carboxyl-substituted diazacyclobutanones could be produced by a completely different, simple reaction could not be foreseen in any way. The compounds which can be prepared according to the invention have excellent anti-inflammatory as well as anti-pyretic and analgesic activity and can be used, for example, as such or in the form of their alkali salts, orally or parenterally for the treatment of rheumatic diseases.
A large number of starting materials of the formula II are already known and can be prepared, for example, by condensation of monosubstituted dialkyl malonic esters with hydrazobenzene or with hydrazobenzenes substituted according to the definition of Ar1 and Ar2 by means of alkali metal alcoholates.
Suitable starting materials are, for example, 4-methyl-, 4-ethyl-, 4-isopropyl-, 4-n-butyl-, 4-isobutyl-, 4-n-amyl-, 4- (, B-methylpentyl) -, 4-n-hexyl-, 4-n-octyl-, 4- (ss-ethyl-hexyl) -, 4-n-dodecyl-, 4-n octadecyl-, 4 - (ss-methoxy-ethyl) -, 4 - (fl-Ethoxy-ethyl) -, 4- (ss-diethylamino-ethyl) -, 4-cyclopentyl-, 4-cyclohexyl-, 4- (2 ', 5'-endomethylene-cyclohexyl) -, 4- (2 ', 5'-endomethylene-cyclohexyl-methyl) -, 4-benzyl-, 4- (p-chlorobenzyl) -, 4- (p-methoxy-benzyl) -, 4- (fl-phenyl-ethyl) - , 4- (γ-phenylpropyl) -, 4- (ss-phenoxyethyl) -, 4- (, B-phenylsulfinylethyl) -, 4- (α-picolyl) -, 4- (γ-picolyl ) -, 4- (y-pyridyl- [4 '] - ethyl) -, 4-furfuryl-,
4-tetrahydrofurfuryl-, 4- (m, p-methylenedioxy-benzyl) and 4- (fl-pipendino-ethyl) -1, 2-diphenyl-3,5-5-dioxopyrazolidine, as well as corresponding 4-substituted 1, 2 bis- (p-methoxy-phenyl) - and 1,2-bis- (p-methyl-phenyl) -pyrazolidines. The solutions of alkali metal salts of these starting materials can optionally also be used directly with their crude alkali metal salt solutions obtained in the extraction of the condensation mixtures of malonic acid diesters and diarylhydrazines with water.
Suitable salts of the hypohalous acid are, for. B. the sodium and potassium hypochlorites, hypobromites and hypojodites, the aqueous solutions of which, if desired, in a known manner only immediately before the reaction by introducing chlorine or
Addition of bromine or iodine in caustic soda or potassium hydroxide can be made. Instead of such salts or their aqueous solutions, oxidizing agents, i.e. substances and mixtures of substances that release hypohalous acids, for example p-toluenesulfonechlornatrumamide or p-toluenesulfone dichloride or N, N'-dichloro-dimethylhydantoin in the presence of alkali, can be used as oxidizing agents.
However, their use does not offer any advantages over that of alkali metal hypohalites, but in some cases even makes working up the oxidation products more difficult.
The reaction is advantageously carried out in an aqueous medium, which has the advantage of simplicity and cheapness over organic solvents such as alcohols, ketones, etc.
The new carboxylic acids which can be prepared according to the invention can be converted in the customary manner into water-soluble alkali salts with a virtually neutral reaction, which can be used in the treatment of rheumatic diseases for intramuscular or intravenous injection. The new carboxylic acids can also be used as such or in the form of their salts with inorganic or organic bases for the treatment of oral rheumatism.
In the examples below, parts mean parts by weight; these relate to parts by volume as g to cm3. Temperatures are given in centigrades.
Example I.
154 parts of 1,2-diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidine are dissolved in 500 parts by volume of 1N sodium hydroxide solution. At 0-5 ", 320 parts by volume of 12% sodium hypochlorite solution are added dropwise with stirring.
The mixture is then stirred for a further 12 hours at room temperature, 3000 parts by volume of water are added, and 1000 parts by volume of ether are mixed with conc. Hydrochloric acid congosauer, washes the separated ether solution with water, dried over sodium sulfate and concentrated to about half. Then about 1000 parts by volume of petroleum ether are added so that the solution just remains clear, and it is left to stand overnight.
The 1,2-diphenyl -3-carboxy-3-n-butyl-1, 2-diaza-cyclobutanone- (4) crystallizes out in white prisms with a melting point of 122 ".
Similarly, from 15 parts of 1,2-diphenyl-3, 4-dioxo-4-isopropyl-pyrazolidine in 110 parts by volume of 1/2 N sodium hydroxide solution with 32 parts by volume of 12% sodium hypochlorite solution, 1,2-diphenyl-3-carboxy 3 - isopropyl-1,2-diazacyclobutanone- (4) of melting point 138 (from ether / cyclohexane); from 14.1 parts of 1, 2-diphenyl-3,5-dioxo-4-cyclopentyl-pyrazolidine in 97 parts by volume of 1/2 N sodium hydroxide solution with 23 parts by volume of 150/0 of your sodium hypochlorite solution, the 1,2-diphenyl-3-carboxy 3-cyclopentyl-1,2-diazacyclobutanone- (4) of m.p. 137 (from cyclohexane);
1,2-Diphenyl-3-carboxy-3-benzyl-1,2-diazacyclobutanone- (4) of melting point 108 from 34.2 parts of 1,2-diphenyl-3, 5-dioxo-4-benzylpyrazolidine (from ether / petroleum ether); from 16.8 parts of 1,2-diphenyl-3,5-dioxo-4-tetrahydrofurfuryl-pyrazolidine 1,2-diphenyl-3-carbo-oxy-3-tetrahydrofurfuryl-1,2-diazacyclobutanone- (4) of m.p. 800 (reprecipitated);
from 7.14 parts of 1, 2-diphenyl-3, 5-dioxo-4- (2 '- [, - pyridyl] ethyl) pyrazolidine in 200 parts by volume of 1110N sodium hydroxide solution and 11 parts by volume of 120% sodium hypochlorite solution the 1, 2 -Diphenyl-3-carboxy-3- (2'- [y-PYridy-ethyl) -l, 2- diazacyclobutanone- (4) of melting point 162 "(from pyridine / ethyl acetate);
from 18 parts of 1,2-diphenyl-3 5-dioxo-4- (2'-diethylamino-ethyl) -pyrazolidine 1,2-diphenyl-3-carboxy-3- (2 '- diethylamino-ethyl) -1, 2- diazacyclobutanone- (4) of melting point 116 (reprecipitated) and from 33.6 parts of 1,2-di-p-tolyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidine the 1,2-di- p-tolyl-3-carboxy-3-n-butyl-1,2-diazacyclobutanone- (4).
Example 2
A solution of 11.4 parts of p-toluenesulfone-N-chlorosodium amide is added at room temperature to a solution of 15.4 parts of 1,2-diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidine in 50 parts by volume of 1N sodium hydroxide solution dripped in 83 parts by volume of water.
The mixture is stirred for a further 12 hours at about 250, filtered, the filtrate is made congo acidic with 6N hydrochloric acid, the filling is taken up in 150 parts by volume of ethyl acetate, washed with water and extracted three times with 100 parts by volume of 1/2 N soda solution.
After acidification to Congo acidity, taking up in ether, washing, drying, evaporation and recrystallization from ether / petroleum ether, 1,2-diphenyl-3-carboxy-3-n-butyl-1,2-diazacyclo-butanone- ( 4) of m.p. 122 ".