IT201900013740A1 - Composition comprising S-adenosyl-L-methionine and a probiotic for use to treat depression - Google Patents

Composition comprising S-adenosyl-L-methionine and a probiotic for use to treat depression Download PDF

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IT201900013740A1
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adenosyl
methionine
depression
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IT102019000013740A
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Sebastiano Maurizio Castorina
Arianna Vanelli
Alessandro Taddei
Stefania Murzilli
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Nutrilinea S R L
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Description

DESCRIZIONE dell’invenzione avente per titolo: “COMPOSIZIONE COMPRENDENTE S-ADENOSIL-L-METIONINA E UN PROBIOTICO PER L’USO PER TRATTARE LA DEPRESSIONE”
La presente invenzione si riferisce a una composizione comprendente una miscela comprendente o, in alternativa, consistente di S-adenosil-L-metionina (SAMe) o un sale relativo, e un ceppo batterico Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL9™); e, opzionalmente, almeno un additivo e/o un eccipiente di grado alimentare e/o farmaceutico. Inoltre, la presente invenzione si riferisce a detta composizione per l’uso in un metodo di trattamento della depressione, preferibilmente della depressione da lieve a moderata, o di disturbi depressivi.
La depressione è una patologia comune di basso umore e avversione all’attività che influisce sui pensieri, sul comportamento, sulle tendenze, sui sentimenti e sul senso di benessere di una persona. La depressione può anche essere indotta come reazione a eventi della vita, come la perdita di una persona amata.
Nel contesto della presente invenzione, il termine “depressione” viene usato per indicare la serie di disturbi depressivi (forme di depressione) definiti nella Classificazione Internazionale delle malattie (ICD-11) e nel Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali (DSM-5, 2013).
Esempi dei disturbi depressivi maggiormente diffusi sono:
- disturbo depressivo maggiore (MDD), un disturbo mentale caratterizzato da almeno due settimane di umore basso o da una perdita di interesse o piacere in quasi tutte le attività, come sentirsi tristi o vuoti, bassa autostima, colpa, pessimismo, appiattimento affettivo, perdita di interesse in attività piacevoli e sesso, isolamento sociale, bassa energia, pensieri di morte; - distimia o disturbo depressivo persistente (PDD), un umore depresso che dura per almeno due anni, i cui sintomi non corrispondono alla gravità del disturbo depressivo maggiore;
- disturbo affettivo stagionale, caratterizzato dall’insorgenza o dal peggioramento della depressione durante i mesi invernali e da risoluzione o miglioramento durante la primavera e l’estate;
- depressione post partum, osservata frequentemente entro poche settimane dal parto.
Altri disturbi depressivi sono: depressione atipica, depressione melancolica, psicosi depressiva, depressione catatonica, depressione doppia, disturbo depressivo aspecifico, disturbo depressivo della personalità, disturbo depressivo breve ricorrente e depressione minore.
Oggigiorno, una percentuale crescente della popolazione soffre di depressione, in particolare di depressione da lieve a moderata, o di disturbi depressivi. Quindi, vi è una necessità da tempo avvertita nella comunità di trovare soluzioni efficaci e sicure per trattare un soggetto che soffre di depressione.
La terapia della depressione usata nella tecnica nota si basa sostanzialmente su antidepressivi o psicoterapia, a volte combinati, anche se entrambi sono lungi dall’essere ideali. Gli antidepressivi - principalmente antidepressivi triciclici, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e noradrenalina - di solito producono alcuni miglioramenti entro le prime due settimane, ma i benefici completi potrebbero richiedere due mesi o più (dall’instaurazione della terapia) per manifestarsi. La terapia antidepressiva è accompagnata da effetti collaterali di varia frequenza e gravità tra cui: diarrea, mal di testa, problemi del sonno, nausea o costipazione, problemi di vista, vertigini, secchezza delle fauci e problemi di minzione.
Il problema tecnico che la presente invenzione affronta è quello di fornire composizioni efficaci per l'uso in un metodo di trattamento della depressione, preferibilmente della depressione da lieve a moderata, o di disturbi depressivi.
