KR20010075495A - 산화성 스트레스 인자의 감소 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인간을 비롯한 포유류에서 IL-6, 반응성 산소종(ROS) 및 유착 분자와 같은 산화성 스트레스 인자의 레벨을 감소시키는 약제를 제조하는데 있어서 장에서 프로피온산의 양을 증가시키는 박테리아 균주, 바람직하게는 락토바실러스(Lactobacillus) 또는 프로피오니박테리움(Propionibacterium)의 용도에 관한 것이다. 약제는 류마티스성 질병 및 건선과 같은 만성 염증 질병의 예방 및/또는 치료용으로 사용할 수 있다.

Description

산화성 스트레스 인자의 감소{REDUCTION OF OXIDATIVE STRESS FACTORS}
산화성 스트레스 인자는 체내에서 주로 산화 촉진 조건을 유발하는 여러 분자를 일컫는 용어이다. 이러한 인자, 예컨대 IL-1, IL-6, ROS(반응성 산소종), IL-8, 8-이소프로스타글란딘, VCAM(맥관 세포 유착 분자) 및 ICAM(세포내 유착 분자)은 염증전(proinflammatory) 및 염증 상태에서 상승된 레벨로 존재한다.
산화성 스트레스 인자는 지정된 염증 마커일 수 있지만, 산화성 스트레스 인자에 의해 개시되는 소위 말하는 2차 분자, 예컨대 급성상 단백질를 포함한다.
ROS 뿐 아니라 기타 산화성 스트레스 인자는 단핵구 및 림프구에 의해 생성된다. 특정 레벨의 정상적인 생성은 체내 항상성을 유지하는 작용을 한다.
급성 및 만성 염증의 경우 산화성 스트레스 인자가 상승되는 것이 통상적이다. 만성 염증에서는 노화 과정, 동맥 경화증 및 암을 증가시킬 위험이 있다. 만성 염증 상태는, 예컨대 바이러스 및 박테리아에 의해 만성 감염되거나, 심한 흡연으로 유도된다. 만성 염증 질병의 또 다른 그룹은 류마티스성 질병 및 건선과 같은 자가면역 증상을 포함한다.
현재 만성 염증 환자는 항생제, 다량의 비타민 또는 기타 약물로 치료하고 있다. 몇가지 이유로 항생제의 사용을 피해야 하며, 약물을 사용하면 대개 다른 원하지 않는 부작용과 관련되게 된다. 류마티스성 질병은, 예컨대 효과적이지만 고가이며, 장 부작용을 제공하는 약물 이부프로펜으로 치료하고 있다. 건선 환자의 경우, 실질적인 약물 치료가 없다.
오츠카 파마슈티칼스 캄파니 리미티드의 EP 0 649 603 A1은, 망간 함유 천연 재료, 예컨대 차 잎을 포함하는 식품을 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum)과 같은 미생물로 발효시킨 생성물을 포함하는 발효 식품을 개시하고 있다. 상기 박테리아를 선별한 이유는, 이 박테리아가 카탈라제 활성 뿐 아니라 이의 초과산화물 디스뮤타제 유사 활성을 갖고 있으며, 단지 망간의 존재하에서 체내 항산화 활성을 유발하기 때문이라고 개시되어 있다.
Nenonen, MT 등의 British Journal of Rheumatology, 1998년 3월, 37(3) p 274-81에는 류마티스성 환자에 있어서 열을 가하지 않은(uncooked) 락토바실러스-농축 채식의 효과가 개시되어 있다. 환자의 반은 메스꺼움 및 설사와 같은 역효과를 경험하여 실험을 중단하였지만, 나머지 반은 주간적인 증상의 경감을 경험하였다. 락토바실러스를 매일 소비하는 것은 류마티스성 관절염의 객관적인 척도에 긍정적인 영향을 주는 것으로 추측하였다.
Seikenkai의 US 4,314,995호는 감염 또는 감염 질병이 유발하는 염증이 있는 환자를 치료하는 방법을 개시하고 있는데, 이 방법은 기존의 락토바실러스 균주와 비교하여 영양 조건이 다른 1종 이상의 락토바실러스, 즉 특정 저 영양 배양 배지에서 증식하는 능력을 보유한 락토바실러스를 투여하는 단계를 포함한다.
