BRPI0616960B1 - Uso de lactobacilo para o tratamento de infecções virais - Google Patents

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Jan Alenfall
Carola Rask
Agnes Wold
Anna Berggren
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Probi Ab
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Abstract

uso de lactobacilo para o tratamento de infecções virais. a presente invenção refere-se ao uso de pelo menos uma cepa de bactéria probjótica selecionada dos lactobacilos, para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de uma infecção viral.

Description

As bactérias probióticas são definidas como microorganismos vivos, os quais, quando administrados em quantidades adequadas, afetam beneficamente o hospedeiro. Os lactobacilos e bifidobactérias são as bactérias mais frequentemente usadas em produtos probióticos. Estas bactérias são geralmente seguras, como são os probióticos baseados nestes organismos. A falta de patogenicidade se estende para todos os grupos etários e para indivíduos imunocomprometidos. A ingestão de bactérias probióticas demonstrou ter benefícios clínicos em várias situações fisiológicas e patológicas. Os efeitos mais claros de redução foram demonstrados em diarréia causada por terapia com antibióticos ou infecção por rotavírus. Existem também estudos que demonstram efeitos clínicos positivos em doenças inflamatórias do intestino, dermatite atópica e hipercoleste rolem ia depois da ingestão de bactérias probióticas. Este mecanismo pelo qual as bactérias probióticas contribuem para estas melhoras clínicas não está claro. Estudos com seres humanos in vitro, bem como com animais in vivo e in vitro demonstraram que diferentes espécies de lactobacilos afetam o sistema imunológico inato e adquirido de muitas maneiras diferentes. Estudos clínicos demonstraram principalmente a estimulação do sistema imunológico celular inato e a intensificação de respostas imunês humorais à infecções naturais e imunização sistêmica ou oral. Quanto aos efeitos sobre o sistema imunológico inato, foram relatadas maior atividade fagocítica de células polimorfonucleares (PMN) e maior atividade exterminadora tumoral de células NK. Que seja do conhecimento da requerente, não há estudos demonstrando efeitos sobre o sistema imunológico celular específico depois da ingestão de bactérias proJ-i &
bióticas.
De acordo com a presente invenção, os efeitos sobre o sistema imunológico inato e adquirido após a ingestão diária de lactobacilos ou da bactéria gram-negativa P. lundensis foram investigados inteiramente. O interessante é que foi observada uma ativação do sistema imunológico celular específico em indivíduos que receberam L. plantarum e indicações disso em indivíduos que receberam L paracasei. Além disso, os efeitos intensificadores da imunidade sobre o sistema imunológico, tal como a expansão da população de células NK, e maior atividade fagocítica, foram observados em indivíduos que receberam diferentes espécies de lactobacilos. A ingestão da bactéria gram-negativa P. lundensis não teve qualquer efeito, qualquer que seja, sobre diferentes parâmetros imunológicos, medidos de acordo com os experimentos aqui descritos.
O desenvolvimento de resistência a antibióticos e falhas em vários tratamentos de infecções geraram um interesse crescente em probióticos como uma ferramenta alternativa. Podería existir uma necessidade de um produto alimentício funcional probiótico que direcionar o problema do resfriado comum. Ela fica evidente em termos do alto número de incidência de infecções de resfriado a cada ano. Tradicionalmente, os alimentos com altos níveis de vitamina C foram tomados para tentar reduzir a incidência do resfriado comum. Existem no mercado inúmeros produtos diferentes que reivindicam algum efeito sobre o sistema imunológico.
O presente pedido de patente objetivará estudar se um produto alimentício funcional probiótico, depois da administração regular, poderia afetar os sintomas do resfriado comum de uma maneira similar, e assim sendo, pode ser uma solução alternativa para este problema na comunidade em geral.
Sumário da Invenção
Um objeto da presente invenção é o uso de pelo menos uma cepa de bactérias probióticas selecionadas entre lactobacilos para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de uma infecção viral.
Outro objeto da presente invenção é um método para tratar e/ou prevenir uma infecção viral, onde pelo menos uma cepa de bactéria probiótica selecionado entre lactobacilo é administrada a um indivíduo.
Breve Descrição dos Desenhos
A figura 1 ilustra os números de voluntários que relataram quaisquer efeitos adversos gastrointestinais pequenos durante o ensaio.
A figura 2 ilustra os números basais (Dia 0) de diferentes linfócitos por mililitro de sangue (média ± (SEM)).
A figura 3 ilustra porcentagens basais (Dia 0) ou GMFI (média ± (SEM)) de linfócitos positivos para ativação de diferentes células e marcadores de memória.