Come risultato di un vasto programma di ricerca, la soluzione tecnica che la presente invenzione fornisce a detto problema tecnico è rappresentata da una composizione (composizione farmaceutica, composizione per dispositivo medico, composizione per applicazione dietetica o integratore alimentare, in breve "composizioni dell'invenzione") comprendente S-adenosil-L-metionina (SAMe) o un sale relativo, e il ceppo batterico Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL9™), preferibilmente formulata per somministrazione orale.
Vantaggiosamente, dette composizioni sono in grado di trattare efficacemente un soggetto per prevenire l'insorgenza di stati depressivi e/o per curare gli stati di depressione, preferibilmente la depressione da lieve a moderata, o i disturbi depressivi.
Dette composizioni dell'invenzione sono efficaci in detti metodi di trattamento sia quando somministrate come composizione unica (o principale) avente azione antidepressiva, sia quando somministrate come adiuvante a una terapia antidepressiva per migliorare l'efficacia e/o per ridurre l’instaurazione della terapia e/o per ridurre il tempo del trattamento della depressione, preferibilmente della depressione da lieve a moderata, o di disturbi depressivi.
Inoltre, le composizioni dell'invenzione sono sostanzialmente prive di effetti collaterali, in particolare prive degli effetti collaterali tipici degli antidepressivi attualmente sul mercato. Le composizioni sono anche ben tollerate dal soggetto che ne necessita.
Questi scopi, e altri che risulteranno evidenti dalla descrizione dettagliata che segue, vengono raggiunti mediante le composizioni e le miscele della presente invenzione grazie alle caratteristiche tecniche rivendicate nelle unite rivendicazioni.
Uno scopo della presente invenzione è quello di fornire una composizione (in breve, composizione dell’invenzione) comprendente (I) e, opzionalmente, (II), in cui (I) è una miscela comprendente o, in alternativa, consistente degli ingredienti attivi (i) S-adenosil-L-metionina (SAMe) o un sale relativo, e (ii) il ceppo batterico Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL9™); e (II) è almeno un additivo e/o un eccipiente di grado alimentare e/o farmaceutico.
La S-adenosil-L-metionina (in breve, SAMe), nome IUPAC (2S)-2-ammino-4-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(6-amminopurin-9-il)-3,4-diidrossiossolan-2-il]metil-metilsolfonio]butanoato e numero di registro CAS 29908-03-0 (sale interno), è un co-substrato implicato nei trasferimenti di gruppi metile, nella transulfurazione e nell’amminopropilazione, e, recentemente, è stato riesaminato un potenziale effetto antidepressivo della SAMe.
Secondo la presente invenzione il termine “S-adenosil-L-metionina” o “SAMe" viene usato per indicare sia la miscela racemica sia i singoli diastereoisomeri (RS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(RS)-(+)-SAMe)] e (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(SS)-(+)-SAMe)], anche in miscele che differiscono da quella racemica.
Esempi non limitativi di sali di S-adenosil-L-metionina sono: S-adenosil-L-metionina tosilato, S-adenosil-L-metionina disolfato tosilato, S-adenosil-L-metionina ptoluendisolfonato, S-adenosil-L-metionina butandisolfonato, sale sodico di S-adenosil-L-metionina 1,4-butandisolfonato, S-adenosil-L-metionina fitato e miscele relative; preferibilmente (i) è S-adenosil-L-metionina disolfato tosilato.
Il ceppo batterico Lactobacillus plantarum HEAL9™ è stato depositato da Probi AB presso l’ente di deposito DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ), Mascheroder Weg 1b, D-38124 Braunschweig, Germania, il 27 novembre 2002 con il numero di deposito DSM 15312, secondo il Trattato di Budapest. Il Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL9™) ha una spiccata capacità di aderire alla mucosa intestinale umana, un effetto di controllo sul microbiota gastrointestinale e proprietà antinfiammatorie.
I ceppi di batteri probiotici sono microrganismi vivi che sono intesi fornire benefici salutistici a un soggetto quando consumati, migliorando o ripristinando il microbiota gastrointestinale del soggetto. Nell'ultimo decennio, è stata riesaminata la possibilità di trattare i disturbi dell'umore somministrando probiotici al soggetto che ne necessita, attivando la cosiddetta interazione "intestino-cervello".