International Journal of Food Microbiology, 42(1998) 29-38에는, 선생물적(probiotic) 락토바실러스 플란타룸으로 발효시킨 귀리를 함유하는 로즈-힙(rose-hip) 드링크 400 ㎖/d를 3주 동안 섭취한 후에 단쇄 지방산(SCFA) 아세트산 및 프로피온산의 총 변 농도가 상당히 증가한다고 개시되어 있다. 이러한 증가는, 기본식과는 무관한 것인데, 결장내 기타 SCFA를 생성하는 박테리아를 자극하거나 억제하는 균주 또는 투여된 선생물적 균주에 의한 SCFA의 생성으로 설명할 수 있다.
본 발명은 인간을 비롯한 포유류에서 산화성 스트레스 인자의 레벨을 감소시키는 1종 이상의 박테리아 균주를 사용하는 용도에 관한 것이다.
도 1은 발효된 오트밀 죽으로 처리한 후에 내피 세포에 대한 단핵구의 유착 감소를 도시한다.
도 2는 발효된 오트밀 죽으로 처리한 후에 자극된 내피 세포에 대한 단핵구의 유착 감소를 도시한다.
도 3은 발효된 오트밀 죽으로 처리하기 전후에 단핵구에서의 ROS의 생성을 도시한다.
본 발명은 인간을 비롯한 포유류에서 산화성 스트레스의 레벨을 감소시키는 약제를 제조하는데 있어서 장에서 프로피온산의 양을 증가시키는 박테리아 균주의 용도에 관한 것이다.
구체적으로 본 발명은 인간을 비롯한 포유류에서 IL-6, ROS, 및 단핵구의 내피 세포에 대한 유착 레벨을 감소시키는 약제의 제조에 있어서 장에서의 프로피온산의 양을 증가시키는 박테리아 균주의 용도에 관한 것이다.
다량의 산화성 스트레스 인자, 예컨대 시토킨 인터루킨 1 및 인터페론 6, ROS, 단핵구의 내피 세포에 대한 유착은 염증전 및 염증 상태의 특징이다.
장에서의 프로피온산의 양을 증가시키는 박테리아 균주는 락토바실러스 또는 프로피오니박테리움(Propionibacterium) 균주인 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라서, 박테리아 균주는 락토바실러스 플란타룸균주이다. 락토바실러스 플란타룸의 바람직한 균주는 락토바실러스 플란타룸 299v인데, 이는 독일 브라운쉬바이크에 소재하는 Deutsche Sammlung von Mikroorganismen von Zellkulturen GmbH, DSM에 수탁번호 DSM 9843으로 기탁되어 있다.
본 발명은 만성 염증 질병의 예방 및/또는 치료용 약제를 제조하는데 있어서 장에서 프로피온산의 양을 증가시키는 박테리아 균주의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 치료할 수 있는 만성 염증 또는 염증전 질병은 상이한 박테리아, 예컨대 클라미디아 뉴모니아 및 헬리코박터 파이로리, 또는 니코틴과 같은 독성 물질로 유도할 수 있다. 예를 들어, 헬리코박터 파이로리에 대한 항체의 수는, 400 ㎖/d의 양으로 락토바실러스 플란타룸 DSM 9843(5 ×107cfu/㎖)로 발효시킨 귀리를 함유하는 로즈-힙 드링크인 Pro Viva를 1개월 동안 섭취한 후에 감소되었다.
본 발명에 따른 바람직한 용도는 자가 면역 질병, 예컨대 류마티스성 질병 및 건선의 예방 및/또는 치료용이다.
실험
하기 실험의 목적은 산화성 스트레스 인자의 레벨이 상승된 검체의 혈액내에서 산화성 스트레스 인자에 대한 장내 프로피온산의 농도 증가를 유발하는 선생물적 박테리아 균주의 투여 효과를 측정하는 것이다. 각 개체에게 락토바실러스 플란타룸 DSM 9843(1 ×109cfu/㎖ 함유)으로 발효시킨 농축된 오트밀 죽을 3 또는 6주 동안 25 ㎖/d를 제공하였다.