A figura 4 representa indivíduos que foram distribuídos aleatoriamente em nove grupos de estudo diferentes. O ensaio começou com um período de remoção por depuração de duas semanas. Depois disso, seguiuse o período de estudo ativo. Durante este período, os indivíduos consumiram uma dose do produto em estudo por dia durante 14 dias (grupos de L. plantarum Heal 19, L. fermentum, L. paracasei, L. gasseri, L. rhamnosus, P. lundensis) ou 35 dias (grupos de L. plantarum 299v e placebo). Cada dose continha 1010 unidades formadoras de colônias (CFU) (grupos de lactobacilos) ou 109 CFU de bactérias (grupo de P. lundensis).
A figura 5 representa porcentagens de linfócitos que expressam os fenótipos de ativação CD8CD25, CD8HLA-DR, CD4CD25 e CD4HLA-DR foram analisados por citometria de fluxo; as médias (±SEM) dos grupos, baseadas em razões individuais Dia 14/Dia 0 e Dia 35/Dia 0 (para os grupos de L. plantarum e placebo apenas) estão indicadas.
A figura 6 representa porcentagens de linfócitos que expressam os fenótipos de memória CD8CD45RO e CD4CD45RO analisados por citometria de fluxo. As médias (±SEM) dos grupos, baseadas em razões individuais Dia 14/Dia 0 e Dia 35/Dia 0 (para os grupos de L. plantarum e placebo apenas) estão indicadas.
A figura 7 representa porcentagens de linfócitos positivos para os marcadores de células NK (CD56CD16CD3) analisados por citometria de fluxo. Os cálculos baseiam-se em razões individuais (Dia 14/Dia 0).
A figura 8 representa a atividade fagocítica de neutrófilos analisada incubando células de sangue total com E. coli ou S. aureus marcada com FITC. A razão entre os valores da fluorescência média obtidos no Dia 14 e no dia 0 foi determinada individualmente e os cálculos dos grupos estão indicados nesta figura.
A figura 9 ilustra a proporção de linfócitos que expressam os fenótipos de ativação CD4CD25 do experimento 2.
A figura 10 ilustra a proporção de linfócitos que expressam os fenótipos de ativação ÇD4+CD25+ do experimento 2.
A figura 11 ilustra a proporção de linfócitos que expressam os fenótipos de ativação CD8+HLA-DR+ do experimento 2.
A figura 12 ilustra a proporção de linfócitos que expressam os fenótipos de ativação CD8+CD25+ do experimento 2.
A figura 13 ilustra a proporção de linfócitos que expressam os fenótipos de ativação CD4CD45RO do experimento 2.
Descrição Detalhada da Invenção
O lactobacilo usado de acordo com a invenção pode ser selecionado, porém sem limitações, no grupo que consiste em L plantarum, L. rhamnosus, L. fermentum, L. paracasei, e L. gasserí.
O Lactobacillus plantarum usado de acordo com a invenção pode ser selecionado, porém sem limitações, no grupo que consiste em Lactobacillus plantarum 299, DSM 6595, Lactobacillus plantarum 299v, DSM 9843, Lactobacillus plantarum HEAL 9, DSM 15312, Lactobacillus plantarum HEAL 19, DSM 15313, e Lactobacillus plantarum HEAL· 99, DSM 15316.
O Lactobacillus paracasei usado de acordo com a invenção pode ser selecionado, porém sem limitações, no grupo que consiste em Lactobacillus paracasei 8700:2, DSM 13434, e Lactobacillus paracasei 02A, DSM 13432. O Lactobacillus gasserí usado de acordo com a invenção pode ser selecionado, porém sem limitações, entre Lactobacillus gasserí VPG44, DSM 16737.
Outras cepas bacterianas probióticas, que não aquelas aqui ex5 plicitamente descritas, podem ser usadas naturalmente de acordo com a presente invenção e estão dentro do âmbito da invenção, desde que elas proporcionem os efeitos desejados, isto é, tenham um efeito preventivo sobre uma infecção viral ou aliviem uma infecção viral.
Em uma modalidade da invenção, são usadas pelo menos duas cepas de bactérias probióticas na composição farmacêutica. As ditas pelo menos duas cepas são intencionadas para serem administradas seqüencialmente ou simultaneamente. Assim sendo, as cepas podem ser administradas em uma mistura em uma composição ou elas podem ser administradas em uma sequência separadamente em composições diferentes.
De acordo com a invenção, é possível tratar infecções virais. As infecções virais tratáveis são aquelas causadas por um vírus selecionado, porém sem limitações, no grupo que consiste em vírus do herpes simples I, vírus do herpes simples II, vírus do herpes zoster, vírus do resfriado comum, rinovírus, adenovírus, vírus parainfluenza, vírus sincicial respiratório, enterovírus e coronavírus. Qualquer outra infecção viral, aqui não especificamente mencionada, sobre a qual as bactérias probióticas exercem um efeito, também está dentro do âmbito da presente invenção. Sabe-se que há muitos vírus diferentes e formas deles que causam um resfriado comum. Todos esses vírus estão dentro do âmbito da presente invenção.