L'efficacia della composizione dell'invenzione nell'alleviare i sintomi della depressione, in particolare della depressione da lieve a moderata, è il risultato di un'azione congiunta/sinergica sulle vie fisio-patologiche dello stato depressivo dei due ingredienti attivi S-adenosil-L-metionina (SAMe) o un sale relativo e il ceppo batterico Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL9™).
Il (ii) ceppo batterico Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL9™) combinato con (i) nella composizione della presente invenzione deve essere sotto forma di cellule vitali.
In una forma di realizzazione dell’invenzione, la composizione dell’invenzione non comprende ossido di magnesio, in particolare non comprende ossido di magnesio leggero.
In una forma di realizzazione dell’invenzione, detta miscela (I), comprendente (i) e (ii), comprende (i) S-adenosil-L-metionina (SAMe) o un sale relativo in un intervallo da 10 mg a 1000 mg come SAMe non salificata (SAMe come tale) per un’unità di dosaggio giornaliera; preferibilmente da 50 mg a 500 mg; più preferibilmente da 100 mg a 300 mg.
In una forma di realizzazione dell’invenzione, detta miscela (I), comprendente (i) e (ii), comprende (ii) il ceppo batterico Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL9™) in un intervallo da 1x10<6 >a 1x10<12 >CFU (unità formanti colonia) per un’unità di dosaggio giornaliera; preferibilmente da 1x10<7 >a 1x10<11 >CFU; più preferibilmente da 1x10<8 >a 1x10<10 >CFU.
In una forma di realizzazione preferita dell’invenzione, detta miscela (I) comprende per un’unità di dosaggio giornaliera (i) S-adenosil-L-metionina (SAMe) o un sale relativo in un intervallo da 10 mg a 1000 mg come SAMe non salificata, preferibilmente da 50 mg a 500 mg, più preferibilmente da 100 mg a 300 mg, e (ii) il ceppo batterico Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL9™) in un intervallo da 1x10<6 >a 1x10<12 >CFU, preferibilmente da 1x10<7 >a 1x10<11 >CFU, più preferibilmente da 1x10<8 >a 1x10<10 >CFU.
In una forma di realizzazione dell’invenzione più preferita, detta miscela (I) comprende per un’unità di dosaggio giornaliera (i) S-adenosil-L-metionina disolfato tosilato in un intervallo da 100 mg a 300 mg come SAMe non salificata, preferibilmente 200 mg, e (ii) il ceppo batterico Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL9™) in un intervallo da 1x10<8 >a 1x10<10 >CFU, preferibilmente 1x10<9 >CFU.
Esempi non limitativi di detti almeno un additivo e/o un eccipiente di grado alimentare e/o farmaceutico, opzionalmente compresi nella composizione dell’invenzione sono: agenti di carica, come carbossimetilcellulosa sodica reticolata, fosfato dicalcico, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, gliceril dibeenato; agenti antiagglomeranti, come stearato di magnesio, biossido di silicio; amido di mais; conservanti, antiossidanti, stabilizzatori, addensanti, modificatori di reologia, biocidi, additivi coloranti, tamponi di pH e similari.
La composizione dell’invenzione, comprendente la miscela (I) comprendente o, in alternativa, consistente di (i) e (ii) e, opzionalmente, almeno un additivo e/o un eccipiente (II), può essere una composizione farmaceutica, una composizione per un dispositivo medico, un integratore alimentare o una composizione per un’applicazione dietetica.
La composizione dell’invenzione può essere in forma solida, come compressa, capsula, losanga, granuli, polvere, o in forma semisolida, come gel molle, gel, o in forma liquida, come soluzione, sospensione, dispersione, emulsione, sciroppo. Preferibilmente, la composizione dell’invenzione è in forma solida.
La composizione dell’invenzione può essere formulata per somministrazione orale (o gastroenterica) o sublinguale (o buccale) al soggetto che ne necessita. Preferibilmente, la composizione dell’invenzione è formulata per somministrazione orale.
In una forma di realizzazione, la composizione dell’invenzione è in forma solida formulata per somministrazione orale; preferibilmente una compressa o una capsula per somministrazione orale; più preferibilmente una compressa multistrato per somministrazione orale comprendente almeno due strati.