방법
말초 단핵 세포(PBMC)
PBMC는 밀도 구배 원심분리로 헤파린 처리된 혈액으로부터 분리하였다. 혈액은 PBS 중에서 (1:1) 희석하였다. 희석한 혈액 25 ㎖를 15 ㎖ Ficoll-Paque에서 즉시 층으로 만들고, 원심분리하였다(1900 rpm, 40분, 22 ℃). 혼합된 단핵 세포 밴드를 흡입하여 제거하고, PBS로 세척하였다. 분리된 PBMC를 계수하고 2 부분으로 나누었다. 한 부분은 세포내 ROS 생성을 측정하는데 사용하고, 다른 한 부분은 유착 분석에 사용하였다. 단핵 세포 제제는 대략 30% 단핵구 및 70% 림프구로 구성되어 있다.
내피 세포 분리 및 배양
인간 배꼽 정맥 내피세포(HUVEC)는, Jaffe, E.A. 등의 문헌[Culture of human endothelial cells derived from umbilical veins, J.Clin Invest, 1973; 52; 2745-2756]에 개시된 바와 같이 콜라게나제 분해로 탯줄로부터 얻었다. 간단히요약하면, 탯줄의 정맥에 PBS를 뿌려 혈액 세포를 제거하고, 0.1% 콜라게나제(Ia 형)로 충전한 다음 37℃에서 10분 동안 방치하였다. 내피 세포(EC) 현탁액을 PBS, 태아 소 혈청으로 보충하고, 10분 동안 1200 rpm에서 원심분리하였다. EC는 3℃, 5% CO2에서 다습 대기하에 M-199 배지 중에서 배양하였다. 이 배지는 100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신, 2.5 ㎍/㎖ 펑가이존, 20 mM HEPES, 20% FBS 및 50 ㎍/㎖ 내피 세포 증식 보조제(ECGS)를 포함하였다. HUVEC는 젤라틴 코팅된 25 cm2플라스크에서 배양하였다. 배지는 세포가 전면성장할 때까지(3∼5일) 2일마다 교체하였다. HUVEC 순도는 휴지기 EC 및 인자 VIII 착색에 대해 통상적인 "코블-스톤(coble-stone)" 형태학으로 평가하였다. 전면성장 HUVEC는 FBS에 의해 길항작용을 받는 0.01% 트립신/EDTA로 떼어내었다.
시험 1. ROS 생성에 대한 효과
이 연구에서, 지나친 흡연으로 반응성 산소종(ROS)의 레벨이 높은 6명의 건강한 자원자 그룹에 대한 락토바실러스 플란타룸 DSM 9843D으로 발효시킨 농축 오트밀 죽의 투여 효과를 평가하였다. 중간 연령은 32세였고, 체중 지수는 26.6 kg/m2였다. 각 개체에게 3주 동안 25 ㎖/d를 제공하였다.
6명의 개체로부터 혈액을 수거하였다. 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)는 전술한 바와 같이 Gradisol L 밀도 구배 원심분리로 분리하였다.
세포 산화 측정은, 2,7'-디클로로플루오레세인 디아세테이트로서 세포내에 적재된 비형광 2,7'-디클로로플루오레세인(DCFH)의 형광성 DCF로의 반응성산소종(ROS) 매개 전환을 기초로 하는 것이며, 플루오레세인 방출 증가는 산화성 스트레스의 증가를 반영하는 것이다. 대략 30% 단핵구 및 70% 림프구로 구성된 새로 분리된 PBMC를 인산염 완충 염수(PBS)내에 재현탁시킨 다음 암실에서 30분 동안 37℃에서 2,7'-디클로로플루오레세인과 함께 항온처리하였다. 그 다음 PBS로 세포를 세척하였다. 비형광성 전구체의 퍼옥시드 산화에 의해 형성되는 플루오로포어 2,7'-디클로로플루오레세인의 상대적 형광 강도는 세포형광계수분석(FACScan, 벡톤 디킨슨)으로 검출하였다. 유동 세포계수 분석 과정에서, 단핵구 및 림프구는 정방향 스캐터(scater)(FCS) 및 사이드 스캐터 (SCC) 단위로 출입한다. 결과는 하기 표 1에서 평균 형광 강도로서 표시한다.
엘. 플란타룸 299 v로 처리하기 전후에 검체로부터 분리한단핵구 및 림프구에 의한 반응성 산소종(ROS)의 생성
평균 형광 강도(계수)
개체 단핵구 림프구
처리 전 처리 후 처리 전 처리 후
1 220 120 86 81
2 254 369 150 134
3 562 249 217 169
4 425 201 172 135
5 343 204 188 129
6 338 224 133 106
상기 데이타로부터, ROS의 생성이 비반응자인 2번 개체를 제외한 모든 개체에서 감소되었음을 확인하였다.
시험 2. ROS 생성에 대한 이부프로펜의 효과(비교 연구)
이부프로펜, 프로피온산 유도체와 공지된 소염제 약물에 의한 ROS의 감소 이면의 기작을 연구하기 위해서, 시험 1에 개시된 연구에 참여한 6명의 건강한 지원자의 동일 그룹에게 500 ㎖/d의 양으로 이부프로펜을 3주 동안 투여하였다. 예비 데이타는 단핵구 및 림프구가 상기 연구에서 락토바실러스 플란타룸 299v에 대한 것과 정확히 동일한 방식으로 반응함을 제시한다.
시험 3. ROS의 생성에 대한 효과
표 1에 개시된 연구를 10명의 건강한 지원자(지나친 흡연자) 그룹에게 반복하였으며, 이들 지원자에게 6주 동안 농축 오트밀 죽을 제공하였다. 농축된 오트밀 죽의 투여 전후에 평균 형광 강도로서 표시되는 결과가 표 3에 제시되어 있는데, 이는 락토바실러스 플란타룸 299v의 투여 전후에 정상적인 휴지기 단핵구에서 ROS의 생성을 예시한다.
시험 4. 유착 분석
다음 방식으로 유착력에 대해 시험 3과 동일한 그룹의 10명의 지원자로부터 얻은 PBMC를 시험하였다.
유착 연구를 위해서 계대 배양 3의 HUVEC를 젤라틴 코팅된 24웰 평판에서 배양하였다. 전면성장 단층이 형성되면, 실험 18시간 전에 ECGS 없이 항생제, 20% FBS 및 20 mM HEPES를 함유하는 배지 199로 배지를 교체하였다. 일부 세포는 18시간 동안 TNFα(500 μ/㎖)로 전처리하였다. 새로 분리된 PBMC는 3∼9×105/㎖의 농도로 20 mM HEPES를 사용하여 배지 199에 재현탁시켰다. PBMC(웰 당 0.5 ㎖)의 첨가 전에 HUVEC를 PBS로 세척하고, 30분 동안 동시 항온처리하였다. PBMC 현탁액을 배출시켰다. HUVEC를 PBS로 세척하고, 웰을 포르말린으로 고정한 다음,Pappenheim에 따라 May-Grunwald 및 Giemsa 용액으로 염색하고, 유착 단핵구의 수를 10개의 별도 영역에서 계수하였다. 데이타는 첨가된 단핵구의 %로 표시한다. 모든 실험은 2중으로 수행하였다.
결과는 도 1에 제시되어 있으며, 이는 락토바실러스 플란타룸 299v의 투여 전후에 비자극된 HUVEC에 대한 단핵구의 유착을 예시하며, 도 2에서는 락토바실러스 플란타룸 299v의 투여 전후에 TNF-α-자극된 HUVEC에 대한 정상 휴지기 단핵구의 유착을 예시한다.
시험 5. 인터루킨 6(IL-6)에 대한 효과
시험 3에서와 동일한 그룹의 10명의 건강한 지원자로부터 유래한 PBMC를 IL-6의 레벨에 대한 농축 오트밀 아교의 효과에 대해 시험하였다.
IL-6의 레벨은 뵈링거 만하임에서 입수한 h-인터루킨-6-ELISA 키트로 측정하였는데, 이는 스트렙타비딘 코팅된 미량역가 평판 중 인간 인터루킨(hIL-6)의 정량적 시험관내 측정을 위한 광도계 효소 면역분석이다. 결과는 하기 표 2에 제시되어 있다.
검체 번호 IL-6(pg/㎖) IL-6(pg/㎖)
1 10 9
2 11 5
3 7 11
4 13 10
5 14 8
6 5 5
7 10 5
8 7 8
9 15 9
10 9 6
시험 6. 프로피온산 유도된 산화성 스트레스의 감소
인간 단핵구 대식세포를 전술한 바와 같이 분리하고, 6백만 세포는 35 mm 직경을 보유한 접시내 RPMI-1640 배지(10% 태아소 혈청, 페니실린/스트렙토마이신 50 ㎎/㎖, 2 mM 글루타민) 2 ㎖에서 예비 항온처리하였다. 프로피온산 10 μM을 첨가하고, 4시간 동안 37℃에서 세포를 항온처리하였다. 배지를 제거하고, 새로운 배지로 교체하고, 배지 1 ㎖ 당 LPS(리포다당류) 1.0 ng으로 세포를 자극하여 산화촉진 스트레스를 유발하였다. 24시간 후에 배지를 제거하고, 증발시켜 10배 농축시켰다. 프로피온산을 포함하는 산화성 스트레스와 프로피온산을 포함하지 않는(대조군) 산화성 스트레스는 케이만 케미칼로부터 입수한 8-이소프로스탄 EIA 키트를 사용하여 평가하였다.
8-이소프로스탄 레벨의 감소에 관한 3회 실험으로부터의 평균치로 표시한 산화성 스트레스의 감소는 47%였다.
시험 7. 건선 환자에 있어서 산화성 스트레스의 감소
건선이 재발한 6명의 환자가 이 연구에의 참여를 지원하였다. 환자는 미처리하였다. 즉 락토바실러스 플란타룸 DSM 9843(1 ×109cfu/㎖)으로 발효시킨 농축 오트밀 죽의 투여 개시 전에 6주 이상 동안 약제를 사용하지 않았다. 각 환자에게 6주 동안 25 ㎖/d를 제공하였다.
말초 단핵 세포(PBMC)는, 전술한 바와 같이 락토바실러스 투여가 끝나기 전 및 직후에 환자로부터 분리하였다. 하기 산화성 스트레스 인자를 결정하였다: 산화성 스트레스에 대해 세포를 자극하는 PMA(포르볼 미리스테이트 아세테이트)(100ng/㎖)로 자극하기 전후 ROS; 내피 세포에 대한 단핵구의 유착; IL-6. 전술한 바와 같이 동일한 방법으로 얻은 결과는 하기 표 3에 제시되어 있다.
락토바실러스 플란타룸 299v의 투여 전후에건선 환자에서의 산화성 스트레스 인자의 감소
환자 번호 ROS(mfi*) 유착율(%) IL-6(pg/㎖)
PMA 전 PMA 후
1 전 774 4209 22 25
후 781 1524 13 14
2 전 1039 5442 23 18
후 1033 3803 11 9
3 전 660 1797 26 32
후 1175 4087 11 19
4 전 695 3772 - 29
후 818 1516 - 17
5 전 840 3708 30 25
후 1348 5905 20 19
6 전 564 4019 9.3 23
후 1034 5520 13 21
*mfi= 평균 형광 강도
처리 6주 후에 환자의 임상적 평가에서, 6명의 환자 중 5명에서 가려움증이 상당히 감소하였다. 또한, 영향을 받은 피부 영역이 더 작은 부분으로 분할되었다. 영역 감소는 10∼27%로 다양하였다.
결론
본 발명은 결장 미생물 발효에 의해 대장에서 생성된 프로피오네이트는 소염 효과를 갖을 수 있음을 제시한다. 따라서, 장에서 프로피온산의 양을 증가시키는 박테리아 균주는 체내에서 상이한 만성 염증성 질병과 관련된 염증전 상태를 감소시키는 것으로 보인다.

Claims (10)

  1. 인간을 비롯한 포유류에서 산화성 스트레스 인자의 레벨을 감소시키는 약제를 제조하는데 있어서 장에서 프로피온산의 양을 증가시키는 박테리아 균주의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 박테리아 균주가 락토바실러스(Lactobacillus) 또는 프로피오니박테리움(Propionibacterium) 균주인 것이 특징인 박테리아 균주의 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 박테리아 균주가 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 균주인 것이 특징인 박테리아 균주의 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 기탁 번호 DSM 9843의 락토바실러스 플란타룸 299v인 것이 특징인 박테리아 균주의 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 혈중 IL-6을 감소시키기 위한 것이 특징인 박테리아 균주의 용도.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 혈중 반응성 산소종의 레벨을 감소시키기 위한 것이 특징인 박테리아 균주의 용도.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 내피 세포에 대한 단핵구의 유착을 감소시키기 위한 것이 특징인 박테리아 균주의 용도.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 만성 염증성 질병의 예방 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한 것이 특징인 박테리아 균주의 용도.
  9. 제8항에 있어서, 류마티스성 질병의 예방 및/또는 치료용인 것이 특징인 박테리아 균주의 용도.
  10. 제8항에 있어서, 건선의 예방 및/또는 치료용인 것이 특징인 박테리아 균주의 용도.
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