No presente contexto, o termo tratamento e/ou prevenção inclui um tratamento profilático de um indivíduo, isto é, o tratamento com as bactérias probióticas é iniciado antes de a doença ou infecção viral se desenvolver, para prevenir a doença/infecção, bem como um tratamento de uma doença/infecção que já se desenvolveu em um indivíduo. Neste último caso, um alívio dos sintomas é, por exemplo, esperado ou a condição geral do paciente é melhorada ou o paciente é curado da doença/infecção mais rapidamente. Assim sendo, o indivíduo pode ser uma pessoa em risco de desenvolver uma infecção ou não, ou uma infecção já se desenvolveu no paciente.
Em uma modalidade da invenção, cada uma das ditas cepas está presente na composição farmacêutica em uma quantidade, porém sem
JO limitações, de cerca de 1 x 106 a cerca de 1 x 1014 CFU, de preferência entre cerca de 1 x 108 e cerca de 1 x 1012, e mais preferivelmente entre cerca de 1 x 109 e cerca de 1 x 1011.
A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser, por exemplo, uma formulação líquida ou uma formulação sólida.
Quando a composição farmacêutica é uma formulação sólida, ela pode ser formulada como um comprimido, um comprimido para chupar, uma bala, um comprimido mastigável, uma goma de mascar, uma cápsula, um sachê, um pó, um grânulo, uma partícula revestida, um comprimido revestido, um comprimido com revestimento entérico, uma cápsula com revestimento entérico, uma fita que derrete ou um filme.
Quando a composição farmacêutica é uma formulação líquida, ela pode ser formulada como uma solução oral, uma suspensão, uma emulsão ou um xarope. A dita composição pode compreender ainda um material veículo selecionado independentemente, porém sem limitações, no grupo que consiste em um mingau de farinha de aveia, alimentos fermentados com ácido lático, amido resistente, fibras dietéticas, carboidratos, proteínas, e proteínas glicosiladas.
Em uma modalidade da invenção, a dita composição farmacêutica é um alimento medicinal, um alimento funcional, um suplemento dietético, um produto nutricional ou uma preparação alimentícia.
A composição farmacêutica de acordo com a invenção, usada de acordo com a invenção ou produzida de acordo com a invenção, pode compreender também outras substâncias, tais como um veículo inerte, ou adjuvantes, veículos, conservantes farmaceuticamente aceitáveis, etc., que são bem-conhecidos pelos versados na técnica.
O termo composição farmacêutica não precisa ser necessariamente uma composição farmacêutica no seu sentido normal, mas pode ser formulada como uma composição alimentícia, um suplemento dietético, um alimento funcional, um alimento medicinal ou um produto nutricional, desde que o efeito requerido seja conseguido, isto é, o tratamento ou prevenção de infecções virais. A dita composição alimentícia pode ser escolhida no grupo que consiste em bebidas, iogurtes, sucos, sorvetes, pães, biscoitos, cereais, barras saudáveis, pastas e produtos nutricionais. A composição alimentícia pode compreender ainda um material veículo, onde o dito material veículo é escolhido no grupo que consiste em mingau de farinha de aveia, alimentos fermentados com ácido lático, amido resistente, fibras dietétícas, carboidratos, proteínas, e proteínas glicosiladas.
Assim sendo, o uso de uma composição de acordo com a invenção pode ser muito benéfico no sentido de ser utilizável de forma profilática, isto é, antes de a infecção viral se desenvolver. Como a composição farmacêutica usada não é necessariamente uma composição farmacêutica no seu sentido normal, mas pode ser também um suplemento dietético ou um alimento funcional, ela é muito conveniente para que um indivíduo normal sadio tome a composição da invenção de forma profilática.