In una forma di realizzazione preferita, la composizione dell’invenzione è sotto forma di una compressa multistrato per somministrazione orale comprendente o, in alternativa, consistente di almeno due strati, in cui:
- un primo strato comprende o, in alternativa, consiste di detta (i) S-adenosil-L-metionina (SAMe) o un sale relativo, e, opzionalmente, almeno un additivo e/o un eccipiente di grado alimentare e/o farmaceutico;
- un secondo strato comprende o, in alternativa, consiste di detto (ii) ceppo batterico Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL9™), e, opzionalmente, almeno un additivo e/o un eccipiente di grado alimentare e/o farmaceutico.
Detti almeno un additivo e/o un eccipiente di grado alimentare e/o farmaceutico (come definiti nella presente invenzione) che sono opzionalmente presenti nel primo strato e/o nel secondo strato, possono essere uguali o diversi l’uno dall’altro.
In una forma di realizzazione preferita della compressa multistrato per somministrazione orale, la (i) S-adenosil-L-metionina o un sale relativo (per esempio disolfato tosilato) nel primo strato è in un intervallo da 10 mg a 1000 mg come SAMe non salificata (SAMe come tale), preferibilmente da 50 mg a 500 mg, più preferibilmente da 100 mg a 300 mg; e (ii) il ceppo batterico Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL9™) nel secondo strato è in un intervallo da 1x10<6 >a 1x10<12 >CFU, preferibilmente da 1x10<7 >a 1x10<11 >CFU, più preferibilmente da 1x10<8 >a 1x10<10 >CFU.
In una forma di realizzazione più preferita della compressa multistrato per somministrazione orale, il primo strato comprende o, in alternativa, consiste di (i) S-adenosil-L-metionina disolfato tosilato in un intervallo da 100 mg a 300 mg come SAMe non salificata, preferibilmente 200 mg, e additivi e/o eccipienti; e il secondo strato comprende o, in alternativa, consiste di (ii) il ceppo batterico Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL9™) in un intervallo da 1x10<8 >a 1x10<10 >CFU, preferibilmente 1x10<9 >CFU, e additivi e/o eccipienti.
Un ulteriore scopo della presente invenzione è quello di fornire la composizione secondo la presente invenzione per l’uso come medicamento.
In particolare, uno scopo della presente invenzione è quello di fornire la composizione secondo la presente invenzione comprendente gli ingredienti attivi (i) e (ii) per l’uso in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, della depressione, preferibilmente della depressione da lieve a moderata, o di disturbi depressivi.
In particolare, uno scopo della presente invenzione è quello di fornire la composizione secondo la presente invenzione comprendente gli ingredienti attivi (i) e (ii) per l’uso come adiuvante (supporto) a una terapia antidepressiva in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, della depressione, preferibilmente della depressione da lieve a moderata, o di disturbi depressivi.
La composizione dell’invenzione per l’uso in un metodo di trattamento (come tale o come adiuvante) della depressione viene somministrata a un soggetto in un’"unità di dose giornaliera" come descritta nella presente invenzione come forma di dosaggio singolo (vale a dire compressa o capsula) al giorno o, in alternativa, come da 2 a 4 forme di dosaggio al giorno, a seconda del tipo della forma di dosaggio e a seconda delle necessità del soggetto. Preferibilmente, la composizione dell’invenzione viene somministrata per via orale al soggetto in una forma di dosaggio singolo al giorno come capsula o compressa multistrato.
La composizione della presente invenzione per l’uso in un metodo di trattamento (come tale o come adiuvante) della depressione, in aggiunta agli ingredienti attivi (i) e (ii) come definiti nella presente descrizione, può inoltre comprendere un ingrediente attivo (iii) selezionato dal gruppo comprendente o, in alternativa, consistente di: vitamine B, metilfolato, vitamina C, sali di magnesio, taurina, triptofano, glutatione ridotto, n-acetilcisteina, tirosina; melatonina, lteanina, bromelina, iperico, acido lipoico, licopene, bioflavonoidi, rutina, valeriana, acido ursodesossicolico; lactobacillus acidophilus, lactobacillus vulgaris, bifidum bacterium breve, bifidum infantis, bifidum bacterium lactis, bifidum bacterium longum, lactobacillus bulgaricus, lactobacillus casei, lactobacillus plantarum, lactobacillus rhamnosus, melissa, cannella, aglio essiccato, cipolla, melaleuca, arancia dolce, camomilla, timo, betaina, fosfoserina, fosfatidilserina, glutammina, colina, coenzima Q10, dimetilglicina, idrossietil butirrato, omotaurina, acido p-amminobenzoico (PABA), monascus purpureus e una miscela relativa.
