Verfahren zur Darstellung lange haltbarer gebrauchsfertiger Lösungen eines Derivates des 3,3'-1)iamino-4-4'-diogyarsenobenzols. Gebrauchsfertige haltbare Lösungen des 3,3'-Diamino-4,4'-dioxyarsenobenzols sind bis heute noch nicht im Handel.
Die Ärzte sind deshalb immer noch darauf angewiesen, aus den im Handel befindlichen festen Produk ten, wie dem diaminodioxya.rsenobenzol- methylensulfoxylsaureii Natrium. sich selbst Lösungen herzustellen, deren Anfertigung mit gewissen LTmständlichkeiten verbunden ist, wie Herstellung von dreifach destillier tem sterilisiertem Wasser und Bereithaltung steriler Gefässe, während man bei Vorliegen einer gebrauchsfertigen Lösung diese aus der Ampulle unmittelbar in die Spritze ziehen und injizieren kann.
Die Darstellung fester Methylensul.fin- säuresalze des Diaminodioxyarsenobenzols ist sehr umständlich, zeitraubend und kost spielig. Sie erfordert grosse Apparaturen. Zu ihrer Darstellung wurde bisher vom Dihydrochloriid des Diaminodioxyarsenoben- zol.s ausgegangen, dessen Darstellung an und für sich schon sehr umständlich ist.
Es ist bekannt. dass man 3-Nitro-4-oxv- benzolarsinsäure mit Hydrosulfit zur 3,3'- Diamino-4,4'-dioxy arsenobenzolbase reduzie ren kann.
Die erhaltene Base stellt ein Roh produkt dar, welches ausser dem Dioxy- 'd.iaminoarsenäbenzol noch Verunreinigungen enthält, die zur Herstellung eines reinen Di- 'hy:drochlorides erst entfernt werden müssen. Hierzu lässt man erst ein Molekül Salzsäure auf das Rohprodukt einwirken, wobei ein grauer Schlamm ungelöst bleibt, filtriert dann und gibt das zweite Molekül Salzsäure zu, worauf mit grossen Mengen Äther ge fällt, filtriert und im Vakuum getrocknet wird.
Aus der Lösung des so erhaltenen Dihydrochlorides lässt sieh durch Natron lauge die gereinigte DiaminodiGxyarseno- benzolbase abscheiden.
Es ist ferner ein Verfahren zur Darstel lung von festen, .neutral reagierenden wasser- löslichen Derivaten des 3,3'-Diamino-4,4'- dioxyarsenobenzols bekannt geworden, wobei man Formaldehydsulfoxylatlösungen zu sau- @en Lösungen des 3,3'-Diamino-4,4'-,dioxy- arsenobenzols zugibt, die ausgefallenen Säu ren in Alkalien löst und die .erhaltenen Lö sungen mit grossen Mengen Alkohol und Äther fällt,
abfiltriert und lange im Va kuum trocknet. Die so erhaltenen Verbin- Jungen enthalten überschüssiges Formald.e- hydsulfoxylat und Natriumchlorid.
Nach einer besonderen Ausführungs form -des bekannten Verfahrens bringt man ein Molekül trockene gereinigte Diamino- dioxyarsenobenzoIbase mit 2,8 Molekülen Formaldehydsulfoxylat in der Wärme völlig in Lösung und behandelt die Lösung mit konzentrierter Salzsäure; hierbei fällt eine Methylensulfinsäuro aus, die zwei schwefel haltige saure Gruppen enthält.
Diese Säure wird im Vakuum getrock- net, in Wasser verteilt, in Natronlauge ge löst und die Lösung mit grossen Mengen Alkohol und Äther gefällt, worauf man den Niederschlag im Vakuum trocknet.
Man hat versucht, aus solchen festen Produkten Verbindungen von grösserer Halt barkeit herzustellen, indem man einer Lö sung derselben Körper der Zuckergruppe zusetzt. So ist es bekannt, dass man 10 gr festes DiaminodioxyarsenobenzoImonome- thylensulfoxylat mit 48 cms 75%iger Trau benzuckerlösung in Lösung bringen kann. Das Endprodukt ist löslioh in Wasser; man kann sieh seiner bedienen, um Medikamente darzustellen. Eine gebrauchsfertige Lösung liegt hierbei nicht vor, vielmehr handelt es sich -nur um einen dicken Sirup oder eine kristallisierte Verbindung, die zum unmittel baren Injizieren ungeeignet ist.