Exemplos
Exemplo 1
Indivíduos e Critérios do Ensaio
Cinqüenta e sete voluntários aparentemente sadios, dentro da faixa etária entre 18 e 55 anos (média de 26 anos) foram selecionados para este estudo cego controlado com placebo. Os indivíduos foram distribuídos aleatoriamente em oito grupos, que receberam uma das seguintes bactérias gram-positivas: L. plantarum 299v (n = 7), L. plantarum Heal (n = 7), L. fermentum 35D (n = 7), L paracasei 870:2 (n = 7), L. gasserí VPG44 (n = 7), L. rhamnosus 271 (n = 7), ou a bactéria gram-negativa P. ludensis (n = 7) ou placebo (n = 10). A dose das bactérias foi 1O10 bactérias/dia para lactobacilos e 109 bactérias/dia para P. ludensis. O grupo de controle tomou leite em pó desnatado (1 g). Dependendo do grupo, o estudo teve um período de duração de 6 ou 9 semanas, consistindo em um período de duas semanas de depuração, um período de 2 ou 5 semanas de estudo ativo, e um período de 2 semanas de acompanhamento (figura 4). Cada indivíduo recebeu uma lista de produtos que contêm produtos probióticos, que não deveríam ser consumidos durante o período inteiro do estudo. Amostras do sangue periférico foram coletadas dos indivíduos por venipuntura em dois ou três pontos no tempo, dia 0, dia 14 e dia 35. Um diário, no qual cada indivíduo anotava os efeitos adversos, condições de saúde e ingestão confirmada do produto em estudo, foi mantido durante o ensaio.
Cítometria de Fluxo
A análise fenotípica de linfócitos no sangue total foi realizada por cítometria de fluxo. Os seguintes anticorpos monoclonais anti-humanos foram usados como marcadores de superfície para diferentes populações de células: CD3 FITC (SK7), CD4 APC (SK3), CD8 PerCP (SK1), CD19 PerCP (SJ25C1), CD56 PE (MY31), CD16 PE (B73.1) e CD5 FITC (L17F12). As seguintes anticorpos monoclonais anti-humanos foram usados para a detecção de diferentes marcadores de ativação e memória: CD25 FITC (2ã3), HLA-DR PE (L243), CD45RO PE (UCHL-1), CD38 PE (HB7), CD27 PE (L128) e CD11b PE (D12). Todos os anticorpos foram adquiridos na BectonDickinson (Erembodegum, Bélgica). O sangue total (100 μΙ_) foi incubado com anticorpos (10 gL/anticorpo) por 30 min a 4 °C no escuro. Depois disso, 2 mL de solução de lise FACS (Becton-Dickinson) foram adicionados e incubados por 15 min a 20 °C no escuro. As células foram lavadas adicionandose 3 mL de FACSFIow e centrifugadas a 300 x g por 5 min. As células lavadas foram recolocadas em suspensão em 200 gL de FACSFIow e analisadas em um FAcsCalibur (Becton-Dickinson) com o software CelIQuest. Ensaio de Fagocitose
A atividade fagocítica de granulócitos e monócitos foi quantificada com PHAGOTEST® (Orpegen Pharma, Heidelberg, Alemanha), de acordo com as instruções do fabricante com algumas modificações. Resumidamente, 20 x 106 de E. coli marcadas com FITC ou S. aureus marcadas com FITC foram adicionadas ao sangue total pré-resfriado (100 gL). As células sangüíneas e as bactérias foram incubadas a 37 °C por 10 em um FAcsCalibur (Becton-Dickinson) com o software CelIQuest.
Cálculos
As mudanças individuais quanto a diferentes parâmetros imunológicos foram determinadas calculando a razão entre os valores individuais obtidos no Dia 14 e Dia 0, ou no dia 35 e Dia 0. Estas razões foram usadas <r para todos os cálculos e estatísticas dos grupos.
Estatística
Todas as análises estatísticas foram realizadas usando Statview. O teste U de Mann-Whitney foi usado para comparar os diferentes grupos. Resultados Observações Clínicas
Cinquenta e quatro entre cinquenta e sete voluntários completaram o estudo. Duas pessoas foram excluídas devido a uma infecção e tratamento com antibiótico (um no grupo de placebo e um no grupo que recebeu P. Lundensis). Uma pessoa foi excluída no Dia 16 devido à gravidez (grupo de placebo). Apenas efeitos colaterais gastrointestinais brandos foram relatados após a ingestão de produtos em estudo (figura 1).
Ingestão de Lactobacilos Ativa Células T
Houve grandes variações individuais nos valores basais (Dia 0) quanto aos marcadores de ativação em células CD4+ e CD8+. As porcentagens basais de células que expressam diferentes marcadores da superfície celular estão indicadas na figura 2. Nenhuma diferença significante foi observada entre os diferentes grupos neste ponto no tempo. Como variações enormes entre indivíduos foram observadas, escolheu-se comparar os valores das razões no Dia 14 e Dia 35 em comparação com o Dia 0 para cada indivíduo. Todos os cálculos e comparações foram feitas em cima desses valores de razões (Dia 14/Dia 0 e Dia 35/Dia 0). Depois de 14 dias da ingestão do produto em estudo contendo L. plantarum 299v, houve um aumento de aproximadamente duas vezes da expressão do marcador de ativação CD25 em células T CD8+ (p = 0,01) (figura 5). Houve também uma indicação forte, embora não significante (p = 0,12) de regulação ascendente de HLADR em células CD8+ depois da ingestão de L. plantarum 299v. Além disso, foi observada também uma tendência à ativação de células T CD4+ depois da ingestão de L. plantarum 299v. A ingestão de outras espécies de (actobacilos incluídas neste estudo, bem como a bactéria gram-negativa P. lundensis não ativou células T CD8+ ou CD4+. Entretanto, houve uma tendência de que a ingestão de L. paracasei aumentasse a expressão de HLA-DR em cé10 lulas T CD4+.
