CH165308A - Verfahren zur Darstellung lange haltbarer gebrauchsfertiger Lösungen eines Derivates des 3,3'-Diamino-4-4'-dioxyarsenobenzols. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Darstellung lange haltbarer gebrauchsfertiger Lösungen eines Derivates  des     3,3'-1)iamino-4-4'-diogyarsenobenzols.       Gebrauchsfertige haltbare Lösungen des       3,3'-Diamino-4,4'-dioxyarsenobenzols    sind bis  heute noch nicht im Handel.

   Die Ärzte sind  deshalb immer noch darauf angewiesen, aus  den im Handel befindlichen festen Produk  ten, wie dem     diaminodioxya.rsenobenzol-          methylensulfoxylsaureii        Natrium.    sich selbst  Lösungen herzustellen, deren Anfertigung  mit gewissen     LTmständlichkeiten    verbunden  ist, wie Herstellung von dreifach destillier  tem sterilisiertem Wasser und     Bereithaltung     steriler Gefässe, während man bei Vorliegen  einer gebrauchsfertigen Lösung diese aus der  Ampulle     unmittelbar    in die Spritze ziehen  und injizieren kann.  



  Die Darstellung fester     Methylensul.fin-          säuresalze    des     Diaminodioxyarsenobenzols     ist sehr umständlich, zeitraubend und kost  spielig. Sie erfordert grosse Apparaturen.  Zu ihrer Darstellung wurde bisher vom       Dihydrochloriid    des Diaminodioxyarsenoben-         zol.s    ausgegangen, dessen Darstellung an und  für sich schon sehr umständlich ist.  



  Es     ist    bekannt. dass man     3-Nitro-4-oxv-          benzolarsinsäure    mit     Hydrosulfit    zur     3,3'-          Diamino-4,4'-dioxy        arsenobenzolbase    reduzie  ren kann.

   Die erhaltene Base stellt     ein    Roh  produkt dar, welches ausser dem     Dioxy-          'd.iaminoarsenäbenzol    noch     Verunreinigungen     enthält, die zur Herstellung eines reinen     Di-          'hy:drochlorides    erst entfernt werden     müssen.     Hierzu lässt man erst ein Molekül Salzsäure  auf das Rohprodukt     einwirken,        wobei    ein  grauer Schlamm ungelöst bleibt, filtriert  dann und gibt das zweite Molekül Salzsäure  zu, worauf mit grossen Mengen Äther ge  fällt, filtriert und im Vakuum getrocknet  wird.

   Aus der Lösung des so erhaltenen       Dihydrochlorides    lässt sieh durch Natron  lauge die gereinigte     DiaminodiGxyarseno-          benzolbase    abscheiden.  



  Es ist ferner     ein    Verfahren zur Darstel  lung von festen,     .neutral    reagierenden wasser-      löslichen     Derivaten    des     3,3'-Diamino-4,4'-          dioxyarsenobenzols    bekannt geworden, wobei  man     Formaldehydsulfoxylatlösungen    zu     sau-          @en    Lösungen des     3,3'-Diamino-4,4'-,dioxy-          arsenobenzols    zugibt, die ausgefallenen Säu  ren in     Alkalien    löst und die .erhaltenen Lö  sungen mit grossen Mengen Alkohol und  Äther fällt,

       abfiltriert        und    lange im Va  kuum trocknet. Die so erhaltenen     Verbin-          Jungen    enthalten überschüssiges     Formald.e-          hydsulfoxylat    und     Natriumchlorid.     



  Nach einer besonderen Ausführungs  form -des bekannten Verfahrens bringt man  ein Molekül trockene gereinigte     Diamino-          dioxyarsenobenzoIbase    mit 2,8 Molekülen       Formaldehydsulfoxylat    in der Wärme völlig  in Lösung und behandelt die Lösung mit  konzentrierter Salzsäure; hierbei fällt eine       Methylensulfinsäuro    aus, die     zwei    schwefel  haltige saure Gruppen enthält.  



  Diese Säure wird im Vakuum     getrock-          net,    in Wasser verteilt, in Natronlauge ge  löst und die Lösung mit grossen Mengen  Alkohol und Äther gefällt, worauf man den  Niederschlag im Vakuum trocknet.  



  Man hat versucht, aus solchen festen  Produkten Verbindungen von grösserer Halt  barkeit herzustellen, indem man einer Lö  sung derselben Körper der Zuckergruppe  zusetzt. So ist es     bekannt,    dass man 10     gr     festes     DiaminodioxyarsenobenzoImonome-          thylensulfoxylat    mit 48     cms    75%iger Trau  benzuckerlösung in Lösung bringen kann.  Das Endprodukt ist     löslioh    in Wasser; man  kann sieh     seiner    bedienen, um Medikamente  darzustellen. Eine gebrauchsfertige Lösung  liegt hierbei nicht vor, vielmehr handelt es  sich -nur um einen dicken Sirup oder eine  kristallisierte Verbindung, die zum unmittel  baren Injizieren ungeeignet ist.  



  Es hat sich gezeigt, dass die mit solchen  trockenen festen     Sulfoxylaten    hergestellten  Lösungen nach der Einspritzung bei den  Patienten einen unangenehm empfundenen  Geschmack nach Äther hervorrufen, ferner  zeigen sie nach einigen Wochen oder Mona  ten Rotfärbungen und scheiden sogar Nie  derschläge ab. -    Es beruht dies darauf, dass die festen       Sulfoxylate    schon bei der Darstellung be  sonders unter Einwirkung der Salzsäure  eine teilweise Zersetzung erleiden, ferner  darauf, dass sie zum Teil überschüssiges       Formal.dehydsulfoxylat    enthalten.  



  Durch viele Versuche     wurde    festgestellt,  dass solche Lösungen um so schneller sich  verändern, je mehr überschüssiges     Form-          aldehydsulfoxylat    in den angewandten festen  Produkten enthalten ist.  



  Es wurde nun ein Verfahren gefunden,  das ermöglicht, in denkbar kürzester Zeit  zu gebrauchsfertigen, haltbaren Lösungen  eines Derivates des     3,3'-Diamino-4,4'-dioxy-          arsenobenzols    zu gelangen, :ohne dass es     .nötig     ist, erst die festen     Sulfoxylate    oder deren  Zwischenprodukte abzuscheiden. Bei dem  erfindungsgemässen Verfahren kann     unter          Ausschluss    von Methylalkohol, Alkohol und  Äther -gearbeitet werden, so dass bei der  Injektion der lästige Äthergeschmack weg  fällt.

   In 48 Stunden spätestens ist -die ge  brauchsfertige Lösung     herstellbar,    während  die     Herstellung    fester     Sulfoxylate    wochen  langes Arbeiten nötig macht.  



  Gemäss dem Verfahren -der Erfindung  wird durch Reduktion von     3-Nitro-4-oxy-          benzolarsinsäure    mit     Hydrosulfitlösung    in       cler    Hitze erhaltene, mit luftfreiem destillier  tem Wasser     ausgewasühene,    rohe     3,3'-Di-          amino-4,4'-.dioxya.rsenobenzolbas.e,    die zum  Beispiel noch 50 % Feuchtigkeit enthalten  und noch mit beträchtlichen Mengen anorga  nischer Verbindungen verunreinigt sein  kann,     nutschenfeucht,    unmittelbar .ohne wei  tere Reinigung, unter     Luftabschluss    mit ste  rilisierter, luftfreier Traubenzuckerlösung  versetzt,

   diesem Gemisch konzentrierte     Form-          aldehydsulfoxylatlösung    zugesetzt, so dass es  auf 1     Mol    Base     Xhöchstens    1     Mol        formal-          dehydsulfoxyl.saures    Natrium trifft (es emp  fiehlt sich sogar, etwas weniger als 1     Mol     von letzterem zu verwenden), und das Ganze  auf     etwa   <B>70'</B> erwärmt. Es löst sich dabei  der grösste Teil der ursprünglich gelben       Anschlämmüng,    und es bleibt ein grauer  Niederschlag ungelöst.

   Man versetzt dann      mit luftfreier sterilisierter Traubenzucker  lösung, lässt die Lösung dann mehrere Stun  den stehen und scheidet die unlöslichen Ver  unreinigungen     ab.    Der Zusatz sterilisierter  luftfreier Traubenzuckerlösung dient dazu,  die Lösung des     clioxydiaminoarsenobenzol-          methylensulfinsauren    Natriums     gebra.uehs-          fertig    zu machen.  



  Die so dargestellten Lösungen enthal  ten das     Mononatriumsalz    einer     Diaminodi-          oxyarsenobenzolmonomethylensulfinsäure,    sie  sind, wie Versuche ergaben, gelb gefärbt,  glasklar, setzen auch bei 10 Monate langem  Stehen keine Niederschläge     a'b    und behalten  ihre gelbe Farbe bei.  



  Neu ist bei :dem Verfahren gemäss der  Erfindung die unmittelbare Einwirkung     -des          Formaldehydsulfoxylates    auf die     Trauben-          zuckera.nschlämmung    der rohen     Diamino-          dioxyarsenobenzolbase.     



  Es war nicht vorauszusehen,     da.ss    sich  gemäss dem Verfahren .der Erfindung die in  der     Diaminodioxyarsenobenzolrohbase    be  findlichen Verunreinigungen von der Base  trennen lassen, ohne dass     später    wieder Aus  scheidungen .eintreten.  



  Durch die Verwendung :der Rohbase, ge  mäss dem Verfahren der Erfindung, kann  gegenüber bekannten Verfahren an Appa  raturen, Lösungsmitteln und     Arbeitslöhnen     gespart werden; ferner kann zufolge der  verkürzten Arbeitsweise eine Oxydation,  welche     eine    erhöhte Giftigkeit des Endpro  duktes hervorruft, vermieden werden.  



  Bei der Untersuchung der gemäss dem  Verfahren der Erfindung erhaltenen ge  brauchsfertigen haltbaren Lösung auf ihre  Giftigkeit hat sich gezeigt, dass sie viel  weniger giftig ist als     Lösungen,    die aus     Ien     handelsüblichen festen     Sulfoxylaten    des       Diaminodioxyarsenobenzols    hergestellt sind,  wenn beide Lösungen auf denselben Arsen  gehalt eingestellt waren.  



  Während bei der Prüfung von Lösungen  des     festen        diamino,dioxyarsenobenzolmethy-          lensulfoxylsauren    Natriums des Handels in  einer Konzentration von 1 :135 an Mäusen  nur die Hälfte der Tiere gesund bleibt, und    die andere krank wird     oder    sterben, bleiben  bei Verwendung der erfindungsgemäss her  gestellten Lösungen von gleichem Arsen  gehalt sogar bei     Konzentrationen    von 1 : 120  sämtliche Mäuse gesund.  



  Die Giftigkeit der Lösung nimmt auch  nach langem Aufbewahren nicht zu.         Beispiel:       6     gr    4 -     Oxy    - 3 -     nitrobenzol-l-arsinsäure     werden mit     Hydrosulfit,    ohne Zusatz von       3Zagnesiumchlorid,    in der Hitze     in    bekann  ter Weise zur Rohbase reduziert. Nach er  folgter Reduktion wird letztere unter Luft  ausschluss von der Mutterlauge getrennt und  gut mit luftfreiem destillierten Wasser  nachgewaschen. Man saugt dann unter  Überleiten von Stickstoff solange ab, bis  keine Flüssigkeit mehr durchgeht.

   Die  noch feuchte Rohbase, deren Gewicht etwa  6,5 bis 7     gr    beträgt, wird unter Ausschluss  von Luft mit etwa 30 cm' Traubenzucker  lösung von 30 bis 40 % zu einem ganz  dünnen gleichmässigen Brei verrührt, dann  werden zu dieser     Anschlämmung    3,0 cm'  einer luftfreien 48 volumenprozentigen Auf  lösung von technischem     formaldehydsulf-          oxylsaurem    Natrium zugegeben und das  Ganze allmählich auf dem Dampfbad     untrer     Rühren bis zu 65 bis 70   aufgeheizt, bis  fast alles gelöst ist und nur noch ein grauer  Schlamm ungelöst bleibt.

   Nach dem Ab  kühlen auf etwa 20   füllt man mit 30%iger  sterilisierter luftfreier Traubenzuckerlösung  auf 100     cm'    auf, leitet     ?4.    Stunde Stickstoff  durch, lässt dann 24 Stunden bei Zimmer  temperatur stehen, filtriert die Flüssigkeit  und füllt unter     Luftabschluss    in Ampullen.  



  Bei allen Massnahmen ist der     Luftzutritt     auszuschliessen. Man kann entweder so ver  fahren, dass man unmittelbar auf eine be  stimmte Konzentration hinarbeitet, oder so,       class    man .erst eine     konzentrierte    Lösung her  stellt, wobei die Lösung     schneller        eintritt.     und dann das Filtrat mit sterilisierter luft  freier Traubenzuckerlösung gebrauchsfertig  macht.      Die klare gelbe     Lösurng        reagiert    ganz  schwach sauer gegen Lackmus.

   Sie ist nach  11 Monaten noch klar     und    gelb     gefärbt     10 ,cm' dieser Lösung entsprechen 0,4     gr        Di-          aminodioxyarsenobenzoldihydrochlorid    oder  0,6     gr    des festen     Diaminodioxyarsenobenzol-          methylensulfoxylsauren        Natriums    des Han  dels.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung einer un- mittelbar gebrauchsfertigen und lange halt baren Lösung von 3,3'-diamino-4,4'-dioxy- arsenobenzolmono.methylensulfinsaurem Na trium, dadurch gekennzeichnet,

   dass man durch Reduktion von 3-Nitro-4-oxybenzol- 1-arsinsä.ure mit Hydrosulfitlösung in der Hitze erhaltenes rohes Diaminodioxyarseno- benzol nach Auswaschen mit luftfreiem destillierten Wasser nutschenfeucht un mittelbar ohne weitere Reinigung, unter Ausschluss von Luft, mit .einer sterilisierten luftfreien Traubenzuckerlösung versetzt,

   die sem Gemisch auf ein Mol Arsenovexhindung höchstens ein Mol formaldehydsulfoxyl- saures Natrium als konzentrierte Lösung hinzufügt, das Ganze auf etwa 70 er wärmt, darauf luftfreie sterilisierte Tra.u- benzuck-exlösung zusetzt und nach längerem Stehen die unlöslichen Verunreinigungen ab trennt.