Es hat sich gezeigt, dass die mit solchen trockenen festen Sulfoxylaten hergestellten Lösungen nach der Einspritzung bei den Patienten einen unangenehm empfundenen Geschmack nach Äther hervorrufen, ferner zeigen sie nach einigen Wochen oder Mona ten Rotfärbungen und scheiden sogar Nie derschläge ab. - Es beruht dies darauf, dass die festen Sulfoxylate schon bei der Darstellung be sonders unter Einwirkung der Salzsäure eine teilweise Zersetzung erleiden, ferner darauf, dass sie zum Teil überschüssiges Formal.dehydsulfoxylat enthalten.
Durch viele Versuche wurde festgestellt, dass solche Lösungen um so schneller sich verändern, je mehr überschüssiges Form- aldehydsulfoxylat in den angewandten festen Produkten enthalten ist.
Es wurde nun ein Verfahren gefunden, das ermöglicht, in denkbar kürzester Zeit zu gebrauchsfertigen, haltbaren Lösungen eines Derivates des 3,3'-Diamino-4,4'-dioxy- arsenobenzols zu gelangen, :ohne dass es .nötig ist, erst die festen Sulfoxylate oder deren Zwischenprodukte abzuscheiden. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren kann unter Ausschluss von Methylalkohol, Alkohol und Äther -gearbeitet werden, so dass bei der Injektion der lästige Äthergeschmack weg fällt.
In 48 Stunden spätestens ist -die ge brauchsfertige Lösung herstellbar, während die Herstellung fester Sulfoxylate wochen langes Arbeiten nötig macht.
Gemäss dem Verfahren -der Erfindung wird durch Reduktion von 3-Nitro-4-oxy- benzolarsinsäure mit Hydrosulfitlösung in cler Hitze erhaltene, mit luftfreiem destillier tem Wasser ausgewasühene, rohe 3,3'-Di- amino-4,4'-.dioxya.rsenobenzolbas.e, die zum Beispiel noch 50 % Feuchtigkeit enthalten und noch mit beträchtlichen Mengen anorga nischer Verbindungen verunreinigt sein kann, nutschenfeucht, unmittelbar .ohne wei tere Reinigung, unter Luftabschluss mit ste rilisierter, luftfreier Traubenzuckerlösung versetzt,
diesem Gemisch konzentrierte Form- aldehydsulfoxylatlösung zugesetzt, so dass es auf 1 Mol Base Xhöchstens 1 Mol formal- dehydsulfoxyl.saures Natrium trifft (es emp fiehlt sich sogar, etwas weniger als 1 Mol von letzterem zu verwenden), und das Ganze auf etwa <B>70'</B> erwärmt. Es löst sich dabei der grösste Teil der ursprünglich gelben Anschlämmüng, und es bleibt ein grauer Niederschlag ungelöst.
Man versetzt dann mit luftfreier sterilisierter Traubenzucker lösung, lässt die Lösung dann mehrere Stun den stehen und scheidet die unlöslichen Ver unreinigungen ab. Der Zusatz sterilisierter luftfreier Traubenzuckerlösung dient dazu, die Lösung des clioxydiaminoarsenobenzol- methylensulfinsauren Natriums gebra.uehs- fertig zu machen.
Die so dargestellten Lösungen enthal ten das Mononatriumsalz einer Diaminodi- oxyarsenobenzolmonomethylensulfinsäure, sie sind, wie Versuche ergaben, gelb gefärbt, glasklar, setzen auch bei 10 Monate langem Stehen keine Niederschläge a'b und behalten ihre gelbe Farbe bei.
Neu ist bei :dem Verfahren gemäss der Erfindung die unmittelbare Einwirkung -des Formaldehydsulfoxylates auf die Trauben- zuckera.nschlämmung der rohen Diamino- dioxyarsenobenzolbase.
Es war nicht vorauszusehen, da.ss sich gemäss dem Verfahren .der Erfindung die in der Diaminodioxyarsenobenzolrohbase be findlichen Verunreinigungen von der Base trennen lassen, ohne dass später wieder Aus scheidungen .eintreten.
Durch die Verwendung :der Rohbase, ge mäss dem Verfahren der Erfindung, kann gegenüber bekannten Verfahren an Appa raturen, Lösungsmitteln und Arbeitslöhnen gespart werden; ferner kann zufolge der verkürzten Arbeitsweise eine Oxydation, welche eine erhöhte Giftigkeit des Endpro duktes hervorruft, vermieden werden.
Bei der Untersuchung der gemäss dem Verfahren der Erfindung erhaltenen ge brauchsfertigen haltbaren Lösung auf ihre Giftigkeit hat sich gezeigt, dass sie viel weniger giftig ist als Lösungen, die aus Ien handelsüblichen festen Sulfoxylaten des Diaminodioxyarsenobenzols hergestellt sind, wenn beide Lösungen auf denselben Arsen gehalt eingestellt waren.
Während bei der Prüfung von Lösungen des festen diamino,dioxyarsenobenzolmethy- lensulfoxylsauren Natriums des Handels in einer Konzentration von 1 :135 an Mäusen nur die Hälfte der Tiere gesund bleibt, und die andere krank wird oder sterben, bleiben bei Verwendung der erfindungsgemäss her gestellten Lösungen von gleichem Arsen gehalt sogar bei Konzentrationen von 1 : 120 sämtliche Mäuse gesund.
Die Giftigkeit der Lösung nimmt auch nach langem Aufbewahren nicht zu. Beispiel: 6 gr 4 - Oxy - 3 - nitrobenzol-l-arsinsäure werden mit Hydrosulfit, ohne Zusatz von 3Zagnesiumchlorid, in der Hitze in bekann ter Weise zur Rohbase reduziert. Nach er folgter Reduktion wird letztere unter Luft ausschluss von der Mutterlauge getrennt und gut mit luftfreiem destillierten Wasser nachgewaschen. Man saugt dann unter Überleiten von Stickstoff solange ab, bis keine Flüssigkeit mehr durchgeht.
Die noch feuchte Rohbase, deren Gewicht etwa 6,5 bis 7 gr beträgt, wird unter Ausschluss von Luft mit etwa 30 cm' Traubenzucker lösung von 30 bis 40 % zu einem ganz dünnen gleichmässigen Brei verrührt, dann werden zu dieser Anschlämmung 3,0 cm' einer luftfreien 48 volumenprozentigen Auf lösung von technischem formaldehydsulf- oxylsaurem Natrium zugegeben und das Ganze allmählich auf dem Dampfbad untrer Rühren bis zu 65 bis 70 aufgeheizt, bis fast alles gelöst ist und nur noch ein grauer Schlamm ungelöst bleibt.
Nach dem Ab kühlen auf etwa 20 füllt man mit 30%iger sterilisierter luftfreier Traubenzuckerlösung auf 100 cm' auf, leitet ?4. Stunde Stickstoff durch, lässt dann 24 Stunden bei Zimmer temperatur stehen, filtriert die Flüssigkeit und füllt unter Luftabschluss in Ampullen.
Bei allen Massnahmen ist der Luftzutritt auszuschliessen. Man kann entweder so ver fahren, dass man unmittelbar auf eine be stimmte Konzentration hinarbeitet, oder so, class man .erst eine konzentrierte Lösung her stellt, wobei die Lösung schneller eintritt. und dann das Filtrat mit sterilisierter luft freier Traubenzuckerlösung gebrauchsfertig macht. Die klare gelbe Lösurng reagiert ganz schwach sauer gegen Lackmus.
Sie ist nach 11 Monaten noch klar und gelb gefärbt 10 ,cm' dieser Lösung entsprechen 0,4 gr Di- aminodioxyarsenobenzoldihydrochlorid oder 0,6 gr des festen Diaminodioxyarsenobenzol- methylensulfoxylsauren Natriums des Han dels.
Process for the preparation of long-lasting, ready-to-use solutions of a derivative of 3,3'-1) iamino-4-4'-diogyarsenobenzene. Ready-to-use, long-lasting solutions of 3,3'-diamino-4,4'-dioxyarsenobenzene are not yet commercially available.
Doctors are therefore still dependent on using the solid products available on the market, such as sodium diaminodioxya.rsenobenzol-methylensulfoxylsaureii. to prepare solutions for oneself, the preparation of which is associated with certain laboriousnesses, such as the preparation of triple-distilled sterilized water and keeping sterile vessels ready, while if a ready-to-use solution is available, it can be drawn from the ampoule directly into the syringe and injected.
The preparation of solid Methylensul.fin- säuresalze of Diaminodioxyarsenobenzols is very cumbersome, time-consuming and costly. It requires large equipment. For their representation, the dihydrochloride of diaminodioxyarsenobenzene has hitherto been assumed, the representation of which in and of itself is very cumbersome.
It is known. that you can reduce 3-nitro-4-oxvbenzolaric acid with hydrosulfite to 3,3'-diamino-4,4'-dioxy arsenobenzene base.
The base obtained is a crude product which, in addition to the dioxy- 'd.iaminoarsenäbenzol, also contains impurities which must first be removed in order to produce a pure di-' hydrochlorides. To do this, first let one molecule of hydrochloric acid act on the crude product, whereby a gray sludge remains undissolved, then filtered and the second molecule of hydrochloric acid is added, whereupon large amounts of ether are precipitated, filtered and dried in vacuo.
The purified diaminodiGxyarsenobenzene base is allowed to separate out from the solution of the dihydrochloride obtained in this way using sodium hydroxide solution.
There is also a process for the production of solid, .neutral reacting water-soluble derivatives of 3,3'-diamino-4,4'-dioxyarsenobenzene become known, where formaldehyde sulfoxylate solutions to acidic solutions of 3,3'- Adds diamino-4,4 ', dioxyarsenobenzene, dissolves the precipitated acids in alkalis and precipitates the resulting solutions with large amounts of alcohol and ether,
filtered off and dried in vacuo for a long time. The compounds obtained in this way contain excess formaldehyde sulfoxylate and sodium chloride.
According to a special embodiment of the known process, one molecule of dry, purified diamino dioxyarsenobenzoIbase with 2.8 molecules of formaldehyde sulfoxylate is completely dissolved in the heat and the solution is treated with concentrated hydrochloric acid; this precipitates a methylensulfinic acid which contains two sulfur-containing acidic groups.
This acid is dried in vacuo, distributed in water, dissolved in sodium hydroxide solution and the solution is precipitated with large amounts of alcohol and ether, whereupon the precipitate is dried in vacuo.
Attempts have been made to produce compounds of greater durability from such solid products by adding the same body of the sugar group to a solution. It is known that 10 grams of solid diaminodioxyarsenobenzoImonomethylensulfoxylat can be brought into solution with 48 cms of 75% gray sugar solution. The end product is soluble in water; you can use it to display medicines. A ready-to-use solution is not available here; rather, it is just a thick syrup or a crystallized compound that is unsuitable for immediate injection.
It has been shown that the solutions prepared with such dry solid sulfoxylates after the injection give the patient an unpleasant taste of ether, and after a few weeks or months they show red colorations and even precipitate. - This is based on the fact that the solid sulfoxylates already undergo partial decomposition during the preparation, especially under the action of hydrochloric acid, and also on the fact that some of them contain excess formaldehyde sulfoxylate.
Many experiments have shown that such solutions change the faster the more excess formaldehyde sulfoxylate is contained in the solid products used.
A process has now been found which enables ready-to-use, durable solutions of a derivative of 3,3'-diamino-4,4'-dioxy-arsenobenzene to be obtained in the shortest possible time, without it being necessary to deposit solid sulfoxylates or their intermediates. In the method according to the invention, methyl alcohol, alcohol and ether can be excluded, so that the unpleasant taste of ether disappears during the injection.
The ready-to-use solution can be produced in 48 hours at the latest, while the production of solid sulfoxylates takes weeks of work.
According to the process of the invention, by reducing 3-nitro-4-oxybenzolaric acid with hydrosulfite solution in the heat, crude 3,3'-di-amino-4,4'-dioxya, washed out with air-free distilled water, is obtained .rsenobenzolbas.e, which for example still contain 50% moisture and may still be contaminated with considerable amounts of inorganic compounds, dampened with suction, immediately without further cleaning, with airtight mixed with sterile, air-free glucose solution,
concentrated formaldehyde sulfoxylate solution is added to this mixture, so that 1 mol of base X meets at most 1 mol of formaldehyde sulfoxylic acid sodium (it is even advisable to use a little less than 1 mol of the latter), and the whole thing to about <B. > 70 '</B> heated. Most of the originally yellow slurry dissolves, and a gray precipitate remains undissolved.
An air-free, sterilized grape sugar solution is then added, the solution is then left to stand for several hours and the insoluble impurities are separated off. The addition of sterilized, air-free glucose solution is used to make the solution of sodium clioxydiaminoarsenobenzene-methylene-sulfinic acid ready for use.
The solutions presented in this way contain the monosodium salt of a diaminodioxyarsenobenzene monomethylene sulfinic acid, they are, as tests have shown, yellow in color, crystal clear, do not leave any precipitates a'b even after standing for 10 months and retain their yellow color.
What is new with the method according to the invention is the direct action of the formaldehyde sulfoxylate on the grape sugar slurry of the crude diamino dioxyarsenobenzene base.
It was not foreseeable that, according to the process of the invention, the impurities in the crude diaminodioxyarsenobenzene base would be able to be separated from the base without precipitations occurring again later.
By using: the raw base, according to the method of the invention, compared to known methods, equipment, solvents and wages can be saved; Furthermore, due to the shortened working method, oxidation, which causes increased toxicity of the end product, can be avoided.
When examining the ready-to-use, durable solution obtained by the method of the invention for its toxicity, it has been shown that it is much less toxic than solutions made from commercially available solid sulfoxylates of diaminodioxyarsenobenzene when both solutions were adjusted to the same arsenic content .
While when testing solutions of the solid sodium diamino, dioxyarsenobenzolmethyensulfoxylsauren commercially available in a concentration of 1: 135 in mice, only half of the animals remain healthy, and the other one becomes ill or dies, when using the solutions according to the invention The same arsenic content was found in all healthy mice even at a concentration of 1: 120.
The toxicity of the solution does not increase even after long storage. Example: 6 grams of 4 - oxy - 3 - nitrobenzene-l-arsinic acid are reduced in the heat in a known manner to the raw base with hydrosulfite, without the addition of 3zagnesium chloride. After the reduction has taken place, the latter is separated from the mother liquor with the exclusion of air and washed thoroughly with air-free distilled water. It is then suctioned off while passing nitrogen over it until no more liquid passes through.
The still moist raw base, whose weight is about 6.5 to 7 grams, is mixed with about 30 cm of dextrose solution of 30 to 40% to a very thin, uniform paste, with the exclusion of air, then 3.0 cm of this slurry '' added to an air-free 48 percent by volume solution of technical sodium formaldehyde sulfoxylic acid and the whole thing gradually heated up to 65 to 70 on the steam bath while stirring until almost everything is dissolved and only a gray sludge remains undissolved.
After cooling down to about 20, fill up to 100 cm 'with 30% sterilized, air-free grape sugar solution, pass? 4. Nitrogen through for one hour, then left to stand at room temperature for 24 hours, filtered the liquid and filled into ampoules with the exclusion of air.
Air admission must be excluded for all measures. You can either proceed in such a way that you work directly towards a certain concentration, or in such a way that you first prepare a concentrated solution, whereby the solution occurs more quickly. and then make the filtrate ready for use with sterilized air-free glucose solution. The clear yellow solution reacts very slightly acidic to litmus.
After 11 months it is still clear and yellow in color. 10 cm 'of this solution corresponds to 0.4 gram of diaminodioxyarsenobenzene dihydrochloride or 0.6 gram of the solid sodium diaminodioxyarsenobenzenesulfoxylic acid available from the trade.