Ingestão de Lactobacilos Induz um Fenótipo de Memória de Células T CD4+
As médias geométricas da intensidade da fluorescência (GMFI) da expressão de CD45RO em células T CD4+ e CD8+ foram comparadas entre os grupos que receberam diferentes produtos em estudo. Como mencionado acima, os cálculos dos grupos, baseados em valores de razões individuais (Dia 14/Dia 0 e Dia 35/Dia 0), foram usados para comparações. Depois de 35 dias da ingestão do produto em estudo contendo L. plantarum 299v, a GMFI de CD45RO em células T CD4+ aumentou significantemente (p = 0,03). Houve também uma tendência de maior expressão de CD45RO em células T CD8+ após a ingestão de L. plantarum (figura 6). Além disso, a ingestão de L. paracasei parece ter um efeito positivo sobre a regulação ascendente de CD45RO em células T CD8+ (p = 0,10) (figura 6).
Efeito sobre Diferentes Populações de Células após a Ingestão de Produto em Estudo
Depois da ingestão de L; paracasei, houve uma amento na porcentagem de linfócitos que foram identificados como células NKT (p = 0,06) (figura 7). O aumento/decréscimo relativo em comparação com o Dia 0 não pôde ser detectado quanto a outras populações de células, tais como células T CD4+, células T CD8+, células B, células B-1 (CD19+CD5+), células NK, granulócitos e monócitos.
Atividade Fagocítica
Granulócitos e monócitos foram identificados no diagrama FSCSSC. A capacidade de estas células efetuar a fagocitose de bactérias grampositivas e gram-negativas marcadas com FITC foi testada. Como ilustrado na figura 8, os granulócitosde voluntários que receberam L. plantarum 299v (p = 0,064), L. plantarum Heal 19 (p = 0,064), L. fermentum (p = 0,064) ou L. paracasei (p = 0,05) foram mais eficientes do que os granulócitos de voluntários tratados com placebo na fagocitose da bactéria gram-positiva E. coli. Entretanto, não houve qualquer diferença entre os grupos na fagocitose da bactéria gram-positiva S, aureus. Nenhuma diferença na atividade fagocítica de monócitos pôde ser detectada (dados não ilustrados).
Discussão
A tarefa principal do sistema imunológico é reagir rápida e violentamente aos microorganismos, e desta forma, prevenindo e curando infecções. A exterminação de microrganismos emprega mecanismos potentes que também causam dano aos nossos próprios tecidos. Portanto, é necessário que ele reaja aos nossos próprios tecidos, nem a substâncias inócuas presentes no ambiente. Portanto, o sistema imunológico desenvolve e mantém tolerância aos componentes do nosso próprio corpo e aos alimentos e proteínas inaladas. Caso isto falhe, inúmeras doenças podem surgir. Os meios para desenvolver tolerância imune específica são uma tarefa essencial do sistema imunológico.
Um papel fundamental em todas as reações imunes é desempenhado pelas células T auxiliadoras. Quando uma célula T auxiliadora fica ativada por seu antígeno específico, ela se torna ativada, se divide, matura e produz uma série de cítocinas que direcionam a ação de outros tipos de células no sistema imunológico, tais como células T citotóxicas e células B. A ativação de células T auxiliadoras é necessária para produzir a maioria dos tipos de reações imunes, incluindo a produção de anticorpos. Inversamente, caso a ativação de células T auxiliadoras seja impedida, a maioria dos tipos de reações imunes é paralisada.
Existem vários mecanismos pelos quais a ativação de células T auxiliadoras e a manutenção da tolerância são asseguradas. Um mecanismo é a eliminação no timo de células T com capacidade para reconhecer e reagir ao próprio tecido. Entretanto, esta eliminação não é completa e, além disso, também se precisa desenvolver tolerância imune específica a antígenos exógenos. Senão, não haveria reação violenta a todos os tipos de substâncias inaladas e ingeridas, levando a uma inflamação maciça e recursos imunológicos desperdiçados.
Um tipo de célula que é fundamental para a manutenção de tolerância é a célula T reguladora. Este tipo de célula pode ser reconhecido por certos marcadores, tais como a epressão superficial de CD4 e CD25, possessão de CTLA-4 intracelular, e transcrição da proteína nuclear Foxp3. As células T reguladoras são capazes de impedir que outras células T se tornem ativadas quando encontram substâncias inofensivas e, assim sendo, impedem todos tipos de reações imunes indesejadas.
