Verfahren zur Herstellung von basischen Ketonen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Basi sehen Ketonen der allgemeinen Formel
EMI0001.0006
wobei R1 einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, R.2 einen heterocyelischen Rest, R3 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R4 einen niederen Alkylrest,
R5 und R6 je einen niederen Alkylrest oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bedeuten, welche als Arzneimittel mit ausge zeichneter analgetischer Wirksamkeit bekannt sind. Besonders wertvoll sind Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel
EMI0001.0022
worin R4, R, und R., die bereits erwähnte Be deutung besitzen.
Es wurde nun gefunden, dass man der artige basische Verbindungen in einfacher und glatter Reaktion herstellen kann, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI0001.0027
worin R.1, R2 und R3 sowie R, und R, die erwähnte Bedeutung besitzen, mit Alkalihydri- den, Alkaliamiden oder Kohlenwasserstoffver bindungen von Alkalimetallen behandelt und hierauf mit Estern,
deren alkoholische Kom ponente höchstens 6 gohlenstoffatome auf weist, oder Halogeniden von niederen alipha- tischen Carbonsäuren umsetzt.
Als Ausgangsstoffe kommen nach dem Ver fahren gemäss der Erfindung Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel in Be- traeht, bei der die einzelnen Reste beispiels weise nachstehende Bedeutung haben können:
R1 : Phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p- oder o- Chlorphenyl-, p-Toluyl-, R2: Pyridyl-(2)-, Pyridyl-(4)-, Thiazolyl- (2)-, Chinolyl-(2)-, Chinolyl-(4)-, Pyrimidyl- (2)-, Benzimidazolyl-, R.:
Wasserstoff, Methyl-, Äthyl-, Propyl- umd Bityl-, R5 und R6: Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butyl-, wie auch ein hydriertes, heterocycli- sches Ringsystem, beispielsweise eine PyrroIi- dino-, Piperidino-, Morpholino- oder eine Piperazinogrtippe darstellen.
Insbesondere seien folgende Verbindungen genannt 1-Phenyl -1- pyridyl- (2') -3-dimethylamino- propan, 1-Phenyl-1-pyridyl- (4') -3-diäthyl- amino-propan, 1-Phenyl-1-thiazolyl- (2') -3- dimethylamino - btitan, 1.
- Phenyl -1- chinolyl- (2')-3-morpholino-propan, 1-Phenyl-l-pyridyl- (2')-3-piperidino-propan, 1-(p-Methoxy-phenyl)- 1-thiazolyl- (2') -3-pyrrolidino-propan, 1-p- Chlorphenyl-pyrimidyl-(2')
-3-pyrr olidino-butan und ähnliche. Die Umsetzung wird mittels Kohlenwasser- stoffverbindungen von Alkalimetallen, wie z. B.
Phenylnatriiun, Phenyllithitun, Butyllithium, Alkaliamide, wie beispielsweise Natriumamid, Kaliumamid, oder Alkalihydride, wie Natrium- hydrid und Lithiumhydrid, welche stark basi sche Kondensationsmittel darstellen, durchge führt. Im Falle der Verwendung von Koh lenwasserstoffverbindungen von Alkalimetal- len als Kondensationsmittel ist es nicht erfor derlich, diese in Substanz zuzugeben.
Man kann sie auch im Reaktionsgemisch erzeugen, wo sie nur intermediär auftreten; beispiels weise entsteht beim Zutropfen einer Mischung von 1-Phenyl-l-pyridyl-3-dimethylamino-pro- pan und Chlorbenzol zu einer Suspension von fein verteiltem Natrium in Äther direkt die Natriumverbindung des substituierten Pro pans.
Als Ester kommen beispielsweise Essig säuremethylester, Propionsäure-äthylester und Isobuttersäure-methylester, als Säurechloride z. B. Acetylchlorid, Propionylchlorid.umd Iso- buttersäurechlorid in Betracht.
Die Reaktion wird zweckmässig so durch geführt, dass man die betreffenden basischen Verbindungen in indifferenten Lösungsmit teln, z. B. in Äther oder in aromatischen Koh- lenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol mittels stark basischer Kondensations mittel zunächst in die entsprechenden Alkali verbindungen überführt.
Auf die erhaltenen Lösungen bzw. Suspen sionen der Alkaliverbindungen lässt man dann die Ester oder Säurechloride von Carbonsäuren einwirken, die man sowohl in unverdünnter Form als auch in Mischungen mit indifferen ten Lösungsmitteln zusetzen kann. Man kann sowohl bei niedriger als auch bei mässig er höhter Temperatur arbeiten, wobei die auf tretende Reaktionswärme gegebenenfalls durch Kühlen herabgesetzt und die Umsetzung an schliessend durch Erwärmen vervollständigt werden kann.
Das Verfahren gemäss der Erfindung er möglicht es, auf einfache Weise und in glatter Reaktion basische Ketone herzustellen, deren Darstellung nach bisher bekannten Verfah ren mit wesentlich grösserem Arbeits- und Materialaufwand verbunden ist.
Beispiel. <I>1</I> Eine Suspension von 5,5 Gewichtsteilen Fein verteiltem Natrium in 100 Volumteilen Äther wird tropfenweise mit einer Mischung von 24 Gewichtsteilen 1-Phenyl-l-pyridyl-(2')- 3-dimethy lamino-propan und 12,8 Gewichts teilen Chlorbenzol versetzt und so lange ge- rührt, bis die Reaktionswärme abklingt. An schliessend wird das rotbraune Reaktions gemisch noch 1 Stunde zum Sieden erhitzt.
Nach dem Erkalten lässt man 12,3 Gewichts teile Propionsäureäthylester zutropfen, wobei eine lebhafte Reaktion stattfindet.
Schliesslich wird noch 15 Minuten zum Sie den erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Eiskühlung mit Wasser versetzt, die organi sche Schicht abgetrennt, mit Wasser ge waschen und nach dem Trocknen mit Natrium sulfat eingedampft. Aus dem erhaltenen Rückstand erhält. man durch Destillation das 1- Dimethylamino - 3 - phenyl - 3 - pyridyl - (2') - liexanon-(4) bei Kp2 165=170 . Schmelz punkt des Maleinats: 142-143 .
Beispiel <I>2</I> Eine Mischung von 48 Gewichtsteilen 1- Pheny 1-1-pyridyl- (4') -3-dimethylaminopropan, 200 Volumteilen Toluol und 9 Gewichts teilen pulverisiertem Natriumamid wird unter Durchleiten von Stickstoff so lange zum Sie den erhitzt, bis die Ammoniakentwicklung praktisch beendet ist.
Dann wird eine Lösung von 40,7 Gewichtsteilen Propionylchlorid in 50 Volumteilen Toluol unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise zugegeben und anschlie ssend das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang auf 95 erwärmt. Nach dem Abkühlen wird unter Eiskühlung Wasser und überschüssige verdünnte Salzsäure zugegeben, die organische Schicht abgetrennt und mit verdünnter Salz säure ausgeschüttelt.
Die vereinigten salz sauren Lösungen werden durch Behandeln mit Aktivkohle aufgehellt, alkalisch gemacht und das ausgeschiedene Öl in Äther aufgenommen. .Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird die Ätherlösung eingedampft, und der Rück stand im Vakuum fraktioniert. Das 1-Dime- thylamino-3-phenyl-3-pyridyl-(4')-hexanon-(4) destilliert bei Kp"3 152-156 als sehr vis koses, orange gefärbtes Öl über. Das Maleinat schmilzt bei 132 .