Uno scopo della presente invenzione è quello di fornire un metodo per trattare un soggetto, il metodo comprendendo somministrare al soggetto la composizione secondo la presente invenzione, e tutte le forme di realizzazione qui descritte, per trattare la depressione, preferibilmente la depressione da lieve a moderata, o disturbi depressivi.
Nel contesto della presente invenzione, la somministrazione di (i) S-adenosil-L-metionina (SAMe) o un sale relativo e (ii) il ceppo batterico Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL9™) per il trattamento della depressione può essere eseguita somministrando (i) e (iii) a un soggetto simultaneamente (vale a dire in miscela nella stessa composizione, come sopra descritto) o somministrando (i) e (ii) al soggetto in due composizioni separate in stretta sequenza nel tempo (da 10 a 60 minuti), in qualsiasi ordine.
A meno che diversamente specificato, l’espressione “la composizione comprende un componente nell’intervallo da x a y” significa che detto componente può essere presente nella composizione in tutte le quantità definite da detto intervallo, inclusi gli estremi dell’intervallo.
La composizione secondo la presente invenzione può essere per l’uso in soggetti umani o animali (uso umano o uso veterinario), a titolo di esempio non limitativo, in animali domestici (per esempio cani o gatti) o in altri mammiferi. Preferibilmente, la composizione secondo la presente invenzione è per l’uso negli umani.
Le composizioni della presente invenzione comprendenti (i) e (ii) come ingredienti attivi, secondo le forme di realizzazione descritte nella presente invenzione, consentono il trattamento efficace, preventivo e/o curativo, della depressione o di disturbi depressivi. Le composizioni dell’invenzione non presentano effetti collaterali rilevanti e sono ben tollerate.
In una forma di realizzazione preferita, la composizione dell’invenzione è formulata come compressa a doppio strato per somministrazione orale e ha la seguente formula per 950 mg:
- 1° strato:
● S-adenosil-L-metionina disolfato tosilato: 200 mg (come SAMe come tale);
● agenti additivi e/o eccipienti;
- 2° strato:
● L. Plantarum DSM 15312 (HEAL9™): 1x109 cellule vitali;
● agenti additivi e/o eccipienti.
PARTE SPERIMENTALE
È stato condotto uno studio per valutare l'efficacia preliminare di una composizione dell'invenzione (Composizione 1, Tabella 1) nel migliorare la sintomatologia generale della depressione dopo 6 settimane di trattamento, in soggetti con depressione da lieve a moderata valutata secondo i criteri diagnostici ICD-10 e confermata per mezzo della scala di autovalutazione della depressione di Zung.
Tabella 1: Composizione 1 (compressa a doppio strato)
Il prodotto placebo usato nello studio comprende solo eccipienti (agenti di carica e antiagglomeranti) e nessuno dei due ingredienti attivi (SAMe e DSM 15312).
METODI
1. SET DI ANALISI
1.1. Definizione dei set di analisi
La valutabilità dei pazienti è stata decisa prima della chiusura del database. Vi è una classificazione per l'intero periodo.
1.1.1. Intenzione al trattamento (ITT)
Questo set di analisi consiste di tutti i pazienti randomizzati a cui viene erogato il farmaco in studio e con almeno una valutazione post-basale non mancante nella variabile primaria. Nella popolazione ITT, i pazienti sono stati analizzati in base al trattamento a cui sono stati randomizzati. La popolazione ITT era il set di dati usato principalmente per tutte le analisi di efficacia a meno che diversamente indicato.
1.1.2. Per protocollo (PP)
Questo set di analisi contiene tutti i pazienti della popolazione ITT che hanno completato lo studio nel pieno rispetto del protocollo e senza violazioni/deviazioni maggiori. I pazienti nella popolazione PP sono stati analizzati in base al trattamento che hanno effettivamente ricevuto.
1.1.3. Popolazione di sicurezza
La popolazione di sicurezza consiste di tutti i pazienti randomizzati con almeno un’applicazione documentata di qualsiasi farmaco in studio. I pazienti nella popolazione di sicurezza sono stati analizzati in base al trattamento che hanno effettivamente ricevuto. Il set di sicurezza era il set di dati usati principalmente per tutte le analisi descrittive e di sicurezza a meno che diversamente indicato.
2. MISURAZIONI DI EFFICACIA
Tutte le variabili di efficacia sono state riepilogate mediante la seguente statistica descrittiva: media, deviazione standard, mediana, minimo, massimo per le variabili continue; frequenza assoluta e relativa per le variabili categoriali. Le frequenze relative sono state calcolate sui pazienti totali con dati non mancanti. Quando possibile, i dati sono stati descritti per visita.
Tutte le analisi di efficacia sono state eseguite sulla popolazione ITT (Intenzione al trattamento). L’endpoint primario è stato analizzato anche sulla popolazione PP (Per protocollo) e il grado di soddisfazione del soggetto variabile è stato analizzato sulla popolazione di sicurezza.
Secondo il protocollo, i dati mancanti sull’endpoint di efficacia primario devono essere imputati usando l’imputazione multipla (MI, multiple imputation) come metodo di imputazione primaria, e l’ultima osservazione portata avanti (LOCF, last observation carried forward) come analisi di sensibilità. Tuttavia, poiché i soli due abbandoni si sono verificati prima della Visita 1 senza valutazioni post-basali, non si è ritenuta necessaria alcuna imputazione. Pertanto, essi sono stati esclusi dall’analisi ITT.
Coerentemente con l’approccio descritto per l’endpoint primario, i dati mancanti su tutti gli endpoint di efficacia secondari sono stati imputati solo in presenza di valutazioni post-basali non mancanti e solo usando l’approccio LOCF. Tutte le analisi statistiche sono state eseguite usando SAS versione 9.4.
2.1. Scala di autovalutazione della depressione di Zung (Z-SDS)
Consiste di una scala Likert di 20 voci, in cui le voci esplorano sintomi psicologici e fisiologici. Ciascuna voce viene valutata dai soggetti a seconda di come descrive come il soggetto si è sentito o comportato durante le ultime settimane. È stata valutata usando una scala a 4 punti variabili da 1 (nessun o poco tempo) a 4 (la maggior parte o tutto il tempo). Le voci sono state selezionate sulla base di studi analitici di fattori precedenti di sintomi depressivi. Le Z-SDS sono state implementate in numerose sperimentazioni cliniche (in corso o terminate) relative a comportamenti e disturbi mentali, al fine di valutare i livelli di depressione dei soggetti nel tempo.
2.1.1. Calcolo o derivazioni delle variabili
Il cambiamento assoluto del punteggio totale è stato calcolato dal basale alla Visita 2 (Endpoint primario) e dal basale alla Visita 1. Il cambiamento assoluto del fattore core depressivo (ottenuto sommando le voci 1, 3, 6, 14, 17, 18, 19 e 20) è stato calcolato dal basale alla Visita 1 e alla Visita 2. Il cambiamento assoluto del fattore cognitivo (ottenuto sommando le voci 10, 11, 12 e 16) è stato calcolato dal basale alla Visita 1 e alla Visita 2. Il cambiamento assoluto del fattore di ansia (ottenuto sommando le voci 4, 13 e 15) è stato calcolato dal basale alla Visita 1 e alla Visita 2. Il cambiamento assoluto del fattore somatico (ottenuto sommando le voci 5, 7 e 9) è stato calcolato dal basale alla Visita 1 e alla Visita 2.
2.1.2. Metodi di analisi
L’obiettivo primario dello studio è quello di valutare il cambiamento dal basale alla settimana 6 (Visita 2) della media del punteggio totale della scala di valutazione della depressione di Zung, della Composizione 1 rispetto al placebo. L’analisi del parametro di efficacia primario è stata eseguita usando un’analisi di co-varianza (ANCOVA) con trattamento e centro, come fattori indipendenti, punteggio totale basale dell’autovalutazione della depressione di Zung, come covariata, e cambiamento dal basale, come variabile dipendente. I risultati sono riportati come Medie dei minimi quadrati per differenze di trattamento con intervalli di confidenza associati a due code del 95% e valori p bilaterali corrispondenti. Se non diversamente specificato si assume che l’analisi sia stata eseguita sulla popolazione ITT.
Lo stesso approccio statistico (ANCOVA) con le stesse variabili indipendenti (trattamento, centro e valori basali) è stato usato per l’analisi del cambiamento dal basale alla Visita 1 del punteggio totale della Z-SDS e del cambiamento dal basale alla Visita 1 e alla Visita 2 dei sottodomini della Z-SDS (fattore core depressivo, fattore cognitivo, fattore di ansia e fattore somatico).
2.2. Grado di soddisfazione del soggetto
È stato sviluppato al fine di fornire una misura del grado di soddisfazione del paziente del trattamento in studio secondo una scala ordinale a 4 punti (1=Scarso, 2=Abbastanza, 3=Buono, 4=Eccellente). È stato registrato alla fine del trattamento (vale a dire al momento della Visita 2 o prima, nel caso di ritiro dallo studio). Poiché, nell’intenzione degli sperimentatori, questa variabile dovrebbe essere in grado di riepilogare il grado di efficacia e sicurezza, l’analisi è stata eseguita sulla “più ampia” popolazione di sicurezza.
2.2.1. Metodi di analisi
I punteggi del grado di soddisfazione sono stati analizzati e i trattamenti in studio sono stati confrontati tramite il test non parametrico di Mann-Whitney. I risultati sono riepilogati con una tabella di contingenza a due vie che includeva il valore p bilaterale.
3. MISURAZIONI DI SICUREZZA
Dove ritenuto appropriato le variabili di sicurezza sono state riepilogate mediante la seguente statistica descrittiva: media, deviazione standard, mediana, minimo, massimo per le variabili continue; frequenza assoluta e relativa per le variabili categoriali. Le frequenze relative sono state calcolate sui pazienti totali con dati non mancanti.
RISULTATI
1. DEMOGRAFICI, ANAMNESICI E ADERENZA ALLA TERAPIA
È stato selezionato e incluso nello studio un totale di 91 pazienti. 90 pazienti sono stati randomizzati al Placebo (n=44) o alla Composizione 1 (n=46). A 89 pazienti è stata somministrata almeno una dose del trattamento in studio e pertanto essi sono stati inclusi nella Popolazione di sicurezza. In 2 pazienti a cui è stata somministrata la Composizione 1, i dati di efficacia non erano disponibili dopo il basale, pertanto essi sono stati esclusi dalla popolazione ITT (n=87). 8 pazienti sono stati classificati come maggiori violatori del/deviatori dal protocollo e sono stati esclusi dalla popolazione Per protocollo (n=79).
2. RISULTATI DI EFFICACIA
Come mostrato nella Tabella 2, la sperimentazione ha raggiunto il suo obiettivo primario rilevando una differenza statisticamente significativa confrontando la Composizione 1 con il placebo nel cambiamento dal basale alla Visita 2 della media del punteggio totale della scala di valutazione della depressione di Zung con entrambe le analisi ITT e PP. La Tabella 2 include anche i risultati ottenuti confrontando la Composizione 1 con il placebo nel cambiamento dal basale alla Visita 2 rispetto ai sottodomini della scala di valutazione della depressione di Zung mostrando che la differenza tra la Composizione 1 e il placebo è statisticamente significativa solo per il "fattore core depressivo".
Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative confrontando la Composizione 1 con il placebo rispetto al cambiamento dal basale alla Visita 2 della media del punteggio totale dei questionari Z-SAS, ISI, B-IBS e EQ-5D-3L (dati non riportati).
Per quanto riguarda i confronti statistici effettuati con i dati raccolti al momento della visita intermedia (Visita 1), la superiorità della Composizione 1 rispetto al Placebo viene confermata per il punteggio totale della scala di valutazione della depressione di Zung (dati non riportati; valore p = 0,0330).
Infine, non è stata riscontrata differenza statisticamente significativa tra i trattamenti in studio confrontando i punteggi che valutano il grado di soddisfazione del soggetto.
Tabella 2: Risultati dell’analisi statistica del cambiamento assoluto dal basale alla Visita 2
3. RISULTATI DI SICUREZZA
Si sono verificati eventi avversi emergenti dal trattamento in due soggetti trattati con la Composizione 1 e in un soggetto trattato con placebo. Nessuno degli eventi avversi è stato giudicato correlato ai trattamenti in studio.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Una composizione comprendente (I) una miscela comprendente o, in alternativa, consistente di: (i) S-adenosil-L-metionina (SAMe) o un sale relativo; e (ii) il ceppo batterico Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL9™); e, opzionalmente, (II) almeno un additivo e/o un eccipiente di grado alimentare e/o farmaceutico.
  2. 2. La composizione secondo la rivendicazione 1, in cui detta miscela (I) comprende (i) S-adenosil-L-metionina (SAMe) o un sale relativo in un intervallo da 10 mg a 1000 mg come S-adenosil-L-metionina non salificata (SAMe come tale) per un’unità di dosaggio giornaliera, preferibilmente da 50 mg a 500 mg, più preferibilmente da 100 mg a 300 mg; preferibilmente la miscela (I) comprende (i) S-adenosil-L-metionina come S-adenosil-L-metionina disolfato tosilato.
  3. 3. La composizione secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detta miscela (I) comprende (ii) il ceppo batterico Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL9™) in un intervallo da 1x10<6 >a 1x10 CFU per un’unità di dosaggio giornaliera; preferibilmente da 1x10 a 1x10 CFU; più preferibilmente da 1x10<8 >a 1x10 CFU.
  4. 4. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta miscela (I) comprende per un’unità di dosaggio giornaliera (i) S-adenosil-L-metionina disolfato tosilato in un intervallo da 100 mg a 300 mg come S-adenosil-L-metionina non salificata, preferibilmente 200 mg, e (ii) il ceppo batterico Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL9™) in un intervallo da 1x10<8 >a 1x10 CFU, preferibilmente 1x10<9 >CFU.
  5. 5. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la composizione è in forma solida formulata per somministrazione orale; preferibilmente una compressa o una capsula per somministrazione orale.
  6. 6. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la composizione è sotto forma di una compressa multistrato per somministrazione orale comprendente o, in alternativa, consistente di almeno due strati, in cui: - un primo strato comprende o, in alternativa, consiste di detta (i) S-adenosil-L-metionina (SAMe) o un sale relativo, e, opzionalmente, almeno un additivo e/o un eccipiente di grado alimentare e/o farmaceutico; e - un secondo strato comprende o, in alternativa, consiste di detto (ii) ceppo batterico Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL9™), e, opzionalmente, almeno un additivo e/o un eccipiente di grado alimentare e/o farmaceutico.
  7. 7. La composizione secondo la rivendicazione 6, in cui - il primo strato comprende o, in alternativa, consiste di (i) S-adenosil-L-metionina disolfato tosilato in un intervallo da 100 mg a 300 mg come S-adenosil-L-metionina non salificata, preferibilmente 200 mg, e, opzionalmente, almeno un additivo e/o un eccipiente di grado alimentare e/o farmaceutico; e - il secondo strato comprende o, in alternativa, consiste di (ii) il ceppo batterico Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL9™) in un intervallo da 1x10<8 >a 1x10 CFU, preferibilmente 1x10<9 >CFU, e, opzionalmente, almeno un additivo e/o un eccipiente di grado alimentare e/o farmaceutico.
  8. 8. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la composizione è per l’uso come medicamento.
  9. 9. La composizione per l’uso secondo la rivendicazione 8, in cui detta composizione è per l’uso in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, della depressione, preferibilmente della depressione da lieve a moderata, o di disturbi depressivi.
  10. 10. La composizione per l’uso secondo la rivendicazione 8, in cui detta composizione è per l’uso come adiuvante a una terapia antidepressiva in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, della depressione, preferibilmente della depressione da lieve a moderata, o di disturbi depressivi.
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