No presente contexto, o símbolo + com relação a um certo marcador, tal como CD4+ e CD25+, significa que o marcador é expressado em uma célula T. Por exemplo, células T CD4+CD25+ são células T que expressam o marcador CD4 e também o marcador CD25 sobre sua superfície. Entretanto, nada se diz sobre a quantidade do marcador que está expressado, apenas que está presente. No presente contexto, o símbolo -h-11 com relação a um marcador, tal como CD4++ e CD25++, significa que há muito do marcador expressado. As células T reguladoras são aquelas células com muito de CD25 sobre a superfície, isto é, células CD4+ e CD25++. Por outro lado, as células T CD4+CD25+ são apenas células T ativadas. Algumas vezes, os símbolos específicos + e ++ não são usados, por exemplo, apenas CD4CD25, e isto significa que as células são ativadas, tais como células CD4+CD25+. Assim sendo, CD4CD25 é o mesmo que CD4+CD25+. Quando se discute células T reguladoras, sempre se escreve células CD4+CD25++.
Este estudo cego controlado com placebo é singular pelo fato de que ele é o primeiro estudo que compara a influência de vários parâmetros imunológicos depois da ingestão de diferentes lactobacilos gram-positivos ou da bactéria gram-negativa P. lundensis. O interessante é que a ingestão de P. lundensis não influenciou qualquer um dos parâmetros medidos. Em contraste, a ingestão de lactobacilos afetou diferentes componentes do sistema imunológico específico e inato. Uma descoberta inusitada neste estudo foi que a ingestão de L. plantarum teve um efeito positivo acentuado sobre a ativação e indução de células de memória nas populações de células T. Houve uma regulação ascendente significante da cadeia α (CD25) do receptor de IL-2 e uma forte tendência de regulação ascendente de HLA-DR em células T citotóxicas. Uma tendência na regulação ascendente destes marcadores de ativação também foi observada em células T auxiliadoras depois da ingestão de L. plantarum. A expressão de marcadores de ativação indica que as células T começaram a proliferar em resposta aos estímulos especí ficos do antígeno ou inespecíficos, e que estas células exercem mais facilmente suas funções efetoras em comparação com as células T quiescentes. Os mecanismos por trás da ativação induzida por L. plantarum de células T poderíam ser por intermédio de células apresentadoras de antígeno que são ativadas por receptores Toll-like que se ligam a compostos microbianos. A ativação de células apresentadoras de antígenos as torna mais eficientes na apresentação de antígeno para as células T. Além disso, as células T auxiliadoras e citotóxicas demonstraram ter várias expressões de receptores TollHke, o que provavelmente torna estas células sensíveis à ativação inespecífica por componentes e produtos microbianos.
Em analogia ao compartimento de células T auxiliadoras, a expressão de CD45RO parece marcar uma população de memória também entre células T citotóxicas. Descobriu-se um aumento significante na expressão deste marcador de células de memória em células T auxiliadoras depois de 35 dias da ingestão de L. plantarum. Além disso, a ingestão de L. paracasei também indicou uma tendência para a regulação ascendente de CD45RO em células T citotóxicas. Com relação às células T naive, as células T CD45RO+ podem secretar um amplo espectro de citocinas. Além disso, as células T CD45RO+ podem se proliferar e produzir IL-2 quando o complexo CD3-TCR for estimulado sob condições ideais, enquanto que as células T naive requerem um forte estímulo de CD3-TCR para realizar essas funções. A formação de células T de memória é importante para a indução de uma resposta imune eficiente depois de infecção e vacinação.
O sistema imunológico celular inato também foi afetado pela ingestão de bactérias probióticas. Demonstrou-se que a população de células T exterminadoras naturais (NKT) foi expandida depois da ingestão de L. paracasei. As células NKT constituem uma subpopulação de linfócitos que coexpressam o marcador de células NK, CD56 e o marcador de células, complexo receptor de células CD3-T. Estudos em seres humanos e camundongos demonstraram que as células NKT desempenham um papel fundamental na regulação de doenças auto-imunes, tais como esclerose múltipla, diabetes tipo I, e lúpus sistêmico. As células NKT exercem também funções efetoras contra células tumorosas e infectadas por vírus. Assim sendo, as células NKT são pleotrópicas em suas funções. Outros estudos clínicos que avaliaram os efeitos imunológicos de bactérias probióticas indicaram que a ingestão de L. rhamnosus HN001 e Bifidobacteríum lactis HN019 intensifica a atividade exterminadora de tumores de células NK (incluindo NKT) de células K562. Neste estudo, foi confirmada também a observação por terceiros que a atividade fagocítica de células polimorfonucleares é aumentada depois da ingestão de diferentes lactobacilos. A consequência dos efeitos observados sobre os diferentes parâmetros imunológicos no presente estudo é que pode-se especular que a ativação coincidente de células T citotóxicas e pontos de expansão de células NKT a uma defesa imunológica intensificada contra infecções virais e/ou tumores. A descoberta in vitro que os lactobacilos induzem células mononucleares a secretar lL-2 e IL-18, fundamenta a teoria que a ingestão dessas bactérias estimula a atividade mediada por células.
De acordo com a presente invenção, concluiu-se que a ingestão de L. plantarum e L. paracasei tem um efeito profundo sobre o sistema imunológico celular inato. Entretanto, o aumento na função imunológica aqui demonstrado é por um tempo difícil de correlacionar com um benefício comprovado sobre a saúde em seres humanos. Para enfrentar esta questão específica, outros ensaios clínicos em indivíduos que sofrem, por exemplo, de infecções virais ou tumores precisam ser realizados. Em tais estudos, seria de interesse especial comparar o efeito da administração de L. plantarum e L. paracasei separadamente ou em combinação.
Exemplo 2
O objetivo deste exemplo foi investigar o efeito de lactobacilos sobre o sistema imunológico administrando as mesmas espécies de lactobacilos por um período de tempo mais longo, em comparação com vários lactobacilos (espécies diferentes) administrados em uma seqüência, um após o outro.
Os voluntários receberam um pó com bactérias secadas por congelamento durante 14 ou 35 dias. Na qualidade de bactéria gram positiva, a bactéria probiótica Lactobacillus plantarum 299v é usada isoladamente ou em combinação com L. rhamnosus, L. fermentum, L, paracasei e L. gasserí. Na qualidade de bactéria gram-negativa, a bactéria Pseudomonas lundensis é administrada.
Os seguintes grupos são estudados:
1) Lactobacillus plantarum, 35 dias
2) L. plantarum 7 dias, L. rhamnosus 1 dias, í. fermentum, L. paracasei 7 dias, L. gasserí 7 dias. No total, 35 dias. (Seqüência)
3) Uma mistura de L. plantarum, L. rhamnosus, L. fermentum, L.paracasei, L. gasserí. No total, 14 dias
4) L. rhamnosus, 14 dias
5) L. fermentum, 14 dias
6) L. paracasei, 14 dias
7) L. gasserí, 14 dias
8) Pseudomonas lundensis, 14 dias
Grupo de controle (1) placebo, 35 dias
Grupo de controle (2) placebo, 14 dias
Amostras de sangue são coletadas nos Dias 0, 14 e 35. A quantidade de células T auxiliadoras (CD4+) que expressam altas quantidades de CD25 foi definida em cada grupo por citometria de fluxo, como foi explicado acima no experimento 1.
Resultados
No Dia 14, houve uma significância limítrofe de células T CD4+CD25+ que estavam se expandindo em indivíduos que consumiram a seqüência de cinco cepas de lactobacilos diferentes.
Discussão
As células T auxiliadoras (CD4+), que expressaram alta densidade da molécula de CD25 (CD4+CD25++), demonstraram ser importantes para proteger contra doenças auto-imunes, alergias e doenças inflamatórias do intestino. A descoberta de que estas células são expandidas depois da ingestão de uma seqüência de diferentes lactobacilos indica que a ingestão destas bactérias seria benéfica para o indivíduo quanto ao risco de desenούό volver as doenças mencionadas acima.
Experimento 3
O objetivo do presente estudo é investigar se a ingestão das bactérias do ácido lático em um produto alimentício nutricional/funcional secado por congelamento, durante pelo menos 3 meses, influencia a gravidade dos sintomas e a incidência e duração do resfriado comum.
É importante que isto seja conduzido in vivo em seres humanos, pois nem os estudos in vitro nem os estudos em animais refletiríam o grau de eficácia quando administrados em humanos. A capacidade de estas bactérias ficarem estabelecidas no intestino quando administradas diretamente depois de cultura está documentada em estudos anteriores.
Assim sendo, o objetivo é investigar se o consumo de uma mistura de Lactobacilius plantarum 299v (DSM 9843) e Lactobacillus paracasei 8700:2 (DSM 13434) (1 x 109 cfu/dia) pode reduzir o risco de contrair o resfriado comum.
O estudo vai ocorrer durante 90 dias e 500 indivíduos farão parte do estudo. 250 indivíduos receberão o produto ativo e 250 indivíduos receberão um placebo.
O estudo será randomizado, duplo-cego e controlado por placebo com duas ramificações paralelas.
Os critérios de exclusão são os seguintes: intolerância conhecida ou alergia a qualquer ingrediente incluído nas formulações; alergia medicamente tratada; tratamento corrente para distúrbios gastrointestinais graves; gravidez ou lactação; vacinação contra inffuenza dentro dos últimos 12 meses; e tabagistas.
Os probióticos dados foram os seguintes: Lactobacillus plantarum 299v e Lactobacillus paracasei 8700 liofilizados. Sacarose, maltodextrina e gelatina hidrolisada foram adicionadas como crioprotetores. A dosagem será uma ingestão diária de 1g de lactobacilos liofilizados (aproximadamente 1 x 108 cfu/dia). A dose é tomada junto com o café da manhã.
Os produtos serão produzidos, embalados e rotulados por Probi AB, Lund, Suécia. A qualidade do produto será verificada também pela Probi
AB. Cada sachê será rotulado com o nome do estudo, sendo melhor por data, como eles serão guardados, o nome do fabricante, o nome do pesquisador responsável e seu número de telefone. Além das informações acima, um número que denota o indivíduo é adicionado na embalagem secundária. Uma instrução detalhada para dissolução e ingestão deve ser inserida na embalagem secundária. O produto será fornecido em saches.
Do Dia 14 ao Dia 104, o indivíduo pode não ingerir os produtos que contêm bactérias probióticas. O indivíduo receberá uma lista de produtos probióticos cujo consumo será proibido durante o período de estudo.
Amostras fecais deverão ser entregues nos Dias 1 (antes da ingestão do produto em estudo), 15 (depois da ingestão), e 104 (depois da ingestão). As amostras devem ser coletadas em dois tubos não mais do que 18 horas antes de serem entregues para análise, e durante este período devem ser guardadas em um refrigerador. As amostras serão analisadas quanto aos lactobacilos.
As amostras de sangue devem ser coletadas nos Dias 1 e 15. As amostras serão analisadas quanto a CD4+ e CD8+.
Tendo em vista os Experimentos 1 e 2, espera-se que uma maior proteção contra o resfriado comum seja observada nos indivíduos que tomaram a mistura probiótica em comparação com o grupo de placebo.

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Uso de pelo menos uma cepa de bactéria probiótica de lactobacilo selecionada entre Lactobacillus plantarum 299, DSM 6595, Lactobacillus plantarum 299v, DSM 9843, Lactobacillus plantarum HEAL 9, DSM 15312, Lactobacillus plantarum HEAL 19, DSM 15313, e Lactobacillus plantarum HEAL 99, DSM 15316, Lactobacillus paracasei 8700:2, DSM 13434, e Lactobacillus paracasei 02A, DSM 13432, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de uma infecção viral escolhida do vírus do resfriado comum, rinovírus, adenovírus, vírus parainfluenza, vírus sincicial respiratório, enterovírus e coronavírus.
  2. 2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que são usadas pelo menos duas cepas de bactérias probióticas.
  3. 3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que as ditas pelo menos duas cepas estão em uma composição farmacêutica.
  4. 4. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que as ditas pelo menos duas cepas estão em composições farmacêuticas diferentes.
  5. 5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a dita composição farmacêutica é uma formulação líquida ou uma formulação sólida.
  6. 6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a dita formulação sólida é selecionada do grupo que consiste em comprimidos, comprimidos para chupar, balas, comprimidos mastigáveis, gomas de mascar, cápsulas, sachês, pós, grânulos, partículas revestidas, comprimidos revestidos, comprimidos com revestimento entérico, cápsulas com revestimento entérico, fitas derretíveis e filmes.
  7. 7. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a dita formulação líquida é selecionada do grupo que consiste em soluções, suspensões, emulsões e xaropes orais.
  8. 8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5,
    Petição 870190060379, de 28/06/2019, pág. 9/22 caracterizado pelo fato de que a dita composição compreende um material veículo independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em um mingau de farinha de aveia, alimentos fermentados com ácido lático, amido resistente, fibras dietéticas, carboidratos, proteínas, e proteínas glicosiladas.
  9. 9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a dita composição farmacêutica é um alimento medicinal, um alimento funcional, um suplemento dietético, um produto nutricional ou uma preparação alimentícia.
  10. 10. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a dita preparação alimentícia é selecionada do grupo que consiste em bebidas, iogurtes, sucos, sorvetes, pães, biscoitos, cereais, barras saudáveis, e pastas.
  11. 11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que cada uma das ditas cepas está presente na composição em uma quantidade de 1 x 106 a 1 x 1014 CFU.
  12. 12. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que cada uma das ditas cepas está presente na composição em uma quantidade de 1 x 108 a 1 x 1012.
  13. 13. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que cada uma das ditas cepas está presente na composição em uma quantidade de 1 x 109 e 1 x 1011.
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 06/10/2006 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF