BRPI0610359A2 - composto de diaril-hidantoìna, método de sintetização de compostos e método in vitro - Google Patents

composto de diaril-hidantoìna, método de sintetização de compostos e método in vitro Download PDF

Info

Publication number
BRPI0610359A2
BRPI0610359A2 BRPI0610359-6A BRPI0610359A BRPI0610359A2 BR PI0610359 A2 BRPI0610359 A2 BR PI0610359A2 BR PI0610359 A BRPI0610359 A BR PI0610359A BR PI0610359 A2 BRPI0610359 A2 BR PI0610359A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
mixture
mmol
compound
substituted
Prior art date
Application number
BRPI0610359-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Charles L Sawyers
Michael E Jung
Charlie D Chen
Samedy Ouk
Derek Welsbie
Chris Tran
John Wongvipat
Dongwon Yoo
Original Assignee
Univ California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37431537&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0610359(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Univ California filed Critical Univ California
Publication of BRPI0610359A2 publication Critical patent/BRPI0610359A2/pt
Publication of BRPI0610359B1 publication Critical patent/BRPI0610359B1/pt
Publication of BRPI0610359B8 publication Critical patent/BRPI0610359B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/16—Isothiocyanates
    • C07C331/28—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Abstract

A presente invenção refere-se aos compostos de diaril-hidantoína, incluindo diariltioidantoínas, e métodos para a sua sintetização e seu uso no tratamento de câncer da próstata refratário ao hormónio.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS DE DIARIL-HIDANTOÍNA".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos compostos de diaril-hidan-toína incluindo diariltioidantoínas, e métodos para a sua sintetização e seuuso no tratamento de câncer da próstata refratário ao hormônio. Este pedidoreivindica a prioridade dos pedidos provisórios U.S. que levam os númerosde série 60/756.552, 60/750.351 e 60/680.835, cujos relatórios descritivossão por meio deste incorporados por referência.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O câncer da próstata é a incidência mais comum de câncer e asegunda causa principal de morte por câncer em homens ocidentais. Quan-do o câncer é confinado localmente, a doença pode ser curada por cirurgiaou radiação. No entanto, 30% de tal câncer reincide com a doença metastá-tica longínqua e os outros possuem doença avançada em diagnósticos. Adoença avançada é tratada por castração e/ou administração de antiandro-gênios, a assim chamada terapia de privação de androgenio. A castraçãodiminui os níveis de circulação de androgênios e reduz a atividade do recep-tor de androgenio (AR). A administração de antiandrogênios bloqueia a fun-ção do AR mediante a concorrência longe da ligação de androgenio, portan-to, reduzindo a atividade do AR. Embora inicialmente eficazes, esses trata-mentos rapidamente falham e o câncer transfoma-se em refratário ao hor-mônio.
Recentemente, superexpressão de AR foi identificada e confir-mada como uma causa de câncer da próstata refratário ao hormônio. VideChen, C.D., Welsbie, D.S., Tran, C, Baek, S.H., Chen, R., Vessella, R., Ro-senfeld, M.G., and Sawyers, C.L., Molecular determinants of resistance toantiandrogen therapy, Nat. Med., 10: 33-39, 2004, que é por meio deste in-corporado por referência. A superexpressão de AR é suficiente para causara progressão do hormônio sensível ao câncer da próstata refratário ao hor-mônio, sugerindo que melhores inibidores do AR do que os fármacos corren-tes podem diminuir o progresso do câncer da próstata. Foi demons-trado que o AR e sua ligação de ligando são necessários para o desenvolvi-mento de câncer da próstata refratário ao hormônio, indicando que o AR éainda um alvo para esta doença. Foi também demonstrado que a superex-pressão de AR converte os antiandrogênios dos antagonistas em agonistasno câncer da próstata refratário ao hormônio (um antagonista do AR inibe aatividade do AR e um agonista do AR estimula a atividade do AR). Os dadosdeste trabalho esplicam o porquê que a castração e antiandrogênios deixamde prevenir a progressão do câncer da próstata e revela propriedades nãoreconhecidas de câncer da próstata refratário ao hormônio.
Bicalutamida (marca nominal: Casodex) é o anti-androgêniomais comumente utilizado. Embora tenha um efeito inibidor sobre o AR nocâncer da próstata sensível ao hormônio, deixa de suprimir o AR quando ocâncer se torna refratário ao hormônio. Duas fragilidades dos antiandrogê-nios correntes são consideradas responsáveis pelo fracasso de impedir aprogressão do câncer da próstata do estágio sensível ao hormônio para adoença retrataria ao hormônio e eficazmente tratar o câncer da próstata re-fratário ao hormônio. Uma é suas atividades antagonísticas fracas e a outraé suas atividades agonísticas fortes quando o AR for superexpresso no cân-cer da próstata refratário ao hormônio. Portanto, melhores inibidores de ARcom atividades antagonísticas mais potentes e atividades agonísticas míni-mas são necessários para retardar o progressão da doença e tratar o câncerda próstata refratário ao hormônio fatal.
Os anti-androgênios não esteroidais, tais como bicalutamida,têm sido preferíveis sobre os compostos esteroidais com relação ao câncerda próstata porque eles são mais seletivos e possuem menos efeitos colate-rais. Esta classe de compostos foi descrita em muitas patentes tais como aPatente U.S. número 4.097.578, Patente U.S. N2 5.411.981, Patente U.S. N25.705.654, Pedidos Internacionais PCT WO 97/00071 e WO 00/17163, ePedido de Patente Publicada U.S. número 2004/0009969, todos dos quaissão por meio deste incorporados por referência.
A Patente U.S. Ns 5.434.176 inclui reivindicações extensas queabrangem um número muito grande de compostos, mas as vias sintéticassão apenas apresentadas com relação a uma fração pequena destes com-postos e os dados farmacológicos são apenas apresentados para dois deles,e uma pessoa versada na técnica não pode facilmente visionar outros com-postos específicos.
Pela razão do mecanismo de câncer da próstata refratário aohormônio não ter sido conhecido, não existe nenhum sistema biológico paratestar estes compostos descritos nestas patentes com relação ao seu efeitosobre o câncer da próstata refratário ao hormônio. Particularmente, a capa-cidade da superexpressão de AR no câncer da próstata refratário ao hormô-nio em comutar os inibidores dos antagonistas em agonistas não foi reco-nhecida. Algumas novas propriedades do câncer da próstata refratário aohormônio são relatadas nos pedidos PCT US04/422221 e US05/05529, quesão por meio deste incorporados por referência. O Pedido Internacional PCTUS05/05529 apresentou uma metodologia para identificar as característicasdo antagonista e agonista receptores de androgênio dos compostos. No en-tanto, para cada composto produzido, o tempo de consumo do processo pa-ra determinar as características de antagonista e agonista de um compostodeve ser determinado. Isto é, não existe nenhum método para prognosticarexatamente as características relevantes ao tratamento de câncer da prósta-ta a partir da estrutura química de um composto isoladamente.
Existe uma necessidade para novos compostos de tioidantoínatendo propriedades farmacológicas desejáveis, e vias sintéticas para a suapreparação. Pela razão das atividades serem sensíveis às pequenas mu-danças estruturais, um composto pode ser eficaz no tratamento de câncerda próstata, enquanto um segundo composto pode ser ineficaz, mesmo seele difere do primeiro composto apenas levemente, a supor pela substituiçãode um substituinte único.
A identificação dos compostos que possuem potência elevadapara antagonizar a atividade de androgênio, e que possuem atividade anta-gonística mínima deve dominar o câncer da próstata refratário ao hormônio(HRPC) e evitar e diminuir a velocidade da progressão do câncer da próstatasensível ao hormônio (HRPC). Portanto, existe uma necessidade na técnicapara a identificação de moduladores seletivos do receptor de androgenio taiscomo moduladores que são não esteroidais, não tóxicos e seletivos do teci-do.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção fornece uma série de compostos tendo atividadesantagonísticas fortes com atividades agonísticas mínimas contra o AR. Estescompostos inibem o desenvolvimento do câncer da próstata refratario aohormônio. .
A invenção inclui um composto tendo a fórmulaem que X é selecionado do grupo consistindo em trifluormetila e
iodo, em que W é selecionado do grupo consistindo em O e NR5, em que R5é selecionado do grupo consistindo em H, metila, e
em que D é S ou O e E são N ou O e G é alquila, arila, alquilasubstituída ou arila substituída; ou D é S ou O e E-G juntos são C1-C4 alqui-Ia inferior,
em que R1 e R2 juntos compreendem oito ou menos átomos decarbono e são selecionados do grupo consistindo em alquila, alquila substi-tuída incluindo haloalquila, e, juntamente com o carbono ao qual eles estãoligados, um grupo de cicloalquila ou cicloalquila substituída,
em que R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,halogêneo, metila, C1-C4 alcóxi, formila, haloacetóxi, trifluormetila, ciano,nitro, hidroxila, fenila, amino, metilcarbamoíla, metoxicarbonila, acetamido,metanossulfonamino, metanossulfonila, 4-metanossulfonil-1-piperazinila, pi-perazinila, e C1-C6 alquila ou alquenila opcionalmente substituída com hi-droxila, metoxicarbonila, ciano, amino, amido, nitro, carbamoila ou carbamoi-la substituída incluindo metilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla e hidroxietilcar-bamoíla,
em que R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,halogêneo, alquila, e haloalquila, e
em que R3 não é metilaminometila ou dimetilaminometila.R5 pode ser
<formula>formula see original document page 6</formula>
O composto pode ter a fórmula
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que R3 é selecionado do grupo consistindo em hidróxi, metil-carbamoíla, metilcarbamoilpropila, metilcarbamoiletila, metilcarbamoilmetila,metilsulfonacarbamoilpropila, metilaminometila, dimetilaminometila, metilsul-foniloximetila, carbamoilmetila, carbamoiletila, carboximetila, metoxicarbo-nilmetila, metanossulfonila, 4-ciano-3-trifluormetilfenilcarbamoilpropila, car-boxipropila, 4-metanossulfonil-1-piperazinila, piperazinila, metoxicarbonila, 3-ciano-4-trifluormetilfenilcarbamoíla, hidroxietilcarbamoiletila, e hidroxietoxi-carboniletila, e
em que R10 e R11 são ambos H ou, respectivamente, F e H, ouH e F. Em certas modalidades, R10 e R11 podem ambos ser H ou, respecti-vãmente, F e H. R3 pode ser metilcarbamoíla.
Em algumas modalidades, R1 e R2 são independentemente me-tila ou, juntamente com o carbono ao qual eles estão ligados, um grupo decicloalquila de 4 a 5 átomos de carbono, e R3 é selecionado do grupo con-sistindo em carbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquila, e alquilcarbamoi-lalquila, e R4 é H ou F ou R4 é 3-flúor.
Em outras modalidades, R1 e R2 são independentemente metilaou, juntamente com o carbono ao qual eíes estão ligados, um grupo de ci-cloalquila de 4 a 5 átomos de carbono, R3 é selecionado do grupo consistin-do em ciano, hidróxi, metilcarbamoíla, alquila substituída por metilcarbamoí-la, alquila substituída por metilsulfonacarbamoíla, metilaminometila, dimeti-laminometila, metilsulfoniloximetila, metoxicarbonila, acetamido, metanossul-fonamido, alquila substituída por carbamoíla, carboximetila, metoxicarbonil-metila, metanossulfonila, alquila substituída por 4-ciano-3-trifluormetil-fenilcarbamoíla, alquila substituída por carbóxi, 4-(1,1-dimetiletóxi) carbonil)-1-piperazinila, 4-metanossulfonil-1-piperazinila, piperazinila, alquila substituí-da por hidroxietilcarbamoila, alquila substituída por hidroxietoxicarbonila, e 3-ciano-4-trifluormetilfenilcarbamoíla, e R4 é F,
Compostos da invenção podem ter a fórmula
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R3 é selecionado do grupo consistindo em metilcarboni-la, metoxicarbonila, acetamido e metanossulfonamido, e R4 é selecionadodo grupo consistindo em F e H.
Os compostos da invenção podem ter a fórmula
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R4 é selecionado do grupo consistindo em F e H.Nas modalidades da invenção, em que R1 e R2 juntamente como carbono ao qual eles estão ligados são
<formula>formula see original document page 8</formula>
Os compostos da invenção podem ser aqueles listados nas Sé-rie 1, Série 2, Série 3 e/ou Série 4, abaixo. Os compostos particulares dainvenção incluem
<formula>formula see original document page 8</formula>A invenção também fornece uma composição farmacêutica quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto deacordo com qualquer um dos compostos precedentes ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste, e um veículo ou diluente farmaceuticamente acei-tável.
A invenção abrange um método para o tratamento de um distúr-bio hiperproliferativo compreendendo a administração de uma tal composi-ção farmacêutica a um indivíduo com necessidade de tal tratamento, dessemodo tratando o distúrbio hiperproliferativo. O distúrbio hiperproliferativo po-de ser o câncer da próstata refratário ao hormônio. A dosagem pode estarna fiaxa de cerca de 0,001 mg per kg de peso corporal per dia a cerca de100 mg per kg de peso corporal per dia, de cerca de 0,01 mg per kg de pesocorpora per dia a cerca de 100 mg per kg de peso corporal per dia, de cercade 0,1 mg per kg de peso corporal per dia a cerca de 10 mg per Ig de pesocorporal per dia, ou ao redor de 1 mg per kg de peso corporal per dia.
O composto pode ser administrado por injeção intravenosa, porinjeção dentro do tecido, intraperitoneal, oral ou nasalmente. A composiçãopode ter uma forma selecionada do grupo consistindo em uma solução, dis-persão, suspensão, pó, cápsula, comprimido, pílula, cápsula de liberação portempo, comprimido de liberação por tempo e pílula de liberação por tempo.
O composto administrado pode ser selecionado do grupo consis-tindo em RD 162', RD162", RD 169 ou RD170, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste. O composto administrado pode ser RD 162 ou um sal far-maceuticamente aceitável deste.
A invenção fornece um método de sintetização de um compostode diarila de fórmula:
<formula>formula see original document page 9</formula>
que compreende a mistura do Composto I<formula>formula see original document page 10</formula>
composto I
com o Composto II
<formula>formula see original document page 10</formula>
composto II
em um primeiro solvente polar para formar uma mistura, aque-cimento da mistura, adição de um segundo solvente polar, o mesmo ou dife-rente do primeiro solvente polar, e um ácido aquoso na mistura, submeter arefluxo a mistura, esfriamento da mistura e combinação com água, e separa-ção do composto de diarila da mistura, em que R51 compreende uma cadeiade alquila de 1 a 4 átomos de carbono, R52 é selecionado do grupo consis-tindo em ciano, hidróxi, metilcarbamoíla, alquila substituída por metilcarba-moíla, alquila substituída por metilsulfonacarbamoíla, metilaminometila, di-metilaminometila, metilsulfoniloximetila, metoxicarbonila, 3-ciano-4-trifluormetilfenilcarbamoíla, alquila substituída por carbamoila, carboximetila,metoxicarbonilmetila, metanossulfonila, alquila substituída por 4-ciano-3-trifluormetilfenilcarbamoíla, alquila substituída por carbóxi, 4-metanossulfonil-1-piperazinila, piperazinila, alquila substituída por hidroxietilcarbamoíla e al-quila substituída por hidroxietoxicarbonila, e R53 é selecionado do grupoconsistindo em F e H.
R51 pode compreender uma cadeia de alquila de 1 a 2 átomosde carbono, R52 pode ser selecionado do grupo consistindo em carbamoilae metilcarbamoíla, e R53 pode ser F.
A invenção fornece métodos de sintetização de um composto dafórmula:<formula>formula see original document page 11</formula>
que compreende a mistura de 4-isotiocianato-2-trifluormetil-benzonitrila e N-metil-4-(1-cianociclobutilamimo)-2-fluorbenzamida em dime-tilformamida para formar uma primeira mistura, aquecimento da primeiramistura para formar uma segunda mistura, adição de álcool e ácido na se-gunda mistura para formar uma terceira mistura, submeter a refluxo a tercei-ra mistura para formar uma quarta mistura, esfriamento da quarta mistura,combinação da quarta mistura com água e extração de uma camada orgâni-ca; isolamento do composto da camada orgânica.
Da mesma maneira, a invenção fornece um método de sintenti-zação de RD162' que compreende a mistura de N-Metil-2-flúor-4-(1,1-dimetil-cianometil)-aminobenzamida e 4-lsotiocianato-2-trifluormetilbenzo-nitrila em DMF e aquecimento para formar uma primeira mistura, e proces-samento como acima.
A invenção também fornece um método de sintetização deRD162", que compreende a mistura de N-Metil-2-flúor-4-(1-cianociclopentil)aminobenzamida, 4-isotiocianato-2-trifluormetil benzonitrila e DMF e aque-cimento sob refluxo para formar uma primeira mistura, e processamento co-mo acima.
A invenção ainda fornece um método de sintetização de RD 169,que compreende a mistura de N,N-Dimetil 4-[4-(1-cianociclobutilamino) fe-nil]butanamida, 4-isotiocianato-2-trifluormetil benzonitrila e DMF e aqueci-mento sob refluxo para formar uma primeira mistura, e processamento comoacima.
A invenção fornece um método de sintetização de RD 170, quecompreende a mistura de DMSO, diclorometano e cloreto de oxalila paraformar uma primeira mistura, adição de 4-(4-(7-(4-Ciano-3-(trifluormetil) fe-nil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]octan-5-il)fenil)butanamida à primeiramistura para formar uma segunda mistura; adição de trietilamina à segundamistura para formar uma terceira mistura; aquecimento da terceira mistura eextinção com NH4CI aquoso para formar uma quarta mistura; extração deuma camada orgânica da quarta mistura; e isolamento do composto da ca-mada orgânica.
Outros compostos de acordo com a invenção possuem a fórmula
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R5 é CN ou N02 ou S02R11, em que R6 é CF3, alquila,alquila substituída, aiquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substi-tuída, alquila halogenada, alquenila halogenada, aquinila halogenada, halo-gêneo, em que A é enxofre (S) ou oxigênio (O), em que B é O ou S ou NR8,em que R8 é selecionado do grupo consistindo em H, metila, arila, arilasubstituída, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, al-quinila, alquinila substituída, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heterocícli-ca aromática ou não aromática, heterocíclica aromática ou não aromáticasubstituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, S02R11, NR11R12,(CO)OR11, (CO)NR11R12, (CO)R11, (CS)R11, (CS)NR11R12, (CS)OR11,
<formula>formula see original document page 12</formula>em que DéSouOeEéNouOeGé alquila, arila, alquilasubstituída ou arila substituída; ou D é S ou O e E-G juntos são C1-C4 alqui-la inferior,
em que R1 e R2 são independentemente alquila, haloalquila,hidrogênio, arila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquini-la, alquinila substituída, alquenila halogenada, alquinila halogenada, arilalqui-la, arilalquenila, arilalquinila, heterocílica aromatica ou não aromatica, hete-rocíclica aromatica ou não aromatica substituída, cicloalquila, cicloalquilasubstituída, ou R1 e R2 são conectados para formar um ciclo que pode serheterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída,
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que X é carbono ou nitrogênio e pode estar em qualquer po-sição no anel, e
em que R3, R4, e R7 são independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio, halogêneo, metila, metóxi, formila, haloa-cetóxi, trifluormetila, ciano, nitro, hidroxila, fenila, amino, metilcarbamoíla,alquila substituída por metilcarbamoíla, alquila substituída por dimetilcarba-moíla, metoxicarbonila, acetamido, metanossulfonamino, alquila substituídapor carbamoíla, metanossulfonila, 4-metanossulfonil-1-piperazinila, piperazi-nila, alquila substituída por hidroxietilcarbamoíla, alquila substituída por hi-droxila, alquenila substituída por hidroxila, alquenila substituída por carbamo-íla, alquila substituída por metoxicarbonila, alquila substituída por ciano,
<formula>formula see original document page 13</formula>
arila, arila substituída, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substi-tuída, alquinila, alquinila substituída, alquenila halogenada, alquinila haloge-nada, S02R11, NR11R12, NR12(CO)OR11, MH(CO)NR11R12,NR12(CO)R11, 0(CO)R11, 0(CO)OR11, 0(CS)R11, NR12(CS)R11,NH(CS)NR11R12, NR12(CS)0R11, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, he-terocíclica aromática ou não aromática, heterocíclica aromática ou não aro-mática substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, haloalquila, alquilasubstituída por metilsulfonacarbamoíla, metilaminometila, dimetilaminometi-la, metilsulfoniloximetila, metoxicarbonila, acetamido, metanossulfonamido,alquila substituída por carbamoíla, carboximetila, metoxicarbonilmetila, me-tanossulfonila, alquila substituída por 4-ciano-3-trifluormetilfenilcarbamoíla,alquila substituída por carbóxi, 4-(1,1-dimetiletóxi)carbonil)-1-piperazinila,alquila substituída por hidroxietilcarbamoíla, alquila substituída por hidroxie-toxicarbonila, 3-ciano-4-trifluormetilfenilcarbamoíla,
em que R11 e R12 são independentemente hidrogênio, arila,aralquila, aralquila substituída, alquila, alquila substituída, alquenila, alqueni-la substituída, alquinila, alquinila substituída, alquila halogenada, alquenilahalogenada, alquinila halogenada, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, hete-rocíclica aromática ou não aromática, heterocíclica aromática ou não aromá-tica substituída, cicloalquila, ou cicloalquila substituída, ou R11 e R12 podemser conectados para formar um ciclo que pode ser heterocíclico aromático ounão aromático, heterocíclico aromático substituído, cicloalquila ou cicloalqui-la substituída.
Tais compostos possuem atividade de antagonista do receptorde androgênio substancial e nenhuma atividade agonista substancial sobreas células de câncer da próstata refratário ao hormônio.
A invenção abrange um método que compreende fornecer pelomenos um tal composto, medir a inibição da atividade do receptor de andro-gênio para o composto e determinar se a inibição está acima de um primeironível predeterminado, medir o estímulo da atividade do receptor de androgê-nio nas células de câncer refratário ao hormônio com relação ao composto edeterminar se o estímulo está abaixo de um segundo nível predeterminado,e selecionar o composto se a inibição estiver acima do primeiro nível prede-terminado e se o estímulo está abaixo do segundo nível predeterminado. Osníveis predeterminados podem ser aqueles de bicalutamida. A etapa de me-dir a inibição pode compreender a medição da concentração inibidora (IC50)em um sistema repórter de resposta do AR ou um sistema de secreção doantígeno específico da próstata. A etapa de medir o estímulo pode compre-ender a medição da indução dobrada mediante o aumento das concentra-ções em um sistema repórter de resposta do AR ou um sistema de secreçãode antígeno específico da próstata. O método de medir a inibição e/ou o es-tímulo pode compreender a medição de um efeito do composto sobre ocrescimento do tumor em um animal.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
As seguintes figuras apresentam os resultados do exame farma-cológico de certos compostos.
A Figura 1 é um gráfico representando que a bicalutamida de-sempenha um efeito agonístico sobre o LNCaP-AR. As atividades agonísti-cas de bicalutamida em câncer da próstata refratário ao hormônio superex-presso ao AR. As células de LNCaP com AR superexpresso foram tratadascom o aumento das concentrações de DMSO como veículo ou bicalutamidana ausência de R1881. As atividades de repórter da resposta de AR forammedidas.
A Figura 2 é um gráfico que representa um ensaio antagonísticode bicalutamida sobre o LNCaP-AR. Atividades agonísticas de bicalutamidano câncer da próstata sensível ao hormônio. As células de LNCaP foramtratadas com o aumento das concentrações de DMSO como veículo ou bica-lutamida na ausência de R1 881. As atividades de repórter da resposta deAR foram medidas.
A Figura 3 é um gráfico que representa o efeito dos compostossobre LNCaP-AR.
A Figura 4 é um gráfico que representa o efeito dos compostossobre LNCaP-AR.
A Figura 5 é um gráfico que representa o efeito de inibição sobreLNCaP-AR.
Nas Figuras de 6 a 10, o exemplo 5-3b é RD7 e o exemplo 7-3bé RD37.
Figura 6. Inibição do crescimento de células LNCaP superex-pressas com o AR. O androgênio enfraqueceu as células LNCaP com o ARsuperexpresso e foram tratadas com o aumento das concentrações de DM-SO como veículo ou substâncias de teste na presença de 100 pM de R1881.Após 4 dias de incubação, o crescimento celular foi medido por ensaio MTS.
Figura 7. Efeito inibidor sobre o crescimento do modelo de en-xerto xenoblástico de LNCaP superexpressão por AR. Camundongos comtumores de enxerto xenoblástico de LN-AR estabelecidos foram escolhidos aesmo e tratados com os compostos indicados oralmente uma vez ao dia. Otamanho de tumor foi medido por calibre. (A), os camundongos foram trata-dos com 1 mg per kg de bicalutamida, exemplo 7-3b, ou veículo durante 44dias. (B), os camundongos foram tratados com veículo, 0,1, 1, ou 10 mg perkg de exemplo 7-3b durante 44 dias.
Figura 8. Efeito inibidor sobre a expressão de PSA do modelo deenxerto xenoblástico de LNCaP superexpresso por AR. Os camundongosforam tratados com veículo, 0,1, 1 ou 10 mg per kg de exemplo 7-3b durante44 dias oralmente uma vez ao dia. Os tumores foram tirados dos camundon-gos após 44 dias de tratamento, o lisato de tumor foi extraído, e o nível dePSA no lisato de tecido foi determinado por ELISA.
Figura 9. Efeito inibidor sobre o crescimento e PSA do modelode enxerto xenoblástico de LNCaP superexpresso por AR. Os camundongoscom tumores estabelecidos foram escolhidos a esmo e tratados com 1 mgper kg de bicalutamida, exemplo 7-3b, ou veículo durante 17 dias oralmenteuma vez ao dia. (A), o tamanho do tumor foi medido por calibre. (B), os tu-mores foram tirados dos camundongos após 17 dias de tratamento, o lisatode tumor foi extraído, e o nível de PSA no lisato de tecido foi determinadopor ELISA.
Figura 10. Efeito inibidor sobre o crescimento de células de cân-cer da próstata sensível ao hormônio. Androgênio matou de fome as célulasde LNCaP e foram tratadas com o aumento das concentrações de DMSOcomo veículo ou substâncias de teste na presença de 1 pM de R1881. Após4 dias de incubação, o crescimento celular foi medido por análise de MTS.
A Figura 11 é um gráfico de tamanho de tumor. As células deLNCaP que superexpressam o AR foram injetadas nos flancos de camun-dongos SCID castrados, subcutaneamente. Quando os tumores alcançaram100 mm cúbico, eles foram escolhidos a esmo em grupos de cinco. Cadagrupo tinha nove animais. Após eles alcançarem este volume de tumor, elesforam administrados oralmente com veículo, bicalutamida ou RD162 em 10ou 50 mg/kg todos os dias. Os tumores foram medidos tridimensionalmente,largura, comprimento e profundidade, usando um compasso de calibre.
A Figura 12 descreve os resultados experimentais de tamanhode tumor. No dia 18, os animais tiveram imagens tiradas através de umacâmara CCD ótica, 3 horas após a última dose de tratamento. Um ROÍ indu-ziu o tumor com relação a medição de atividade de luciferase em fó-ton/segundo. O painel direito é uma representação das medições de ROÍ.
A Figura 13 é um gráfico que apresentam as curvas farmacoci-néticas de RD162 a partir da administração intravenosa (curva superior) eoral (curva inferior).
A Figura 14 é um gráfico que apresenta a absorção de PSA me-dida para células LN-AR após o tratamento com várias doses de várioscompostos.
A Figura 15 apresenta uma tabela que fornece várias caracterís-ticas de compostos. A Figura 15 também apresenta um gráfico que forneceas características farmacocinéticas de vários compostos em termos de con-centração de soro de composto como uma função de tempo.
A Figura 16 é um diagrama que apresenta o peso da próstataapós o tratamento com vários compostos. 10, 25 ou 50 mg de composto perquilograma de peso corporal foram administrados per dia, como indicadopelo rótulo de uma barra. Os composto foram administrados em camundon-gos FVB saudáveis. Após o tratamento com o composto durante 14 dias, opeso do trato urogenital foi determinado pela remoção e pesagem das semi-vesículas, próstata e bexiga. Três camundongos foram administrados comum dado composto para obter os dados apresenados por uma barra no dia-grama. Um grupo de camundongos não foi tratado com um composto: osdados são apresentados na barra rotulada "não tratada". Um outro grupo decamundongos foi tratado apenas com solução de veículo: dos dados sãoapresentados na barra rotulada "veículo".
A Figura 17 é um gráfico que apresenta uma análise de PSAexecutada junto do protocolo experimental apresentado na figura 6.
A Figura 18 é um gráfico que apresenta o efeito de vários regi-mes de dose de RD162 sobre o volume de tumor.
A Figura 19 é um gráfico que apresenta a taxa de emissão defóton com atividade de luciferase no dia 17 em relação à taxa no dia 0 apóso tratamento com RD162 em doses de 0,1, 1 e 10 mg per quilograma de pe-so corporal per dia e sem tratamento com RD162.
A Figura 20 apresenta os resultados de uma experiência em queos camundongos SCID foram injetados com a linhagem celular LN-AR (HR)para induzir o crescimento do tumor. Um grupo de camundongos foi tratadocom o composto RD162 em uma dose de 10 mg per quilograma de pesocorporal per dia; o outro grupo de camundongos foi tratado apenas com so-lução de veículo. (A) O volume relativo do tumor como uma função de tempoapresentado para cada grupo de camundongos. (B) Imagens de cada grupode camundongos com emissão de fóton associada com a atividade de lucife-rase no dia 31 apresentado como contornos coloridos. (C) Taxa de emissãode fóton associada com a atividade de luciferase apresentada em váriosmomentos para cada grupo de camundongos.
A Figura 21 é um gráfico que apresenta a absorção de PSA as-sociada com as células LN-AR tratadas com várias concentrações deRD162, RD162', RD162" e RD170 e solução de veículo.
A Figura 22 é um gráfico que apresenta a absorção de PSA as-sociada com células LN-CaP tratadas com várias concentrações de RD37,RD131, RD162, bicalutamida e DMSO.
A Figura 23 apresenta os resultados de uma experiência condu-zida com camundongos não transgênicos tipo silvestres (WT), camundongostransgênicos com luciferase castrados (Cast), e camundongos transgênicoscom luciferase não castrados (Intac). Dados são mostrados com relação aoscamundongos transgênicos com luciferase castrados tratados com um grâ-nulo de testosterona implantado que produz 12,5 mg per quilograma de pesocorporal com um período de liberação de 90 dias (T/Cast), e dados são a-presentados com relação aos camundongos transgênicos com luciferasenão castrados tratados com grânulo de testosterona implantado que produz12,5 mg per quilograma de peso corporal por um período de liberação de 90dias (Intact+T). Dados são mostrados com relação aos camundongos trans-gênicos com luciferase castrados tratados com o grânulo de testosteronaimplantado e com bicalutamida (BIC+T/Cast) ou com RD162 (RD162+T/Cast) em 10 mg per quilograma de peso corporal per dia. (A) Peso do tratourogenital em 14 dias. (B) Taxa de emissão de fóton em 14 dias. Em todosos casos, um estado doentio refratário ao hormônio não foi induzido.
A Figura 24 é um gráfico da atividade de luciferase da linhagemcelular LIAR dosada com vários compostos administrados em concentraçõesque variam de 125 nmols a 1000 nmols.
A Figura 25 é um gráfico da atividade de luciferase com relaçãoa linhagem celular LN/AR para vários compostos administrados em concen-trações que variam de 1,25 a 10 (imol.
A Figura 26 é um gráfico da atividade de luciferase com relaçãoa linhagem celular 4AR para vários compostos administrados em concentra-ções que variam de 1,25 a 10 fimol.
A Figura 27 é um gráfico dos níveis de PSA com relação a linha-gem celular IAR para vários compostos administrados em concentraçõesque variam de 1,25 a 10 jimol.
A Figura 28 é um gráfico dos níveis de PSA com relação a linha-gem celular LN/AR para vários compostos administrados em concentraçõesque variam de 125 nmols a 1000 nmols.
A Figura 29 é um gráfico da atividade de luciferase para várioscompostos administrados em concentrações que variam de 125 nmols a 1000 nmols.
DESCRIÇÃO DETALHADA
As modalidades da invenção são debatidas com detalhes abai-xo. Na descrição das modalidades, a terminologia específica é empregadaem consideração a clareza. No entanto, a invenção não é destinada a serlimitada pela terminologia específica assim selecionada. Uma pessoa versa-da na técnica relevante reconhecerá que outras partes equivalentes podemser empregadas e outros métodos desenvolvidos sem intervir no espírito eescopo da invenção. Todas as referências aqui citadas são incorporadas porreferência como se cada uma tivesse sido individualmente incorporada.
Síntese de Compostos de Diaril-hidantoína.
A invenção fornece para a síntese do composto de diariltioidan-toína tendo a fórmula
<formula>formula see original document page 20</formula>
com R71 incluindo uma cadeia de alquila de 1 a 4 átomos decarbono. Por exemplo, R72 pode ser carbamoíla, por exemplo, -(CO)NH2, oumetilcarbamoíla, por exemplo, -(CO)NHCH3. Um grupo de amida ligado noátomo de carbono da carbonila a uma outra estrutura é denominado umsubstituinte de carbamoíla. Por exemplo, R73 pode ser um flúor ou um áto-mo de hidrogênio. Isto é, um átomo de flúor pode ser ligado a qualquer umdos carbonos do anel de arila à direita que não são ligados ao substituinteR72 ou o átomo de nitrogênio. Alternativamente, nenhum átomo de flúor po-de ser ligado aos carbonos do anel de arila à direita que não são ligados aosubstituinte R72 ou ao átomo de nitrogênio. Por exemplo, um átomo de hi-drogênio pode ser ligado a cada um dos carbonos do anel de arila à direitaque não são ligados ao substituinte de R72 ou o átomo de nitrogênio.
Por exemplo, como ainda apresentado abaixo (vide, por exem-plo, as figuras 3, 5, 11-13), o composto tendo a fórmula<formula>formula see original document page 21</formula>
apresentou atividades antagonísticas surpreendentemente potentes comatividades agonísticas mínimas com relação ao AR superexpresso no câncerda próstata refratário ao hormônio.
Uma lista de vários compostos de acordo com esta invenção éapresentada nas Tabelas de 5 a 11. Os compostos são agrupados em sé-ries, com os compostos da Série 1 a Série 3 sendo esperados serem superi-ores à bicalutamida para o tratamento de câncer de próstata, os compostosda Série 4 sendo comparáveis à bicalutamida em eficácia, e os compostosda Série 5 e 6 sendo pior do que a bicalutamida para o tratamento de câncerda próstata. Uma descrição mais detalhada do protocolo usado para ordenaros compostos em séries é apresentada abaixo.
Definições
Como aqui usado, o termo "alquila" significa cadeias de hidro-carboneto ramificadas ou não ramificadas, preferivelmente tendo cerca de 1a cerca de 8 carbonos, tais como metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila,sec-butila, iso-butila, terc-butila, 2-metilpentil pentila, hexila, isoexila, heptila,4,4-dimetil pentila, octila, 2,2,4-trimetilpentil e similares. "Alquila substituída"inclui um grupo de alquila opcionalmente substituída com um ou mais gruposfuncionais que podem ser ligados a tais cadeias, tais como, hidroxila, bromo,flúor, cloro, iodo, mercapto ou tio, ciano, alquiltio, heterociclila, arila, heteroa-rila, carboxila, carbalcoíla, alquila, alquenila, nitro, amino, alcoxila, amido, esimilares para formar grupos de alquila tais como trifluormetila, 3-hidroxiexila, 2-carboxipropila, 2-fluoretila, carboximetila, cianobutila e similares.
A não ser que de outra maneira indicada, o termo "cicloalquila"como aqui empregado isoladamente ou como parte de um outro grupo incluigrupos de hidrocarboneto cíclico saturados ou parcialmente insaturados(contendo 1 ou mais ligações duplas) contendo de 1 a 3 anéis, incluindo al-quila monocíclica, alquila bicíclica e alquila tricíclica, contendo um total de 3a 20 carbonos formando o anéis, preferivelmente de 3 a 10 carbonos, for-mando o anel e que pode ser fundido a 1 ou 2 anéis aromáticos como des-crito para arila, que incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila,cicloeptila, ciclooctila, ciclodecila e ciclododecila, cicloexenila. "Cicloalquilasubstituída" inclui um grupo de cicloalquila opcionalmente substituída com 1ou mais substituintes tais como halogêneo, alquila, alcóxi, hidróxi, arila, ari-lóxi, arilalquila, cicloalquila, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acila, arilcarbo-nilamino, amino, nitro, ciano, tiol e/ou alquiltio e/ou qualquer um dos substitu-intes incluídos na definição de "alquila substituída". Por exemplo,
<formula>formula see original document page 22</formula>
e outras mais.
A não ser que de outra maneira indicada, o termo "alquenila"como aqui usado por si mesmo ou como parte de um outro grupo se refereaos radicais de cadeia reta ou ramificada de 2 a 20 carbonos, preferivelmen-te de 2 a 12 carbonos, e mais preferivelmente de 2 a 8 carbonos na cadeianormal, que incluem uma ou mais ligações duplas na cadeia normal, taiscomo vinila, 2-propenila, 3-butenila, 2-butenila, 4-pentenila, 3-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 2-heptenila, 3-heptenila, 4-heptenila, 3-octenila, 3-nonenila, 4-decenila, 3-undecenila, 4-dodecenila, 4,8,12-tetradecatrienila, eoutras mais. "Alquenila substituída" inclui um grupo de alquenila opcional-mente substituída com um ou mais substituintes, tais como os substituintesincluídos acima na definição de "alquila substituída" e "cicloalquila substituí-da".
A não ser que de outra maneira indicada, o termo "alquinila" co-mo aqui usado pode si mesmo ou como parte de outro grupo se refere aosradicais de cadeia reta ou ramificada de 2 a 20 carbonos, preferivelmente de2 a 12 carbonos e mais preferivelmente de 2 a 8 carbonos na cadeia normal,que incluem uma ou mais ligações triplas na cadeia normal, tal como 2-propinila, 3-butinila, 2-butinila, 4-pentinila, 3-pentinila, 2-hexinila, 3-hexinila,2-heptinila, 3-heptinila, 4-heptinila, 3-octinila, 3-noninila, 4-decinila, 3-unde-cinila, 4-dodecinila e similares, "alquinila substituída" inclui um grupo de al-quinila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, tais comoos substituintes incluídos acima na definição de "alquila substituída" e "ciclo-alquila substituída".
Os termos "arilalquila", "arilalquenila" e "arilalquinila" como usa-dos isoladamente ou como parte de um outro grupo se referem aos gruposde alquila, alquenila e alquinila como descritos acima tendo um substituintede arila. Exemplos representativos de arilalquila incluem, mas não são limi-tados a eles, benzila, 2-feniletila, 3-fenilpropila, fenetila, benzidrila e naftilme-tila e similares. "Arilalquila substituída" inclui grupos de arilalquila em que aparte arila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, taiscomo os substituintes incluídos acima na definição de "alquila substituída" e"cicloalquila substituída".
Os termos "arilalquila", "arilalquenila" e "arilalquinila" como usa-dos isoladamente ou como parte de um outro grupo se referem aos gruposde alquila, alquenila e alquinila como descrito acima tendo um substituinte dearila. Exemplos representativos de arilalquila incluem, mas não são limitadosa eles, benzila, 2-feniletila, 3-fenilpropila, fenetila, benzidrila e naftilmetila esimilares. "Arilalquila substituída" inclui grupos de arilalquila em que a partearila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, tais como ossubstituintes incluídos acima na definição de "alquila substituída" e "cicloal-quila substituída".
O termo "halogêneo" ou "halo" como aqui usada isoladamenteou como parte de outro grupo se refere à cloro, bromo, flúor e iodo.
Os termos "alquila halogenada", "alquenila halogenada" e "alqui-nila" como aqui usados isoladamente ou como parte de outro grupo se refereà "alquila", "alquenila" e "alquinila" que são substituídos por um ou mais á-tomos selecionados de flúor, cloro, bromo, flúor e iodo.
A não ser que de outra maneira indicada, o termo "arila" ou "Ar"como aqui empregado isoladamente ou como parte de outro grupo se refereaos grupos aromáticos monocíclicos e policíclicos contendo de 6 a 10 car-bono na porção de anel (tal como fenila ou naftila incluindo 1-naftila e 2-naftila) e pode opcionalmente incluir de um a três anéis adicionais fundidos aum anel carbocíclico ou um anel heterocíclico (tal como anéis de arila, ciclo-alquila, heteroarila ou cicloeteroalquila).
"Arila substituída" inclui um grupo de arila opcionalmente substi-tuída com um ou mais grupos funcionais, tais como halo, haloalquila, alquila,haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alquenila, trifluormetila, trifluorometóxi, alquini-Ia, cicloalquil-alquila, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, arila, heteroari-la, arilalquila, arilóxi, ariloxialquila, arilalcóxi, alcoxicarbonila, arilcarbonila,arilalquenila, aminocarbonilarila, ariltio, arilsulfinila, arilazo, heteroarilalquila,heteroarilalquenila, heteroarileteroarila, heteroarilóxi, hidróxi, nitro, ciano,amino, amino substituído em que o amino inclui 1 ou 2 substituintes (que sãoalquila, arila ou qualquer um dos outros compostos de arila mencionadosnas definições), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquila, alcoxiariltio,alquilcarbonila, arilcarbonila, alquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, alco-xicarbonila, aminocarbonila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alquilcarbonila-mino, arilcarbonilamino, arilsulfinila, arilsulfinilalquila, arilsulfonilamino ou a-rilsulfonaminocarbonila e/ou qualquer um dos substituintes de alquila aquidemonstrado.
A não ser que de outra maneira indicada, o termo "heterocíclico"ou "heterociclo", como aqui usado, representa um sistema de anel monocí-clico de 5 a 10 membros estável não substituído ou substituído que pode sersaturado ou insaturado, e que consiste em átomos de carbono e de um aquatro heteroátomos selecionados de N, O ou S, e em que os heteroátomosde nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados, e o heteroátomode nitrogênio pode opcionalmente ser quaternizado. O anel heterocíclico po-de ser ligado em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono o que resultana criação de uma estrutura estável. Exemplos de tais grupos heterocíclicosincluem, mas não são limitados a eles, piperidinila, piperazinila, oxopiperazi-nila, oxopiperidinila, oxopirrolidinila, oxoazepinila, azepinila, pirrolila, pirrolidi-nila, furanila, tienila, pirazolila, pirazolidinila, imidazolila, imidazolinila, imida-zolidinila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, oxazolila, oxazolidinila,isooxazolila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, tia-diazolila, tetraidropiranila, tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, sulfona detiamorfolinila e oxadiazolila. O termo "heterocíclico aromático" como aquiusado isoladamente ou como parte de outro grupo se refere a um anel aro-mático de 5 ou 7 membros que inclui 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos tais comonitrogênio, oxigênio ou enxofre e tais anéis fundidos a um anel de arila, ci-cloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila (por exemplo, benzotiofenila, in-dolila), e inclui possíveis N-óxidos. "Heteroarila substituído" inclui um grupode heteroarila opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, tais comoos substituintes incluídos acima na definição de "alquila substituída" e "ciclo-alquila substituída". Exemplos de grupos de heteroarila incluem os que se-guem:
<formula>formula see original document page 25</formula>
e similares.
Exemplo 1
4-isotiocianato-2-trifluormetilbenzonitrila, (1 a)
4-Amino-2-trifluormetilbenzonitrila, (2,23 g, 12 mmoles) foi adi-cionada em porções durante 15 minutos na mistura heterogênea bem agita-da de tiofosgênio (1 ml, 13 mmoles) em água (22 ml) na temperatura ambi-ente. A agitação continuou durante um adicional de 1 h. O meio de reaçãofoi extraído com clorofórmio (3x15 ml). A fase orgânica combinada foi se-cada por MgS04 e evaporada para secura sob pressão reduzida para produ-zir o produto desejado, 4-isotiocianato-2-trifluormetilbenzonitrila, (1a), comosólido amarronzado e foi usado como tal para a próxima etapa (2,72 g, 11,9mmol, 99%).
Exemplo 2
2-1). Ester terc-butílico de ácido (4-aminofenil)carbâmico, (2a)
Um solução aquosa de carbonato de potássio (1,52 g, 11 mmolsem 5 ml de água) foi adicionada à uma solução de 1,4-diaminobenzeno(3,24 g, 30 mmoles) em THF (30 ml) e DMF (10 ml). A esta mistura foi adi-cionado pirocarbonato de di-terc-butila, Boc20 (2,18 g, 10 mmoles), por gote-jamento durante 0,5 h. A mistura de reação foi agitada durante um adicionalde 4 h na temperatura ambiente. A mistura foi depois despejada em águagelada (40 ml) e extraída com clorofórmio (3 x 50 ml). A fase orgânica com-binada foi secada por MgS04 e concentrada para produzir um resíduo mar-rom que foi submetido à cromatografia instantânea (diclorometano/acetona,4:1) para proporcionar éster terc-butílico de ácido (4-aminofenil)carbâmico,(2a) como um sólido amarelo (1,98 g, 9,5 mmol, 95%) (rendimento com baseem Boc20).
2-2). Éster terc-butílico de ácido {4-[(1-ciano-1-metiletil) ami-no]fenil}carbâmico, 2b
A mistura de 2a (0,83 g, 4 mmoles), cianoidrina de acetona (4ml) e MgS04 (2 g) foi aquecida para 80°C e agitada durante 2,5 h. Após es-friamento para a temperatura ambiente, o composto 2b foi cristalizado emágua (30 ml). O sólido foi filtrado e secado para produzir éster terc-butílicode ácido {4-[(1-ciano-1-metiletil)amino]fenil}carbâmico, 2b (1,08 g, 3,9 mmols,98%).
2-3). Éster terc-butílico de ácido {4-[3-(4-ciano-3-trifluorme-tilfenil)-4-imino-5,5-dimetil-2-tioxo-imidazolidin-1 -il]fenil}carbâmico, (2c)
Trietilamina (0,202 g, 2 mmoles) foi adicionada a uma soluçãode 1a (0,456 g, 2 mmoles) e 2b (0,57 g, 2 mmoles) em THF seco (5 ml). Amistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 15 h e de-pois concentrada para produzir um resíduo escuro que foi submetido à cro-matografia instantânea (éter etílico/acetona, 97:3) para proporcionar ésterterc-butílico de ácido {4-[3-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-4-imino-5,5-dimetil-2-tioxo-imidazolidin-1-il]fenil}carbâmico, (2c) (0,15 g, 0,3 mmol, 15%).
2-4). 4-[3-(4-aminofenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluormetilbenzonitrila, 2d, [RD9]
A mistura de 2c (0,15 g, 0,3 mmol) em HCI aq, 3N. (1 ml) e me-tanol (4 ml) foi aquecida em refluxo durante 2 h. Após ser esfriada para atemperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água gelada(5 ml) e extraído com diclorometano (8 ml). A camada orgânica foi secadapor MgS04, concentrada e cromatografada (diclorometano/acetona, 9:1) pa-ra produzir 4-[3-(4-aminofenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-tri-fluormetilbenzonitrila, 2d, [RD9] (0,118 g, 0,29 mmol, 97%) como um sólidoamarelo.
<formula>formula see original document page 27</formula>
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,54 (s, 6H), 6,73 - 6,75 (m, 2H),7,00 - 7,03 (m, 2H), 8,02 (dd, Ji = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,8Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) ô 22,7, 66,2,109,1, 114,3, 114,9, 120,4, 122,0 (q, J = 272,5 Hz), 127,0 (q, J = 4,9 Hz),130,4, 132,5 (q, J = 33,0 Hz), 133,4, 135,6, 138,5, 149,2, 175,3, 180,4.
2-5). 4-[3-(4-azidofenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1 -il]-2-trifluormetilbenzonitrila, 2e, [RD10]
Uma solução aquosa de ácido sulfúrico (25% em peso, 1 ml) foiadicionada à uma solução de 2d (0,10 g, 0,25 mmol) em acetona (1 ml) a -5°C. Uma solução aquosa de NaN02 (0,024 g, 0,35 mmol, em 0,5 ml de á-gua) foi adicionada lentamente na mistura acima durante 0,1 h. A mistura dereação foi deixada se agitar em -5°C durante um adicional de 1 h e depoisuma solução aquosa de NaN3 (0,02 g, 0,3 mmol em 0,3 ml de água) foi adi-cionada por gotejamento. Após a conclusão da adição, o meio de reação foiaquecido para a temperatura ambiente e agitada durante um adicional de3 h. O produto foi extraído com diclorometano (3x5 ml). A camada orgânicacombinada foi secada por MgS04, concentrada e cromatografada (dicloro-metano) para produzir 4-[3-(4-azidofenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazo-lidin-1-il]-2-trifluormetilbenzonitrila, 2e, [RD10] (0,08 g, 0,18 mmol, 72%) co-mo um sólido amarelado.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,54 (s, 6H), 7,17 - 7,20 (m, 2H),7,27 - 7,30 (m, 2H), 7,84 (dd, Ji = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) 5 23,7, 66,4,10,1, 114,8, 120,4, 122,1 (q, J = 272,5 Hz), 127,0 (q, J = 4,7 Hz), 131,1,131,5, 132,3, 133,3 (q, J = 33,0 Hz), 135,3, 137,1, 141,7, 174,8, 180,1. MSpara CigH13F3N6OS, calculado 430,4, observado 430,1.
Exemplo 3
3-1). 2-(4-hidroxifenilamino)-2-metilpropanonitrila, 3a
Uma mistura de 4-aminofenol (1,09 g, 10 mmoles), acetona cia-noidrina (10 ml) e MgS04 (2 g) foi aquecida para 80°C e agitada durante 4 h.
Após concentração do meio sob vácuo, o composto 3a foi cristalizado a par-tir da água (20 ml). O sólido foi filtrado e secado para produzir 2-(4-hidro-xifenilamino)-2-metilpropanonitrila, 3a (1,69 g, 9,6 mmol, 96%).
3-2). 4-[3-(4-hidroxifenil)-5-imino-4,4-dimetil-2-tioxoimidazolidin-1 -il]-2-trifluormetilbenzonitrila, 3b
Trietilamina (0,101 g, 1 mmol) foi adicionada à uma solução de1a (0,456 g, 2 mmoles) e 3a (0,352 g, 2 mmoles) em THF seco (5 ml). A mis-tura de reação foi agitada em 0°C durante 48 h e depois concentrada paraproduzir um resíduo escuro que foi submetido à cromatografia instantânea(diclorometano/acetona, 85:15) para proporcionar 4-[3-(4-hidroxifenil)-5-imino-4,4-dimetil-2-tioxoimidazolidin-1 -il]-2-trifluormetilbenzonitrila, 3b (0,274g, 0,68 mmol, 34%).
3-3). 4-[3-(4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluormetilbenzonitrila, 3c, [RD8]
Uma mistura de 3b (0,202 g, 0,5 mmol) em HCI aq., 2N (2 ml) emetanol (5 ml) foi aquecida em refluxo durante 2 h. Após ser esfriada para atemperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água gelada(10 ml) e extraída com acetato de etila (10 ml). A camada orgânica foi seca-da por MgS04, concentrada e cromatografada (diclorometano/acetona, 9:1)para produzir 4-[3-(4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1 -il]-2-trifluormetilbenzonitrila, 3c, [RD8] (0,198 g, 0,49 mmol, 98%) como um póbranco.
<formula>formula see original document page 29</formula>
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 1,57 (s, 6H), 6,26 (s, OH), 6,90 -6,93 (m, 2H), 7,11 - 7,14 (m, 2H), 7,84 (dd, J, = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H),7,95 - 7,98 (m, 2H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) Ô 23,6, 66,5, 109,9, 114,9,115,7, 116,8, 121,9 (q, J = 272,7 Hz), 127,2 (q, J = 4,7 Hz), 130,6, 132,3,133,5 (q, J = 33,2 Hz), 135,3, 137,2, 157,0, 175,3, 180,2.
Exemplo 4
Ester 4-[3-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1 -il]fenílico de ácido cloroacético, 4a, [RD13]
Cloreto de cloroacetila (0,045 g, 0,4 mmol) foi adicionado a umamistura de 3c (0,101g, 0,25 mmol) e trietilamina (0,041 g, 0,41 mmol) emTHF seco (1,5 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante4 h. Cloridreto de trietilamina foi extraído por filtração. O filtrado foi concen-trado e cromatografado (diclorometano/acetona, 95:5) para produzir 84% deéster 4-[3-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-iljfenílico de ácido cloroacético, 4a, [RD13] (0,101 g, 0,21 mmol) como póbranco.
1H RMN (CDCI3) 400 MHz) ô 1,58 (s, 6H), 4,32 (s, 2H), 7,33 (s,4H), 7,83 (dd, Ji = 8,3 Hz, J2 = 1,9 Hz, 1H), 7,95 - 7,97 (m, 2H); 13C RMN(CDCI3> 100 MHz) 5 23,7, 40,8, 66,5, 110,1, 114,8, 121,9 (q, J = 272,5 Hz),122,7, 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 130,9, 132,3, 132,9, 133,5 (q, J = 33,2 Hz),135,3, 137,1, 150,9, 165,5, 174,8, 180,0.
Exemplo 5
5-1 a). 2-metil-2-(4~metilfenil)aminopropanonitrila, 5a
Uma mistura de p-toluidina (1,07 g, 10 mmoles) e acetona cia-noidrina (10 ml) foi aquecida para 80°C e agitada durante 4 h. O meio foiconcentrado e secado sob vácuo para produzir 2-metil-2-(4- metilfe-nil)aminopropanonitrila, 5a (1,72g, 9,9 mmol, 99%) como sólido marrom.5-1 b). 2-metil-2-(4-metilfenil)aminopropanonitrila, 5 a
Cianureto de sódio (0,735g, 15 mmoles) foi adicionado a umamistura de p-toluidina (1,07 g, 10 mmoles) e acetona (1,16 g, 20 mmoles) em90% ácido acético (10 ml). A mistura de reação foi agitada na temperaturaambiente durante 12 h e depois acetato de etila (50 ml) foi adicionado. Acamada orgânica foi lavada com água (4 x 30 ml), secada por sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo para secura para produzir 2-metil-2-(4-metilfenil)aminopropanonitrila, 5a (1,65g, 9,5 mmol, 95%) como um sólidomarrom.
5-2). 4-[3-(4-metilfenil)-5-imino-4,4-dimetil-2-tioxoimidazolidin-1 -il]-2-trifluormetilbenzonitrila, 5b
Trietilamina (0,101 g, 1 mmol) foi adicionada à uma solução de1a (0,456 g, 2 mmoles) e 5a (0,348 g, 2 mmoles) em THF seco (3 ml). A mis-tura de reação foi agitada em 0°C durante 2 dias e depois concentrada paraproduzir um resíduo escuro que foi submetido à cromatografia instantânea(diclorometano/acetona, 95:5) para proporcionar 4-[3-(4-metilfenil)-5-imino-4,4-dimetil-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluormetilbenzonitrila, 5b (0,136 g,0,34 mmol, 17%).
5-3a). 4-[3-(4-metilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluormetilbenzonitrila, 5c
Uma mistura de 5b (0,121 g, 0,3 mmol) em HCI aq., 2N (2 ml) emetanol (5 ml) foi aquecida em refluxo durante 2 h. Após ser esfriada para atemperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água gelada(10 ml) e extraída com acetato de etila (10 ml). A camada orgânica foi seca-da por MgS04, concentrada e cromatografada (diclorometano) para produzir4-[3-(4-metilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluormetil-benzonitrila, 5c (0,118 g, 0,294 mmol, 98%) como um pó branco.
5-3b). 4-[3-(4-metilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1 -il]-2-trifluormetilbenzonitrila, 5c, [RD7]
Uma mistura de 1a (0,547 g, 2,4 mmoles) e 5a (0,348 g, 2 mmo-les) em DMF seco (0,6 ml) foi agitada durante 36 h. A esta mistura foramadicionados metanol (20 ml) e 2N HCI (5 ml). A segunda mistura foi subme-tida a refluxo durante 6 h. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, amistura de reação foi despejada em água gelada (30 ml) e extraída com ace-tato de etila (40 ml). A camada orgânica foi secada por MgS04, concentradae cromatografada (diclorometano) para produzir 4-[3-(4-metilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1 -il]-2-trifluormetilbenzonitrila, 5c, [RD7](0,596 g, 1,48 mmol, 74%) como um pó branco.
<formula>formula see original document page 31</formula>
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 8 1,61 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 7,17 -7,20 (m, 2H), 7,33 - 7,36 (m, 2H), 7,86 (dd, = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H),7,96 - 7,98 (m, 2H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) ô 21,3, 23,6, 66,4, 110,0,114,9, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,2, 130,6, 132,2,132,3, 133,4 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 137,2, 140,1, 175,1, 179,9.
Exemplo 6
6-1). 2-metil-2-fenilaminopropanonitrila, 6a
Uma mistura de aminobenzeno (0,931 g, 10 mmoles) e acetonacianoidrina (2 ml) foi aquecida em refluxo e agitada durante 20 h. Após seresfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada emacetato de etila (40 ml) e lavada com água gelada (2 x 30 ml). A camadaorgânica foi secada por MgS04, concentrada sob vácuo para secura paraproduzir 2-metil-2-fenilaminopropanonitrila, 6a (1,51 g, 9,4 mmol, 94%) comolíquido marrom pastoso.
6-2). 4-[3-fenil-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluor-metilbenzonitrila, 6b, [RD10]
Uma mistura de 1a (0,274 g, 1,2 mmol) e 6a (0,160 g, 1 mmol)em DMF seco (0,2 ml) foi agitada durante 48 h. A esta mistura foram adicio-nados metanol (10 ml) e 2N HCI (3 ml). A segunda mistura foi submetida arefluxo durante 6 h. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistu-ra de reação foi despejada em água gelada (20 ml) e extraída com acetatode etila (20 ml). A camada orgânica foi secada por MgS04, concentrada ecromatografada (diclorometano) para produzir 4-[3-fenil-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluormetilbenzonitrila, 6b, [RD10] (0,276 g, 0,71mmol, 71 %) como um pó branco.
<formula>formula see original document page 32</formula>
1H RMN (CDCI3) 400 MHz) ô 1,60 (s, 6H), 7,28 - 7,31 (m, 2H),7,50 - 7,58 (m, 3H), 7,85 (dd, Ji = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,96 - 7,99 (m,2H); 13C RMN (CDCI3) 100 MHz) ô 23,7, 66,4, 110,2, 114,8, 121,9 (q, J =272,6 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,5, 129,8, 129,9, 132,2, 133,4 (q, J =33,2 Hz), 135,1, 135,2, 137,2, 175,0, 179,9.
Exemplo 7
7-1 a). l-(4-metilfenil)aminociclobutanonitrila, 7 a
Cianureto de sódio (0,147g, 3 mmoles) foi adicionado a umamistura de p-toluidina (0,214 g, 2 mmoles) e ciclobutanona (0,21 g, 3 mmo-les) em 90% ácido acético (3 ml). A mistura de reação foi agitada na tempe-ratura ambiente durante 12 he depois 20 ml de acetato de etila foram adi-cionados. A camada orgânica foi lavada com água (3x10 ml), secada porsulfato de magnésio e concentrada sob vácuo para secura para produzir l-(4-metilfenil)aminociclobutanonitrila, 7a (0,343 g, 1,84 mmol, 92%) como umsólido marrom.
7-1 b). 1-(4-metilfenil)aminociclobutanonitrila, 7a
Cianureto de trimetilsilila (0,93 ml, 7 mmoles) foi adicionado porgotejamento a uma mistura de p-toluidina (0,535 g, 5 mmoles) e ciclobuta-nona (0,42 g, 6 mmoles). A mistura de reação foi agitada na temperaturaambiente durante 6 h e depois concentrada sob vácuo para obter um líquidomarrom que foi submetido à cromatografia (diclorometano) para produzir I-(4-metilfenil)aminociclobutanonitrila, 7a (0,912 g, 4,9 mmol, 98%) como umsólido amarelado.
7-2). 4-(8-imino-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3,4]oct-7-il)-2-trifluormetilbenzonitrila, 7b
A uma solução de 1a (2,28 g, 10 mmoles) em DMF seco (3 ml)foi adicionado progressivamente, durante 20 horas, uma solução de 7a(1,764 g, 9 mmoles) em DMF seco (3 ml) na temperatura ambiente. O meiofoi agitado durante um adicional de 4 h. Após o DMF ser evaporado, o resí-duo foi cromatografado (diclorometano/acetona, 95:5) para proporcionar 4-(8-imino-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3,4]oct-7-il)-2-trifluormetilbenzonitrila, 7b (1,937 g, 4,68 mmol, 52%).
7-3a). 4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3,4]oct-7-il)-2-trifluormetilbenzonitrala, 7c [RD37]
Uma mistura de 7b (0,041 g, 0,1 mmol) em HCI aq., 2N (3 ml) emetanol (1 ml) foi aquecida em refluxo durante 2 h. Após ser esfriada para atemperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água gelada (5ml) e extraída com acetato de etila (6 ml). A camada orgânica foi secada porMgS04, concentrada e cromatografada (diclorometano) para produzir 4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diàzaespiro[3,4]oct-7-il)-2-trifluormetilbenzo-nitrila, 4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3,4]oct-7-il)-2-trifluor-metilbenzonitrila, 7c (0,04 g, 0,096 mmol, 96%) como um pó branco.
7-3b). 4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3,4]oct-7-il)-2-trifluormetilbenzonitrila, 7c, [RD37]
Uma mistura de 1a (0,912 g, 4 mmoles) e 7a (0,558 g, 3 mmo-les) em DMF seco (0,5 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 24 h. Aesta mistura foram adicionados metanol (30 ml) e HCI aq. 2N (6 ml). A se-gunda mistura foi submetida a refluxo durante 6 h. Após ser esfriada para atemperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água gelada(50 ml) e extraída com acetato de etila (60 ml). A camada orgânica foi seca-da por MgS04, concentrada e cromatografada (diclorometano) para produzir4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3,4]oct-7-il)-2-trifluormetil-benzonitrila, 7c (0,959 g, 2,31 mmol, 77%) como um pó branco.
<formula>formula see original document page 34</formula>
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) Ô 1,62 - 1,69 (m, 1H), 2,16 - 2,22 (m,1H), 2,46 (s, 3H), 2,55 - 2,66 (m, 4H), 7,19 - 7,26 (m, 2H), 7,36 - 7,42 (m,2H), 7,86 (dd, = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,99 (d,J = 1,8 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) ô 13,7, 21,3, 31,4, 67,4, 109,9,114,9, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,5, 130,8, 132,2,132,4, 133,3 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 137,3, 140,1, 175,0, 180,0.
Exemplo 8
8-1). 1-(4-metilfenil)aminociclopentanonitrila, 8a
Cianureto de trimetilsilila (0,865 ml, 7 mmoles) foi adicionado porgotejamento a uma mistura de p-toluidina (0,535 g, 5 mmoles) e ciclopenta-nona (0,589 g, 7 mmoles). A mistura de reação foi agitada na temperaturaambiente durante 6 h e depois concentrada sob vácuo para obter um líquidomarrom que foi submetido à cromatografia (diclorometano) para produzir I-(4-metilfenil)aminociclopentanonitrila, 8a (0,981 g, 4,9 mmol, 98%) como umsólido amarelado.
8-2). 4-(4-Oxo-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3-diazaespiro[4,4]non-3-il)-2-trifluormetilbenzonitrila, 8b, [RD35]
Uma mistura de 1a (0,296 g, 1,3 mmol) e 8a (0,2 g, 1 mmol) emDMF seco (0,2 ml) foi agitada durante 48 h. A esta mistura foram adiciona-dos metanol (10 ml) e HCI aq. 2N (3 ml). A segunda mistura foi submetida arefluxo durante 6 h. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistu-ra de reação foi despejada em água gelada (20 ml) e extraída com acetatode etila (30 ml). A camada orgânica foi secada por MgS04, concentrada ecromatografada (diclorometano) para produzir 4-(4-oxo-2-tioxo-1-(4-metil-fenil)-1,3-diazaespiro[4,4]non-3-il)-2-trifluormetilbenzonitrila, 8b, [RD35] (0,3g, 0,7 mmol, 70%) como um pó branco.<formula>formula see original document page 35</formula>
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 1,47 - 1,57 (m, 2H), 1,81 - 1,92 (m,2H), 2,20 - 2,24 (m, 2H), 2,27 - 2,34 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 7,18 - 7,22 (m,2H), 7,33 - 7,36 (m, 2H), 7,86 (dd, Ji = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J =8,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 8 21,3,25,2,36,3,75,1, 110,0, 114,9, 121,9 (q, J = 272,5 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz),129,5, 130,7, 123,2, 133,0, 133,4 (q, J = 33,2 Hz), 135,1, 137,4, 140,0,176,3,180,2.
Exemplo 9
9-1). 1-(4-metilfenil)aminocicloexanenitrila, 9a
Cianureto de sódio (0,147g, 3 mmoles) foi adicionado a umamistura de p-toluidina (0,214 g, 2 mmoles) e cicloexanona (0,294 g, 3 mmo-les) em ácido acético 90% (3 ml). A mistura de reação foi agitada na tempe-ratura ambiente durante 12 h e depois 20 ml de acetato de etila foram adi-cionados. A camada orgânica foi lavada com água (3x10 ml), secada por15 sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo para secura para produzir 1-(4-metilfenil)aminocicloexanonitrila, 9a (0,398 g, 1,86 mmol, 93%) como umsólido marrom.
9-2). 4-(4-imino-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-l,3-diazaespiro[4,5]dec-3-il)-2-trifluormetilbenzonitrila, 9b
Trietilamina (0,05 g, 0,5 mmol) foi adicionada à uma solução de1a (0,228 g, 1 mmol) e 9a (0,214 g, 1 mmol) em THF seco (2 ml). A misturade reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 dias e depois concen-trada para produzir um resíduo escuro que foi submetido à cromatografia ins-tantânea (diclorometano/acetona, 95:5) para proporcionar 4-(4-imino-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3-diazaespiro[4,5]dec-3-il)-2-trifluormetilbenzonitrila, 9b (0,035 g,0,08 mmol, 8%).
9-3). 4-(4-Oxo-2-tioxo-1 -(4-metilfenil)-l,3-diazaespiro[4,5]dec-3-il)-2-trifluormetilbenzonitrila, 9c, [RD48]Uma mistura de 9b (0,035 g, 0,08 mmol) em HCI aq., 2N (1 ml) emetanol (3 ml) foi aquecida em refluxo durante 2 h. Após ser esfriada para atemperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água gelada (5ml) e extraída com acetato de etila (6 ml). A camada orgânica foi secada porMgS04, concentrada e cromatografada (diclorometano) para produzir 4-(4-Oxo-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3-diazaespiro[4,5]dec-3-il)-2-trifluormetilben-zonitrila, 9c, [RD48] (0,034 g, 0,076 mmol, 95%) como um pó branco.
<formula>formula see original document page 36</formula>
1H RMN (CDGI3, 400 MHz) 8 1,02 - 1,05 (m, 1H), 1,64 - 1,76 (m,4H), 2,03 - 2,12 (m, 5H), 2,44 (s, 3H), 7,12 - 7,15 (m, 2H), 7,33 - 7,36 (m,2H), 7,85 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (d,J = 1,8 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 8 20,7, 21,3, 24,0, 32,6, 67,4,109,9, 114,9, 122,0 (q, J = 272,5 Hz), 127,3 (q, J = 4,6 Hz), 130,0, 130,5,132,0, 132,5, 133,3 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 137,3, 140,1, 174,1, 180,1.
Exemplo 10
10-1). l-(4-metilfenil)aminocicloexanonitrila, 10a
Cianureto de sódio (0,147g, 3 mmoles) foi adicionado a umamistura de p-toluidina (0,214 g, 2 mmoles) e cicloeptanona (0,337 g, 3 mmo-les) em ácido acético 90% (3 ml). A mistura de reação foi agitada na tempe-ratura ambiente durante 12 h e depois 20 ml de acetato de etila foram adi-cionados. A camada orgânica foi lavada com água (3x10 ml), secada porsulfato de magnésio e concentrada sob vácuo para secura para produzir l-(4-metilfenil)aminocicloexanonitrila, 10a (0,438 g, 1,92 mmol, 96%) como umsólido marrom.
10-2). 4-(4-imino-2-tioxo-1 -(4-metilfenil)-l,3-diazaespiro[4,5] un-dec-3-il)-2-trif luormetilbenzonitrila, 10b
Trietilamina (0,05 g, 0,5 mmol) foi adicionada a uma solução de1a (0,228 g, 1 mmol) e 9a (0,228 g, 1 mmol) em THF seco (2 ml). A misturade reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 dias e depois con-centrada para produzir um resíduo escuro que foi submetido à cromatografiainstantânea (diclorometano/acetona, 95:5) para proporcionar 4-(4-imino-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3-diazaespiro[4,5]undec-3-il)-2-trifluormetilbenzonitrila,10b (0,036 g, 0,08 mmol, 8%).
10-3). 4-(4-oxo-2-tioxo-1 -(4-metilfenil)-1,3-diazaespiro[4,5]undec-3-il)-2-trifluormetilbenzonitrila, 10c, [RD49]
Uma mistura de 9b (0,036 g, 0,08 mmol) em HCI aq., 2N (1 ml) emetanol (3 ml) foi aquecida para refluxo durante 2 h. Após ser esfriada paraa temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água gelada(5 ml) e extraída com acetato de etila (6 ml). A camada orgânica foi secadapor MgS04, concentrada e cromatografada (diclorometano) para produzir10c (0,034 g, 0,075 mmol, 94%) como um pó branco.
<formula>formula see original document page 37</formula>
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) Ô 1,24 - 134 (m, 2H), 1,37 - 1,43 (m,2H), 1,53 - 1,60 (m, 2H), 1,74 - 1,82 (m, 2H), 2,19 - 2,25 (m, 4H), 2,44 (s,3H), 7,16 - 7,19 (m, 2H), 7,32 - 7,35 (m, 2H), 7,83 (dd, = 8,2 Hz, J2 = 1,8Hz, 1H), 7,95 - 7,97 (m, 2H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 5 21,4, 22,2, 30,9,36,3, 71,1, 110,0, 11.4,9, 121,9 (q, J = 272,5 Hz), 127,2 (q, J = 4,6 Hz),129,6, 130,5, 132,3, 133,0, 133,2 (q, J = 33,2 Hz), 135,1, 137,4, 140,0,175,9, 179,7.
Exemplo 11
11-1). 1-(4-hidroxifenil)aminociclobutanonitrila, 11aCianureto de trimetilsilila (0,93 ml, 7 mmoles) foi adicionado porgotejamento a uma mistura de 4-hidroxianilina (0,545 g, 5 mmoles) e ciclobu-tanona (0,42 g, 6 mmoles). A mistura de reação foi agitada na temperaturaambiente durante 6 h e depois concentrada sob vácuo para obter um líquidomarrom que foi submetido à cromatografia (diclorometano:acetona, 98:2)para produzir 11a (0,903 g, 4,8 mmol, 96%) como um sólido amarelado.
11 -2). 4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-hidroxifenil)-5,7-diazaespiro[3,4]oct-7-il)-2-trifluormetilbenzonitrila, 11b, [RD58]
Uma mistura de 1a (0,57 g, 2,5 mmoles) e 7a (0,376 g, 2 mmo-les) em DMF seco (0,5 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 40h. A esta mistura foram adicionados metanol (30 ml) e HCI aq. (5 ml). A se-gunda mistura foi submetida a refluxo durante 6 h. Após ser esfriada para atemperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água gelada(40 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi seca-da por MgS04, concentrada e cromatografada (diclorometano: acetona,98:2) para produzir 11b (0,659 g, 1,58 mmol, 79%) como um pó branco.
<formula>formula see original document page 38</formula>
1H), 2,50 - 2,65 (m, 4H), 6,97 - 7,01 (m, 2H), 7,20 - 7,24 (m, 2H), 8,02 (dd, J1= 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H);13C RMN (Acetona-de, 100 MHz) 5 13,4, 31,3, 67,5, 108,9, 114,8, 116,1,123,5 (q, J = 271,5 Hz), 127,4 (q, J = 4,9 Hz), 131,3, 131,8 (q, J = 32,7 Hz),133,3,135,5,136,2,138,5,158,1,175,1,180,7.
Exemplo 12
12-1). 1-(4-bifenilamino)ciclobutanocarbonitrila, 12 a
Cianureto de trimetilsilila (0,2 ml, 1,5 mmol) foi adicionado porgotejamento a uma mistura de 4-bifenilamina (0,169 g, 1 mmol) e ciclobuta-nona (0,098 g, 1,4 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperaturaambiente durante 6 h e depois concentrada sob vácuo para obter um líquidomarrom que foi submetido à cromatografia (diclorometano) para produzir 12a(0,24 g, 0,97 mmol, 97%) como um sólido branco.
12-2). 4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-bifenil)-5,7-diazaespiro[3,4]oct-7-il)-2-trifluormetilbenzonitrila, 12b[RD57]
Uma mistura de 1a (0,137 g, 0,6 mmol) e 12a (0,124 g, 0,5mmol) em DMF seco (0,2 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 3dias. A esta mistura foram adicionados metanol (5 ml) e HCI aq. 2N (1 ml). Asegunda mistura foi submetida a refluxo durante 6 h. Após ser esfriada paraa temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água gelada(10 ml) e extraída com acetato de etila (15 ml). A camada orgânica foi seca-da por MgS04, concentrada e cromatografada (diclorometano) para produzir12b (0,162 g, 0,34 mmol, 68%) como um pó branco.
<formula>formula see original document page 39</formula>
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) ô 1,67 - 1,76 (m, 1H), 2,19 - 2,31 (m,1H), 2,59 - 2,74 (m, 4H), 7,40 - 7,44 (m, 3H), 7,47 - 7,53 (m, 2H), 7,64 - 7,67(m, 2H), 7,79 - 7,82 (m, 2H), 7,88 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d,J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) Ô 13,7,31,5, 67,5, 110,0, 114,9, 122,0 (q, J = 272,6 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz),127,3, 128,1, 128,7, 129,0, 130,2, 132,3, 133,5 (q, J = 33,2 Hz), 134,2,135,2, 137,2, 139,6, 142,8, 174,9, 179,9.
Exemplo 13
13-1). 1-(2-naftilamino)ciclobutanocarbonitrila, 13a
Cianureto de trimetilsilila (0,27 ml, 2 mnols) foi adicionado porgotejamento a uma mistura de 2-aminonaftaleno (0,143 g, 1 mmol) e ciclobu-tanona (0,098 g, 1,4 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperaturaambiente durante 12 h e depois concentrada sob vácuo para obter um líqui-do marrom que foi submetido à cromatografia (diclorometano) para produzir13a (0,209 g, 0,94 mmol, 94%) como um sólido amarelo.
13-2). 4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-bifenil)-5,7-diazaespiro[3,4]oct-7-il)-2-trifluormetilbenzonitrila, 12b, [RD85]
Uma mistura de 1a (0,137 g, 0,6 mmol) e 13a (0,111 g, 0,5mmol) em DMF seco (0,2 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 3dias. A esta mistura foram adicionados metanol (5 ml) e HCI aq. (1 ml). Asegunda mistura foi submetida a refluxo durante 6 h. Após ser esfriada paraa temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água gelada(10 ml) e extraída com acetato de etila (15 ml). A camada orgânica foi seca-da por MgS04, concentrada e cromatografada (diclorometano) para produzir12b (0,146 g, 0,325 mmol, 65%) como um pó branco.
<formula>formula see original document page 40</formula>
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 158 - 1,68 (m, 1H), 2,17 - 2,29 (m,1H), 2,61 - 2,75 (m, 4H), 7,40 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,58 - 7,65(m, 2H), 7,86 - 8,00 (m, 5H), 8,04 (J = 1,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H);13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 5 13,7, 31,6, 67,7, 110,0, 114,9, 122,0 (q, J =272,6 Hz), 126,8, 127,1 (q, J = 4,8 Hz), 127,2, 127,7, 128,0, 128,3, 129,1,130,2, 132,2, 132,5, 133,4, 133,5 (q, J = 33,1 Hz), 133,6, 135,2, 137,2,175,0, 180,1.
Exemplo 14
14-1). 2-(4-metil-2-piridinamino)-2-metilpropanonitrila, 14 a
Cianureto de trimetilsilila (0,27 ml, 2 mmoles) foi adicionado porgotejamento a uma mistura de 2-amino-4-metilpiridina (0,108 g, 1 mmol) eacetona (0,58 g, 10 mmoles). A mistura de reação foi agitada na temperaturaambiente durante 6 dias e depois concentrada sob vácuo para obter um lí-quido marrom que foi submetido à cromatografia (diclorometano: acetona,60:40) para produzir 14a (0,133 g, 0,76 mmol, 76%) como um sólido branco.
14-2). 4-[4,4-dimetil-3-(4-metilpiridin-2-il)-5-oxo-2-tioxoimidazoli-din-1-il]-2-trifluormetilbenzonitrila, 14b, [RD83]
Uma mistura de 1a (0,91 g, 0,4 mmol) e 14a (0,053 g, 0,3 mmol)em DMF seco (0,2 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 6 dias. Aesta mistura foram adicionados metanol (5 ml) e HCI aq. (1 ml). A segundamistura foi submetida a refluxo durante 5 h. Após ser esfriada para a tempe-ratura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água gelada (10 ml)e extraída com acetato de etila (15 ml). A camada orgânica foi secada porMgS04, concentrada e cromatografada (diclorometano) para produzir 14b(0,07 g, 0,174 mmol, 58%) pomo um pó branco.<formula>formula see original document page 41</formula>
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 1,70 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 7,19 (d,J = 4,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 0,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, ^ = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz,1H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,0 Hz,1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) ô 21,1, 24,1, 67,1, 110,2, 114,8, 121,9 (q, J= 272,6 Hz), 124,4, 125,1, 127,3 (q, J = 4,8 Hz), 132,4, 133,5 (q, J = 33,2Hz), 135,3, 137,1, 149,2, 149,5, 150,0, 175,2, 179,0.
Exemplo 15
15-1). 2-(2-piridinamino)-2-metilpropanenitrila, 15 a
Cianureto de trimetilsilila (0,27 ml, 2 mmoles) foi adicionado porgotejamento a uma mistura de 2-aminopiridina (0,094 g, 1 mmol) e acetona(0,58 g, 10 mmoles). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambien-te durante 6 dias e depois concentrada sob vácuo para obter um líquido mar-rom que foi submetido à cromatografia (diclorometano: acetona, 60:40) paraproduzir 15a (0,131 g, 0,81 mmol, 81%) como um sólido branco.
15-2). 4-[4,4-dimetil-3-(4-piridin-2-il)-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1 -il]-2-trifluormetilbenzonitrila, 15b, [RD82]
Uma mistura de 1a (0,91 g, 0,4 mmol) e 15a (0,048 g, 0,3 mmol)em DMF seco (0,3 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 10 dias.A esta mistura foram adicionados metanol (5 ml) e HCI aq. (1 ml). A segundamistura foi submetida a refluxo durante 5 h. Após ser esfriada para a tempe-ratura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água gelada (10 ml)e extraída com acetato de etila (15 ml). A camada orgânica foi secada porMgS04, concentrada e cromatografada (diclorometano) para produzir 15b(0,059 g, 0,153 mmol, 51%) como um pó branco.
<formula>formula see original document page 41</formula>
H RMN (CDCI3, 400 MHz) Ô 1,73 (s, 6H), 7,38 (dd, = 7,3 Hz,J2 = 5,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, Ji = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz,1H), 7,95 (td, Ji = 7,8 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,98 (d,J = 8,2 Hz, 1H), 8,62 (dd, Ji = 4,7 Hz, J2 = 1,3 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100MHz) 5 24,2, 67,1, 110,3, 114,8, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 123,7, 123,8, 127,3(q, J = 4,8 Hz), 132,4, 133,6 (q, J = 33,2 Hz), 135,3, 137,1, 138,2, 149,5,149,6, 175,1, 179,0.
Exemplo 16
16-1). 1 -(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-ciclobutanocarbonitrila, 16aCianureto de trimetilsilila (0,532 ml, 4,0 mmoles) foi adicionadopor gotejamento à mistura de 3-amino-5- metilpirazol (0,194 g, 2,0 mmoles)e ciclobutanona (0,154 g, 2,2 mmoles). A mistura de reação foi agitada natemperatura ambiente durante 40 h e depois concentrada sob vácuo paraobter um líquido escuro que foi submetido à cromatografia (diclorometano)para produzir 16a (0,267 g, 1,52 mmol, 76%) como um pó esbranquiçado.
16-2). 4-[5-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diaza-espi-ro[3,4]oct-7-il]-2-trifluormetil-benzonitrila, 16b, [RD84J
Uma mistura de 1a (0,0684 g, 0,3 mmol) e 16a (0,053 g, 0,3mmol) em DMF seco (0,2 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 4dias. A esta mistura foram adicionados metanol (10 ml) e HCI aq. 2N (2 ml).
A segunda mistura foi submetida a refluxo durante 5 h. Após ser esfriadapara a temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em águagelada (30 ml) e extraída com acetato de etila (30 ml). A camada orgânica foisecada por MgS04, concentrada e cromatografada (diclorometano: acetona,97:3) para produzir 16b (0,0826 g, 0,2 mmol, 67%) como um pó branco.
<formula>formula see original document page 42</formula>
1H RMN (acetona d6, 400 MHz) ô Ô 1,66 - 1,76 (m, 1H), 2,00 -2,07 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,56 - 2,63 (m, 2H), 2,85 - 2,93 (m, 2H), 8,04 (dd,Ji = 8,2 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz,1H), 11,99 (s, 1H); 13C RMN (acetona d6, 100 MHz) ô 10,2, 13,1, 31,1, 67,4,102,5, 109,1, 114,8, 122,5 (q, J = 271,4 Hz), 127,8 (q, J = 4,8 Hz), 131,9 (q,J = 33,6 Hz), 133,6, 135,6, 138,4, 139,9, 145,0, 175,0, 179,6.
Exemplo 17
4-[3-(4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-2,5-ditioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluormetilbenzonitrila, 17a, [RD59]
Uma mistura de 3c (0,081 g, 0,2 mmol) e reagente de Lawesson(0,097 g, 0,24 mmol) em tolueno (3 ml) foi aquecida em refluxo durante 15 h.Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi des-pejada em água gelada (10 ml) e extraída com acetato de etila (10 ml). Acamada orgânica foi secada por MgS04, concentrada e cromatografada (di-clorometano:pentano, 9:1) para produzir 17a (0,0185 g, 0,044 mmol, 22%)como um pó branco.
<formula>formula see original document page 43</formula>
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) ô 1,65 (s, 6H), 6,95 - 6,97 (m, 2H),7,15 - 7,18 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98(dd, Ji = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) ô 27,9, 77,8,110,9, 114,7, 116,7, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 128,1 (q, J = 4,8 Hz), 129,1,130,7, 133,3, 133,5 (q, J = 33,2 Hz), 135,5, 140,3, 156,8, 179,9, 207,9.
Exemplo 18
4-[3-(4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-tri-fluormetilbenzonitrila, 18a, [RD60]
Peróxido de hidrogênio, 30% (3 ml, 26 mmoles) foi adicionadopor gotejamento à uma solução de 3c (0,121 g, 0,4 mmol) em ácido acéticoglacial (3 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 12 h edepois 20 ml de acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foilavada com água (3x15 ml), secada por sulfato de magnésio, concentrada ecromatografada (diclorometano) para produzir 18a (0,102 g, 0,261 mmol,87%) como um pó branco.<formula>formula see original document page 44</formula>
1H RMN (CDCIà, 400 MHz) 5 1,52 (s, 6H), 6,70 - 6,73 (m, 2H),7,01 - 7,04 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,8Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) ô 23,7, 63,7,108.4, 115,0, 116,7, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 123,5 (q, J = 4,8 Hz), 124,0,128.5, 130,5, 133,6 (q, J = 33,2 Hz), 135,5, 136,2, 153,4, 157,2, 174,5.
Exemplo 19
19-1). 3-flúor-2-metil-2-(4-metilfenil)aminopropionitrila, 19 a
Cianureto de trimetilsilila (0,146 ml, 1,1 mmol) foi adicionado porgotejamento à mistura de p-toluidina (0,107 g, 1 mmol) e fluoracetona (0,082g, 1,1 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente du-rante 12 h e depois concentrada sob vácuo para obter um líquido marromque foi submetido à cromatografia (diclorometano) para produzir 19a (0,179g, 0,93 mmol, 93%) como um sólido amarelado.
19-2). 4-(4-fluormetil-4-metil-5-oxo-2-tioxo-3-(4-metilfenil)imida-zolidin-1-il)-2-trifluormetilbenzonitrila, 19b, [RD68]
Uma mistura de 1a (0,16 g, 0,7 mmol) e 19a (0,096 g, 0,5 mmol)em DMF seco (0,3 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 48 h. Aesta mistura foram adicionados metanol (10 ml) e HCI aq. 2N (2 ml). A se-gunda mistura foi submetida a refluxo durante 6 h. Após ser esfriada para atemperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água gelada(30 ml) e extraída com acetato de etila (30 ml). A camada orgânica foi seca-da por MgS04, concentrada e cromatografada (diclorometano) para produzir19b (0,168 g, 0,4 mmol, 80%) como um pó branco.
<formula>formula see original document page 44</formula>
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 1,49 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 4,35 (dd,J1 = 47,2 Hz, J2 = 10,0 Hz, 1H), 4,71 (dd, ^ = 45,2 Hz, J2 = 10 Hz, 1H), 122 -126 (m, 2H), 7,35 - 7,39 (m, 2H), 7,82 (dd, = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,93(d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) ô17,0 (d, J = 4,6 Hz), 21,3, 69,3 (d, J = 18,3 Hz), 81,9 (d, J = 179,5 Hz), 109,9,114,8, 121,8 (q, J = 272,6 Hz), 127,2 (q, J = 4,7 Hz), 129,3, 130,9, 131,6,132,3, 133,3 (q, J = 33,2 Hz), 135,3, 137,0, 140,5, 174,1, 181,4; 19F RMN(CDCI3, 376 MHz) 5 -62,5, 110,9.
Exemplo 20
20-1). 2-metil-2-(4-trifluormetilfenil)aminopropanonitrila, 20a
Uma mistura de 4-trifluormetilanilina (1,61 g, 10 mmoles), aceto-na cianoidrina (5 ml) e sulfato de magnésio (2 g) foi aquecida para 80°C eagitada durante 12 h. Ao meio foi adicionado acetato de etila (50 ml) e de-pois lavado com água (3 x 30 ml). A camada orgânica foi secada por MgS04e concentrada sob vácuo para secura para produzir 20a (2,166 g, 9,5 mmol,95%) como sólido marrom.
20-2). 4-(4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-3-(4-trifluormetilfenil)imidazo-lidin-1-il)-2-trifluormetilbenzonitrila, 20b, [RD66]
Uma mistura de 1a (0,114 g, 0,5 mmol) e 20a (0,092 g, 0,4mmol) em DMF seco (0,3 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante48 h. A esta mistura foram adicionado metanol (10 ml) e HCI aq. (3 ml). Asegunda mistura foi submetida a refluxo durante 6 h. Após ser esfriada paraa temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água gelada(20 ml) e extraída com acetato de etila (20 ml). A camada orgânica foi seca-da por MgSCv, concentrada e cromatografada (diclorometano) para produzir20b (0,117 g, 0,256 mmol, 64%) como um pó branco.
<formula>formula see original document page 45</formula>
H' RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 1,61 (s, 6H), 7,45 - 7,49 (m, 2H),7,80 - 7,83 (m, 2H), 7,85 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) ô 23,8, 66,6,110,3, 114,8, 121,8 (q, J = 272,6 Hz), 123,5 (q, J = 271,1 Hz), 127,0 (q, J =4,6 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 130,3, 131,9 (q, J = 32,9 Hz), 132,2, 133,5 (q,J = 33,3 Hz), 135,3, 136,9, 138,4, 174,6, 179,9.
Exemplo 21
21 -1). 3-cloro-2-clorometil-2-(4-metilfenil)aminopropanonitrila, 21 aCianureto de trimetilsilila (0,27 ml, 2 mmoles) foi adicionado porgotejamento a uma mistura de p-toluidina (0,107 g, 1 mmol) e 1,3-diclo-roacetona (0,254 g, 2 mmoles). A mistura de reação foi aquecida para 80°Ce agitada durante 6 h. À mistura foi adicionado 20 ml de acetato de etila edepois lavado com água (2 x 20 ml). A camada orgânica foi secada por Mg-S04, concentrada e cromatografada (diclorometano) para produzir 21a(0,192 g, 0,79 mmol, 79%) como um pó marrom.
21-2). 4-(4,4-bisclorometil-5-oxo-2-tioxo-3-(4-metilfenil)imidazoli-din-1-il)-2-trifluormetilbenzonitrila, 21b, [RD67]
Uma mistura de 1a (0,16 g, 0,7 mmol) e 21a (0,122 g, 0,5 mmol)em DMF seco (0,5 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 10 dias.
A esta mistura foram adicionados metanol (10 ml) e HCI aq. 2N (2 ml). A se-gunda mistura foi submetida a refluxo durante 6 h. Após ser esfriada para atemperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água gelada(20 ml) e extraída com acetato de etila (30 ml). A camada orgânica foi seca-da por MgS04, concentrada e cromatografada (diclorometano) para produzir21b (0,09 g, 0,19 mmol, 38%) como um pó branco.
<formula>formula see original document page 46</formula>
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) ô 2,44 (s, 3H), 3,54 (d, J = 11,8 Hz,2H), 3,93 (d, J = 11,8 Hz, 2.H), 7,37 - 7,40 (m, 2H), 7,48 - 7,51 (m, 2H), 7,79(dd, Jt = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) ô 21,4, 42,8, 74,3, 110,7, 114,7, 121,7(q, J = 272,6 Hz), 127,2 (q, J = 4,7 Hz), 128,8, 131,0, 131,1, 132,4, 133,8 (q,J = 33,2 Hz), 135,5, 136,9, 140,9, 169,5, 182,5.
Exemplo 22
22-1). 1-(4-metilfenil)aminocicloexanonitrila, 22a
Cianureto de sódio (0,245 g, 5 mmoles) foi adicionado a umamistura de ácido antranílico (0,411 g, 3 mmoles) e acetona (1 ml, 13,6 mmo-les) em ácido acético 90% (3 ml). A mistura de reação foi agitada na tempe-ratura ambiente durante 12 h e depois 50 ml de acetato de etila foram adi-cionados. A camada orgânica foi lavada com salmoura (3 x 30 ml). A cama-da orgânica foi secada por sulfato de magnésio, concentrada e cromatogra-fada (diclorometano: acetona, 90:10) para produzir 22a (0,551 g, 2,7 mmol,90%) como um sólido marrom.
22-2). Ácido 2-[3-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]benzóico, 22b, [RD65]
Uma mistura de 1a (0,114 g, 0, mmol) e 22a (0,103 g, 0,5 mmol)em DMF seco (0,5 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 3 dias. Aesta mistura foram adicionados metanol (10 ml) e HCI aq. 2N, (3 ml). A se-gunda mistura foi submetida a refluxo durante 6 h. Após ser esfriada para atemperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água gelada(20 ml) e extraída com acetato de etila (30 ml). A camada orgânica foi seca-da por MgS04, concentrada e cromatografada (acetato de etila:pentano, 2:1)para produzir 22b (0,143 g, 0,33 mmol, 66%) como um pó branco.
<formula>formula see original document page 47</formula>
1H RMN (CDCI3> 400 MHz) ô 1,47 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 7,39 (d,J = 7,7 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H) 7,76 - 7,82 (m, 2H), 7,90 - 7,98 (m,2H), 8,22 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,96 (bs, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) ô20,6, 26,2, 67,6, 110,1, 114,8, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,2 (q, J = 4,7 Hz),128,9, 131,0, 130,2, 132,5, 133,2 (q, J = 33,3 Hz), 133,7, 134,7, 135,4,135,8,137,3,169,8,175,3,180,7.
Exemplo 23
23-1). 1-(2-metilfenil)aminociclobutanonitrila, 23a
Cianureto de trimetilsilila (0,66 ml, 5 mmoles) foi adicionado porgotejamento à mistura de p-toluidina (0,321 g, 3 mmoles) e ciclobutanona(0,28 g, 4 mmoles). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambientedurante 6 h e depois concentrada sob vácuo para obter um líquido marromque foi submetido à cromatografia (diclorometano) para produzir 23a (0,541 g,2,91 mmol, 97%) como um sólido amarelado.
23-2). 4-(8-oxo-6-tioxo-5-(2-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3,4]oct-7-il)-2-trifluormetilbenzonitrila, 23b, [RD71]
Uma mistura de 1a (0,114 g, 0,5 mmol) e 23a (0,093 g, 0,5mmol) em DMF seco (0,3 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 3dias. A esta mistura foram adicionados metanol (10 ml) e HCI aq. 2N, (3 ml).A segunda mistura foi submetida a refluxo durante 6 h. Após ser esfriadapara a temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em águagelada (20 ml) e extraída com acetato de etila (30 ml). A camada orgânica foisecada por MgS04, concentrada e cromatografada (diclorometano) paraproduzir 23b (0,116 g, 0,28 mmol, 56%) como um pó branco.
<formula>formula see original document page 48</formula>
1H RMN (CDCI3) 400 MHz) 5 1,63 - 1,69 (m, 1H), 2,26 (s, 3H),2,28 - 2,41 (m, 2H), 2,58 - 2,76 (m, 3H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,49(m, 3H), 7,89 (dd, ^ = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,00(d, J = 1,8 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) ô 14,2, 18,0, 30,7, 32,2,67,6, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,0 (q, J = 4,7 Hz), 127,5,129,8, 130,2, 131,9, 132,3, 133,4, 133,5 (q, J = 34,3 Hz), 135,2, 135,8,137,1,'138,0, 175,3, 178,7.
Exemplo 24
24-1). 1-aminociclopentanocarbonitrila, 24a
Amônia anídrica foi borbulhada em uma mistura de ciclopenta-nona (0,452 g) e cianureto de trimetilsilila (0,66 ml, 5 mmoles). O excesso deamônia foi submetido a refluxo por um condensador de gelo seco-acetona.
Após 1 h de refluxo, A amônia foi deixada desgassificar do meio e depois amistura remanescente foi concentrada sob vácuo para produzir 24a (0,522 g,4,75 mmol, 95%) como um líquido incolor.
24-2). 4-(4-imino-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-3-il)-2-trifluormetilbenzonitrila, 24bTrietilamina (0,101 g, 0,1 mmol) foi adicionada a uma solução de1a (0,684 g, 3 mmoles) e 24a (0,33 g, 3 mmoles) em THF seco (5 ml). A mis-tura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 5 h e depoisconcentrada para produzir um resíduo marrom que foi submetido à cromato-grafia instantânea (diclorometano/acetona, 93:7) para proporcionar 24b (0,741 g,2,19 mmol, 73%).
24-3). 4-(4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-3-il)-2-trifluorme-tilbenzonitrila, 24c, [RD77]
Uma mistura de 24b (0,741 g, 2,19 mmoles) em HCI aq., 2N (4ml) e metanol (20 ml) foi aquecida em refluxo durante 1 h. Após ser esfriadapara a temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em águagelada (20 ml) e extraída com acetato de etila (40 ml). A camada orgânica foisecada por MgS04, concentrada e cromatografada (diclorometano) paraproduzir 24c (0,72 g, 2,12 mmol, 97%) como um pó branco.
<formula>formula see original document page 49</formula>
4H), 2,26 - 2,30 (m, 2H)3 7,80 (dd, Ji = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H) 8,20 (bs, NH); 13C RMN (CDCI3, 100MHz) ô 25,3, 38,1, 71,0, 110,1, 114,8, 121,8 (q, J = 272,7 Hz), 126,8 (q, J =4,7 Hz), 131,9, 133,6 (q, J = 34,3 Hz), 135,3, 136,7, 176,1, 179,8.
Exemplo 25
[5,4,0]undec-7-eno (0,05 g, 0,33 mmol) e 4-fluoronitrobenzeno (0,056 g, 0,4mmol) em dimetilformamida (0,5 ml) foi colocada sob argônio em um tubolacrado e aquecida para 130°C durante 40 h. A mistura de reação foi despe-jada em acetato de etila (5 ml) e lavada com água (2 x 10 ml). A camadaorgânica foi secada por MgS04, concentrada e cromatografada (diclorome-tano) para produzir 25a (0,038 g, 0,084 mmol, 42%) como um pó branco.
H RMN (CDCI;
l3, 400 MHz) ô 1,86 - 190 (m, 2H), 1,96 - 2,05 (m
25). 4-[1 -(4-nitrofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-3-il]-2-trifluormetilbenzonitrila, 25a, [RD55]
Uma mistura de 25c (0,0678 g, 0,2 mmol), 1,8-Diazabiciclo<formula>formula see original document page 50</formula>
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 1,53 - 1,56 (m, 2H), 1,90 - 1,93 (m,2H), 2,14 - 2,18 (m, 2H), 2,37 - 2,40 (m, 2H), 7,54 - 7,57 (m, 2H), 7,85 (dd,= 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H),8,39 - 8,43 (m, 2H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 5 25,2, 36,5, 75,3, 110,3,114,8, 121,8 (q, J = 272,6 Hz), 125,2, 127,0 (q, J = 4,7 Hz), 131,4, 132,1,133,6 (q, J = 34,3 Hz), 135,3, 136,9, 141,7, 148,1, 175,6, 180,2.Exemplo 26
26). 4-[1 -(4-cianofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-3-il]-2-trifluormetilbenzonitrila, 26a, [RD54]
Uma mistura de 24c (0,0678 g, 0,2 mmol), 1,8-diazabiciclo [5,4,0]undec-7-eno (0,061 g, 0,4 mmol) e 4-fluorcianobenzeno (0,048 g, 0,4 mmol)em dimetilformamida (0,5 ml) foi colocada sob argônio em um tubo lacrado eaquecida para 140°C durante 5 dias. A mistura de reação foi despejada emacetato de etila (5 ml) e lavada com água (2x10 ml). A camada orgânica foisecada por MgS04, concentrada e cromatografada (diclorometano) paraproduzir 26a (0,023 g, 0,052 mmol, 26%) como um pó branco.
<formula>formula see original document page 50</formula>
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) ô 1,51 - 1,55 (m, 2H), 1,90 - 1,93 (m,2H), 2,12 - 2,16 (m, 2H), 2,33 - 2,38 (m, 2H), 7,47 - 7,50 (m, 2H), 7,81 - 7,87(m, 3H), 7,95 - 7,99 (m, 2H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 8 25,2, 36,5, 75,3,110,3, 113,9, 114,7, 117,5, 121,8 (q, J = 272,6 Hz), 127,0 (q, J = 4,8 Hz),131,2, 132,1, 133,6 (q, J = 34,3 Hz), 133,8, 135,3, 136,9, 140,0, 175,6, 180,1.
Exemplo 27
27-1). 1 -metil-4-(4-metilfenilamino)piperidina-4-carbonitrila, 27aCianureto de sódio (0,318 g, 6,5 mmoles) foi adicionado a umamistura de p-toluidina (0,535 g, 5 mmoles) e 1-metil-4-piperidinona (0,678 g,6 mmoles) em ácido acético 90% (5 ml). A mistura de reação foi agitada natemperatura ambiente durante 6 h e depois 100 ml de diclorometano foramadicionados. A camada orgânica foi lavada com uma solução de NaOH, 2N(2 x 50 ml), secada por sulfato de magnésio, concentrada e cromatografada(DCM e depois acetona) para obter 27a (0,722 g, 3,15 mmol, 63%).
27-2). 4-(4-imino-8-metil-2-tioxo-1 -(4-metilfenil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-3-il)-2-trifluormetilbenzonitrila, 27b
Trietilamina (0,02, 0,2 mmol) foi adicionada à uma solução de Ia(0,228 g, 1 mmol) e 27a (0,114 g, 0,5 mmol) em THF seco (2 ml). A misturade reação foi agitada na temperatura ambiente durante 20 h e depois con-centrada para produzir um resíduo escuro que foi submetido à cromatografiainstantânea (diclorometano/acetona, 90:10, e depois acetona) para propor-cionar 27b (0,059 g, 0,13 mmol, 26%).
27-3). 4-(8-metil-4-oxo-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3,8-triazaespiro[4,5]dec-3-il)-2-trifluormetilbenzonitrila, 27c, [RD53]
Uma mistura de 27b (0,059 g, 0,13 mmol) em HCI aq., 2N (1 ml)e metanol (3 ml) foi aquecida em refluxo durante 2 h. Após ser esfriada paraa temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água gelada(5 ml) e extraída com acetato de etila (10 ml). A camada orgânica foi secadapor MgS04, concentrada e cromatografada (diclorometano:acetona, 60:40)para produzir 27c (0,055 g, 0,012 mmol, 92%) como um pó branco.
1H RMN (Acetona-de, 400 MHz) 5 1,93 - 1,99 (m, 1H), 2,00 - 2,04(m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,24 - 2,28 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,61 - 2,72 (m, 4H),7,18 -7,20 (m, 2H), 7,32 - 7,35 (m, 2H), 8,03 (dd, Ji = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz,1H), 8,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 13C RMN (Acetona-d6)100 MHz) ô 20,3, 31,4, 45,1, 49,8, 65,1, 109,1, 114,8, 122,4 (q, J = 275,1Hz), 127,7 (q, J = 4,8 Hz), 130,0, 130,5, 131,9 (q, J = 32,6 Hz), 132,6, 133,5,135,6, 138,3, 139,4, 174,0, 180,6.
Exemplo 28
4-(8-metil-4-oxo-2-tioxo-1,3,8-triazaespiro[4,5]dec-3-il)-2-trifluor-metilbenzonitrila, 28a, [RD52]O Composto 28a foi sintetizado de acordo com o procedimentodescrito na patente US 5958936.
<formula>formula see original document page 52</formula>
1H RMN (Acetona-d6, 400 MHz) 5 1,93 - 2,00 (m, 2H), 2,09 - 2,16(m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,42 - 2,49 (m, 2H), 2,75 - 2,80 (m, 2H), 7,97 (dd, Ji =8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H),9,80 (bs, NH); 13C RMN (Acetona-d6, 100 MHz) ô 32,9, 45,4, 50,1, 62,3,109,1, 114,8, 122,4 (q, J = 271,6 Hz), 127,5 (q, J = 4,8 Hz), 131,8 (q, J =32,7 Hz), 133,2, 135,6, 135,6, 138,0, 175,2, 180,4.
Exemplo 29
4-[3-(4-hidroxibutil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluormetilbenzonitrila, RU 59063
O Composto RU 59063 foi sintetizado de acordo com o procedi-mento descrito por Teutsch et al [J. Steroid. Biochem. Molec. Biol. 1994,48(1), 111-119].
<formula>formula see original document page 52</formula>
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) ô 1,55 (s, 6H), 1,58 - 1,62 (m, 2H),1,86 - 1,89 (m, 2H), 2,25 (bs, OH), 3,65 - 3,71 (m, 4H), 7,74 (dd, J1 = 8,0 Hz,J2 = 1,8 Hz, TH), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 13C RMN(CDCI3, 100 MHz) 8 23,1, 24,7, 29,6, 43,9, 61,7, 65,2, 109,7, 114,9, 121,9 (q,J = 272,6 Hz), 127,1 (q, J = 4,8 Hz), 132,2, 133,7 (q, J = 34,3 Hz), 135,2,137,2, 175,3, 178,2.
Exemplo 30
30-1). 1-metilaminociclobutanocarbonitrila, 30a
Metilamina foi borbulhada em uma mistura refrigerada de ciclo-butanono (0,21 g, 3 mmoles) e cianureto de trimetilsilila (0,396 g, 4 mmoles)até que o volume dobrou. A mistura foi agitada 3 h e depois concentradapara secura para obter 30a (0,33 g, quantitativa).
30-2). 4-(5-metil-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]oct-7-il)-2-tri-fluormetilenzonitrila, 30b, [RD73]
Uma mistura de 1a (0,114 g, 0,5 mmol) e 30a (0,055 g, 0,5mmol) em DMF seco (0,2 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante0,5 h. A esta mistura foram adicionados 10 ml de metanol e 2 ml de 2N HCI.
A segunda mistura foi submetida a refluxo durante 2 h. Após ser esfriadapara a temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em águagelada (20 ml) e extraída com acetato de etila (30 ml). A camada orgânica foisecada por MgS04, concentrada e cromatografada (diclorometano) paraproduzir 30b (0,148 g, 0,435 mmol, 87%) como um pó branco.
<formula>formula see original document page 53</formula>
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 1,95 - 2,06 (m, 1H), 2,21 - 2,32 (m,1H), 2,58 - 2,71 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 7,77 (dd, J, = 8,2 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H),7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz)ô 13,7, 30,3, 30,4, 66,1, 109,7, 114,9, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 126,9 (q, J =4,8 Hz), 132,1, 133,2 (q, J = 34,3 Hz), 135,2, 137,3, 175,1, 178,7.
30-3). 4-(5-metil-6,8-dioxo-5,7-diazaespiro[3,4]oct-7-il)-2-trifluor-metilbenzonitrila, 30c, [RD74]
Peróxido de hidrogênio (2 ml, 30%) foi adicionado na mistura de30b (0,068 g, 0,2 mmol) em ácido acético glacial (3 ml). Após ser agitada natemperatura ambiente durante 10 h, a mistura de reação foi despejada emacetato de etila (20 ml) e depois lavada com água (2 x 20 ml). A camada or-gânica foi secada por MgS04, concentrada e cromatografada (diclorometa-no:acetona) para produzir 30c (0,057 g, 0,176 mmol, 88%) como um póbranco.<formula>formula see original document page 54</formula>
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) Ô 1,91 - 2,35 (m, 1H), 2,21 - 2,31 (m,1H), 2,50 - 2,61 (m, 4H), 3,12 (s, 3H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 (dd, J1 =8,2 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H),; 13C RMN (CDCI3, 100MHz) ô 13,9, 25,4, 29,3, 63,4, 108,1, 115,1, 121,6 (q, J = 272,6 Hz), 122,9(q, J = 4,8 Hz), 127,9, 133,5 (q, J = 34,3 Hz), 135,3, 136,5, 152,7, 174,4.
Exemplo 31
31-1). 1-metilaminociclopentanocarbonitrila, 31a
Metilamina foi borbulhada em uma mistura refrigerada de ciclo-pentanona (0,252 g, 3 mmoles) e cianureto de trimetilsilila (0,396 g, 4 mmo-les) até que o volume dobrou. A mistura foi agitada 3 h e depois concentradapara secura para obter 31a (0,372 g, quantitativa).
31-2). 4-(1 -metil-4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-3-il)-2-tri-fluormetilbenzonitrila, 31b,
Uma mistura de 1a (0,114 g, 0,5 mmol) e 31a (0,062 g, 0,5mmol) em DMF seco (0,2 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante0,5 h. A esta mistura foram adicionados 10 ml de metanol e 2 ml de 2N HCI.A segunda mistura foi submetida a refluxo durante 2 h. Após ser esfriadapara a temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em águagelada (20 ml) e extraída com acetato de etila (30 ml). A camada orgânica foisecada por MgS04, concentrada e cromatografada (diclorometano) paraproduzir 31b (0,159 g, 0,45 mmol, 90%) como um pó branco.
<formula>formula see original document page 54</formula>
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) ô 1,91 - 2,05 (m, 6H), 2,16 - 2,21 (m,2H), 3,27 (s, 3H), 7,77 (dd, ^ = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,8 Hz,1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) ô 26,4, 30,3, 35,4,73,2, 109,5, 114,9, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 126,9 (q, J = 4,8 Hz), 132,2,133,2 (q, J = 34,3 Hz), 135,2, 137,5, 176,8, 178,5.
31 -3). 4-(1 -metil-2,4-dioxo-1,3-diaza-espiro[4,4]non-3-il)-2-tri-fluormetilbenzonitrila, 31c, [RD76]
Peróxido de hidrogênio (2 ml, 30%) foi adicionado à mistura de31b (0,07 g, 0,2 mmol) em ácido acético glacial (3 ml). Após ser agitada natemperatura ambiente durante 10 h, a mistura de reação foi despejada emacetato de etila (20 ml) e depois lavada com água (2 x 20 ml). A camada or-gânica foi secada por MgS04, concentrada e cromatografada (diclorometa-no:acetona) para produzir 31c (0,057 g, 0,168 mmol, 84%) como um póbranco.
<formula>formula see original document page 55</formula>
1H RMN (CDCI3) 400 MHz) ô 1,88 - 1,99 (m, 6H), 2,12-2,17 (m,2H), 2,98 (s, 3H), 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 (dd, Ji = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz,1H), 8,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) ô 25,2, 26,5, 34,8,70,1, 108,0, 115,1, 122,0 (q, J = 272,5 Hz), 122,9 (q, J = 4,9 Hz), 127,9,133,5 (q, J = 32,9 Hz), 135,3, 136,6, 152,7, 176,1.
Exemplo 32
4-(8-metilimino-6-tioxo-5-p-tolil-5,7-diaza-espiro[3,4]oct-7-il)-2-trifluormetil-benzonitrila, 32a, [RD90]
Uma mistura de 7b (0,042 g, 0,1 mmol), DBU (0,023 g, 0,15mmol) e iodometano (0,073 g, 0,5 mmol) em DMF (0,3 ml) foi agitada duran-te 15 h na temperatura ambiente. Após DMF ser evaporado, o meio foi cro-matografada (diclorometano) para produzir 32a (0,011 g, 0,026 mmol, 26%)como pó branco.
<formula>formula see original document page 55</formula>
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 1,58 - 1,65 (m, 1H), 2,04 - 2,13 (m,1H), 2,45 (s, 3H), 2,70 - 2,77 (m, 2H), 3,06 - 3,10 (m, 2H), 3,58 (s, CH3-N,isômero principal) [2,70 (s, CH3-N, isômero secundário)], 7,20 - 7,34 (m, 4H),7,75 - 7,91 (m, 3H); (CDCI3, 100 MHz) ô 12,6, 21,4, 30,2, 33,7 (35,3 para ooutro isômero), 66,9, 109,1, 115,2, 122,1 (q, J = 272,5 Hz), 128,5 (q, J = 4,9Hz), 129,8, 130,4, 130,6, 132,8, 133,2 (q, J = 32,9 Hz), 133,5, 134,9, 139,8,157,0, 180,2.
Exemplo 33
1-[3-(4-ciano-3-trifluormetil-fenil)-5,5-dimetil-2-tioxo-1-p-tolil-imi-dazolidin-4-ilideno]-3-etil-tiouréia, 33a, [RD91]
Uma mistura de 5b (0,06 g, 0,149 mmol), etiltioisocianato (0,087 g,1 mmol) e Cul (0,01 g, 0,05 mmol) em DMF (0,1 ml) foi aquecida sob micro-ondas durante 45 minutos. Depois o meio foi lavado com salmoura e extraí-do com acetato de etila. A camada orgânica foi secada por MgS04, concen-trada e cromatografada (HPLC, coluna de alumina) para produzir 33a (0,054 g,0,108 mmol, 72%) como pó branco.
<formula>formula see original document page 56</formula>
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) ô 1,15 (t, J = 7,23 Hz, 3H), 1,70 [1,75isômero secundário] (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 3,28 - 3,39 (m, 2H) [3,15 - 3,22 (m,2H), isômero secundário], 6,50 (bs, 1H) [6,93 (bs, 1H), isômero secundário],7,14 - 7,18 (m, 2H), 7,32 - 7,35 (m, 2H), 7,77 - 7,94 (m, 3H); 13C RMN (CD-Cl3, 100 MHz) ô 13,31 (13,83 secundário), 21,3, 25,22 (24,89 secundário),40,31 (40,67 secundário), 68,1, 109,9, 114,9, 122,3 (q, J = 272,5 Hz), 127,6(q, J = 4,9 Hz), 129,1, 129,59 (129,55 secundário), 130,52 (130,57 secundá-rio), 132,27 (132,15 secundário), 132,9 (q, J = 32,9 Hz), 134,27 (134,15 se-cundário), 134,9, 135,2, 156,33 (156,06 secundário), 180,28 (180,06 secun-dário), 187,24 (186,63 secundário).
Exemplo 34
1-[7-(4-ciano-3-trifluormetil-fenil)-6-tioxo-5-p-tolil-5,7-diaza-espiro[3,4]oct-8-ilideno]-3-fenil-tiouréia, 34a, [RD92]
Uma mistura de 7b (0,021 g, 0,05 mmol) e feniltioisocianato(0,027 g, 0,2 mmol) em DMF (0,3 ml) foi agitada durante 2 dias a 60°C. Apóso DMF ser evaporado, o meio foi cromatografado (diclorometano) para pro-duzir 34a (0,015 g, 0,028 mmol, 57%) como pó branco.
<formula>formula see original document page 57</formula>
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 1,59 - 1,67 (m, 1H), 2,12 - 2,22 (m,1H), 2,45 (s, 3H), 2,61 - 2,71 (m, 2H), 2,81 - 2,87 (m, 2H), 7,18 - 7,27 (m,6H), 7,33 - 7,41 (m, 5H), 7,60 - 7,62 (m, 1H), 8,40 (bs, 1H); 13C RMN (CDCI3,100 MHz) ô 13,6, 21,4, 32,3, 69,6, 110,7, 114,8, 121,6, 122,0 (q, J = 272,5Hz), 126,3, 128,0 (q, J = 4,9 Hz), 128,9, 129,4, 130,7, 132,5, 133,2 (q, J =32,9 Hz), 134,1, 134,9, 137,7, 139,2, 140,2, 154,8, 180,3, 185,5.
Exemplo 35
1-(4-Ciano-3-trifluormetil-fenil)-3-[7-(4-ciano-3-trifluormetil-fenil)-6-tioxo-5-p-tolil-5,7-diaza-espiro[3,4]oct-8-ilideno]-tiouréia, 35a, [RD93]
Uma mistura de 1a (0,5,02 g, 2,2 mmoles) e 7a (0,186 g, 1mmol) em DMF (1 ml) foi agitada na temperatura ambiente. Após 20 horasde agitação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzirum líquido viscoso laranja, que foi cromatografado (diclorometano:acetona,99:1) para produzir 35a (0,269 g, 0,42 mmol, 42%) como um pó amarelo.<formula>formula see original document page 58</formula>
estrutura de raio X de 35a.
Exemplo 36
36-1). 1-(4-hidroximetilfenilamino)-ciclobutanocarbonitrila, 36 a
Cianureto de trimetilsilila (0,66 ml, 5 mmoles) foi adicionado porgotejamento a uma mistura de ácido 4-aminobenzóico (0,492 g, 4 mmoles) eciclobutanona (0,35 g, 5 mmoles) em diclorometano (10 ml). A mistura dereação foi agitada na temperatura ambiente durante 6 h e depois concentra-da sob vácuo para obter um líquido marrom que foi submetido à cromatogra-fia (diclorometano) para produzir 36a (0,677 g, 3,36 mmol, 84%) como umsólido marrom.
36-2). 4-[8-(4-hidroximetilfenil)-5-oxo-7-tioxo-6-azaespiro[3,4]oct-6-il]-2-trifluormetil-benzonitrila, 36b, [RD110]
Uma mistura de 1a (0,342 g, 1,5 mmol) e 36a (0,21 g, 1 mmol)em DMF seco (0,5 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 24 h. Aesta mistura foram adicionados metanol (20 ml) e HCI aq. 2N (5 ml). A se-gunda mistura foi submetida a refluxo durante 6 h. Após ser esfriada para atemperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água gelada(40 ml) e extraída com acetato de etila (60 ml). A camada orgânica foi seca-da por MgS04, concentrada e cromatografada (diclorometano:acetona,90:10) para produzir 36b (0,296 g, 0,69 mmol, 69%) como um pó branco.
<formula>formula see original document page 59</formula>
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 8 1,63 - 1,68 (m, 1H), 2,17 - 2,26 (m,1H), 2,52 - 2,68 (m, 4H), 4,75 (s, 2H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58 (d, J =8,1 Hz, 2H), 7,88 (dd, d, = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,95 - 7,98 (m, 2H); 13CRMN (CDCI3, 100 MHz) 5 13,7, 31,5, 64,4, 67,5, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J =272,6 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 128,3, 130,0, 132,2, 133,3, 133,4 (q, J =33,2 Hz), 134,2, 137,2, 142,9, 174,9, 179,9.
Exemplo 37
4-[5-(4-formilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]oct-7-il]-2-trifluormetil-benzonitrila, 37a, [RD114]
A uma mistura de 36b (0,303 g, 0,7 mmol) e periodinano Dess-Martin 0,417g, 1 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado piridina (1,01 g,1 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas na temperatura ambiente edepois éter etílico (10 ml) foi adicionado para precipitar o subproduto da rea-ção. Após filtração e concentração sob pressão reduzida, a mistura foi cro-matografada (diclorometano:acetona, 95:5) para produzir 37a (0,24 g, 0,56mmol, 80%) como pó branco.
<formula>formula see original document page 59</formula>
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) Ô 1,62 - 1,73 (m, 1H), 2,24 - 2,30 (m,1H), 2,50 - 2,58 (m, 2H), 2,69 - 2,75 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,85(dd, J, = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,97 - 7,99 (m, 2H), 8,11 (d, J = 8,1 Hz,2H), 10,12 (s, 1H); 13C RMN (CDCI3> 100 MHz) 5 13,7, 31,7, 67,5, 110,2,114,8, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,0 (q, J = 4,7 Hz), 129,1, 131,0, 131,2,132,2, 133,3 (q, J = 33,2 Hz), 135,3, 136,9, 140,5, 174,5, 179,8, 190,8.Exemplo 38
4-{5-[4-(1-hidroxietil)-fenil]-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]oct-7-il}-2-trifluormetil-benzonitrila, 38a [RD116]
A mistura de 37a (0,043 g, 0,1 mmol) e THF seco (1 ml) em umfrasco secado com fogo foi colocada sob argônio e esfriada para -78°C. De-pois, iodeto de metilmagnésio (1,1 ml, 0,1 M) foi adicionado. A mistura foiagitada em -78°C durante 30 minutos e aquecida lentamente para a tempe-ratura ambiente. O meio foi lavado com água (3 ml) e extraído com acetatode etila (10 ml). A camada orgânica foi secada por MgS04, concentrada ecromatografada (diclorometano:acetona, 95:5) para produzir 38a (0,037 g,0,082 mmol, 82%) como um pó branco.
<formula>formula see original document page 60</formula>
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 1,57 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,61 - 1,71(m, 1H), 2,09 (d, J = 3,2 Hz, OH), 2,16 - 2,28 (m, 1H), 2,52 - 2,60 (m, 2H),2,63 - 2,69 (m, 2H), 5,00 (dd, J1 = 6,5 Hz, q, J2 = 3,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,85 (dd, ^ = 8,3 Hz, J1 = 1,8 Hz, 1H), 7,95- 7,98 (m, 2H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) ô 13,7, 25,3, 31,5, 67,4, 69,8,110,0, 114,9, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,0 (q, J = 4,7 Hz), 127,1, 129,9,132,2,133,4 (q, J = 33,2 Hz), 134,1, 135,2, 137,1, 147,6, 174,9, 179,9.
Exemplo 39
Ester etílico de ácido 3-{4-[7-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]oct-5-il]-fenil}-acrílico, 39a [RD117]
Uma mistura de 37a (0,043 g, 0,1 mmol) e (carbetoxietilide-no)trifenilfosforano (0,039 g, 0,12 mmol) em diclorometano (2 ml) foi agitadana temperatura ambiente durante 10 horas. O meio foi concentrado e croma-tografado (diclorometano) para produzir 39a (0,048 g, 0,096 mmol, 96%)como pó branco.<formula>formula see original document page 61</formula>
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 8 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,66 - 1,70(m, 1H), 2,19-2,65 (m, 1H), 2,51 - 2,69 (m, 2H), 2,66-2,72 (m, 2H), 4,28 (q,J = 7,1 Hz, 2H), 6,5.1 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,72 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,85 (dd, J1 =8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz,1H), 7,96 - 7,98 (m, 2H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) ô 13,7, 14,3, 31,6, 60,8,67,5, 110,0, 114,9, 120,5, 121,8 (q, J = 272,6 Hz), 127,0 (q, J = 4,7 Hz),129,5, 130,5, 132,2, 133,4 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 136,0, 136,5, 137,0,142,7,166,5,174,7,179,8.
Exemplo 40
4-{5-[4-(3-hidroxipropenil)-fenil]-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]oct-7-il}-2-trifluormetilbenzonitrila, 40a [RD120]
A uma mistura de 39a (0,05 g, 0,1 mmol) em diclorometano (2ml) a -78°C foi adicionado uma solução de hidreto de diisobutilalumínio emTHF (0,11 ml, 1M, 0,11 mmol). A mistura foi agitada em -78°C durante 3 ho-ras. Após ser aquecida para a temperatura ambiente, a mistura foi lavadacom uma solução aquosa de tiossulfato de sódio e extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi secada por MgS04, concentrada e cromatogra-fada (diclorometano:acetona, 95:5) para produzir 40a (0,040 g, 0,089 mmol,89%) como um pó branco.
'H RMN (CDCI3, 400 MHz) ô 1,57 - 1,68 (m, 1H), 2,17 - 2,39 (m,1H), 2,55 - 2,61 (m, 2H), 2,61 - 2,67 (m, 2H), 4,39 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 6,47(dt, Jt = 16,0 Hz, J2 = 5,3 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,85 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,96- 7,98 (m, 2H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) ô 13,7, 31,5, 63,4, 67,4, 110,0,114,8, 120,5, 121,8 (q, J = 272,6 Hz), 127,0 (q, J = 4,7 Hz), 127,9, 129,2,130,1, 131,1, 132,1, 133,4 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 137,1, 138,4, 174,8,179,9.
Exemplo 41
41-1) Ácido 3-[4-(1-cianociclobutilamino)-fenil]-propiônico, 41a(41-1)
Cianureto de trimetilsilila (0,4 g, 4 mmoles) foi adicionado porgotejamento a uma mistura de ácido 3-(4-aminofenil)-propiônico (0,33 g, 2mmoles), ciclobutanona (0,35 g, 5 mmoles) e sulfato de sódio (1 g) em 1,4-dioxano (5 ml). A mistura foi agitada durante 15 horas. Após filtração paraeliminar o sulfato de sódio, o meio foi concentrado sob vácuo para obter umlíquido marrom que foi submetido à cromatografia (diclorometano:acetona,50:50) para produzir 41a (0,472 g, 1,93 mmol, 97%) como um sólido amare-lado.
41-2) Ester metílico de ácido 3-{4-[7-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]oct-5-il]-fenil}-propiônico, 41 b (41 -2) [RD128]Uma mistura de 1a (0,661 g, 2,9 mmoles) e 41a (0,472 g, 1,93mmol) em DMF seco (2 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 15horas. A esta mistura foram adicionados metanol (10 ml) e HCI aq. (5 ml,2M). A segunda mistura foi submetida a refluxo durante 3 h. Após ser esfria-da para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em águagelada (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). A camada orgâni-ca foi secada por MgS04, concentrada e cromatografada (diclorometano)para produzir 41b (0,582 g, 1,19 mmol, 62%) como um pó branco.
<formula>formula see original document page 62</formula>
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) ô 1,60 - 1,70 (m, 1H), 2,14 - 2,26 (m,1H), 2,51 - 2,56 (m, 2H), 2,58 - 2,67 (m, 2H), 2,71 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,05 (t,J = 7,8 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz,2H), 7,85 (dd, Jt = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (d,J = 1,8 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) Ô 13,7, 30,5, 31,4, 35,1, 51,8,67,5, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J = 272,7 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,9,130,0, 133,2, 132,3, 133,3 (q, J = 33,2 Hz), 135,7, 137,2, 142,5, 173,1,174,9, 179,9.
41-3) Ácido 3-{4-[7-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diaza-espiro[3,4]oct-5-il]-fenil}-propiônico, 41 c (41 -3) [RD132]
Uma mistura de 41b (0,487g, 1 mmol) em metanol (10 ml) e so-lução de hidróxido de sódio (10 ml, 2M) foi agitada na temperatura ambientedurante 5 horas. Metanol foi evaporado. O resíduo foi ajustado para pH = 5por HCI aq. (2M) e depois extraído com acetato de etila (3 x 50 ml). A cama-da orgânica foi secada por MgS04 e concentrada para secura para obter 41 c(0,472 g, 0,99 mmol, 99%).
41-4) 3-{4-[7-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diaza-espiro[3,4]oct-5-il]-fenil}-propionamida, 41d (41-4) [RD133]
A uma suspensão de 41c (0,094 g, 0,2 mmol) em THF (10 ml) a-5°C foi adicionado cloreto de tionila (0,019 ml, 0,26 mmol). O meio foi agita-do em -5°C durante uma hora. Depois amônia foi borbulhada na mistura. Oexcesso de amônia foi condensado por condensador de refluxo em -78°Cdurante 30 minutos e depois foi deixado evaporar. O meio foi filtrado. O fil-trado foi concentrado e cromatografado (diclorometano:acetona, 70:30) paraproduzir 41 d (0,09 g, 0,19 mmol, 95%) como um pó esbranquiçado.
<formula>formula see original document page 63</formula>
1H RMN (acetona-de, 400 MHz) 8 1,52 - 160 (m, 1H), 2,01 - 2,09(m, 1H), 2,49 - 2,58 (m, 4H), 2,61 - 2,67 (m, 2H), 2,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H),6,20 (bs, 1H), 6,78 (bs, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H),8,03 (dd, Ji = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J =8,3 Hz, 1H); 13C RMN (acetona-d6, 100 MHz) ô 13,4, 30,7, 31,2, 36,4, 67,5,109,0, 114,8, 122,5 (q, J = 271,5 Hz), 127,5 (q, J = 4,7 Hz), 129,5, 130,0,131,8 (q, J = 32,5 Hz), 133,3, 133,8, 135,6, 138,4, 143,2, 171,6, 174,9,178,0.41-5) 3-{4-[7-(4-Ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-dia-za-espiro[3,4]oct-5-il]-fenil}-N-metil-propionamida, 41 e (41-5) [RD134]
A uma suspensão de 41c (0,094 g, 0,2 mmol) em THF (10 ml) a-5°C foi adicionado cloreto de tionila (0,019 ml, 0,26 mmol). O meio foi agita-do em -5°C durante uma hora. Depois metilamina foi borbulhada na misturaem -5°C durante 30 minutos. O meio foi filtrado. O filtrado foi concentrado ecromatografado (diclorometano:acetona, 75:25) para produzir 41 e (0,092 g,0,19 mmol, 95%) como um pó esbranquiçado.
<formula>formula see original document page 64</formula>
1H RMN (acetona-d6, 400 MHz) ô 1,51 -1,60 (m, 1H), 2,01 - 2,11(m, 1H), 2,48 - 2,58 (m, 4H), 2,61 - 2,67 (m, 2H), 2,77 (d, J = 4,6 Hz, 3H),2,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,03 (bs, NH), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,42 (d, J =8,2 Hz, 2H), 8,01 (dd, ^ = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H),8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 13C RMN (acetona-d6, 100 MHz) ô 13,4, 25,3, 30,0,31,2, 37,0, 67,6, 109,0, 114,8, 122,5 (q, J = 271,5 Hz), 127,4 (q, J = 4,7 Hz),129,5, 130,0, 131,9 (q, J = 32,5 Hz), 133,3, 133,8, 135,6, 138,4, 143,1,171,7,175,0,178,0.
41-6) 3-{4-[7-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diaza-espiro[3,4]oct-5-il]-fenil}-N-(2-hidroxietil)-propionamida, 41 f (41 -6) [RD135]
A uma suspensão de 41c (0,094 g, 0,2 mmol) em THF (10 ml) a-5°c foi adicionado cloreto de tionila (0,019 ml, 0,26 mmol). O meio foi agita-do em -5°C durante um hora. Depois 2-aminoetanol (0,0183 g, 0,03 mmol)foi adicionado na mistura em -5°C. Após agitação de um adicional de 30 mi-nutos, o meio foi filtrado. O filtrado foi concentrado e cromatografado (diclo-rometano:acetona, 50:50) para produzir 41 f (0,093 g, 0,18 mmol, 90%) comoum pó esbranquiçado.<formula>formula see original document page 65</formula>
1H RMN (acetona-de, 400 MHz) 8 1,51 - 161 (m, 1H), 2,01 -2,11(m, 1H), 2,49 - 2,66 (m, 6H), 2,99 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,27 (dd, Ji = 11,2 Hz,J2 = 5,6 Hz, 3H), 3,51 (dd, Jr = 11,2 Hz, J2 = 5,6 Hz, 2H), 3,87 (bs, OH), 7,20(bs, NH), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,02 (dd, Ji = 8,3Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 13CRMN (acetona-de, 100 MHz) S 13,4, 31,0, 31,2, 37,1, 42,0, 61,2, 67,6, 109,0,114,8, 122,5 (q, J = 271,5 Hz), 127,4 (q, J = 4,7 Hz), 129,6, 130,0, 131,9 (q,J = 32,5 Hz), 133,3, 133,8, 135,6, 138,4, 143,0, 171,9, 175,0, 178,1.
42-1) ácido 4-[4-(1 -Cianociclobutilamino)-fenil]-butírico, 42 a
Cianureto de trimetilsilila (0,50 g, 5 mmoles) foi adicionado porgotejamento a uma mistura de ácido 4-(4-aminofenil)-butírico (0,537 g, 3mmoles), ciclobutanona (0,35 g, 5 mmoles) e sulfato de sódio (1 g) em 1,4-dioxano (10 ml). A mistura foi agitada durante 15 horas. Após filtraçao paraeliminar o sulfato de sódio, o meio foi concentrada sob vácuo para obter umlíquido marrom que foi submetido à cromatografia (diclorometano:acetona,50:50) para produzir 42a (0,665 g, 2,58 mmol, 86%) como um sólido amare-lado.
42-2) Ester metílico de ácido 4-{4-[7-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]oct-5-il]-fenil}-butírico, 42b [RD129]
Uma mistura de 1a (0,547 g, 2,4 mmoles) e 42a (0,342 g, 1,5mmol) em DMF seco (2 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 15horas. A esta mistura foram adicionados metanol (10 ml) e HCI aq. (5 ml,2M). A segunda mistura foi submetida a refluxo durante 3 h. Após ser esfria-da para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em águagelada (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). A camada orgâni-ca foi secada por MgS04, concentrada e cromatografada (diclorometano)para produzir 42b (0,594 g, 1,18 mmol, 79%) como um pó branco.<formula>formula see original document page 66</formula>
RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 1,60 - 1,70 (m, 1H), 1,98 - 2,07 (m,2H), 2,14 - 2,26 (m, 1H), 2,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,52 - 2,60 (m, 2H), 2,62 -2,68 (m, 2H), 2,74 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H),7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,86 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J =8,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) ô 13,7,26,1, 31,4, 33,5, 34,8, 51,7, 67,5, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J = 272,7 Hz),127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,7, 130,1, 132,3, 133,0, 133,3 (q, J = 33,2 Hz),135,2, 137,2, 143,5, 173,8, 175,0, 179,9.
42-3) Ácido 4-{4-[7-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diaza-espiro[3,4]oct-5-il]-fenil}-butírico, 42c [RD141 ]
Uma mistura de 42b (0,501 g, 1 mmol) em metanol (10 ml) e so-lução de hidróxido de sódio (10 ml, 2M) foi agitada na temperatura ambientedurante 5 horas. O metanol foi evaporado. O resíduo foi ajustado para pH =5 por HCI aq. (2M) e depois, o meio foi extraído com acetato de etila (3 x 50ml). A camada orgânica foi secada por MgSCv e concentrada para securapara obter 42c (0,482 g, 0,99 mmol, 99%), a estrutura da qual é illustrada naFórmula 5.
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) ô 1,60 - 1,70 (m, 1H), 1,98 - 2,07 (m,2H), 2,14 - 2,26 (m, 1H), 2,45 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,51 - 2,59 (m, 2H), 2,62 -2,68 (m, 2H), 2,77 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40 (d, J =8,1 Hz, 2H), 7,85 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 1,8 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) ô 13,7, 25,9, 31,4, 33,4, 34,7,67,5, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,8,130,1, 132,3, 133,0, 133,4 (q, J = 33,1 Hz), 135,2, 137,2, 143,3, 174,9,178,9, 179,9.42-4) 4-{4-[7-(4-Ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-dia-za-espiro[3,4]oct-5-il]-fenil}-butiramida, 42d [RD130]
A uma suspensão de 42c (0,097 g, 0,2 mmol) em THF (10 ml) a-5°C foi adicionado cloreto de tionila (0,019 ml, 0,26 mmol). O meio foi agita-do em -5°C durante uma hora. Depois amônia foi borbulhada na mistura. Oexcesso de amônia foi condensado por condensador de refluxo a -78C du-rante 30 minutos e depois foi deixado evaporar. O meio foi filtrado. O filtradofoi concentrado e cromatografado (diclorometano:acetona, 70:30) para pro-duzir 42d (0,093 g, 0,19 mmol, 95%) como um pó esbranquiçdao.
<formula>formula see original document page 67</formula>
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 1,57 - 1,70 (m, 1H), 2,00 - 2,08 (m,2H), 2,16 - 2,25 (m, 1H), 2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,51 - 2,59 (m, 2H), 2,62 -2,68 (m, 2H), 2,77 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,56 (bs, 1H), 5,65 (bs, 1H), 7,22 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,85 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz,1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100MHz) ô 13,7, 26,5, 31,4, 34,8, 35,0, 67,5, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J = 272,7Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,8, 130,1, 132,2, 133,0, 133,3 (q, J = 33,2 Hz),135,2, 137,2, 143,5, 173,8, 174,9, 179,9.
42-5) 4-{4-[7-(4-Ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-dia-za-espiro[3,4]oct-5-il]-fenil}-N-metil-butiramida, 42e [KD131]
A uma suspensão de 42c (0,097 g, 0,2 mmol) em THF (10 ml) a-5°C foi adicionado cloreto de tionila (0,019 ml, 0,26 mmol). O meio foi agita-do em -5°C durante uma hora. Depois metilamina foi borbulhada na misturaa -5°C durante 30 minutos. O meio foi filtrado. O filtrado foi concentrado ecromatografado (diclorometano:acetona, 75:25) para produzir 42e (0,095 g,0,19 mmol, 95%) como um pó esbranquiçado.
<formula>formula see original document page 67</formula>1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 1,52 - 1,64 (m, 1H), 1,94 - 2,01 (m,2H), 2,10 - 2,17 (m, 1H), 2,20 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,46 - 2,62 (m, 4H), 2,69 (t,J = 7,3 Hz, 2H), 2,73 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 6,09 (bs, 1H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz,2H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,82 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,91 (d,J = 8,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) Ô 13,7,26,2, 26,8, 31,4, 35,0, 35,7, 67,5, 109,7, 114,9, 121,9 (q, J = 272,7 Hz),127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,7, 130,0, 132,3, 133,8, 133,3 (q, J = 33,2 Hz),135,2, 137,3, 143,7, 173,3, 174,9, 179,8.
42-6) N-(4-{4-[7-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diaza-espiro[3,4]oct-5-il]fenil}-butanoil)-metanossulfonamida, 42f [RD157]
Uma mistura de ácido 4-{4-[7-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diaza-espiro[3,4]oct-5-il]fenil}butanóico (42c) (0,049 g, 0,1 mmol),cloreto de 2,4,6-triclorobenzoíla (0,244 g, 1 mmol), 4-dimetilaminopiridina(0,122 g, 1 mmol) e metanossulfonamida (0,019 g, 0,2 mmol) em diclorome-tano foi agitada na temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura foiconcentrada e cromatografada (diclorometano:acetona, 80:20) para produzirN-(4-{4-[7-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diaza-espiro[3,4]oct-5-il]fenil}-butanoil)-metanossulfonamida (42f) [RD157] (0,053 g, 0,094 mmol,94%), a estrutura da qual é ilustrada na Fórmula 8, como um pó branco.
<formula>formula see original document page 68</formula>
Fórmula 8
1H RMN (acetona-de, 400 MHz) Ô 1,51 - 160 (m, 1H), 1,96 - 2,11(m, 3H), 2,49 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,51 - 2,57 (m, 2H), 2,61 - 2,67 (m, 2H),2,75 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,94 (bs, 1H), 3,24 (s, 3H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2H),7,43 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,02 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,6 Hz,1H), 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 13C RMN (acetona-d6, 100 MHz) 8 13,4, 25,8,31,2, 34,3, 35,2, 40,6, 67,6, 109,0, 114,8, 122,5 (q, J = 271,5 Hz), 127,5 (q, J= 4,9 Hz), 129,6, 130,1, 131,9 (q, J = 33,6 Hz), 133,3, 133,9, 135,6, 138,4,143,1,171,9,175,0,180,5.42-7) N-metil-4-{4-[7-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-6,8-dioxo-5,7-diazaespiro[3,4]oct-5-il]-fenil}butiramida, 42g [RD158]
Peróxido de hidrogênio (30%, 0,4) foi adicionado por gotejamen-to a uma solução de N-metil-4-{4-[7-(4-Ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tio-xo-5,7-diaza-espiro[3,4]oct-5-il]fenil}butanamida (42e) (0,032 g, 0,064 mmol)em ácido acético glacial (0,5 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambi-ente durante 5 horas e depois lavada com água e extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi secada por sulfato de magnésio, concentrada ecromatografada (diclorometano:acetona, 80:20) para produzir N-metil-4-{4-[7-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-6,8-dioxo-5,7-diazaespiro[3,4]oct-5-il]-fenil}butiramida (42g) [RD 158] (0,029 g, 0,06 mmol, 94%), a estrutura da qual éilustrada na Fórmula 9, como um pó branco.
<formula>formula see original document page 69</formula>
Fórmula 9
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) ô 1,63 - 1,71 (m, 1H), 1,93 - 2,04 (m,2H), 2,18 - 2,27 (m, 3H), 2,44 - 2,53 (m, 2H), 2,57 - 2,65 (m, 2H), 2,70 (t, J =7,3 Hz, 2H), 2,79 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 5,79 (bs, 1H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 2H),7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz,1H), 8,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
Exemplo 43
43-1) Ester terc-butílico de ácido 4-(4-aminofenil)-piperazina-1-carboxílico, 43a
Uma mistura de 4-iodoanilina (0,654 g, 3 mmoles), éster terc-butílico de ácido piperazina-1-carboxílico (0,67 g, 3,6 mmoles), fosfato depotássio (1,272 g, 6 mmoles), etileno glicol (0,33 ml) e iodeto de cobre (0,03g, 0,15 mmol) em 2-propanol (3 ml) foi colocada sob argônio em um tubolacrado e aquecido para 80°C durante 30 horas. Após ser esfriado para atemperatura ambiente, o meio foi lavado com água (50 ml) e extraído comacetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi secada por MgS04, concen-trada e cromatografada (diclorometano:acetona, 70:30) para produzir 43a(0,36 g, 1,3 mmol, 43%) como um pó amarelo.
43-2) éster terc-butílico de ácido 4-[4-(1-cianociclobutilamino)fenil]-piperazina-1-carboxílico, 43b
Cianureto de trimetilsilila (0,3 g, 3 mmoles) foi adicionado porgotejamento a uma mistura de 43a (0,415 g, 1,5 mmol), ciclobutanona (0,21 g,3 mmoles) e sulfato de sódio (1 g) em diclorometano (5 ml). A mistura foiagitada durante 15 horas. Após filtração para eliminar o sulfato de sódio, omeio foi concentrado sob vácuo para obter um líquido marrom que foi sub-metido à cromatografia (diclorometano:acetona, 75:25) para produzir 43b(0,448 g, 1,26 mmol, 84%) como um sólido amarelo.
43-3) Éster terc-butílico de ácido 4-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorme-tilfenil)-8-imino-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]oct-5-il]-fenil}-piperazina-1-carbo-xílico, 43c [RD139] e éster terc-butílico de ácido 4-{4-[7-(4-ciano-3-trifluor-metilfenil)-8-(4-ciano-3-trifluormetil-feniltiocarbamoilimino)-6-tioxo-5,7-diaza-espiro[3,4]oct-5-il]-fenil}-piperazina-1 -carboxílico, 43d [RD140]
Uma mistura de 1a (0,228 g, 1 mmol) e 43b (0,472 g, 0,63 mmol)em DMF seco (1 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 20 horas.
A mistura foi concentrada e cromatografada (diclorometano:acetona, 90:10)para produzir 43c (0,173 g, 0,296 mmol, 47%), a estrutura da qual é ilustradana Fórmula 10, como um pó esbranquiçado e 43d (0,169 g, 0,21 mmol,33%), a estrutura da qual é ilustrada na Fórmula 11, como um pó amarelo.
<formula>formula see original document page 70</formula>
Fórmula 10
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 1,48, (s, 9H), 1,57 - 1,67 (m, 1H),2,01 - 2,09 (m, 1H), 2,59 - 2,70 (m, 4H), 3,25 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,59 (t, J =4,9 Hz, 4H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 7,4Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H).<formula>formula see original document page 71</formula>
fórmula 11
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) Ô 1,48, (s, 9H), 1,57 - 1,64 (m, 1H),2,01 - 2,10 (m, 1H), 2,60 - 2,89 (m, 4H), 3,24 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,57 (t, J =4,9 Hz, 4H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,54 - 7,98 (m,4H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
43-4) 4-[8-Oxo-5-(4-piperazin-1-il-fenil)-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4] oct-7-il]-2-trifluormetilbenzonitrila, 43e [RD137]
Uma mistura de 43c (0,117 g, 0,2 mmol), metanol (5 ml) e HCIaq. (2 ml, 2M) foi submetida a refluxo durante 2 horas. Após ser esfriada pa-ra a temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água ge-lada (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). A camada orgânicafoi secada por MgS04, concentrada e cromatografada (diclorometano:ace-tona, 50:50 e depois metanol: acetona, 50:50) para produzir 43e (0,089 g,0,184 mmol, 92%) como um pó branco.
<formula>formula see original document page 71</formula>
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) Ô 1,51 - 1,61 (m, 1H), 2,01 - 2,11(m, 1H), 2,48 - 2,59 (m, 4H), 2,90 - 2,97 (m, 4H), 3,25 - 3,30 (m, 4H), 7,03 (d,J = 8,9 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,86 (dd, = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz,1H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 13C RMN (CD3OD, 100MHz) Ô 13,2, 30,9, 45,1, 48,9, 67,5, 108,9, 114,8, 115,9, 122,3 (q, J- 271,7Hz), 126,4, 127,3 (q, J = 4,7 Hz), 130,4, 132,2 (q, J = 33,2 Hz), 133,0, 135,4,138,1, 152,1, 175,4, 180,4.
43-5) 4-{5-[4-(4-metanossulfonilpiperazin-1-il)-fenil]-8-oxo-6-tio-xo-5,7-diazaespiro[3,4]oct-7-il}-2-trifluormetilbenzonitrila, 43f [RD138]
Uma mistura de 43e (0,049g, 0,1 mmol), cloreto de metanossul-fonila (0,012 ml, 0,15 mmol) e trietilamina (0,15 ml) em diclorometano foi agi-tada na temperatura ambiente durante 5 horas. O meio foi filtrado. O filtradofoi concentrado e cromatografado (diclorometano: acetona, 95:5) para pro-duzir 43f (0,042 g, 0,074 mmol, 74%) como um pó branco.
<formula>formula see original document page 72</formula>
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 1,62 - 1,70 (m, 1H), 2,14 - 2,23 (m,1H), 2,51 - 2,58 (m, 2H), 2,61 - 2,67 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,39 (s, 8H), 7,05(d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,84 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3,100 MHz) ô 13,7, 31,4, 34,6, 45,7, 48,4, 67,5, 109,8, 114,9, 117,0, 121,9 (q,J = 272,7 Hz), 126,8, 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 130,7, 132,3, 133,4 (q, J = 33,2Hz), 135,2, 137,3, 151,1, 175,0, 180,2.
Exemplo 44
44-1) Ácido 3-{4-[7-(4-Ciano-3-trifluormetil-fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diaza-espiro[3,4]oct-5-il]-fenil}-acrílico, 44 a
Uma mistura de 39a (0,025 g, 0,05 mmol) em metanol (2 ml) esolução de hidróxido de sódio (2 ml, 2M) foi agitada na temperatura ambien-te durante 5 horas. Metanol foi evaporada. O resíduo foi ajustada para pH =5 por HCI aq. (2M) e depois extraído com acetato de etila (3 x 50 ml). A ca-mada orgânica foi secada por MgS04 e concentrada para secura para obter44a (0,02 g, 0,042 mmol, 85%).
44-2) 3-{4-[7-(4-Ciano-3-trifluormetil-fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-dia-za-espiro[3,4]oct-5-il]-fenil}-acrilamida, 44b [RD119]
A uma suspensão de 44b (0,02 g, 0,042 mmol) em THF (1 ml)em -5°C foi adicionado cloreto de tionila (0,007 ml, 0,1 mmol). O meio foiagitado em -5°C durante uma hora. Depois amônia foi borbulhada na mistu-ra. O excesso de amônia foi condensada por condensador de refluxo em -78°C durante 30 minutos e depois foi deixado evaporar. O meio foi filtrado. Ofiltrado foi concentrado e cromatografado (diclorometano:acetona, 70:30)para produzir 44b (0,014 g, 0,03 mmol, 71%) como um pó esbranquiçado.
<formula>formula see original document page 73</formula>
1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) Ô 1,49 - 1,52 (m, 1H), 1,88 - 1,93(m, 1H), 2,37 - 2,46 (m, 2H), 2,57 - 2,62 (m, 2H), 6,66 (d, J = 15,9 Hz, 1H),7,16 (bs, 1H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,58 (bs,1H), 8,03 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,34 (d,J = 8,3Hz, 1H).
Exemplo 45 TRD1451
Cianureto de trimetilsilila (0,4 g, 4 mmoles) foi adicionado porgotejamento a uma mistura de cloridreto de 4-metanossulfonilfenilamina(0,415 g, 2 mmoles), ciclobutanona (0,28 g, 4 mmoles) e sulfato de sódio (1 g)em DMF (3 ml). A mistura foi agitada durante 15 horas a 120°C. Após filtra-ção para remover o sulfato de sódio, o filtrado foi lavado com salmoura eextraído com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada e croma-tografada (diclorometano:acetona, 90:10) para produzir 1-(4-metanossulfonil-fenilamino)ciclobutanocarbonitrila (45a) (0,116 g, 0,44 mmol, 22%) como umsólido amarelado. 4-metanossulfonilfenilamina (0,201g, 1,17 mmol, 59%) foitambém recuperada.
Uma mistura de 4-isotiocianato-2-trifluormetilbenzonitrila (Ia)(0,0,141 g, 0,62 mmol) e 1-(4-metanossulfonilfenilamino) ciclobutanocarboni-trila (45a) (0,11 g, 0,42 mmol) em DMF seco (2 ml) foi agitada na temperatu-ra ambiente durante 3 dias. A esta mistura foram adicionados metanol (10ml) e 2N HCI aq. (5 ml). A segunda mistura foi submetida a refluxo durante 3h. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foidespejada em água gelada (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 30ml). A camada orgânica foi secada por MgS04) concentrada e cromatografa-da (diclorometano:acetona, 97:3) para produzir 4-[5-(4-metanossulfonilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]oct-7-il]-2-trifluormetilbenzonitrila (45b)[RD145] (0,031 g, 0,065 mmol, 15%), a estrutura da qual é ilustrada na Fór-mula 14, como um pó branco.
<formula>formula see original document page 74</formula>
Fórmula 14
1H RMN (CDCI3 400 MHz) 5 1,63 - 1,72 (m, 1H), 2,21 - 2,28 (m,1H), 2,46 - 2,54 (m, 2H), 2,68 - 2,74 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 7,57 (d, J = 8,3Hz, 2H), 7,85 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J =8,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz5 2H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 5 13,6,31,8, 44,4, 67,5, 110,2, 114,8, 122,4 (q, J = 271,5 Hz), 127,0 (q, J = 4,9 Hz),129,4, 131,4, 132,1, 133,6 (q, J = 33,3 Hz), 135,3, 136,8, 140,3, 141,8,174,4, 179,9.
Exemplo 46
Cianureto de trimetilsilila (0,69 g, 7 mmoles) foi adicionado porgotejamento a uma mistura de ácido 4-aminofenilacético (0,755 g, 5 mmoles)e ciclobutanona (0,49 g, 7 mmoles) em dioxano (20 ml). A mistura foi agitadadurante 8 horas em 80°C. A mistura foi concentrada e cromatografada (diclo-rometano:acetona, 60:40) para produzir ácido [4-(1-cianociclobutilamino)feniljacético (46a) (1,138 g, 4,95 mmol, 99%) como um sólido branco.46-1)RD146
Uma mistura de 4-isotiocianato-2-trifluormetilbenzonitrila (1a)(0,638 g, 2,8 mmoles) e ácido [4-(1-cianociclobutilamino)fenil]acético (46a)(0,46 g, 2,0 mmoles) em DMF (5 ml) foi agitada na temperatura ambientedurante 15 horas. A esta mistura foram adicionados metanol (20 ml) e 2NHCI aq. (10 ml). A segunda mistura foi submetida a refluxo durante 1 h. Apósser esfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada<formula>formula see original document page 75</formula>
em água gelada (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). A cama-da orgânica foi secada por MgSCU, concentrada e cromatografada (dicloro-metano puro e depois diclorometano:acetona, 95:5) para produzir éster metí-lico de ácido {4-[7-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diaza-espiro[3,4]oct-5-il]fenil}acético (46b) [RD146] (0,532 g, 1,124 mmol, 56%), a estru-tura da qual é ilustrada na Fórmula 15, como um pó branco.
<formula>formula see original document page 75</formula>
Fórmula 15
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 1,60 - 1,69 (m, 1H), 2,15 - 2,25 (m,1H), 2,50 - 2,58 (m, 2H), 2,61 - 2,66 (m, 2H), 3,72 (bs, 5H), 7,27 (d, J = 8,3Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J =8,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) ô 13,7,31,4, 44,7, 52,3, 67,4, 109,9, 114,9, 122,0 (q, J = 272,5 Hz), 127,0 (q, J = 4,9Hz), 130,0, 131,1, 132,3, 133,0 (q, J = 33,3 Hz), 134,1, 135,2, 135,9, 137,2,171,4,174,9,179,9.
46-2) RD147
Uma mistura de éster metílico de ácido {4-[7-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diaza-espiro[3,4]oct-5-il]fenil}acético (46b)(0,095 g, 0,2 mmol) e uma solução de hidróxido de sódio (1 ml, 2M) em me-tanol (2 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. O metanolfoi evaporada. O resíduo foi ajustado para pH 5 por 2M HCI aq. e depois amistura foi extraído com acetato de etila (3x10 ml). A camada orgânica foisecada por MgSÜ4 e concentrada para secura para obter ácido {4-[7-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diaza-espiro[3,4]oct-5-il]fenil}acético (46c) [RD147] (0,087 g, 0,19 mmol, 95%), a estrutura do qualé ilustrada na Fórmula 16.
<formula>formula see original document page 75</formula>
Fórmula 161H RMN (CDCI3l 400 MHz) 5 1,60 - 1,69 (m, 1H), 2,15 - 2,25 (m,1H), 2,50 - 2,64 (m, 4H), 3,73 (s, 2H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (d, J =8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 1,6 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) Ô 13,7, 31,4, 40,2, 40,8, 67,4,109,9, 114,9, 122,0 (q, J = 272,5 Hz), 127,0 (q, J = 4,9 Hz), 129,9, 131,2,132,3, 133,3 (q, J = 33,3 Hz), 133,9, 135,2, 136,1, 137,2, 174,1, 174,9,179,9.
46-3) RD148
Cloreto de tionila (0,238 g, 2 mmoles) foi adicionado por goteja-mento a uma mistura de ácido {4-[7-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diaza-espiro[3,4]oct-5-il]fenil}acético (46c) (0,357 g, 0,777 mmol)em THF (5 ml) esfriado para 0°C. A mistura foi agitada durante 1 hora natemperatura ambiente e depois amônia foi borbulhada na mistura. O excessode amônia foi condensada por um condensador de refluxo em -78°C durante30 minutos e depois foi deixado evaporar. O meio foi filtrado e o filtrado foiconcentrado e cromatografado (diclorometano.acetona, 70:30) para produzir2-{4-[7-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diaza-espiro[3,4]oct-5-il]fenil}acetamida (46d) [RD148] (0,345 g, 0,75 mmol, 97%), a estrutura daqual é ilustrada na Fórmula 17, como um pó esbranquiçado.
<formula>formula see original document page 76</formula>
Fórmula 17
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) ô 1,62 - 1,66 (m, 1H), 2,18 - 2,23 (m,1H), 2,49 - 2,55 (m, 2H), 2,61 - 2,66 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 5,91 (bs, 1H), 6,10(bs, 1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 8,3,1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 13C RMN (CD-CI3, 100 MHz) 5 13,7, 31,5, 42,5, 67,4, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J = 272,4 Hz),127,1 (q, J = 4,9 Hz), 130,2, 131,1, 132,2, 133,3 (q, J = 33,3 Hz), 134,1,135,2, 136,8, 137,2, 172,8, 174,8, 180,0.
46-4) RD149
Cloreto de tionila (0,238 g, 2 mmoles) foi adicionado por goteja-mento a uma mistura de ácido {4-[7-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diaza-espiro[3,4]oct-5-il]fenil}acético (46c) (0,357 g, 0,777 mmol)em THF (5 ml) esfriada para 0°C. A mistura foi agitada durante 1 hora natemperatura ambiente e depois metilamina (0,5 ml) foi adicionada na mistu-ra. A mistura foi agitada durante um adicional de 2 horas. O meio foi filtradoe o filtrado foi concentrado e cromatografado (diclorometano-.acetona,80:20) para produzir N-metil-2-{4-[7-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diaza-espiro[3,4]oct-5-il]fenil}acetamida (46e) [RD149] (0,348 g,0,738 mmol, 95%), a estrutura da qual é ilustrada na Fórmula 18, como umpó esbranquiçado.
<formula>formula see original document page 77</formula>
Fórmula 18
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) ô 1,61 - 1,70 (m, 1H), 2,17 - 2,31 (m,1H), 2,50 - 2,56 (m, 2H), 2,61 - 2,68 (m, 2H), 2,82 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,62(s, 2H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,3,1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 13C RMN (CD-Cl3, 100 MHz) 5 13,7, 26,6, 31,5, 43,1,67,4, 110,0, 114,9, 122,0 (q, J = 272,5Hz), 127,1 (q, J = 4,9 Hz), 130,2, 131,0, 132,2, 133,3 (q, J = 33,3 Hz), 134,1,135,2,137,0,137,1,170,1,174,8,179,9.
Exemplo 47
N-{4-[3-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]fenil}metanossulfonamida (47a) [RD150]
Uma mistura de 4-[3-(4-aminofenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimi-dazolidin-1-il]-2-frifluormetilbenzonitrila (2d) (0,02 g, 0,05 mmol), cloreto demetanossulfonila (0,009g, 0,075 mmol) e piridina (0,006 g, 0,075 mmol) emdiclorometano (1 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 15 horas.O meio foi lavado com água (2 ml) e extraído com acetato de etila (5 ml). Acamada orgânica foi secada por MgS04, concentrada e cromatografada (H-PLC, coluna de alumina) para produzir N-{4-[3-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1 -il]fenil}metanossulfonamida (47a) [RD150](0,009 g, 0,018 mmol, 36%), a estrutura da qual é ilustrada na Fórmula 2,como um pó branco.
<formula>formula see original document page 78</formula>
Fórmula 2
1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) ô 1,46 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 7,32(s, 4H), 8,05 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,35 (d, J =8,2 Hz, 1H), 10,08 (bs, 1H); 13C RMN (DMSO-d6, 100 MHz) ô 23,3, 40,4,66,7, 109,0, 115,5, 119,9, 122,6 (q, J = 272,2 Hz), 128,5 (q, J = 4,7 Hz),130,8, 131,2, 131,5 (q, J = 32,3 Hz), 134,5, 136,6, 138,6, 139,5, 175,4,180,4.
Exemplo 48
N-{4-[3-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]fenil}acetamida, 48a, [RD151]
Uma mistura de 4-[3-(4-aminofenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimi-dazolidin-1-il]-2-trifluormetilbenzonitrila (2d) [RD9] (0,008 g, 0,02 mmol), clo-reto de acetila (0,004 g, 0,03 mmol) e trietilamina (0,003 g, 0,03 mmol) emdiclorometano (1 ml) foi agitada em 0°C durante 2 horas. A mistura foi con-centrada e cromatografada (diclorometano:acetona, 90:10) para produzir N-{4-[3-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]feniljacetamida, 48a, [RD151] (0,007 g, 0,016 mmol, 80%), a estrutura daqual é ilustrada na Fórmula 3, como um pó branco.
<formula>formula see original document page 78</formula>
Fórmula 3
1H RMN (CDCI3) 400 MHz) Ô 1,58 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 7,24 (d,J = 8,6 Hz, 2H), 7,48 (bs, 1H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 8,2, 1,9Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3,100 MHz) ô 23,6, 53,4, 66,4, 110,0, 114,8, 120,7, 122,6 (q, J = 272,2 Hz),127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,1, 130,2, 132,2, 133,5 (q, J = 32,3 Hz), 135,2,137,1, 139,2, 168,1, 175,0, 180,0.
Exemplo 49
Ácido sulfúrico concentrado foi lentamente adicionado a umamistura de ácido 4-aminobenzóico (4 g, 29,2 mmoles) em metanol esfriadopara 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente du-rante 5 horas. A mistura foi lavada com uma solução saturada de bicarbona-to de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secadapor MgS04 e concentrada sob vácuo para obter éster metílico de ácido 4-aminobenzóico (49a) (4,22 g, 27,9 mmol, 96%) como um sólido esbranquiçado.
Uma mistura de éster metílico de ácido 4-aminobenzóico (0,32 g,2,12 mmoles), acetonacianoidrina (3ml) e sulfato de sódio (1 g) foi submetidaa refluxo durante 15 horas. Após filtração para remover o sulfato de sódio, ofiltrado foi lavado com salmoura e extraído com acetato de etila. A camadaorgânica foi concentrada e cromatografada (diclorometano:acetona, 60:40)para produzir éster metílico de ácido 4-[(cianodimetilmetil)-amino]-benzóico(49b) (0,398 g, 1,95 mmol, 92%) como um sólido branco.
49-1) RD152
Uma mistura de 4-isotiocianato-2-trifluormetilbenzonitrila (1a)(0,228 g, 1 mmol) e éster metílico de ácido 4-[(cianodimetilmetil)-amino]-benzóico (49b) (0,14 g, 0,64 mmol) em DMF (2 ml) foi aquecida sob irradia-ção de microondas ém 60°C durante 12 horas. A esta mistura foram adicio-nados metanol (6 ml) e 2N HCI aq. (2 ml). A segunda mistura foi submetida arefluxo durante 4 h. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistu-ra de reação foi despejada em água gelada (10 ml) e extraída com acetatode etila (3 x 30 ml). A camada orgânica foi secada por MgS04, concentradae cromatografada (diclorometano; diclorometano:acetona, 75:25) para pro-duzir éster metílico de ácido 4-[3-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]benzóico (49c) [RD152] (0,18 g, 0,4 mmol, 63%),a estrutura do qual é ilustrada na Fórmula 19, como um pó branco.
<formula>formula see original document page 80</formula>
Fórmula 19
1H RMN (CDCI3> 400 MHz) 5 1,60 (s, 6H), 3,95 (s, 3H), 7,40 (d,J = 8,6 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,97(d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 823,8, 52,6, 66,6, 110,3, 114,8, 121,9 (q, J = 272,7 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz),129.8, 131,2, 131,4, 132,2, 133,5 (q, J = 32,3 Hz), 135,3, 137,0, 139,2,165.9, 174,7, 179,7.
49-2)RD153
Uma mistura de éster metílico de ácido 4-[3-(4-ciano-3-trifluor-metilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]benzóico (49c) (0,02 g,0,0435 mmol) e metilamina (2 ml distilado de sua 40% solução aquosa) foimantida em -20°C durante 15 horas. Após evaporação da metilamina, a mis-tura foi cromatografada (diclorometano:acetona, 80:20) para produzir 4-[3-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-N-metil-benzamida (49d) [RD153] (0,01 g, 0,0224, 51%), a estrutura da qual é ilus-trada na Fórmula 20. O éster metílico de ácido 4-[3-(4- ciano-3-trifluor-metilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]benzóico (49c) (0,08 g,0,0179 mmol, 41%) foi também recuperado.
<formula>formula see original document page 80</formula>
1H RMN (Acetona-d6, 400 MHz) 8 1,60 (s, 6H), 2,90 (d, J = 4,6Hz, 3H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,80 (bs, 1H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,06(dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H);13C RMN (Acetona-de, 100 MHz) 8 23,8, 54,0, 66,5, 110,3, 114,8, 121,9 (q,J = 272,7 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 128,2, 129,9, 133,5 (q, J = 32,3 Hz),135,7, 135,8, 138,2, 138,3, 139,2, 166,0, 174,9, 179,7.Exemplo 50
50-1)RD154
Uma mistura de 4-[8-(4-hidroximetilfenil)-5-oxo-7-tioxo-6-azaes-piro[3,4]oct-6-il]-2-trifluormetil-benzonitrila (36b) (0,086 g, 0,2 mmol) e anidri-do de metanossulfonila (0,07 g, 0,4 mmol) em diclorometano (1 ml) foi agita-da na temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi concentrada ecromatografada (diclorometano:acetona, 98:2) para produzir éster 4-[7-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]oct-5-il]fenilmetí-lico de ácido metanossulfônico (50a) [RD154] (0,089 g, 0,175 mmol, 88%), aestrutura do qual é ilustrada na Fórmula 22, como um pó branco.
<formula>formula see original document page 81</formula>
Fórmula 22
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 1,63 - 1,70 (m, 1H), 2,17 - 2,31 (m,1H), 2,48 - 2,57 (m, 2H), 2,64 - 2,70 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 7,37(d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz5 1H),7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
50-2)RD155
Metilamina (0,5 ml) foi borbulhada em uma mistura de éster 4-[7-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]oct-5-il]fenilmetílico de ácido metanossulfônico (50a) (0,059 g, 0,115 mmol) emTHF (3 ml) esfriada para -78°C. Após 1 hora de reação a -78°C, a mistura foiconcentrada e cromatografada (diclorometano:acetona, 95:5; metanol) paraproduzir 4-[5-(4-metilaminometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]oct-7-il]-2-trifluormetilbenzonitrila (50b) [RD155] (0,042 g, 0,095 mmol, 82%), aestrutura da qual é ilustrada na Fórmula 23, como um pó branco.
<formula>formula see original document page 81</formula>
Fórmula 231H RMN (CDCI3, 400 MHz) S 1,57 - 1,70 (m, 1H), 2,16 - 2,24 (m,1H), 2,52 (s, 3H), 2,53 - 2,57 (m, 2H), 2,60 - 2,68 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 7,27(d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H),7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz)13,7, 31,5, 36,4, 55,6, 67,4, 110,0, 114,9, 122,0 (q, J = 272,5 Hz), 127,0 (q,J = 4,9 Hz), 129,1, 129,6, 129,8, 132,2, 133,3 (q, J = 33,3 Hz), 133,7, 135,2,142,4, 174,8, 179,9.
50-3)RD156
Uma mistura de éster 4-[7-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]oct-5-il]fenilmetílico de ácido metanossulfônico(50a) (0,02 g, 0,039 mmol) e dimetilamina (0,5 ml; destilado de sua soluçãoaquosa a 40%) em THF (1 ml) foi agitada durante 2 horas em -78°C. A mis-tura foi concentrada e cromatografada (diclorometano:acetona, 95:5;aceto-na) para produzir 4-[5-(4-dimetilaminometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaes-piro [3,4]oct-7-il]-2-trifluormetilbenzonitrila (50c) [RD156] (0,017 g, 0,037mmol, 95%), a estrutura da qual é ilustrada em Fórmula 24, como um póbranco.
<formula>formula see original document page 82</formula>
Fórmula 24
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 1,57 - 1,70 (m, 1H), 2,16 - 2,24 (m,1H), 2,32 (s, 6H), 2,55 - 2,60 (m, 2H), 2,63 - 2,69 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 7,27(d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H),7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz)6 13,7, 31,5, 45,5, 63,7, 67,4, 110,0, 114,9, 122,0 (q, J = 272,5 Hz), 127,0 (q,J = 4,9 Hz), 129,1, 129,6, 129,8, 132,2, 133,3 (q, J = 33,3 Hz), 133,7, 135,2,142,4, 174,8, 179,9.
Exemplo 51
Cianureto de sódio (0,245 g, 5 mmoles) foi adicionado a umamistura de ácido 4-aminobenzóico (0,274 g, 2 mmoles) e ciclobutanona (0,21g, 3 mmoles) em ácido acético a 90% (4,5 ml). A mistura de reação foi agita-da na temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi lavada com HCIaquoso (pH 2) e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca-da por sulfato de magnésio e concentrada para secura sob vácuo para pro-duzir ácido 4-(1-cianociclobutilamino)benzóico (51a) (0,426 g, 1,97 mmol,99%) como um sólido branco.
51-1) RD159e RD160
Uma mistura de 4-isotiocianato-2-trifluormetilbenzonitrila (1a)(0,51 g, 2,22 mmoles) e ácido 4-(1-cianociclobutilamino)benzóico (51a)(0,343 g, 1,59 mmol) em DMF (2 ml) foi aquecida sob irradiação de microon-das a 60°C e agitada durante 16 horas. A esta mistura foram adicionadosmetanol (10 ml) e 2M HCI aq. (5 ml). A segunda mistura foi submetida a re-fluxo durante 12 horas. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, amistura de reação foi despejada em água gelada (20 ml) e extraída com ace-tato de etila (3 x 30 ml). A camada orgânica foi secada por MgSCU, concen-trada e cromatografada (diclorometano:acetona, 95:5) para produzir éstermetílico de ácido 4-[7-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazas-piro[3,4]oct-5-il]-benzóico (51b) [RD159] (0,09 g, 0,196 mmol, 12%), a estru-tura da qual é ilustrada na Fórmula 25, como um pó branco e N-(3-ciano-4-trifluormetilfenil)-4-[7-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaes-piro[3,4]oct-5-il]benzamida (5lb') [RD160] (0,28 g, 0,45 mmol, 29%), a estru-tura da qual é ilustrada na Fórmula 26, como um pó branco.
<formula>formula see original document page 83</formula>
Fórmula 25
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 1,67 - 1,71 (m, 1H), 2,20 - 2,26 (m,1H), 2,49 - 2,57 (m, 2H), 2,66 - 2,73 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 7,42 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,85 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J =1,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 8 13,7,31,6, 52,6, 67,5, 110,1, 114,8, 121,8 (q, J = 272,7 Hz), 127,0 (q, J = 4,7 Hz),130,2, 131,4, 131,5, 132,2, 133,4 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 137,0, 139,2,165,9, 174,6, 179,7.
<formula>formula see original document page 84</formula>
Fórmula 26
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 8 1,67 - 1,71 (m, 1H), 2,18 - 2,26 (m,1H), 2,50 - 2,58 (m, 2H), 2,68 - 2,74 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,83(d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H),9,97 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,10-8,14 (m, 3H), 8,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,88, (s,1H).
51-2) RD161
Uma mistura de éster metílico de ácido 4-[7-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]oct-5-il]-benzóico (51 b)(0,046 g, 0,1 mmol) e metilamina (1 ml distilado de sua solução aquosa a40%) foi mantida em -20°C durante 15 horas. Após evaporação da metilami-na, a mistura foi cromatografada (diclorometano:acetona, 80:20) para produ-zir N-metil-4-[7-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro [3,4]oct-5-il]benzamida (51c) [RD161] (0,041 g, 0,085, 84%), a estrutura da qualé ilustrada em Fórmula 27.
<formula>formula see original document page 84</formula>
Fórmula 27
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) ô 1,63 - 1,70 (m, 1H), 2,18 - 2,26 (m,1H), 2,48 - 2,56 (m, 2H), 2,65 - 2,71 (m, 2H), 3,05 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 6,32(bs, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,95 - 7,98(m, 4H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) ô 13,6, 27,0, 31,6, 67,4, 110,3, 114,8,121,8 (q, J = 272,7 Hz), 127,0 (q, J = 4,7 Hz), 128,7, 130,3, 132,1, 133,3 (q,J = 33,2 Hz), 135,2, 136,3, 137,0, 137,8, 167,2, 174,6, 179,8.
Exemplo 52[RD162]
Cloreto de tionila (2,38 g, 20 mmols) foi adicionado lentamente àuma solução de ácido 2-flúor-4-nitrobenzóico (2,97 g, 16 mmoles) em DMF(50 ml) esfriada em -5°C. A mistura foi agitada durante um adicional de 1hora em -5°C. Metilamina (0,62 g, 20 mmol; recentemente deistiada de suasolução aquosa a 40%) foi adicionada ao meio de reação. A segunda mistu-ra foi agitada durante um adicional de 1 hora. Acetato de etila (300 ml) foiadicionado à mistura, que foi lavada com salmoura (3 x 150 ml). A camadaorgânica foi secada por MgSC-4, e concentrada para produzir N-metil-2-flúor-4-nitrobenzamida (52a) (2,89 g, 14,6 mmol, 91%) como um sólido amarelo.1H RMN (Acetona d6, 400 MHz) Ô 3,05 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 6,31 (dd, J =13,5, 2,1 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz,1H).
Uma mistura de N-metil-2-flúor-4-nitrobenzamida (52a) (2,89 g,14,6 mmoles) e ferro (5,04 g, 90 mmoles) em acetato de etila (40 ml) e ácidoacético (40 ml) foi submetida a refluxo durante 1 hora. As partículas sólidasforam extraídas por filtração. O filtrado foi lavado com água e extraído comacetato de etila. A camada orgânica foi secada por MgS04, concentrada ecromatografada (diclorometano:acetona, 95:5) para produzir N-metil-2-flúor-4-aminobenzamida (52b) (2,3 g, 13,7 mmol, 94%) como um sólido esbran-quiçado.
1H RMN (acetona-de 400 MHz) ô 2,86 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 5,50(bs, 2H), 6,37 (dd, ^ = 14,7 Hz, J2 = 2,1 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz,1H), 7,06 (bs, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8 8,8 Hz, 1H); 13C RMN (acetona-d6, 100MHz) 6 25,8, 99,6 (d, J = 13,8 Hz), 109,2 (d, J = 12,8 Hz), 110,0 (d, J = 1,6Hz), 132,5 (d, J = 4,8 Hz), 153,5 (d, J = 12,6 Hz), 162,2 (d, J = 242,5 Hz),164,0 (d, J = 3,1 Hz).
Cianureto de sódio (1,47 g, 30 mmoles) foi adicionado a umamistura de N-metil-2-flúor-4-aminobenzamida (52b) (1,68 g, 10 mmoles) eciclobutanona (1,4 g, 20 mmoles) em 90% ácido acético (20 ml). A misturade reação foi agitada em 80°C durante 24 horas. A mistura foi lavada comágua e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada por sul-fato de magnésio e concentrada para secura sob vácuo. O sólido foi lavadocom um 50:50 mistura de éter etílico e hexano (10 ml) para remover ciclobu-tanona cianoidrina para proporcionar após filtração N-metil-4-(1-ciano-ciclobutilamino)-2-fluorbenzamida (52c) (2,19 g, 8,87 mmol, 89%).
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 1,87 - 1,95 (m, 1H), 2,16 - 2,27 (m,1H), 2,35 - 2,41 (m, 2H), 2,76 - 2,83 (m, 2H), 2,97 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 4,68(bs, 1H), 6,29 (dd, J = 14,3, 1,8 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,75(q, J = 4,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100MHz) Ô 15,7, 26,7, 33,9, 49,4, 100,2 (d, J = 29,5 Hz), 110,6, 111,0 (d, J =11,8 Hz), 133,1 (d, J = 4,2 Hz), 148,4 (d, J = 12,0 Hz), 162,0 (d, J = 244,1Hz), 164,4 (d, J = 3,6Hz).
Uma mistura de 4-ísotiocianato-2-trifluormetilbenzonitrila (1a)(2,16 g, 9,47 mmoles) e N-metil-4-(1-cianociclobutilamino)-2-fluorbenzamida(52c) (1,303 g, 5,27 mmoles) em DMF (20 ml) foi aquecida sob irradiação demicroondas em 80°C durante 16 horas. A esta mistura foi adicionado meta-nol (50 ml) e 2N HCI aq. (20 ml). A segunda mistura foi submetida a refluxodurante 3 horas. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a misturade reação foi despejada em água gelada (100 ml) e extraída com acetato deetila (150 ml). A camada orgânica foi secada por MgS04, concentrada ecromatografada (diclorometano:acetona, 95:5) para produzir N-metil-4-[7-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diaza-espiro[3,4]oct-5-il]-2-fluor-benzamida (52d) [RD162] (1,43 g, 3,0 mmol, 57%), a estrutura da qual é ilus-trada na Fórmula 28, como um pó amarelo.
<formula>formula see original document page 86</formula>
Fórmula 28
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 1,65 - 1,75 (m, 1H), 2,18 - 2,30 (m,1H), 2,49 - 2,57 (m, 2H), 2,67 - 2,73 (m, 2H), 3,07 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 6,75(q, J = 4,6 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 11,5, 1,9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz,1H), 7,83 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,3Hz, 1H) 8,30 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) Ô 13,6,27,0, 31,7, 67,4, 110,3, 114,8, 118,2, 118,5, 121,9 (q, J = 272,7 Hz), 126,6,127.0 (q, J = 4,8 Hz), 132,1, 133,3 (q, J = 33,2 Hz), 133,8, 135,3, 136,8,
139.1 (d, J = 10,9 Hz), 160,5 (d, J = 249,1 Hz), 162,7 (d, J = 3,3 Hz), 174,3,179,8; 19F RMN (CDCI3, 100 MHz) 5-111,13, -62,58.
Exemplo 53
[RD163]
Uma mistura de 4-nitro-3-fluorfenol (0,314 g, 2 mmoles) e ferro(0,56 g, 10 mmoles) em acetato de etila (4 ml) e ácido acético (2 ml) foisubmetida a refluxo durante 3 horas. As partículas sólidas foram extraídaspor filtração. O filtrado foi lavado com água e extraído com acetato de etila. Acamada orgânica foi secada por MgS04, concentrada para produzir 4-amino-3-fluorfenol (53a) (0,25 g, 19,6 mmol, 98%) como um sólido marrom. 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) ô 6,48 - 6,58 (m, 2H), 6,61 - 6,70 (m, 1H), 7,87 (bs,3H).
Cianureto de sódio (0,194 g, 4 mmoles) foi adicionado a umamistura de 4-amino-3-fluorfenol (0,29 g, 2,28 mmoles) e ciclobutanona(0,175 g, 2,5 mmoles) em 90% ácido acético (3 ml). A mistura de reação foiagitada na temperatura ambiente durante 15 horas. O meio foi lavado comágua e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi secada por sul-fato de magnésio, concentrada e cromatografada (diclorometano:acetona,90:10) para produzir 1-(2-flúor-4-hidroxifenilamino)-ciclobutanocarbonitrila(53b) (0,271 g, 1,31 mmol, 58%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN(CDCI3) 400 MHz) 5 2,13 - 2,20 (m, 2H), 2,36 - 2,41 (m, 2H), 2,70 - 2,75 (m,2H), 4,00 (bs, 1H), 6,46 (bs, 1H), 6,52 (ddd, J1 = 2,2 Hz, J2 = 0,65 Hz, J3 =0,22 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,3 Hz), 6,62 (dd, J1 = 3,0 Hz, J2 = 0,67 Hz, 1H);13C RMN (CDCI3, 100 MHz) ô 15,7, 34,1, 50,9, 104,0 (d, J = 21,9 Hz), 111,0(d, J = 3,4 Hz), 115,8 (d, J =3,7 Hz), 121,8, 125,3 (d, J = 12,3 Hz), 150,1 (d,J = 10,4 Hz), 152,8 (d, J = 239,3 Hz).
Uma mistura de 4-isotiocianato-2-trifluormetilbenzonitrila (1a)(0,228 g, 1,0 mmol) e 1-(2-flúor-4-hidroxifenilamino)-ciclobutanocarbonitrila(53b) (0,145 g, 0,7 mmol) em DMF seco (2 ml) foi agitada na temperaturaambiente durante 24 horas. A esta mistura foram adicionados metanol (10ml) e 2M HCI aq. (2 ml). A segunda mistura foi submetida a refluxo durante 1hora. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foidespejada em água gelada (10 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml). Acamada orgânica foi secada por MgS04, concentrada e cromatografada (di-clorometano puro e depois diclorometano:acetona, 90:10) para produzir 4-[5-(2-flúor-4-hidroxifenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]oct-7-il]-2-trifluormetilbenzonitrila (53c) [RD163] (0,17 g, 0,39 mmol, 56%), a estruturada qual é ilustrada na Fórmula 29, como um pó esbranquiçado.
<formula>formula see original document page 88</formula>
Fórmula 29
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) ô 1,66 - 1,75 (m, 1H), 2,18 - 2,28 (m,1H), 2,42 - 2,50 (m, 1H), 2,54 - 2,67 (m, 3H), 6,76 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7,15 (t,J = 2,1 Hz, 1H), 7,35 (bs, 1H), 7,87 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,97(d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) ô13,8, 31,0, 67,6, 104,8 (d, J = 22,3 Hz), 109,8, 112,6, 114,4 (d, J = 13,1 Hz),114,9, 121,9 (q, J = 272,8 Hz), 127,1 (q, J = 4,8 Hz), 132,0, 132,3, 133,5 (q,J = 33,3 Hz), 135,3, 137,2, 159,3 (d, J = 11,2 Hz), 159,6 (d, J = 249,7 Hz),175,2, 180,5; 19F RMN (CDCI3, 100 MHz) ô-117,5,-62,49.
Exemplo 54
[RD168]
Uma mistura de 4-nitro-2-fluorobenzonitrila (1,83 g, 5 mmoles) eferro (1,68 g, 6 mmoles) em uma mistura de ácido acético (40 ml) e acetatode etila (40 ml) foi submetida a refluxo durante 2 horas. O sólido foi extraídopor filtração e o filtrado foi lavado com água e extraído com acetato de etila.A camada orgânica foi secada por sulfato de magnésio, concentrada e cro-matografada (diclorometano:acetona, 95:5) para produzir 4-amino-2-fluoro-benzonitrila (54a) (0,653 g, 4,8 mmol, 96%).
Cianureto de sódio (0,74 g, 15 mmoles) foi adicionado a umamistura de 4-amino-2-fluorobenzonitrila (1,36 g, 10 mmoles) e ciclopentano-na (1,26 g, 15 mmoles) em 90% ácido acético (10 ml). A mistura de reaçãofoi agitada na temperatura ambiente durante 3 horas e depois o meio foi a-quecido para 80°C e agitado durante um adicional de 5 horas. O meio foilavado com água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi se-cada por sulfato de magnésio, concentrada e cromatografada (diclorometa-no:acetona, 97:3) para produzir 4-(1-cianociclopentilamino)-2-fluorobenzo-nitrila (54b) (2,07 g, 9,03 mmol, 90%) como um sólido amarelo. 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) Ô 1,69 - 1,91 (m, 4H), 2,13 - 2,18 (m, 2H), 2,37 - 2,42 (m,2H), 5,08 (bs, 1H), 6,54 - 6,62 (m, 2H), 7,39 (t, J = 7,3 Hz, 1H); 13C RMN(CDCI3, 100 MHz) 5 23,7, 39,8, 56,8, 89,6 (d, J = 15,8 Hz), 101,2 (d, J = 23,8Hz), 110,9, 115,2, 120,8, 134,1 (d, /= 2,4 Hz), 150,3 (d, J = 11,2 Hz), 164,5(d, J = 254,1 Hz).
Uma mistura de 4-isotiocianato-2-trifluormetilbenzonitrila (1a)(0,171 g, 0,75 mmol) e 4-(1-cianociclopentilamino)-2-fluorobenzonitrila (54b)(0,115 g, 0,5 mmol) em DMF seco (1 ml) foi aquecida sob irradiação de mi-croondas em 60°C durante 48 horas. A esta mistura foram adicionados me-tanol (3 ml) e 2M HCI aq. (2 ml). A segunda mistura foi submetida a refluxodurante 1 hora. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistura dereação foi despejada em água gelada (10 ml) e extraída com acetato de etila(15 ml). A camada orgânica foi secada por MgS04, concentrada e cromato-grafada (diclorometano:acetona, 98:2) para produzir 4-[1-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-3-il]-2-trifluormetilbenzonitrila(54c) [RD168] (0,017 g, 0,037 mmol, 7%), da qual a estrutura é ilustrada naFórmula 30, como um pó esbranquiçado.
<formula>formula see original document page 89</formula>
Fórmula 30
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) Ô 1,53 - 1,63 (m, 2H), 1,89 - 2,00 (m,2H), 2,09 - 2,16 (m, 2H), 2,35 - 2,42 (m, 2H), 7,27 - 7,37 (m, 2H), 7,78 - 7,90(m, 3H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3,100 MHz) 5 25,2, 36,5, 75,3, 103,2 (d, J = 15,3 Hz), 110,4, 112,8, 114,7,119,2 (d, J = 20,7 Hz), 121,9 (q, J = 272,8 Hz), 127,0 (q, J = 4,8 Hz), 132,1,133,7 (q, J = 33,2 Hz), 134,6, 135,3, 135,8, 136,8, 141,8 (d, J = 9,5 Hz),163,4 (d, J = 261,5 Hz), 175,3, 180,1.
Exemplo 55
[RD136e RD142]
Compostos de diarilidantoína adicionais podem ser sintetizados,incluindo os seguintes compostos ilustrados nas Fórmulas 35 e 36.
<formula>formula see original document page 90</formula>
Fórmulas 35 [RD136]
<formula>formula see original document page 90</formula>
Fórmulas 36 [RD142]
Exemplo 56
[RD162']
No que segue, reações sensíveis ao ar e a umidade foram con-duzidas sob atmosfera de argônio usando artigos de vidro secados em fornoe técnicas de seringa/septos padrão. As reações foram monitoradas comuma placa de TLC de Si02 sob luz UV (254 nm) seguido pela visualizaçãocom uma solução de manchamento de p-anisaldeído ou ninidrina. A croma-tografia de coluna foi executada em sílica-gel 60. Espectros de 1H RMN fo-ram medidos em 400 MHz com CDCI3 a não ser que de outra maneira men-cionada e os dados foram relatados como se segue em ppm (ô) a partir dopadrão interno (TMS, 0,0 ppm): mudança química (multiplicidade, integra-ção, constante de acoplamento em Hz).
<formula>formula see original document page 91</formula>
Fórmula 37.
Ácido periódico (1,69 g, 7,41 mmoles) foi dissolvido em acetoni-trila (25 ml) mediante agitação vigorosa, e depois trióxido de crômio (0,16 g,1,60 mmol) foi dissolvido na solução. 2-flúor-4-nitrotolueno (0,33 g, 2,13mmoles) foi adicionado à solução acima com agitação. Um precipitado bran-co se formou imediatamente com reação exotérmica. Após 1 h de agitação,o líquido sobrenadante da mistura de reação foi decantado em um frasco, eo solvente foi removido por evaporação. Os resíduos foram extraídos comcloreto de metileno (2 x 30 ml) e água (2 x 30 ml). A camada orgânica foisecada por MgS04, e concentrada para dar ácido 2-flúor-4-nitrobenzóico(Fórmula 37) (0,32 mg, 81%) como um sólido branco. 1HRMN 8 8,06 (ddd, 1H, J = 9,9, 2,2 e 0,3), 8,13 (ddd, 1 H, J = 8,6, 2,2 e 0,9), 8,25 (ddd, 1 H, J =8,6, 7,0 e 0,3).
<formula>formula see original document page 91</formula>
Fórmula 38
Cloreto de tionila (0,15 g, 1,30 mmol) foi adicionado lentamentea uma solução de ácido 2-flúor-4-nitrobenzóico (Fórmula 37) (0,20 g, 1,10mmol) em DMF (5 ml) esfriada em -5°C. A mistura foi agitada durante umadicional de 1 hora a -5°C. Excesso de metilamina (recentemente destiladade sua solução aquosa a 40%) foi adicionado ao meio de reação. A segundamistura foi agitada durante um adicional de 1 hora. Acetato de etila (50 ml)foi adicionado à mistura, que foi lavada com salmoura (2 x 50 ml). A camadaorgânica foi secada por MgS04, e concentrada para produzir N-Metil-2-flúor-4-nitrobenzamida (Fórmula 38) (0,18 g, 85%) como um sólido amarelado. 1HRMN (acetona-d6) Ô 3,05 (d, 3 H, J = 4,3), 6,31 (dd, 1 H, J = 13,5 e 2,1), 6,40(dd, 1H, J = 8,6e2,1), 7,64 (dd, 1H, J = 8,6 e 8,6).
<formula>formula see original document page 92</formula>
Fórmula 39.
Uma mistura de N-Metil-2-flúor-4-nitrobenzamida (Fórmula 38)(0,18 g, 0,91 mmol) e ferro (0,31 g, 5,60 mmoles) em acetato de etila (5 ml) eácido acético (5 ml) foi submetida a refluxo durante 1 h. As partículas sólidasforam extraídas por filtração. O filtrado foi lavado com água e extraído comacetato de etila. A camada orgânica foi secada por MgS04, concentrada e oresíduo foi purificado com cromatografia de coluna Si02 (diclorometa-no:acetona, 95:5) para dar N-Metil-2-flúor-4-aminobenzamida (Fórmula 39)(0,14 g, 92%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (acetona-d6) ô 2,86(d, 3 H, J = 4,3), 5,50 (br s, 2 H), 6,37 (dd, 1 H, J = 14,7 e 2,1), 6,50 (dd, 1H,J = 8,6 e 2,1), 7,06 (br s, 1H), 7,68 (dd, 1H, J = 8,8 e 8,8).
<formula>formula see original document page 92</formula>
Fórmula 40
Uma mistura de N-Metil-2-flúor-4-aminobenzamida (Fórmula 39)(96 mg, 0,57 mmol), acetona cianoidrina (0,3 ml, 3,14 mmoles) e sulfato demagnésio (50 mg) foi aquecida para 80°G e agitada durante 12 h. Ao meiofoi adicionado acetato de etila (25 ml) e depois lavado com água (2 x 25 ml).
A camada orgânica foi secada por MgS04 e concentrada e o resíduo foi puri-ficado com cromatografia de coluna Si02 (diclorometano:acetona, 95:5) parafornecer N-Metil-2-flúor-4-(1,1 -dimetil-cianometil)-aminobenzamida (Fórmula40) (101 mg, 75%) como um sólido branco. 1H RMN ô 1,74 (s, 6 H), 2,98 (dd,3 H, J = 4,8 e 1,1), 6,58 (dd, 1 H, J = 14,6 e 2,3), 6,63 (dd, 1 H, J = 8,7 e2,3), 6,66 (br s, 1 H), 7,94 (dd, 1 H, J = 8,7 e 8,7).<formula>formula see original document page 93</formula>
Fórmula 41
4-Amino-2-trifluormetilbenzonitrila (2,23 g, 12 mmoles) foi adicio-nada em porções durante 15 min em uma mistura heterogênea bem agitadade tiofosgênio (1 ml, 13 mmoles) em água (22 ml) na temperatura ambiente.A agitação continuou durante um adicional de 1 h. O meio de reação foi ex-traído com clorofórmio (3x15 ml). A fase orgânica combinada foi secada porMgSÜ4 e evaporada para secura sob pressão reduzida para produzir o pro-duto desejado 4-lsotiocianato-2-trifluormetilbenzonitrila (Fórmula 41) comosólido amarronzado e foi usado como tal durante a próxima etapa (2,72 g,11,9 mmol, 99%). 1H RMN ô 7,49 (dd, 1 H, J = 8,3 e 2,1), 7,59 (d, 1H, J =2,1), 7,84 (d, 1 H, J = 8,3).
<formula>formula see original document page 93</formula>
56-1) RD162'
Uma mistura de N-Metil-2-flúor-4-(1,1-dimetil-cianometil)-ami-nobenzamida (Fórmula 40) (30 mg, 0,13 mmol) e 4-isotiocianato-2-trifluormetilbenzonitrila (Fórmula 41) (58 mg, 0,26 mmol) em DMF (1 ml) foiaquecida sob irradiação de microondas em 100°C durante 11 horas. A estamistura foi adicionado metanol (20 ml) e 1 N HCI aq. 1 (5 ml). A segundamistura foi submetida a refluxo durante 1,5 h. Após ser esfriada para a tem-peratura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água gelada (50ml) e extraída com acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi secadapor MgS04, concentrada e o resíduo foi purificado com cromatografia de co-luna Si02 (diclorometano:acetona, 95:5) para dar RD162' (Fórmula 42) (15mg, 25%) como um cristal incolor. 1H RMN ô 1,61 (s, 6 H), 3,07 (d, 3 H, J =4,1), 6,71 (m, 1 H), 7,15 (dd, 1H, J = 11,7 e 2,0), 7,24 (dd, 1H, J = 8,4 e 2,0),7,83 (dd, 1H, J = 8,2 e 2,1), 7,95 (d, 1H, J = 2,1), 7,99 (d, 1H, J = 8,2), 8,28(dd, 1H, J = 8,4e8,4).
Exemplo 57
<formula>formula see original document page 94</formula>
Fórmula 43
Uma mistura de N-Metil-2-flúor-4-aminobenzamida (Fórmula 39)(62 mg, 0,37 mmol), ciclopentanona (0,07 ml, 0,74 mmol) e TMSCN (0,1 ml,0,74 mmol) foi aquecida para 80°C e agitada durante 13 h. Ao meio foi adi-cionado acetato de etila (2 x 20 ml) e depois lavado com água (2 x 20 ml). Acamada orgânica foi secada por MgS04 e concentrada e o resíduo foi purifi-cado com cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano:acetona,95:5) para dar N-Metil 2-flúor-4-(1-çianociclopentil)aminobenzamida (Fórmu-la 43) (61 mg, 63%) como um sólido branco. 1H RMN Ô 7,95 (dd, 1H, J = 8,8,8,8 Hz), 6,65 (br s, 1H), 6,59 (dd, 1H, J = 8,8, 2,3 Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 14,6,2,3 Hz), 4,60 (br s, 1H), 2,99 (dd, 3H, J = 4,8, 1,1 Hz), 2,36 - 2,45 (m, 2H),2,10 - 2,18 (m, 2H), 1,82 - 1,95 (m, 4H).
<formula>formula see original document page 94</formula>
RD162" (Fórmula 44)
57-1) RD162"
Uma mistura de N-Metil 2-flúor-4-(1-cianociclopentil) aminoben-zamida (Fórmula 43) (57 mg, 0,22 mmol) e 4-isotiocianato-2-trifluormetilbenzonitrila (0,15 g, 0,65 mmol) em DMF (3 ml) foi aquecida sob irradiaçãode microondas (recipiente aberto) em 130°C durante 12 horas. A esta mistu-ra foi adicionado metanol (20 ml) e 1 N HCI aq. (5 ml). A segunda mistura foisubmetida a refluxo durante 1,5 h. Após ser esfriada para a temperatura am-biente, a mistura de reação foi despejada em água gelada (50 ml) e extraídacom acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi secada por MgS04, con-centrada e o resíduo foi purificado com cromatografia de coluna em sílica-gel(diclorometano:acetona, 95:5) para fornecer 4-(3-(4-Ciano-3-(trifluormetil)fenil)-4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4,4]nonan-1-il)-2-flúor-N-metilbenzamida,RD162" (Fórmula 44) (8 mg, 7%) como um sólido amarelado claro. 1H RMN8 8,28 (dd, 1H, J = 8,4, 8,4 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,96 (d, 1H, J =1,8 Hz), 7,84 (dd, 1H, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,17(dd, 1H, J = 11,7, 1,8 Hz), 6,67 - 6,77 (m, 1H), 3,07 (d, 3H, J = 4,3 Hz), 2,32 -2,41 (m, 2H), 2,13-2,21 (m, 2H), 1,85- 1,96 (m, 2H), 1,49- 1,59 (m, 2H).
Exemplo 58
<formula>formula see original document page 95</formula>
Fórmula 45
Anidrido trifluoroacético (0,85 ml, 6,14 mmoles) foi adicionado àuma solução de ácido 4-(4-aminofenil)butírico (0,5 g, 2,79 mmoles) em cloro-fórmio (10 ml) a 0°C. A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente eagitada durante 3 horas. A mistura foi dividida com clorofórmio (20 ml) e á-gua (20 ml). A camada orgânica foi secada por MgS04, concentrada e o re-síduo foi purificado com cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometa-no:acetona, 9:1) para fornecer ácido 4-[4-(2,2,2-Trifluoroacetilamino) fe-nil]butanóico (Fórmula 45) (0,53 g, 69%). 1H RMN 5 7,81 (br s, 1H), 7,48 (d,2H, J = 8,5 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,38 (t, 2H,J = 7,5 Hz), 1,96 (p, 2H, J = 7,5 Hz).
<formula>formula see original document page 95</formula>
Fórmula 46
Cloreto de tionila (71 mg, 0,60 mmol) foi adicionado lentamentea uma solução de ácido 4-[4-(2,2,2-trifluoroacetilamino)fenil]butanóico (Fór-mula 45) (0,15 g, 0,55 mmol) em DMF (5 ml) esfriado em - 5°C. A mistura foiagitada durante um adicional de 1 hora a -5°C. Excesso de dimetilamina (re-centemente destilada de sua solução aquosa a 40%) foi adicionado ao meiode reação.
A segunda mistura foi agitada durante um adicional de 1 hora.Acetato de etila (50 ml) foi adicionado à mistura, que foi lavada com salmou-ra (2 x 50 ml). A camada orgânica foi secada por MgS04, e concentrada pa-ra produzir N,N-Dimetil 4-[4-(2,2,2-Trifluoroacetilamino)fenil]butanamida(Fórmula 46) (0,17 g, quant.) como um sólido amarelado. 1H RMN ô 9,70 (brs, 1H), 7,55 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 2,91 (s, 3H), 2,89 (s,3H), 2,60 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,27 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 1,89 (p, 2H, J = 7,7 Hz).
<formula>formula see original document page 96</formula>
Fórmula 47
Solução de 1 N NaOH (3 ml) foi adicionada a uma solução deN,N-Dimetil 4-[4-(2,2,2-trifluoroacetilamino)fenil]butanamida (Fórmula 46)(0,17 g, 0,55 mmol) em metanol (2 ml) na temperatura ambiente. A misturafoi agitada durante 14 horas. A mistura foi dividida com clorofórmio (25 ml) eágua (25 ml). A camada orgânica foi secada por MgS04, e concentrada e oresíduo foi purificado com cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorome-tano:acetona, 9:1) para fornecer N,N-Dimetil 4-(4-aminofenil)butanamida(Fórmula 47) (74 mg, 66%) como um sólido branco. 1H RMN 5 6,97 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 6,61 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 3,56 (br s, 2H), 2,92 (s, 6 H), 2,56 (t, 2H,J = 7,7 Hz), 2,28 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 1,91 (p, 2H, J = 7,7 Hz).
<formula>formula see original document page 96</formula>
Fórmula 48
Uma mistura de N,N-Dimetil 4-(4-aminofenil)butanamida (Fórmu-la 47) (74 mg, 0,36 mmol), ciclobutanona (54 mg, 0,78 mmol) e TMSCN (77mg, 0,78 mmol) foi aquecida para 80°C e agitada durante 15 h. Ao meio foiadicionado acetato de etila (2 x 20 ml) e depois lavado com água (2 x 20 ml).
A camada orgânica foi secada por MgS04 e concentrada e o resíduo foi puri-ficado com cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano:acetona,9:1) para fornecer N,N-Dimetil 4-[4-(1-cianociclobutilamino)fenil]butanamida(Fórmula 48) (58 mg, 57%) como um sólido branco. 1H RMN 5 7,07 (d, 2H,J = 8,5 Hz), 6,59 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 3,94 (br s, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,93 (s,3H), 2,75 - 2,83 (m, 2H), 2,60 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,33 - 2,42 (m, 2H), 2,30 (t,2H, J = 7,6 Hz), 2,11 - 2,28 (m, 2H), 1,93 (p, 2H, J = 7,6 Hz).
<formula>formula see original document page 97</formula>
RD169 Fórmula 49
Uma mistura de N,N-Dimetil 4-[4-(1-cianociclobutilamino) fenil]butanamida (Fórmula 48) (58 mg, 0,20 mmol) e 4-isotiocianato-2-trifluormetilbenzonitrila (74 mg, 0,32 mmol) em DMF (3 ml) foi aquecida sob refluxo du-rante 2 horas. A esta mistura foi adicionado metanol (20 ml) e 1 N HCI aq.(5 ml). A segunda mistura foi submetida a refluxo durante 1,5 h. Após seresfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada emágua gelada (50 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml). A camada orgâ-nica foi secada por MgS04, concentrada e o resíduo foi purificado com cro-matografia de coluna em sílica-gel (diclorometano:acetona, 95:5) para forne-cer 4-(4-(7-(4-ciano-3-(trifluormetil)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3,4]octan-5-il)fenil)-N,N-dimetilbutanamida, RD169 (Fórmula 49) (44 mg, 42%)como um sólido amarelado claro. 1H RMN 5 7,98 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 8,2Hz), 7,86 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,3Hz), 2,99 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,78 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,62 - 2,70 (m, 2H),2,52 - 2,63 (m, 2H), 2,40 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,15 - 2,30 (m, 1H), 2,04 (p, 2H,J = 7,5Hz), 1,62- 1,73 (m, 1H).
Exemplo 59
<formula>formula see original document page 97</formula>
Fórmula 50
Uma mistura de ácido 4-(4-aminofenil)butírico (0,20 g, 1,12mmol), ciclobutanona (0,17 ml, 2,23 mmoles) e TMSCN (0,30 ml, 2,23 mmo-les) foi aquecida para 80°C e agitada durante 13 h. Ao meio foi adicionadoacetato de etila (2 x 30 ml) e depois lavado com água (2 x 30 ml). A camadaorgânica foi secada por MgS04 e concentrada e o resíduo foi purificado comcromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano:acetona, 9:1) para for-necer ácido 4-[4-(1-cianociclobutilamino)fenil]butanóico (Fórmula 50) (0,21 g,74%) como um sólido amarelado. 1H RMN 5 7,06 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,59 (d,2H, J = 8,6 Hz), 2,75 - 2,83 (m, 2H), 2,59 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,37 (t, 2H, J =7,5 Hz), 2,33 - 2,42 (m, 2H), 2,11 - 2,28 (m, 2H), 1,92 (p, 2H, J = 7,5 Hz).
<formula>formula see original document page 98</formula>
Fórmula 51
Uma mistura de ácido 4-[4-(1-cianociclobutilamino) fenil]buta-nóico (Fórmula 50) (0,21 g, 0,83 mmol) e 4-isotiocianato-2-trifluoro benzoni-trila (0,25 g, 1,08 mmol) em tolueno (10 ml) foi aquecida sob refluxo durante1 horas. A esta mistura foi adicionado 1 N HCI aq. (5 ml). A segunda misturafoi submetida a refluxo durante 1,5 h. Após ser esfriada para a temperaturaambiente, a mistura de reação foi despejada em água gelada (50 ml) e extra-ída com acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi secada por MgS04,concentrada e o resíduo foi purificado com cromatografia de coluna em síli-ca-gel (diclorometano:acetona, 95:5) para fornecer ácido 4-(4-(7-(4-ciano-3-(trifluormetil)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]octan-5-il)fenil)butanóico,RD141 (Fórmula 51) (60 mg, 15%). 1H RMN ô 7,98 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,97(d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,5 Hz),7,24 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 2,79 (t, 2H, J =,7,5 Hz), 2,62 - 2,68 (m, 2H), 2,51 -2,59 (m, 2H), 2,47 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,14 - 2,26 (m, 1H), 2,06 (p, 2H, J = 7,5Hz), 1,60- 1,70 (m, 1H).
Exemplo 60
<formula>formula see original document page 98</formula>
RD130 Fórmula 52
A uma solução de ácido 4-(4-(7-(4-ciano-3-(trifluoromemil)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]octan-5-il)fenil)butanóico, RD141 (Fórmula51) (60 mg, 0,12 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado cloreto de tionila (0,01ml, 0,15 mmol) em 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Depoisamônia foi borbulhada na mistura. A mistura foi divida com acetato de etila(25 ml) e água (25 ml). A camada orgânica foi secada por MgS04, concen-trada e cromatografada (diclorometano:acetona, 70:30) para produzir 4-(4-(7-(4-ciano-3-(trifluormetil)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]octan-5-il)fenil)butanamida, RD130 (Fórmula 52) (37 mg, 61%) como um pó branco. 1HRMN 5 7,97 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,85 (dd, 1H, J =8,3 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 5,59 (br s, 2H),2,77 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,62 - 2,68 (m, 2H), 2,51 - 2,59 (m, 2H), 2,31 (t, 2H,J = 7,5 Hz), 2,16 - 2,25 (m, 1H), 2,05 (p, 2H, J = 7,5 Hz), 1,57 - 1,70 (m, 1H).
Exemplo 61
<formula>formula see original document page 99</formula>
RD170 Fórmula 53
Uma solução de DMSO (0,01 ml, 0,12 mmol) em diclorometanoseco (1 ml) foi adicionada a uma solução agitada de cloreto de oxalila (0,01ml, 0,09 mmol) em diclorometano seco (2 ml) a -78°C. Após 15 min, umasolução de diclorometano de 4-(4-(7-(4-ciano-3-(trifluormetil)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]octan-5-il)fenil)butanamida, RD130 (Fórmula 52)(35 mg, 0,07 mmol) foi adicionada à mistura de reação. A agitação continuoudurante 20 min em -78°C, e depois trietilamina (0,03 ml, 0,22 mmol) foi adi-cionada. Após 30 min em -78°C, a mistura de reação foi aquecida para atemperatura ambiente e depois a reação foi extinta com solução de NH4CIaq. saturada. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, e extraídacom diclorometano. A camada orgânica foi secada por MgS04, concentradae cromatografada (diclorometano.acetona, 95:5) para produzir 4-(5-(4-(3-Cianopropil)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]octan-7-il)-2-(trifluormetil)benzonitrila, RD170 (Fórmula 53) (29 mg, 87%) como um óleo viscoso. 'HRMN ô 7,98 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,86 (dd, 1H, J =8,3, 1,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 2,90 (t, 2H, J =7,3 Hz), 2,63 - 2,73 (m, 2H), 2,52 - 2,62 (m, 2H), 2,42 (t, 2H, J = 7,3 Hz),2,18 - 2,30 (m, 1H), 2,07 (p, 2H, J = 7,3 Hz), 1,63 -1,73 (m, 1H).
Uma pessoa versada na técnica pode modificar e/ou combinar asíntese aqui descrita para preparar outros compostos de diarilidantoína.
Os compostos da invenção também incluem aqueles com asseguintes fórmulas.
<formula>formula see original document page 100</formula>
Onde R é selecionado de hidrogênio, arila, arila substituída, al-quila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinilasubstituída, alquila halogenada, alquenila halogenada, aquinila halogenada,arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heterocíclica aromatica ou não aromati-ca, heterocíclica aromatica ou não aromatica substituída, cicloalquila, ciclo-alquila substituída, halogêneo, S02Rn, NR11R12, NR12(CO)ORn,NH(CO)NRiiRi2, NR12(CO)Rn, 0(CO)Rn, 0(CO)ORn, 0(CS)Rn,NRi2(CS)Rii, NH(CS)NRnR12l NR12(CS)ORn.
Ri e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio,arila, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila,alquinila substituída, alquila halogenada, alquenila halogenada, aquinila ha-logenada, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heterocílica aromatica ou nãoaromatica, heterocíclica aromatica ou não aromatica substituída, cicloalquila,cicloalquila substituída.
Ri e R2 podem ser conectados para formar um ciclo que podeser heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloaquila, cicloalquila substituí-da.
R3 é selecionado de arila, arila substituída, alquila, alquila substi-tuída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arilal-quila, arilalquenila, arilalquinila, heterocíclica aromatica ou não aromatica,heterocíclica aromatica ou não aromatica substituída, cicloalquila, cicloalqui-la substituída, SO2R11, NRnR12, (CO)ORn, (CO)NRnR12, (CO)Rn, (CS)Rn,(CS)Rn,(CS)NR11Ri2,(CS)ORii.
R5 é CN ou N02 ou SO2R11
R6 é CF3, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substi-tuída, alquinila, alquinila substituída, alquila halogenada, alquenila halogena-da, aquinila halogenada, halogêneo.
A é átomo de enxofre (S) ou átomo de oxigênio (O).
B é O ou S ou NR3
X é carbono ou nitrogênio e pode estar em qualquer posição noanel.
R11 e R12 são independentemente selecionados de hidrogênio,arila, aralquila, aralquila substituída, alquila, alquila substituída, alquenila,alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alquila halogenada, al-quenila halogenada, aquinila halogenada, arilalquila, arilalquenila, arilalquini-la, heterocíclica aromática ou não aromática, heterocíclica aromática ou nãoaromática substituída, ciclolaquila, cicloalquila substituída.
R11 e R12 podem ser conectados para formar um ciclo que podeser heterocíclico aromático ou não aromático, heterocíclico aromático substi-tuído, cicloaquila, cicloalquila substituída.
Exame farmacolóqico dos compostos
Os compostos para os quais as vias sintéticas são descritas a-cima foram identificados através da triagem sobre as células de câncer dapróstata refratário ao hormônio com relação as atividades antagonísticas eagonísticas contra o AR utilizando os procedimentos de triagem similaresàqueles nos pedidos PCT US04/42221 e US05/05529, que são por meiodeste incorporados por referência. Vários compostos apresentaram ativida-des antagonísticas potentes com atividades agonísticas sobre o AR expres-são no câncer da próstata refratário ao hormônio.Ensaio biológico in vitro
Efeito dos compostos sobre o AR por um ensaio repórter
Os compostos foram submetidos aos testes usando um sistemarepórter de resposta de AR artificial em uma linhagem celular de câncer dapróstata refratário ao hormônio. Neste sistema, as células LNCaP de câncerda próstata foram planejadas para de maneira estável expressar cerca de 5vezes o nível mais elevado de AR do que o nível endogênico. O AR exogê-nico possui propriedades similares ao AR endogênico em que ambos sãoestabilizados por um R1881 androgênico sintético. As células expressas so-bre o AR foram também planejadas para estavelmente incorporar um repór-ter de resposta de AR e a atividade repórter destas células apresenta aspec-tos de câncer da próstata refratário ao hormônio. Ele responde à baixa con-centração de um R1881 androgênio sintético, é inibido apenas por concen-trações elevadas de bicalutamida (vide a Tabela 1), e desempenha atividadeagonística com bicalutamida (figura 1 e Tabela 2). Consistente com os dadospublicados, a bicalutamida inibiu o repórter de resposta de AR e não teveatividade agonística nas células de câncer da próstata sensível ao hormônio(figura 2).
Examinamos a atividade antagonística dos compostos para osquais a síntese é descrita acima na presença de 100 pM de R1881. As célu-las LNCaP planejadas (LNCaP-AR, também abreviado LN-AR) foram manti-das em meio de Iscove contendo soro bovino fetal a 10% (FBS). Dois diasantes do tratamento com fármaco, as células foram desenvolvidas em meiode Iscove contendo FBS extraído com carvão vegetal a 10% (CS-FBS) paradesapossar de androgênios. As células foram divididas e cultivadas em meiode Iscove contendo CS-FBS a 10% com 100 pM de R1881 e concentraçõescrescentes de compostos de teste. Após dois dias de incubação, as ativida-des repórteres foram analisadas.
A Tabela 1 lista a IC50 destes compostos para inibir o AR nocâncer da próstata refratário ao hormônio. A substância de controle bicalu-tamida possui uma IC50 de 889 nM. A maioria dos compostos identificados(diariltioidantoínas) possui IC50s entre 100 a 200 nM na inibição de AR nocâncer da próstata refratário ao hormônio. Ao contrário, os compostos anti-androgênicos listados como exemplos na Patente U.S. N2 5.705.654, taiscomo exemplos 30-2, 30-3, 31-2, 31-3 e 24-3 (RD73-RD77) não possuematividades inibidoras sobre o AR neste sistema.Tabela 1
Atividades antagonísticas contra o AR no câncer da próstata re-fratário ao hormônio medido por um repórter de resposta de AR e pela ex-pressão de PSA endogênica.
<table>table see original document page 103</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table>
(*) No: o composto não apresentou repórter de resposta de AR; (**) n/a: ocomposto não foi examinado nesta análise.
Uma propriedade anteriormente não reconhecida de superex-pressão de AR no câncer da próstata refratário ao hormônio é sua capacida-de de comutar de antagonistas para agonistas. Portanto, apenas aquelescompostos com atividades agonísticas mínimas ou nenhuma são qualifica-dos para serem anti-androgênios para esta doença. Para determinar as ati-vidades agonísticas de diferentes compostos, examinamos suas atividadesde estímulo sobre o AR usando o reporte de resposta de AR como a medidano sistema LN-AR na ausência de R1881. A Tabela 2 lista as atividades a-gonísticas de diferentes compostos. Consistente com os resultados anterio-res, a bicalutamida ativou o AR no câncer da próstata refratário ao hormônio.Os derivados de diariltioidantoína tais como os exemplos 7-3b (RD37), 33(RD91), 34 (RD92), e 35 (RD93) não possuem nenhuma atividade agonísti-ca. Ao contrário, RU59063, e outros compostos anti-androgênicos listadoscomo exemplos em na Patente U.S. número 5.705.654, tais como os exem-pios 30-2, 30-3, 31-2, 31-3, e 24-3 (RD73-RD77) fortemente ativaram o ARno câncer da próstata refratário ao hormônio.
Tabela 2
Atividades agonísticas de substâncias de teste seletivas sobre orepórter de resposta de AR no câncer da próstata refratário ao hormônioIndução dobrada mediante o aumento das concentrações dos compostos
<table>table see original document page 106</column></row><table>
(*) Indução dobrada: atividades induzidas por uma substância de teste es-pecífica sobre as atividades em veículo de DMSO; (**) n/a: o composto nãofoi examinado nesta análise.
Para examinar a especificidade dos inibidores de AR, os com-postos seletivos foram testados em células LNCaP com uma superexpres-são de receptor de glicocorticóide (GR), o membro mais próximo de AR nafamília de receptor nuclear. Estas células também carregam um repórter deresposta de GR e a atividade repórter foi induzida por dexametasona, umagonista de GR e a indução foi bloqueada por RU486, um inibidor de GR. OExemplo 7-3b (RD37) (4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3,4]oct-7-il)-2-trifluormetil benzonitrila) não teve nenhum efeito sobre o GR nestesistema.
Efeito dos compostos sobre o AR mediante a medição dos níveissecretados de antígeno específico da próstata (PSA)
É bem estabelecido que os níveis de PSA são indicadores deatividades do AR no câncer da próstata. Para examinar se os compostosafetam a função de AR em um ambiente fisiológico, determinados os níveissecretados de PSA endogênico induzidos por R1881 nas células de LNCaPsuperexpressas por AR (LNCaP-AR, também abreviado LN-AR). As célulasde LNCaP-AR são uma linhagem de carcinoma nodosa da linfa de célulasda próstata transduzida com um plasmídeo que torna os receptores andro-gênicos expressos. As células de LNCaP-AR foram mantidas em meio deIscove contendo FBS a 10%. Dois dias antes ao tratamento de fármaco, ascélulas foram desenvolvidas em meio de Iscove contendo CS-FBS a 10%para desapossar de androgênios. As células foram divididas e cultivadas emmeio de Iscove contendo CS-FBS a 10% com concentrações apropriadas deR1881 e os compostos de teste. Após quatro dias de incubação, os níveis dePSA secretados foram avaliados usando PSA ELISA kits (American Qualex,San Clemente, CA).
O nível de PSA secretado de células LNCaP-AR foi fortementeinduzido por 25 pM de R1881. Ao contrário, o PSA não foi induzido nas célu-las LNCaP parentais até que a concentração de R1881 alcançou 100 pM.Isto é consistente com nosso relatório anterior em que o AR no câncer dapróstata refratário ao hormônio é hipersensível aos androgênios. Uma inibi-ção dependente da dose sobre a atividade de AR foi realizada para determi-nar as IC50s de diferentes compostos na inibição da expressão de PSA, eos resultados foram listados na Tabela 1. As IC50s dos compostos seletivossobre a expressão de PSA estritamente se assemelham com aquelas medi-das pelo ensaio de repórter, confirmando que os derivados de diarilidantoínasão fortes inibidores de AR no câncer da próstata refratário ao hormônio.
Também examinamos as atividades agonísticas de compostosseletivos sobre o AR no câncer da próstata refratário ao hormônio usandoPSA secretado como o marcador substituto. Para fazer isto, as células LN-CaP superexpressas por AR mortas de fome por androgênio foram incuba-das com concentrações crescentes de compostos para os quais uma sínteseé descrita acima na ausência de R1881 e PSA secretado no meio de culturafoi medido 4 dias mais tarde.
A Tabela 3 lista as atividades agonísticas dos compostos seleti-vos. Consistente com os resultados obtidos da análise repórter, os derivadosde diariltioidantoína tais como os exemplos 7-3b (RD37), 33 (RD91), 34(RD92) e 35 (RD93) não possuem atividades agonísticas. Ao contrário,RU59063, e outros compostos antiandrogenicos listados como exemplos naPatente U.S. N- 5.705.654, tais como os exemplos 30-2 (RD73), 30-3(RD74) e 31-2 (RD75) estimularam a expressão de PSA no câncer da prós-tata refratário ao hormônio.
Tabela 3
Atividades agonísticas de substâncias de teste seletivas sobre oPSA endogênico no câncer da próstata refratário ao hormônio.Indução dobrada mediante o aumento das concentrações dos compôstos
<table>table see original document page 108</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 109</column></row><table>
(*) Indução dobrada: atividades induzidas por uma substância de teste es-pecífica sobre as atividades em veículo de DMSO; (**) n/a: o composto nãofoi examinado neste ensaio.
Efeito dos compostos sobre a atividade mitocondrial por análisede MTS
As células LNCaP-AR foram mantidas em meio de Iscove con-tendo FBS a 10%. Os compostos foram examinados com relação a seu efei-to sobre o crescimento de células do câncer da próstata refratário ao hormô-nio. As células LNCaP superexpressas foram usadas porque estas célulasse comportam como células de câncer da próstata refratário ao hormônio invitro e in vivo (1). Medimos a atividade do mitocôndria pela análise de MTS,um substituto para o crescimento. As células LNCaP com AR superexpressa(LN-AR) foram mantidas em meio de Iscove contendo FBS a 10%. Dois diasantes do tratamento com fármaco, as células foram cultivadas em meio deIscove contendo CS-FBS a 10% para desapossar de androgênios. As célu-las foram depois divididas e cultivadas em meio de Iscove contendo CS-FBSa 10% com concentrações apropriadas de R1881 e concentrações crescen-tes dos compostos de teste. Após quatro dias de incubação, o crescimentoda célula foi monitorado por MTS (Promega, Madison, Wl).
Consistente com a análise repórter e análise PSA, o desenvol-vimento da LNCaP superexpressa por AR foi estimulado por 25 microM deR1881, mas as células parentais não foram estimuladas até que a concen-tração de R1881 alcançasse 100 microM. A Figura 2 mostra o efeito inibidordos compostos selecionados sobre o desenvolvimento do câncer da próstatarefratário ao hormônio na presença de 100 pM de R1881. A bicalutamidamedicamentosa clínica corrente não inibiu o câncer da próstata refratário aohormônio. Ao contrário, o exemplo 5 -3b (RD7) (4-[3-(4-metilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluormetil-benzonitrila) e o exemplo 7-3b(RD37) (4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3,4]oct-7-il)-2-trifluor-metilbenzonitrila) inibiram o câncer da próstata refratário ao hormônio compotência elevada.
Examinou-se se a inibição do desenvolvimento na análise MTSocorre mediante o direcionamento de AR, o exemplo 5-3b (RD7) (4-[3-(4-metilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluormetil-benzonitri-la) e o exemplo 7-3b (RD37) (4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diaza-espiro[3,4]oct-7-il)-2-trifluormetilbenzonitrila) foram testados em células DU-145, uma linhagem celular de câncer da próstata que carece da expressãode AR. Estes compostos não tiveram nenhum efeito inibidor do crescimentosobre as células DU-145. Os compostos não inibiram as células diferentesdas células de câncer da próstata expressas por AR, quando eles não tive-ram nenhum efeito sobre MCF7 e SkBr3, duas células de câncer da mamacomumente usadas, ou 3T3, uma linhagem celular de fibroblasto de camun-dongo normal.
Exemplos da atividade biológica in vitro de derivados de diarilti-oidantoína são mostrados nas Figuras 3, 4 e 5. Por exemplo, com base naatividade relativa de luciferase, a figura 3 indica que em uma concentraçãode 500 nM os compostos classificados, na ordem do mais ativo para o me-nos ativo como se segue: RD152 > RD153 > RD145 > RD163 > RD161 =RD162 > bicalutamida. Por exemplo, com base no nível de PSA relativo, afigura 4 indica que em uma concentração de 500 nM os compostos classifi-cados, na ordem do mais ativo para o menos ativo como se segue: RD138 >RD131 > RD37 > RD133 > RD134 > RD137 > RD138 > RD135 > bicaluta-mida. Por exemplo, com base nas unidades relativas de MTS, a figura 5 in-dica que em uma concentração de 500 nM os compostos classificados, naordem do mais ativo para o menos ativo como se segue: RD168 > RD37 >RD141 >RD162 > bicalutamida.
Efeito inibidor sobre os tumores de enxerto xenoblástico de cân-cer da próstata refratario ao hormônio
O Exemplo 7-3b (RD37) (4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3,4]oct-7-il)-2-trifluormetilbenzonitrila) foi usado para examinarse os derivados de diarilidantoína possuem efeitos in vivo sobre o câncer dapróstata refratario ao hormônio. Primeiro examinou-se este composto sobreos tumores de enxerto xenoblástico estabelecidos de células LNCaP super-expressas por AR. As células planejadas em Matrigel (Collaborative Biome-dical) foram injetadas subcutaneamente nos flancos dos camundongos SCIDmachos castrados. O tamanho do tumor foi medido semanalmente em trêsdimensões usando compassos de calibre. Logo que os tumores de enxertoxenoblástico estabeleceram-se (o tamanho de tumor alcançou pelo menos40 mm3), os camundongos com tumores foram escolhidos a esmo e tratadoscom diferentes doses de compostos oralmente uma vez ao dia. Consistentecom a observação clínica, a bicalutamida medicamentosa não inibiu o cres-cimento do câncer da próstata refratario ao hormônio (o mesmo como veícu-lo) (A Figura 7a). Ao contrário, o exemplo 7-3b (RD37) (4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3,4]oct-7-il)-2-trifluormetilbenzonitrila) fortementeinibiu o crescimento destes tumores (figura 7a) e a inibição é dependente dadose (figura 7b). Além disso, o exemplo 7-3b (RD37) inibiu a expressão dePSA (figura 8), o marcador clínico para o câncer da próstata refratario ao hormônio.
O Exemplo 7-3b (RD37) (4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3,4]oct-7-il)-2-trifluormetilbenzonitrila) foi também testado em umoutro modelo de enxerto xenoblástico de câncer da próstata refratario aohormônio, LAPC4 refratario ao hormônio. Este modelo foi estabelecido a par-tir da passagem do câncer da próstata sensível ao hormônio em camundon-gos castrados, que imita a progressão clínica de câncer da próstata (2). Si-milar à descoberta usando modelo de enxerto xenoblástico de LNCaP su-perexpressa por AR, a bicalutamida medicamentosa clínica corrente nãoinibiu o crescimento e a expressão de PSA no modelo de enxerto xenoblás-tico de LAPC4 refratário ao hormônio (mesmo como veículo) (figura 9a e 9b).Ao contrário, o exemplo 7-3b (RD37) fortemente inibiu o crescimento e ex-pressão de PSA destes tumores (figura 9a e 9b).
Efeito inibidor sobre o crescimento de células de câncer da prós-tata sensível ao hormônio.
Para determinar se os derivados de diariltiaidantoína tambéminibiram as células de câncer da próstata sensível ao hormônio, testou-sealguns compostos seletivos sobre o crescimento de células LNCaP mediantea medição de MTS das atividades da mitocôndria. Ao contrário, não tiveramnenhum efeito sobre o crescimento de câncer da próstata refratário ao hor-mônio, a bicalutamida medicamentosa clínica corrente suavemente inibiu ascélulas LNCaP sensíveis ao hormônio em uma maneira dependente da do-se. O Exemplo 5-3b (RD7) (4-[3-(4-metilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimida-zolidin-1 -il]-2-trifluormetil-benzonitrila) e o exemplo 7-3b (RD37) (4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3,4]oct-7-il)-2-trifluormetilbenzonitrila)inibiram o câncer da próstata sensível ao hormônio com uma potência 10vezes mais elevada do que a bicalutamida (figura 10).
Ensaio biológico in vivo
Todas as experiências de animal foram executadas em confor-midade com as diretrizes do Animal Research Committee of the University ofCalifórnia at Los Angeles. Os animais foram adquiridos da Taconic e manti-dos em uma torre de fluxo laminar em uma colônia de flora definida. As célu-las LNCaP-AR e LNCaP-vetor foram mantidas em meio RPMI suplementadocom FBS a 10%. 106 células em 100 uJ de 1:1 Matrigel para meio RPMI fo-ram injetadas subcutaneamente nos flancos de camundongos SCID intactosou castrados. O tamanho de tumor foi medido semanalmente em três di-mensões (comprimento x largura x profundidade) usando compassos de ca-libre. Os camundongos foram escolhidos a esmo em grupos de tratamentoquando o tamanho do tumor alcançou aproximadamente 100 mm3. Os fár-macos foram fornecidos oralmente todos os dias em 10 mg/kg e 50 mg/kg.Para obter a leitura farmacodinâmica, os animais foram imageados atravésde uma câmara CCD ótica, 3 horas após a última dose do tratamento. UmaROÍ é tirada sobre o tumor para medição da atividade de luciferase em fó-ton/segundo. Os painéis à direita eram uma representação das medições deROÍ. Os dados são mostrados nas figuras 11 e 12. Durante 18 dias o RD162foi eficaz para impedir o crescimento tumoral e ainda causar a diminuição dotumor, e foi distintamente mais eficaz do que a bicalutamida.
O farmacocinéticos de bicalutamida, 4-[7-(4-ciano-3-trifluorme-tilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diaza-espiro[3,4]oct-5-il]-tolueno [RD37], N-metil-4-{4-[7-(4-ciano-3-trifluormetilfeni)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diaza-espiro[3,4]oct-5-il]-2-feniljbutanamida [RD131], e N-metil-4-[7-(4-ciano-3-trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diaza-espiro[3,4]oct-5-il]-2-fluorbenzamida (52d) [RD 162] foramavaliados in vivo usando camundongos FVB de 8 semanas de idade queforam adquiridos da Charles River Laboratories. Os camundongos foramdivididos em grupos de três para cada ponto do tempo. Dois camundongosnão foram tratados com fármaco e dois outros camundongos foram tratadoscom solução de veículo. Cada grupo foi tratado com 10 mg per quilogramade peso corporal.
O fármaco foi dissolvido em uma mistura de 1:5:14 de DMSO :PEG400 : H20, (solução de veículo) e foi administrado em camundongosatravés da veia da cauda. Os animais foram aquecidos sob uma lâmpadatérmica por aproximadamente 20 minutos antes do tratamento para dilatar asua veia da cauda. Cada camundongo foi colocado em um limitador de ca-mundongo (Fisher Sei. Cat# 01-288-32A) e foi injetado com 200 \xm de fár-maco em solução de veículo na veia da cauda dilatada. Após a administra-ção de fármaco, os animais foram submetidos a eutanásia através de inala-ção de C02 em pontos de tempo diferentes: 5 m, 30 m, 2 h, 6 h, 16 h. Osanimais foram imediatamente sangrados após a exposição ao C02 atravésde punetura cardíaca (seringa de 1 ml BD + agulha 27G 5/8). Para dosagemoral, o fármaco foi dissolvido em uma mistura de 50:10:1:989 de DMSO:Carboximetilcelulose : Tween80:H2O antes da administração oral através deuma seringa de alimentação.
As amostras de soro foram analisadas para determinar a con-centração de fármaco pela HPLC que (Waters 600 pump, Waters 600 con-troller and Waters 2487 detector) foi equipada com uma coluna Alltima C18(3 ji, 150 mm x 4,6 mm). Os compostos RD37, RD131 e RD162 foram detec-tados em comprimento de onda de 254 nm e bicalutamida foi detectada emcomprimento de onda de 270 nm.
As amostras para a análise de HPLC foram preparadas de acor-do com o seguinte procedimento:
- As células sangüíneas foram separadas do soro mediante acentrifugação.
- À 400 jliI de soro foram adicionados 80 |il de uma solução deiM de um padrão interno e 520 fil de acetonitrila. A precipitação ocorreu.
- A mistura foi submetida a vórtice durante 3 minutos e depoiscolocada sob ultra-som durante 30 minutos.
- As partículas sólidas foram extraídas por filtração ou foramseparadas por centrifugação.
- O filtrado foi secado sob fluxo de argônio para secura. Aamostra foi reconstruída para 80 uJ com acetonitrila antes da análise porHPLC para determinar a concentração de fármaco.
- A curva padrão de fármaco foi usada para melhorar a preci-são.
A concentração de RD162 no plasma como uma função de tem-po resultante da administração intravenosa e oral é mostrada na figura 13. Aconcentração em estado constante (Css) de bicalutamida, RD131 e RD162,é mostrada na Tabela 4. A concentração em estado constante de RD162 éessencialmente tão boa quanto aquela de bicalutamida, e substancialmentemelhor do que o RD131.
<table>table see original document page 114</column></row><table>
Tabela 4. Concentração em estado constante de bicalutamida, RD131 eRD162 no plasma de camundongos.Classificação dos Compostos nas Séries
As Tabelas de 5 a 10 apresentam compostos de diarilidantoínaagrupados nas Séries de 1 a 6. A Tabela 11 apresenta compostos de diarili-dantoína que não foram colocados em uma série. A colocação dos compos-tos em séries foi baseada nos dados disponíveis acoplados com a avaliaçãoanalítica. Os dados considerados incluíram ensaios in vitro (sistema repórterde resposta de AR na linhagem celular LNCaP, medição do nível de PSA,análise mitocondrial MTS) e experiências in vivo (tamanho de tumor medidodiretamente ou pela emissão induzida pelo gene repórter de luciferase, en-saios farmacocinéticos com base em níveis de plasma sangüíneo). Nem to-do composto foi submetido a cada ensaio. Nem todos os dados que foramgerados são mostrados. A avaliação foi aplicada na classificação de com-postos em relação de um ao outro por sua utilidade no tratamento de câncerda próstata, em particular quando se classifica dois compostos para os quaisas mesmas experiências não foram executadas. As características conside-radas no estabelecimento da classificação incluem a atividade de antago-nismo de AR, a falta de agonismo de AR nas células refratárias ao hormônio,prevenção do crescimento de tumor, diminuição do tumor, e comportamentofarmacocinético, com um tempo de permanência mais longo no sangue sen-do vantajoso.
Série 1
Geralmente, os compostos da Série 1 são diariltioidantoínas comum anel de arila a esquerda dissubstituído que são dissubstituídos no carbo-no de hidantoína a direita, e possuem um substituinte de oxigênio ou N so-bre o carbono de hidantoína a esquerda. É esperado que o substituinte deamido hidrólise em um oxigênio nas soluções aquosas tais como encontra-das nos sistemas biológicos, in vitro e in vivo. O RD100 possui boa atividadecom um iodo em vez de um substituinte de CF3 sobre o anel de arila a es-querda.
Os compostos da Série 1 (vide a Tabela 5) foram avaliados deserem muito melhor do que a bicalutamida para o tratamento de câncer dapróstata. No entanto, o RD37 e o RD131 foram observados de metabolizarrápido, isto é, possuem um tempo de residência curto no sangue. O RD162possui farmacocinéticos desejáveis.
A Figura 17 mostra que sob tratamento com bicalutamida, osníveis de PSA com relação as células LNCaP permaneceram os mesmos ouaumentaram em relação ao tratamento com solução de veículo, enquantosob tratamento com RD162, os níveis de PSA diminuíram. A Figura 18 ilus-tra que sob tratamento com solução de veículo, os tumores continuam a au-mentar no tamanho. Ao contrário, sob tratamento com RD162 em uma dosede 1 mg per kg de peso corporal per dia, a taxa de aumento de tumor dimi-nuiu, e o tamanho do tumor pareceu estar estabilizado após cerca de 17 di-as. Sob tratamento com RD162 em uma dose de 10 mg per kg de peso cor-poral per dia, o tamanho de tumor diminuiu com o tempo. A Figura 19 ilustraque sob tratamento com RD162 em uma dose de 10 mg per kg de peso cor-poral per dia, a emissão de fóton associada com a atividade de luciferasediminuiu. A Figura 20 mostra que o tratamento com RD162 nesta dose resul-tou em uma diminuição ou estabilização do tamanho de tumor e uma diminu-ição na emissão de fóton associada com a atividade de luciferase.
A Figura 21 mostra que sob tratamento com RD162, RD162',RD162", RD169 e RD 170 em doses de 100, 200, 500 e 1000 nM, os níveisde PSA de células LN-AR diminuíram. Além do mais, quanto mais elevada adose, tanto mais baixo o nível de PSA. A Figura 23 apresenta o peso e ataxa no trato urogenital de emissão de fóton com atividade luciferase inicial-mente e após 14 dias de tratamento com bicalutamida ou com RD162 comrelação aos camundongos intactos e castrados. O peso e a taxa de emissãode fóton aumentaram com relação aos camundongos tanto intactos quantocastrados. O tratamento de camundongos castrados com RD162 resultouem uma diminuição no peso e emissão de fóton com respeito aos camun-dongos castrados não tratados, assim como o tratamento com bicalutamida.
Desta maneira, os compostos da Série 1 são particularmentevantajosos para uso como antagonistas de AR, e como agentes terapêuticospara o câncer da próstata refratario ao hormônio. Eles podem ser úteis paratratar outras doenças ou condições relacionadas com o AR tais como hiper-plasia benigna da próstata, perda de cabelo e acne. Estes e os compostosrelacionados podem também ser úteis como moduladores de outros recepto-res nucleares, tais como o receptor de glicocorticóide, receptor de estrogê-nio, e receptor ativado pelo proliferador de peroxissoma, e como agentesterapêuticos para doenças em que os receptores nucleares desempenhamum papel, tal como câncer da mama, câncer do ovário, diabetes, doençascardíacas, e doenças relacionadas com o metabolismo. Eles podem ser Ci-teis em ensaios, por exemplo, como padrões, ou como intermediários ouprofármacos.
TABELA 5
<table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table>
Série 2
Os compostos da Série 2 (vide a Tabela 6) foram significativa-mente melhores do que a bicalutamida para o tratamento de câncer da prós-tata, embora existiram indicações de que o RD54 pode atuar como um ago-nista. A Figura 3 ilustra que os compostos RD145, RD152, RD153, RD162 eRD163 na Série 1 e RD161 na Série 2 dosados em concentrações que vari-am de 125 nM a 1000 nM atuaram para reduzir a atividade de luciferase nascélulas LNCaP-AR, enquanto as soluções de controle de DMSO e de bicalu-tamida tiveram pouco ou nenhum efeito. A Figura 4 ilustra, por exemplo, quenas concentrações de 1000 nM, os compostos RD37 e RD 131, na Série 1,causaram uma maior diminuição no nível de PSA das células LNCaP-AR doque os RD133, RD134 e RD138 na Série 2. A Figura 11 apresenta o volumede tumor durante um tempo, e ilustra que sob tratamento com bicalutamidaou solução de veículo, os tumores continuaram a desenvolver, enquanto sobtratamento com RD162, na Série 1, os tumores diminuíram de tamanho. AFigura 12 ilustra que a emissão de fóton associada com a atividade de lucife-rase permaneceu ao redor da mesma ou aumentou sob tratamento com bi-calutamida em relação ao tratamento com solução de veículo, enquanto aemissão de fóton diminuiu sob tratamento com RD162. A Figura 14 ilustraque sob tratamento com bicalutamida, existiu pouca ou nenhuma diminuiçãonos níveis de PSA, enquanto sob tratamento com RD131 e RD162, os níveisde PSA diminuíram. A Figura 15 ilustra que a IC5o para RD37, RD131 eRD162, na Série 1, foi muito mais baixa do que a IC50 para a bicalutamida.
Geralmente, os compostos da Série 2 são estruturalmente simi-lares aos compostos da Série 1, mas com substituintes diferentes no anel dearila a direita. Os compostos da série 2 são vantajosos para uso como anta-gonistas de AR, e como agentes terapêuticos para o câncer da próstata re-fratário ao hormônio. Eles podem ser úteis para tratar outras doenças oucondições relacionadas com o AR tais como hiperplasia benigna da próstata,perda de cabelo e acne. Estes e os compostos relacionados podem tambémser úteis como moduladores de outros receptores nucleares, tais como oreceptor de estrogênio e o receptor ativado pelo proliferador de peroxissoma,e como agentes terapêuticos para doenças em que os receptores nuclearesdesempenham um papel, tal como câncer da mama, câncer do ovário, dia-betes, doenças cardíacas e doenças relacionadas com o metabolismo. Elespodem ser úteis em ensaios, por exemplo, como padrões, ou como interme-diários ou pró-fármacos.TABELA 6
<table>table see original document page 121</column></row><table><formula>formula see original document page 122</formula>
Série 3
Os compostos da Série 3 (vide a Tabela 7) foram avaliados se-rem levemente melhores do que a bicalutamida para o tratamento de câncerda próstata. Os RD133, RD134 e RD138 (na Série 2) causaram uma diminui-ção maior no nível de PSA de céluls LNCaP-AR do que os RD135 e RD137,na Série 3. Todos estes compostos causaram uma maior diminuição no nívelde PSA do que a bicalutamida.
Outros compostos da Série 3 (não mostrados) não eram diarilti-oidantoínas, e eram comparáveis em atividade aos compostos de monoarili-dantoína da técnica anterior RD2, RD4 e RD5.
Assim, os compostos da Série 3 são úteis como antagonistas deAR, e como agentes terapêuticos para o câncer da próstata refratario aohormônio. Eles podem ser úteis para tratar outras doenças ou condiçõesrelacionadas com o AR tais como hiperplasia benigna da próstata, perda decabelo e acne. Estes e os compostos relacionados podem também ser úteiscomo moduladores de outros receptores nucleares, tais como o receptor deestrogênio e o receptor ativado pelo proliferador de peroxissoma, e comoagentes terapêuticos para doenças em que os receptores nucleares desem-penham um papel, tal como câncer da mama, câncer do ovário, diabetes,doenças cardíacas e doenças relacionadas com o metabolismo. Eles podemser úteis em ensaios, por exemplo, como padrões, ou como intermediáriosou pró-fármacos.
TABELA 7
<table>table see original document page 123</column></row><table>
Série 4
Os compostos da Série 4 (vide a Tabela 8) foram avaliados nãoserem melhores do que a bicalutamida para o tratamento de câncer da prós-tata. Os RD 39 e RD 40 da Série 4 e o RD 37 da Série 1, por exemplo, dife-rem apenas no substituinte sobre o carbono a direita inferior do anel de hi-dantoína. Os substituintes no anel de arila à direita podem também afetar aatividade.
Alguns compostos da Série 4 (incluindo aqueles apresentados eoutros que não são mostrados) não eram compostos de diarila (que carecemdo anel de arila a direita), não eram tioidantoínas, não eram dissubstituídosno carbono sobre o lado direito inferior do anel de hidantoína, e/ou tinhamsubstituintes diferentes de oxigênio ou amido sobre o carbono a esquerdainferior do anel de hidantoína. Isto fornece evidência das vantagens surpre-endentes de diariltioidantoínas que são dissubstituídas sobre o carbono adireita inferior do anel de hidantoína e possuem oxigênio ou amido sobre ocarbono a esquerda inferior do anel de hidantoína.
Assim, os compostos da Série 4 são úteis como antagonistas deAR, e como agentes terapêuticos para o câncer da próstata refratário aohormônio, pelo menos na medida em que eles são comparáveis coma bica-lutamida. Eles podem ser úteis para tratar outras doenças ou condições re-lacionadas com o AR tais como hiperplasia benigna da próstata, perda decabelo e acne. Estes e os compostos relacionados podem também ser úteiscomo moduladores de outros receptores nucleares, tais como o receptor deestrogênio e o receptor ativado pelo proliferador de peroxissoma, e comoagentes terapêuticos para doenças em que os receptores nucleares desem-penham um papel, tal como câncer da mama, câncer do ovário, diabetes,doenças cardíacas e doenças relacionadas com o metabolismo. Eles podemser úteis em ensaios, por exemplo, como padrões, ou como intermediáriosou pró-fármacos.
TABELA 8
compostos da série 4
<table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table>
Série 5
Os compostos da Série 5 (vide a Tabela 9) eram inativos ou qua-se inativos, e assim, eram piores do que a bicalutamida para o tratamento decâncer da próstata. Os substituintes no anel de arila a direita são importan-tes para determinar a atividade.
Alguns compostos da Série 5 (alguns dos quais são apresenta-dos e alguns destes não são mostrados) não eram compostos de diarila (quecarecem do anel de arila a direita), não eram tioidantoínas, não eram dis-substituídos no carbono sobre o lado direito inferior do anel de hidantoína,e/ou tinham substituintes diferentes de oxigênio ou amido sobre o carbono aesquerda inferior do anel de hidantoína. Isto fornece evidência das vanta-gens surpreendentes de diariltioidantoínas que são dissubstituídas sobre ocarbono a direita inferior do anel de hidantoína e possuem oxigênio ou amidosobre o carbono a esquerda inferior do anel de hidantoína. Em particular, osubstituinte terminal em RD155, RD 156 e 158 (CH2NRxRy, onde Rx,y = H oumetila) não é visto como contribuinte para a atividade nestes compostos
Os compostos da Série 5 não devem ser desejáveis para o tra-tamento de câncer da próstata ou como antagonistas do AR, embora estes eos compostos relacionados podem ser úteis como moduladores de outrosreceptores nucleares, tais como o receptor de estrogênio e o receptor ativa-do pelo proliferador de peroxissoma, e como agentes terapêuticos para do-enças em que os receptores nucleares desempenham um papel, tal comocâncer da mama, câncer do ovário, diabetes, doenças cardíacas e doençasrelacionadas com o metabolismo. Eles podem ser úteis em ensaios, por e-xemplo, como padrões, ou como intermediários ou pró-fármacos.TABELA 9
<table>table see original document page 127</column></row><table>
Série 6
Os compostos da Série 6 (vide a Tabela 10) eram inativos ouquase inativos, e além disso eram fortes agonistas, e assim eram muito pio-res do que a bicalutamida para o tratamento de câncer da próstata. Os com-postos comparativos foram classificados como muito fraco em relação comos compostos da invenção. Notavelmente, o RD72 tinha atividade muito fra-ca, com um substituinte de cloro sobre o anel de arila a esquerda, enquantoo RD7, com um trifluorometano, e RD100, com iodo, classificados na Série1. Os resultados para os compostos da Série 6 fornecem evidência das van-tagens surpreendentes de diariltioidantoínas que são dissubstituídas sobre ocarbono a direita inferior do anel de hidantoína e possuem oxigênio ou amidosobre o carbono a esquerda inferior do anel de hidantoína, e possuem certossubstituintes sobre o anel de arila a esquerda.
Os compostos da Série 6 não devem ser desejáveis para o tra-tamento de câncer da próstata ou como antagonistas do AR.TABELA 10
<table>table see original document page 128</column></row><table>
Compostos não organizados em séries
Para diversos compostos, existiram dados experimentais insufi-cientes para classificá-los. Estes compostos não organizados em séries sãoapresentados na Tabela 11.
Com base nos dados e métodos da invenção, e aplicando avali-ação com base no exame de muitos compostos, incluindo alguns não mos-trados aqui, pode-se formar algumas observações a cerca dos compostosnão organizados em séries. O exemplo comparativo RD1 é esperado de es-tar na Série 3 com exemplos comparativos RD3-RD5. RD89 é esperado hi-drolisar em RD37 (Série 1), e deve portanto ter atividade comparável. RD104 é esperado hidrolisar em RD58 (Série 1), e deve portanto ter atividadecomparável. RD105 é esperado hidrolisar em RD8 (Série 1), e RD 139 eRD140 são esperados hidrolisarem em RD138 (Série 2), e eles devem por-tanto ter atividades comparáveis.Tabela 11
<table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table>
Em resumo, os novos compostos que apresentam evidência deserem de longe superiores à bicalutamida no tratamento de câncer da prós-tata foram identificados e produzidos.
Sensibilidade da Atividade Anti-Câncer dos Compostos para Diferenças Es-truturais
Os inventores determinaram que o que pode parecer uma pe-quena mudança na estrutura dos compostos de hidantoína pode resultar emuma grande mudança neste desempenho de composto no tratamento docâncer de próstata. Por exemplo, os RD161 e RD162 diferem apenas por umsubstituinte de flúor isolado em um anel de arila, e o RD162 está na Série 1,enquanto o RD161 está na Série 2, ambos sendo melhores do que a bicalu-tamida para o tratamento de câncer da próstata, mas RD162 sendo superior.
No entanto, RD149, que difere do RD 161 apenas por ter um átomo de car-bono adicional entre o grupo de metilcarbamoíla e o anel de arila, não é me-lhor do que a bicalutamida para o tratamento de câncer de próstata e é clas-sificado na Série 4. O efeito de RD161, RD162 e RD149 sobre a atividade deluciferase pode ser visto na Figura 24. Em uma dada concentração do com-posto, a atividade de luciferase após a exposição ao RD161 e RD162 é me-nor do que a atividade de luciferase após a exposição ao RD149.O RD9 difere do RD8 apenas em que um grupo de amino ésubstituído por um grupo de hidroxila. No entanto, visto que o RD8 está naSérie 1, muito melhor do que a bicalutamida para o tratamento de câncer dapróstata, o RD9 está na Série 4, não melhor do que a bicalutamida. O efeitode RD8 e RD9 sobre a atividade de luciferase na linhagem celular 1AR podeser visto na Figura 27. Para uma dada dose, a atividade de luciferase após aexposição ao RD8 é menor do que a atividade de luciferase após a exposi-ção ao RD9. O efeito de RD8 e RD9 sobre a atividade de luciferase na li-nhagem celular 4AR pode ser visto na Figura 26. Para uma dada dose, aatividade de luciferase após a exposição ao RD8 é menor do que a atividadede luciferase após a exposição ao RD9. O efeito de RD8 e RD9 sobre osníveis de PSA na linhagem celular LN/AR pode ser visto na Figura 25. Parauma dada dose, o nível de PSA após a exposição ao RD8 é menor do que onível de PSA após a exposição ao RD9.
O RD130 e o RD131 diferem um do outro apenas por um substi-tuinte de metila e o final de um grupo de carbamoíla e ambos os compostossão classificados na Série 1, embora o RD131 foi observado ser particular-mente vantajoso. O RD129 é o mesmo como RD130, com a exceção de umgrupo de metóxi sendo substituído por um grupo de amino. No entanto, oRD129 é classificado na Série 3. O RD128 é similar ao RD129, mas possuimenos um carbono na ligação da cadeia do grupo de éster ao anel de arila;o RD128 é classificado na Série 3. O efeito de RD130, RD131, RD128 eRD129 sobre os níveis de PSA na linhagem celular LN/AR pode ser visto naFigura 28. Para uma dada concentração, o nível de PSA após exposição aoRD130 e RD131 é menor do que o nível de PSA após a exposição aoRD128eRD129.
Os RD153 e RD155 diferem um do outro pelo fato de que o pri-meiro possui um grupo de metilcarbamoíla ligado a um anel de arila e umsubstituinte de dimetila ligado ao grupo de tioidantoína, enquanto o últimopossui um grupo de metilamino ligado ao anel de arila a direita e um substi-tuinte de ciclobutila ligado ao grupo de tioidantoína. Enquanto o RD153 estána Série 1, muito melhor do que a bicalutamida para o tratamento de câncerda próstata, o RD155 está na Série 5, inativo ou quase inativo no tratamentode câncer da próstata. O efeito de RD153 e RD155 sobre a atividade de luci-ferase na linhagem celular LN/AR pode ser visto na Figura 29. Para umadada concentração, a atividade de luciferase após a exposição ao RD153 émenor do que a atividade de luciferase após a exposição ao RD155.
O RD58 e o RD60 diferem um do outro na substituição de umgrupo tio para um oxo e um substituinte de dimetila para um substituinte deciclobutila. Enquanto o RD58 está na Série 1, o RD60 está na Série 4.Composições Farmacêuticas e Administração
Os compostos da invenção são úteis como composições farma-cêuticas preparadas com uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da invenção, como aqui definido, e um veículo ou diluente farma-ceuticamente aceitável.
Os compostos de diarilidantoína da invenção podem ser formu-lados como composições farmacêuticas e administrados a um indivíduo comnecessidade de tratamento, por exemplo, um mamífero, tal como um pacien-te humano, em uma variedade de formas adaptadas à via de administraçãoescolhida, por exemplo, oral, nasal, intraperitoneal ou parenteralmente, porvias intravenosas, intramusculares, tópicas ou subcutâneas, ou por injeçãono tecido.
Assim, os compostos de diarilidantoína da invenção podem sersistematicamente administrados, por exemplo, oralmente, em combinaçãocom um veículo farmaceuticamente aceitável tal como um diluente inerte ouum veículo comestível assimilável, ou por inalação ou insuflação. Eles po-dem ser inclusos em cápsulas de gelatina de estrutura sólida ou macia, po-dem ser comprimidos em comprimidos, ou podem ser incorporados direta-mente com o alimento da dieta do paciente. Para a administração terapêuti-ca oral, os compostos de diarilidantoína podem ser combinados com um oumais excipientes e usados na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidosbucais, comprimidos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, wafers, e si-milares. Os compostos de diarilidantoína podem ser combinados com umveículo em pó inerte e inalado pelo indivíduo ou insuflado. Tais composiçõese preparações devem conter pelo menos 0,1% de compostos de diarilidanto-ína. A porcentagem das composições e preparações pode, naturalmente, servariada e pode convenientemente ser entre cerca de 2% a cerca de 60% dopeso de uma dada forma de dosagem única. A quantidade de compostos dediarilidantoína em tais composições terapeuticamente úteis é tal que um ní-vel de dosagem eficaz será obtido.
Os comprimidos, comprimidos, pílulas, cápsulas e similares po-dem também conter o seguinte: aglutinantes tais como goma tragacanto,acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes tais como fosfato de dicálcio;um agente desintegrante tal como amido de milho, amido de batata, ácidoalgínico e similares; um lubrificante tal como estearato de magnésio; e umagente adoçante tal como sacarose, frutose, lactose ou aspartame ou umagente flavorizante tal como hortelã-pimenta, óleo de gualtéria ou flavorizan-te de cereja pode ser adicionado. Quando a forma de dosagem unitária foruma cápsula, pode conter, além de materiais do tipo acima, um veículo líqui-do, tal como um óleo vegetal ou um polietileno glicol. Vários outros materiaispodem estar presentes como revestimentos ou de outra maneira para modi-ficar a forma física da forma de dosagem unitária sólida. Por exemplo, com-primidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidas com gelatina, cera, go-ma-laca ou açúcar e similares. Um xarope ou elixir pode conter o compostoativo, sacarose ou frutose como um agente adoçante, metila e propilparabe-nos como conservantes, uma tintura e flavorizante tal como sabor de cerejaou laranja. Naturalmente, qualquer material usado na preparação de qual-quer forma de dosagem unitária deve ser farmaceuticamente aceitável esubstancialmente não-tóxico nas quantidades empregadas. Além disso, oscompostos de diarilidantoína podem ser incorporados em preparações e dis-positivos de liberação controlada. Por exemplo, os compostos de diarilidan-toína podem ser incorporados em cápsulas de liberação por tempo, compri-midos de liberação por tempo e pílulas de liberação por tempo.
Os compostos de diarilidantoína podem também ser administra-dos intravenosa ou intraperitonealmente mediante infusão ou injeção. Assoluções dos compostos de diarilidantoína podem ser preparadas em água,opcionalmente misturadas com um tensoativo não tóxico. As dispersões po-dem também ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos, triaceti-na, e misturas destes e em óleos. Sob condições usuais de armazenagem euso, estas preparações podem conter um conservante para impedir o de-senvolvimento de microorganismos.
As formas de dosagem farmacêuticas adequadas para injeçãoou infusão podem incluir soluções ou dispersões aquosas estéreis ou pósestéreis compreendendo os compostos de diarilidantoína que são adaptadospara a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis ouinfusíveis estéreis, opcionalmente encapsuladas em lipossomas. Em todosos casos, a forma de dosagem final deve ser estéril, fluida e estável sob ascondições de fabricação e armazenagem. O veículo ou veículo líquido podeser um solvente ou meio de dispersão líquido que compreende, por exemplo,água, etanol, um poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, polietileno gli-cóis líquidos, e similares), óleos vegetais, ésteres glicerílicos vegetais, e mis-turas adequadas destes. A própria fluidez pode ser mantida, por exemplo,pela formação de lipossomas, pela manutenção do tamanho de partícularequerido no caso de dispersões ou mediante o uso de tensoativos. A pre-venção da ação de microorganismos pode ser efetuada por vários agentesantíbacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol,ácido sórbico, timerosal, e similares. Em muitos casos, será preferível incluiragentes isotônicos, por exemplo, açúcares, tamponantes ou cloreto de só-dio. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser efetuadamediante o uso nas composições de agentes retardadores da absorção, porexemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
As soluções injetáveis estéreis são preparadas pela incorpora-ção dos compostos de diarilidantoína na quantidade requerida no solventeapropriado com vários dos outros ingredientes enumerados acima, quandorequerido, seguido pela esterilização de filtro. No caso de pós estéreis para apreparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de prepa-ração são as técnicas de secagem a vácuo e secagem por congelamento,que produz um pó do ingrediente ativo acrescido de qualquer ingredientedesejável adicional presente nas soluções filtradas anteriormente estéreis.
Para a administração tópica, os compostos de diarilidantoínapodem ser aplicados na forma pura. No entanto, geralmente será desejáveladministrá-los na pele como composições ou formulações, em combinaçãocom um veículo dermatologicamente aceitável, que pode ser um sólido ouum líquido.
Os portadores sólidos úteis incluem sólidos finamente divididostais como talco, argila, celulose microcristalina, sílica e similares. Outros por-tadores sólidos incluem nanopartículas poliméricas não tóxicas ou micropar-tículas. Os portadores líquidos úteis incluem água, álcoois ou glicóis ou mis-turas de água/álcool/glicol, em que os compostos de diarilidantoína podemse dissolvidos ou dispersos em níveis eficazes, opcionalmente com o auxíliode tensoativos não tóxicos. Os adjuvantes tais como fragrâncias e agentesantimicrobianos adicionais podem ser adicionados para otimizar as proprie-dades para um dado uso. As composições líquidas resultantes podem seraplicadas a partir de tampões absorventes, usados para impregnar banda-gens e outros curativos, ou pulverizadas na área afetada usando pulveriza-dores tipo bomba ou aerossóis.
Espessantes tais como polímeros sintéticos, ácidos graxos, saisde ácido graxo e ésteres, álcoois, celuloses modificadas ou materiais mine-rais modificados podem também ser empregados com portadores líquidospara formar pastas, géis, ungüentos, sabões e similares dispersáveis, paraaplicação diretamente à pele do usuário.
Exemplos de composições dermatológicas úteis que podem serusados para liberar os compostos de diarilidantoína na pele são conhecidasda técnica; por exemplo, vide Jacquet et al. (Patente U.S. N2 4.608.392), Ge-ria (Patente U.S. N2 4.992.478), Smith et al. (Patente U.S. N2 4.559.157) eWortzman (Patente U.S. N2 4.820.508), todos dos quais são por meio desteincorporados por referência.
As dosagens úteis dos compostos de fórmula I podem ser de-terminadas mediante a comparação de sua atividade in vitro, e atividade invivo em modelos animais. Os métodos para a extrapolação de dosagenseficazes em camundongos, e outros animais, para seres humanos são co-nhecidos na técnica; por exemplo, vide a Patente U.S. N- 4.938.949, que épor meio deste incorporado por referência.
Por exemplo, a concentração dos compostos de diarilidantoínaem uma composição líquida, tal como uma loção, pode ser de cerca de 0,1 a25% em peso, ou de cerca de 0,5 a 10% em peso. A concentração em umacomposição semi-sólida ou sólida tal como um gel ou um pó pode ser decerca de 0,1 a 5% em peso, ou cerca de 0,5 a 2,5% em peso.
A quantidade dos compostos de diarilidantoína requerida parauso no tratamento variará não apenas com o sal particular selecionado, mastambém com a via de administração, a natureza da condição sendo tratada ea idade e condição do paciente e será enfim na discrição do médico ou clíni-co acompanhante.
As dosagens e vias de administração eficazes de agentes dainvenção são convencionais. A quantidade exata (dose eficaz) do agentevariará de indivíduo para indivíduo, dependendo, por exemplo, da espécie,idade, peso e condição geral ou clínica do indivíduo, a gravidade ou meca-nismo de qualquer distúrbio sendo tratado, o agente ou veículo particularusado, o método e cronograma de administração, e similares. Uma doseterapeuticamente eficaz pode ser determinada empiricamente, por procedi-mentos convencionais conhecidos por aqueles de habilidade na técnica. Vi-de, por exemplo, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodman andGilman, eds., Macmillan Publishing Co., New York. Por exemplo, uma doseeficaz pode ser estimada inicialmente em ensaios de cultura celular ou emmodelos animais adequados. O modelo animal pode também ser usado paradeterminar as faixas de concentração e vias de administração apropriadas.Tal informação pode depois ser usada para determinar as doses e vias úteispara a administração em seres humanos. Uma dose terapêutica pode tam-bém ser selecionada em analogia às dosagens para agentes terapêuticoscomparáveis.
O modo de administração particular e o regime de dosagem se-rão selecionados pelo clínico acompanhante, levando em conta os partícula-res do caso (por exemplo, o indivíduo, a doença, o estado doentio envolvido,e se o tratamento é profilático). O tratamento pode envolver doses diárias oumúltiplas doses diárias de composto(s) durante um período de um algunsdias a meses, ou mesmo anos.
Em geral, no entanto, uma dose adequada estará na faixa decerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg, por exemplo, de cerca de 0,01 a cercade 100 mg/kg de peso corporal per dia, tal como acima de cerca de 0,1 mgper quilograma, ou em uma faixa de cerca de 1 a cerca de 10 mg per quilo-grama de peso corporal do recebedor per dia. Por exemplo, uma dose ade-quada pode ser de cerca de 1 mg/kg, 10 mg/kg ou 50 mg/kg de peso corpo-ral per dia.
Os compostos de diarilidantoína são convenientemente adminis-trados na forma de dosagem única; por exemplo, contendo de 0,05 a 10000mg, de 0,5 a 10000 mg, de 5 a 1000 mg, ou cerca de 100 mg de ingredienteativo per forma de dosagem unitária.
Os compostos de diarilidantoína podem ser administrados paraalcançar concentrações de plasma máximas de, por exemplo, cerca de 0,5 acerca de 75 uJvl, de cerca de 1 a 50 u,M, de cerca de 2 a cerca de 30 uM, oucerca de 5 a cerca de 25 uJvl. As concentrações de plasma desejáveis e-xemplares incluem pelo menos ou não mais do que 0,25, 0,5, 1,5, 10, 25,50, 75, 100 ou 200 |iM. Por exemplo, os níveis de plasma podem se de cer-ca de 1 a 100 micromolares ou de cerca de 10 á cerca de 25 micromolares.Isto pode ser obtido, por exemplo, pela injeção intravenosa de uma soluçãoa 0,05 a 5% dos compostos de diarilidantoína, opcionalmente em salina, ouoralmente administrados como um bolo contendo cerca de 1 a 100 mg doscompostos de diarilidantoína. Os níveis sangüíneos desejáveis podem sermantidos pela infusão contínua para fornecer de cerca de 0,00005 a 5 mgper kg de peso corporal per hora, por exemplo, pelo menos ou não mais doque 0,00005, 0,0005, 0,005, 0,05 ou 5 mg/kg/h. Alternativamente, tais níveispodem ser obtidos por infusões intermitentes contendo cerca de 0,0002 a 20mg per kg de peso corporal, por exemplo, pelo menos ou não mais do que0,0002, 0,002, 0,2, 2, 20 ou 50 mg dos compostos de diarilidantoína per kgde peso corporal.
Os compostos de diarilidantoína podem convenientemente serapresentados em uma dose única ou como doses divididas administradasem intervalos apropriados, por exemplo, como duas, três, quatro ou maissub-doses per dia. A própria sub-dose pode ser ainda dividida, por exemplo,em várias administrações vagamente espaçadas discretas; tais como múlti-plas inalações de um insuflador.
Vários compostos identificados acima apresentam pouca ou ne-nhuma atividade agonística com respeito às células de câncer da próstatarefratário ao hormônio. Pela razão destes compostos serem fortes inibidoresdo AR, eles podem ser usados não apenas no tratamento de câncer da prós-tata, mas também no tratamento de outras doenças ou condições relaciona-das com o AR tais como hiperplasia benigna da próstata, perda de cabelo eacne. Desde que o AR pertença à família de receptores nucleares, estescompostos podem servir como andaimes para a síntese de fármaco que di-recionam outros receptores nucleares, tais como o receptor de estrogênio ereceptor ativado pelo proliferador de peroxissoma. Portanto, eles podem serainda desenvolvidos para outras doenças tais como câncer de mama, cân-cer de ovário, diabetes, doenças cardíacas e doenças relacionadas com me-tabolismo, em que os receptores nucleares desempenham um papel.
As modalidades ilustradas e debatidas neste relatório descritivosão destinadas apenas ao ensino daqueles versados na técnica do melhormeio conhecido pelos inventores para a preparação e uso da invenção. Na-da neste relatório descritivo deve ser considerado como limitativo do escopoda presente invenção. Todos os exemplos apresentado são representativose não limitativos. As modalidades descritas acima da invenção podem sermodificadas ou variadas, sem divergir da invenção, como observado por a-queles versados na técnica à luz dos ensinamentos acima. Deve portantoficar entendido que, dentro do escopo das reivindicações e seus equivalen-tes, a invenção pode ser praticada de outra maneira do que como especifi-camente descrita.

Claims (51)

1. Composto tendo a fórmula<formula>formula see original document page 139</formula>em que X é selecionado do grupo consistindo em trifluormetila eiodo,em que W é selecionado do grupo consistindo em O e NR5,em que R5 é selecionado do grupo consistindo em H, metila, e<formula>formula see original document page 139</formula>em que DéSouOeEéNouOeGé alquila, arila, alquilasubstituída ou arila substituída; ouD é S ou O e E-G juntos são C1-C4 alquila inferior,em que R1 e R2 juntos compreendem oito ou menos átomos decarbono e são selecionados do grupo consistindo em alquila, alquila substi-tuída incluindo haloalquila, e, juntamente com o carbono o qual eles são li-gados, um grupo de cicloalquila ou cicloalquila substituída,em que R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,halogêneo, metila, C1-C4 alcóxi, formila, haloacetóxi, trifluormetila, ciano,nitro, hidroxila, fenila, amino, metilcarbamoíla, metoxicarbonila, acetamido,metanossulfonamino, metanossulfonila, 4-metanossulfonil-1 -piperazinila,piperazinila, e C1-C6 alquila ou alquenila opcionalmente substituída comhidroxila, metoxicarbonila, ciano, amino, amido, nitro, carbamoíla, ou carba-moíla substituída incluindo metilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla, e hidroxietil-carbamoíla,em que R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,halogêneo, alquila, e haloalquila,em que R3 não é metilaminometila ou dimetilaminometila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 é <formula>formula see original document page 140</formula>
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula <formula>formula see original document page 140</formula> em que R3 é selecionado do grupo consistindo em hidróxi, metil-carbamoíla, metilcarbamoilpropila, metilcarbamoiletila, metilcarbamoilmetila,metilsulfonacarbamoilpropila, metilaminometila, dimetilaminometila, metilsul-foniloximetila, carbamoilmetila, carbamoiletila, carboximetila, metoxicarbo-nilmetila, metanossulfonila, 4-ciano-3-trifluormetilfenilcarbamoilpropila, car-boxipropila, 4-metanossulfonil-1-piperazinila, piperazinila, metoxicarbonila, 3-ciano-4-trifluormetilfenilcarbamoíla, hidroxietilcarbamoiletila e hidroxietoxi-carboniletila, eem que R10 e R11 são ambos H ou, respectivamente, F e H, ouH e F.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R10 eR11 são ambos H.
5. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R10 eR11 são, respectivamente, F e H.
6. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R3 é me-tilcarbamoíla.
7. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R3 é me-tilcarbamoíla e R10 e R11 são, respectivamente, F e H.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2são independentemente metila ou, juntamente com o carbono o qual elessão ligados, um grupo cicloalquila de 4 a 5 átomos de carbono, eR3 é selecionado do grupo consistindo em carbamoíla, alquil-carbamoíla, carbamoílalquila, e alquilcarbamoílalquila, e R4 é H ou F.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que R4 é 3-flúor.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2são independentemente metila ou, juntamente com o carbono o qual elessão ligados, um grupo de cicloalquila de 4 a 5 átomos de carbono,R3 é selecionado do grupo consistindo em ciano, hidróxi, metil-carbamoíla, alquila substituída por metilcarbamoíla, alquila substituída pormetilsulfonacarbamoíla, metilaminometila, dimetilaminometila, metilsulfonilo-ximetila, metoxicarbonila, acetamido, metanossulfonamido, alquila substituí-da por carbamoíla, carboximetila, metoxicarbonilmetila, metanossulfonila,alquila substituída por 4-ciano-3-trifluormetilfenilcarbamoíla, alquila substituí-da por carbóxi, 4-(1,1-dimetiletóxi)carbonil)-1-piperazinila, 4-metanossulfonil--1-piperazinila, piperazinila, alquila substituída por hidroxietilcarbamoíla, al-quila substituída por hidroxietoxicarbonila, e 3-ciano-4-trifluormetilfenilcar-bamoíla, e R4 é F.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula<formula>formula see original document page 141</formula>em que R3 é selecionado do grupo consistindo em metilcarboni-la, metoxicarbonila, acetamido, e metanossulfonamido, e R4 é selecionadodo grupo consistindo em F e H.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula<formula>formula see original document page 142</formula> em que R4 é selecionado do grupo consistindo em F e H.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2juntamente com o carbono o qual eles são ligados são<formula>formula see original document page 142</formula>
14. Composto selecionado a partir dos compostos da Fileira 1 eda Fileira 2.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula<formula>formula see original document page 142</formula>
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula<formula>formula see original document page 142</formula>
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula<formula>formula see original document page 142</formula>
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula[EDI 69]<formula>formula see original document page 143</formula>
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula[RD170]
20. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer umadas reivindicações de 1 a 19 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, eum veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
21. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1,ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo ou diluente far-maceuticamente aceitável.
22. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 9,ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo ou diluente far-maceuticamente aceitável.
23. Método para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativoque compreende a administração de uma composição farmacêutica comodefinido na reivindicação 20, a um indivíduo com necessidade de tal trata-mento, por meio disso o tratamento do distúrbio hiperproliferativo.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, em que a compo-sição é administrada em uma dosagem do composto na faixa de cerca de 0,001 mg per kg de peso corporal per dia a cerca de 100 mg per kg de pesocorporal per dia.
25. Método de acordo com a reivindicação 23, em que a compo-sição é administrada em uma dosagem do composto na faixa de cerca de-0,01 mg per kg de peso corporal per dia a cerca de 100 mg per kg de pesocorporal per dia.
26. Método de acordo com a reivindicação 23, em que a compo-sição é administrada em uma dosagem do composto na faixa de cerca de-0,1 mg per kg de peso corporal per dia a cerca de 10 mg per kg de pesocorporal per dia.
27. Método de acordo com a reivindicação 23, em que a compo-sição é administrada em uma dosagem do composto de cerca de 1 mg perkg de peso corporal per dia.
28. Método para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativoque compreende a administração de uma composição como definido na rei-vindicação 21, a um indivíduo com necessidade de tal tratamento, por meiodisso o tratamento do distúrbio hiperproliferativo.
29. Método de acordo com a reivindicação 28, em que a compo-sição é administrada em uma dosagem do composto na faixa de cerca de-0,1 mg per kg de peso corporal per dia a cerca de 10 mg per kg de pesocorporal per dia.
30. Método de acordo com a reivindicação 28, em que a compo-sição é administrada em uma dosagem do composto de cerca de 1 mg perkg de peso corporal per dia.
31. Método de acordo com a reivindicação 23, em que odistúrbio hiperproliferativo é o câncer da próstata refratário ao hormônio.
32. Método de acordo com a reivindicação 23, em que o com-posto é administrado por injeção intravenosa, por injeção no tecido, intraperi-toneal, oral ou nasalmente.
33. Método de acordo com a reivindicação 28, em que a compo-sição é administrada oralmente.
34. Método de acordo com a reivindicação 23, em que a compo-sição possui uma forma selecionada do grupo consistindo em uma solução,dispersão, suspensão, pó, cápsula, comprimido, pílula, cápsula de liberaçãocom espaço de tempo, comprimido de liberação com espaço de tempo epílula de liberação com espaço de tempo.
35. Método de acordo com a reivindicação 28, em que a compo-sição possui uma forma selecionada do grupo consistindo em um cápsula,comprimido e pílula.
36. Método de acordo com a reivindicação 28, em que o com-posto é selecionado do grupo consistindo em RD162', RD162", RD 169 ouRD170, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
37. Método de acordo com a reivindicação 28, em que o com-posto é N-metil-4-[7-(4-ciano-3- trifluormetilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diaza-espiro[3,4]oct-5-il]-2-fluorbenzamida [RD162] ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste.
38. Método de sintetização de um composto de diarila de fórmula:<formula>formula see original document page 145</formula> compreendendo a mistura do Composto 1<formula>formula see original document page 145</formula> composto Icom o composto II<formula>formula see original document page 145</formula> composto IIem um primeiro solvente polar para formar uma mistura,aquecimento da mistura,adição de um segundo solvente polar, o mesmo como ou dife-rente do primeiro solvente polar, e um ácido aquoso à mistura,refluxo da mistura,esfriamento da mistura e combinação com água, eseparação do composto de diarila da mistura,em que R51 compreende uma cadeia de alquila de 1 a 4 átomosde carbono, R52 é selecionado do grupo consistindo em ciano, hidróxi, me-tilcarbamoíla, alquila substituída por metilcarbamoíla, alquila substituída pormetilsulfonacarbamoíla, metilaminometila, dimetilaminometila, metilsulfonilo-ximetila, metoxicarbonila, 3-ciano-4-trifluormetilfenilcarbamoíla, alquila substi-tuída por carbamoíla, carboximetila, metoxicarbonilmetila, metanossulfonila,alquila substituída por 4-ciano-3-trifluormetilfenilcarbamoíla, alquila substituí-da porcarbóxi, 4-metanossulfonil-1-piperazinila, piperazinila, alquila substitu-ída por hidroxietilcarbamoíla, e alquila substituída por hidroxietoxicarbonila, eR53 é selecionado do grupo consistindo em F e H.
39. Método de acordo com a reivindicação 38, em que R51compreende uma cadeia de alquila de 1 a 2 átomos de carbono, R52 é sele-cionado do grupo consistindo em carbamoíla e metilcarbamoíla, e R53 é F.
40. Método de sintetização de um composto de fórmula:<formula>formula see original document page 146</formula>que compreendea mistura de 4-isotiocianato-2-trifluormetilbenzonitrila e N-metil--4-(1-cianociclobutilamino)-2-fluorbenzamida em dimetilformamida para for-mar uma primeira mistura,o aquecimento da primeira mistura para formar uma segundamistura,a adição de álcool e ácido à segunda mistura para formar umaterceira mistura,o refluxo da terceira mistura para formar uma quarta mistura,o esfriamento da quarta mistura,a combinação da quarta mistura com água e extração de umacamada orgânica;o isolamento do composto da camada orgânica.
41. Método de sintetização do composto como definido na rei-vindicação 16, compreendendoa mistura de N-Metil-2-flúor-4-(1,1-dimetil-cianometil)-amino-benzamida e 4-lsotiocianato-2-trifluormetilbenzonitrila em DMF e aquecimen-to para formar uma primeira mistura;a adição de um álcool e um ácido à primeira mistura para formaruma segunda mistura;o refluxo da segunda mistura;o esfriamento da segunda mistura;a combinação da segunda mistura com água e extração de umacamada orgânica;o isolamento do composto da camada orgânica.
42. Método de sintetização do composto como definido na rei-vindicação 17 [RD162"], que compreendea mistura de N-Metil-2-flúor-4-(1-cianociclopentil)aminobenza-mida, 4-isotiocianato-2-trifluormetil benzonitrila e DMF, e aquecimento sobrefluxo para formar a primeira mistura;a adição de um álcool e um ácido à primeira mistura para formaruma segunda mistura;o refluxo da segunda mistura;o esfriamento da segunda mistura;a combinação da segunda mistura com água e extração de umacamada orgânica;o isolamento do composto da camada orgânica.
43. Método de sintetização do composto como definido na rei-vindicação 18 [RD 169], compreendendoa mistura de N.N-Dimetil 4-[4-(1-cianociclobutilamino)fenil] buta-namida, 4-isotiocianato-2-trifluormetil benzonitrila, e DMF e aquecimento sobrefluxo para formar uma primeira mistura;a adição de um álcool e um ácido à primeira mistura para formaruma segunda mistura;o refluxo da segunda mistura;o esfriamento da segunda mistura;a combinação da segunda mistura com água e extração de umacamada orgânica;o isolamento do composto da camada orgânica.
44. Método de sintetização do composto como definido na rei-vindicação 19 [RD170], compreendendoa mistura de DMSO, diclorometano e cloreto de oxalila para for-mar uma primeira mistura,a adição de 4-(4-(7-(4-Ciano-3-(trifluormetil)fenil)-8-oxo-6-tioxo--5,7-diazaespiro[3,4]octan-5-il)fenil)butanamida na primeira mistura para for-mar uma segunda mistura;a adição de trietilamina na segunda mistura para formar umaterceira mistura;o aquecimento da terceira mistura e o esfriamento rápido comNH4CI aquoso para formar uma quarta mistura;a extração de uma camada orgânica da quarta mistura;o isolamento do composto da camada orgânica.
45. Composto tendo a fórmula<formula>formula see original document page 148</formula>em que R5 é CN ou N02 ou S02Rn,em que R6 é CF3, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenilasubstituída, alquinila, alquinila substituída, alquila halogenada, alquenila ha-logenada, aquinila halogenada, halogêneo,em que A é enxofre (S) ou oxigênio (O),em que B é O ou S ou NR8)em que Rs é selecionado do grupo consistindo em H, metila, ari-la, arila substituída, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituí-da, alquinila, alquinila substituída, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, hete-rocíclico aromatico ou não aromatico, heterocíclico aromatico ou não aroma-tico substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída, SO2R11, NRnR12l(CO)ORn, (CO)NRiiRi2> (CO)Rn, (CS)Rn, (CS)NRnR12, (CS)ORn,<formula>formula see original document page 149</formula> em que DéSouOeEéNouOeGé alquila, arila, alquilasubstituída ou arila substituída; ouD é S ou O e E-G juntos são C1-C4 alquila inferior,em que R1 e R2 são independentemente alquila, haloalquila,hidrogênio, arila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquini-la, alquinila substituída, alquenila halogenada, aquinila halogenada, arilalqui-la, arilalquenila, arilalquinila, heterocílico aromatico ou não aromatico, hete-rocíclico aromatico ou não aromatico substituído, cicloalquila, cicloalquilasubstituída, ou R1 e R2 são conectados para formar um ciclo que pode serheterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída,<formula>formula see original document page 150</formula> em que X é carbono ou nitrogênio e pode estar em qualquer po-sição no anel, eem que R3, R4, e R7 são independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio, halogêneo, metila, metóxi, formila, haloa-cetóxi, trifluormetila, ciano, nitro, hidroxila, fenila, amino, metilcarbamoíla,alquila substituída por metilcarbamoíla, alquila substituída por dimetilcarba-moíla, metoxicarbonila, acetamido, metanossulfonamino, alquila substituídapor carbamoíla, metanossulfonila, 4-metanossulfonil-1-piperazinila, piperazi-nila, alquila substituída por hidroxietilcarbamoíla, alquila substituída por hi-droxila, alquenila substituída por hidroxila, alquenila substituída por carbamo-íla, alquila substituída por metoxicarbonila, alquila substituída por ciano,<formula>formula see original document page 150</formula> arila, arila substituída, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substi-tuída, alquinila, alquinila substituída, alquenila halogenada, alquinila haloge-nada, S02Rn, NRnR12, NR12(CO)ORn, NH(CO)NRnR12, NR12(CO)Rn,0(CO)Rii, 0(CO)ORn, 0(CS)Rn, NR12(CS)Rn, NH(CS)NRnR12,NR12(CS)ORn, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heterocíclico aromáticoou não aromático, heterocíclico aromático ou não aromático substituído, ci-cloalquila, cicloalquila substituída, haloalquila, alquila substituída por metil-sulfonacarbamoíla, metilaminometila, dimetilaminometila, metilsulfoniloxime-tila, metoxicarbonila, acetamido, metanossulfonamido, alquila substituída porcarbamoíla, carboximetila, metoxicarbonilmetila, metanossulfonila, alquilasubstituída por 4-ciano-3-trifluormetilfenilcarbamoíla, alquila substituída porcarbóxi, 4-(1,1-dimetiletóxi)carbonil)-1-piperazinila, alquila substituída porhidroxietilcarbamoíla, alquila substituída por hidroxietoxicarbonila, 3-ciano-4-trifluormetilfenilcarbamoíla,em que R11 e R12 são independentemente hidrogênio, arila, aralquila, aral-quila substituída, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída,alquinila, alquinila substituída, alquila halogenada, alquenila halogenada,alquinila halogenada, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heterocíclico aro-mático ou não aromático, heterocíclico aromático ou não aromático substitu-ído, cicloalquila ou cicloalquila substituída, ou R11 e R12 podem ser conec-tados para formar um ciclo que pode ser heterocíclico aromático ou não a-romático, heterocíclico aromático substituído, cicloalquila ou cicloalquilasubstituída.
46. Composto de acordo com a reivindicação 45, em que o com-posto possui atividade antagonista do receptor de androgênio substancial enenhuma atividade agonista substancial sobre as células de câncer da prós-tata refratárias ao hormônio.
47. Método que compreende:fornecer pelo menos um composto como definido na reivindica-ção 45;medir a inibição da atividade do receptor de androgênio com re-lação ao composto e determinar se a inibição está acima de um primeiro ní-vel predeterminado,medir o estímulo da atividade do receptor de androgênio nascélulas de câncer refratárias ao hormônio com relação ao composto e de-terminar se o estímulo está abaixo de um segundo nível predeterminado,selecionar o composto se a inibição estiver acima do primeironível predeterminado e o estímulo estiver abaixo do segundo nível prede-terminado.
48. Método de acordo com a reivindicação 47, em que os níveispredeterminados são aqueles de bicalutamida.
49. Método de acordo com a reivindicação 47, em que a etapade medir a inibição compreende a medição da concentração inibidora (IC50)em um sistema repórter de resposta AR ou um sistema de secreção do antí-geno específico da próstata.
50. Método de acordo com a reivindicação 47, em que a etapade medir o estímulo compreende a medição da indução em dobro medianteo aumento das concentrações em um sistema repórter de resposta AR ouum sistema de secreção do antígeno específico da próstata.
51. Método de acordo com a reivindicação 47, em que as etapasde medir a inibição e/ou estímulo compreendem uma efeito do compostosobre o desenvolvimento do tumor em um animal.
BRPI0610359A 2005-05-13 2006-03-29 compostos de diaril-hidantoína, suas composições farmacêuticas e sais farmaceuticamente aceitáveis BRPI0610359B8 (pt)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68083505P 2005-05-13 2005-05-13
US60/680,835 2005-05-13
US75035105P 2005-12-15 2005-12-15
US60/750,351 2005-12-15
US75655206P 2006-01-06 2006-01-06
US60/756,552 2006-01-06
PCT/US2006/011417 WO2006124118A1 (en) 2005-05-13 2006-03-29 Diarylhydantoin compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BRPI0610359A2 true BRPI0610359A2 (pt) 2010-06-15
BRPI0610359B1 BRPI0610359B1 (pt) 2020-09-24
BRPI0610359B8 BRPI0610359B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=37431537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0610359A BRPI0610359B8 (pt) 2005-05-13 2006-03-29 compostos de diaril-hidantoína, suas composições farmacêuticas e sais farmaceuticamente aceitáveis

Country Status (28)

Country Link
EP (5) EP2561871A1 (pt)
JP (11) JP4644737B2 (pt)
KR (11) KR101515335B1 (pt)
CN (5) CN102584712A (pt)
AT (1) ATE541571T1 (pt)
AU (1) AU2006248109B2 (pt)
BR (1) BRPI0610359B8 (pt)
CA (1) CA2608436C (pt)
CY (2) CY1112798T1 (pt)
DK (2) DK2444085T3 (pt)
ES (2) ES2535179T3 (pt)
HK (3) HK1112856A1 (pt)
HR (2) HRP20120323T4 (pt)
HU (1) HUS1300076I1 (pt)
IL (3) IL187328A (pt)
LU (1) LU92338I2 (pt)
ME (1) ME01992B (pt)
MX (4) MX346924B (pt)
NO (4) NO339997B1 (pt)
NZ (3) NZ591119A (pt)
PL (2) PL2444085T3 (pt)
PT (2) PT2444085E (pt)
RS (2) RS53967B1 (pt)
RU (3) RU2448096C3 (pt)
SG (1) SG10201703816SA (pt)
SI (2) SI1893196T2 (pt)
WO (1) WO2006124118A1 (pt)
ZA (2) ZA200710870B (pt)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602004031881D1 (de) 2003-12-19 2011-04-28 Univ California Verfahren und materialien zur beurteilung von prostatakrebstherapien
NZ550102A (en) 2004-02-24 2010-10-29 Univ California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds (thiohydantoine derivatives)
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
ES2535179T3 (es) * 2005-05-13 2015-05-06 The Regents Of The University Of California Compuesto de diarilhidantoína como antagonistas de los receptores de andrógenos para el tratamiento de cáncer
DK2368550T3 (da) * 2006-03-27 2013-09-30 Univ California Androgenreceptormodulator til behandlingen af prostatakræft og androgenreceptor-associerede sygdomme
EP2439196A1 (en) * 2006-03-29 2012-04-11 The Regents of The University of California Diarylthiohydantoin compounds for use in a method for the treatment of a hyperproliferative disorder
TW200846338A (en) * 2007-02-01 2008-12-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Pyridyl imidazolidine derivative having sulfamoyl group, and pharmaceutical use thereof
US8461343B2 (en) 2007-03-27 2013-06-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
UY31432A1 (es) * 2007-10-26 2009-05-29 Compuestos de diarilhidantoina
RU2548918C2 (ru) * 2009-02-24 2015-04-20 Медивэйшн Простейт Терапьютикс, Инк. Специфические соединения диарилгидантоина и диарилтиогидантоина
CN101817787B (zh) * 2009-02-26 2013-07-24 童友之 抗前列腺癌的雄性激素受体拮抗剂
CN102439176B (zh) * 2009-05-12 2018-11-23 皇家飞利浦电子股份有限公司 用作恶性的、激素-敏感的前列腺癌的标志物的磷酸二酯酶4d7
JP5659232B2 (ja) * 2009-09-10 2015-01-28 トン、ヨウヂ アンドロゲン受容体アンタゴニストおよびその使用
TW201111378A (en) 2009-09-11 2011-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins
CA2773615A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Arwed Cleve Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins as anticancer drugs
AR078793A1 (es) 2009-10-27 2011-12-07 Orion Corp Derivados de carboxamidas no esteroidales y acil hidrazona moduladores de receptores androgenicos de tejido selectivo (sarm), composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del cancer de prostata entre otros
JP5788404B2 (ja) 2009-12-11 2015-09-30 アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド イミダゾリジンジオン誘導体
SG10201501202TA (en) * 2010-02-16 2015-04-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Androgen Receptor Modulators And Uses Thereof
BR112012021406B1 (pt) 2010-02-24 2021-08-10 Medivation Prostate Therapeutics Llc Processos para a síntese dos compostos de diariltioidantoína e diarilidantoína
RU2434851C1 (ru) 2010-07-22 2011-11-27 Александр Васильевич Иващенко Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
AU2011340258C1 (en) 2010-12-06 2016-10-20 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivatives useful as Kv3 inhibitors
CN103608333B (zh) 2011-03-10 2016-01-06 苏州开拓药业有限公司 雄激素受体拮抗剂及其用途
EP2699561B1 (en) 2011-04-21 2015-06-03 Orion Corporation Androgen receptor modulating carboxamides
US9193704B2 (en) 2011-06-07 2015-11-24 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivatives as KV3 inhibitors
JP6158180B2 (ja) * 2011-07-29 2017-07-05 メディベイション プロステイト セラピューティクス， インコーポレイテッド 乳がんの処置
CA2856646C (en) 2011-11-30 2020-01-14 Astrazeneca Ab Combination treatment of cancer
CN103159680A (zh) * 2011-12-14 2013-06-19 爱美尼迪药物有限公司 咪唑二酮类化合物及其用途
AU2013204533B2 (en) 2012-04-17 2017-02-02 Astrazeneca Ab Crystalline forms
BR112014028991A2 (pt) 2012-05-22 2017-06-27 Autifony Therapeutics Ltd triazóis como inibidores de kv3
WO2013175211A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivatives as kv3 inhibitors
RS61242B1 (sr) * 2012-09-04 2021-01-29 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Derivati imidazolina, postupci njihove pripreme i njihove primene u medicini
KR20150053963A (ko) * 2012-09-11 2015-05-19 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 엔잘루타마이드 다형태 및 그의 제조
CN109897004A (zh) * 2012-09-11 2019-06-18 麦迪威森前列腺医疗有限责任公司 恩杂鲁胺制剂
ES2836424T3 (es) 2012-09-26 2021-06-25 Aragon Pharmaceuticals Inc Antiandrógenos para tratar el cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración
US9944607B2 (en) 2012-10-16 2018-04-17 Whitehead Institute For Biomedical Research Thiohydantoin derivatives and uses thereof
CA2889756C (en) 2012-10-26 2023-03-14 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Thiohydantoin compounds as androgen receptor modulators
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
RU2520134C1 (ru) * 2013-02-27 2014-06-20 Общество с ограниченной ответственностью "Авионко" (ООО "Авионко") Замещенные (r)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)-тетрагидро-фуран-3-енкарбоновые кислоты и их эфиры, способ их получения и применения
WO2014167428A2 (en) * 2013-04-10 2014-10-16 Shilpa Medicare Limited Amorphous 4-(3-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl)-2-fluoro-n-methylbenzamide
US9981928B2 (en) 2013-06-20 2018-05-29 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Aryl sulfide derivatives and aryl sulfoxide derivatives as acaricides and insecticides
WO2015018356A1 (zh) * 2013-08-08 2015-02-12 上海医药集团股份有限公司 二芳基乙内酰脲衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
WO2015042170A1 (en) 2013-09-17 2015-03-26 Wayne State University Compositions and uses of combinations of dim-related indoles and selected anti-androgen compounds
WO2015042029A1 (en) * 2013-09-19 2015-03-26 Glaxosmithkline Llc Combination drug therapy
CN105188699B (zh) * 2013-10-14 2017-04-26 杭州普晒医药科技有限公司 恩杂鲁胺的固态形式及其制备方法和用途
US20160251316A1 (en) 2013-10-31 2016-09-01 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of enzalutamide
US20160318875A1 (en) 2013-12-16 2016-11-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes and intermediates for the preparation of enzalutamide
US9682960B2 (en) 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
CN104803919A (zh) * 2014-01-26 2015-07-29 上海医药工业研究院 用于制备恩杂鲁胺中间体的方法
US20170174635A1 (en) 2014-02-13 2017-06-22 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of enzalutamide
CZ2014232A3 (cs) 2014-04-07 2015-10-14 Zentiva, K.S. Způsob výroby enzalutamidu
CN103896847B (zh) * 2014-04-09 2016-01-20 沈江 一种非甾体类抗雄激素化合物及其制备方法和应用
CN103910679B (zh) * 2014-04-23 2016-05-25 杭州新博思生物医药有限公司 一种恩杂鲁胺的制备方法
CN104003939B (zh) * 2014-06-06 2017-07-07 山东大学 二芳基取代乙内酰硫脲类化合物及其制备方法与应用
CN104016924B (zh) * 2014-06-16 2016-04-13 上海鼎雅药物化学科技有限公司 一种“一锅法”合成恩杂鲁胺的方法
WO2015196144A2 (en) 2014-06-20 2015-12-23 England Pamela M Androgen receptor antagonists
RU2557235C1 (ru) * 2014-07-08 2015-07-20 Александр Васильевич Иващенко Замещенные 2-тиоксо-имидазолидин-4-оны и их спироаналоги, противораковый активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат, способ лечения рака простаты
US20170190670A1 (en) * 2014-07-11 2017-07-06 Shilpa Medicare Limited Improved process for the preparation of enzalutamide
BR112017012142A2 (pt) 2014-12-12 2018-01-02 Medivation Prostate Therapeutics Inc método para predição da resposta a agentes terapêuticos para o câncer de mama e método de tratamento de câncer de mama
CN104610111A (zh) * 2014-12-26 2015-05-13 杭州和泽医药科技有限公司 一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备方法
CN105523958B (zh) * 2015-01-13 2017-11-03 北京海步医药科技股份有限公司 一种制备二芳基硫代乙内酰脲衍生物关键中间体的方法
CN106187905B (zh) * 2015-05-05 2020-02-21 北京海步医药科技股份有限公司 丁鲁他胺的结晶形式及其制备方法
ITUB20151311A1 (it) * 2015-05-28 2016-11-28 Olon Spa Procedimento per la preparazione di enzalutamide
ITUB20151204A1 (it) 2015-05-28 2016-11-28 Olon Spa Procedimento per la preparazione di enzalutamide
ITUB20151256A1 (it) 2015-05-28 2016-11-28 Olon Spa Processo industriale per la preparazione di enzalutamide
EP3305770B1 (en) * 2015-05-29 2023-03-29 Astellas Pharma Inc. Process for producing enzalutamide crystal form
MX2018002759A (es) * 2015-09-10 2018-08-01 Jiangsu Hengrui Medicine Co Forma cristalina del inhibidor del receptor androgenico y metodo de preparacion de la misma.
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
WO2018009694A1 (en) * 2016-07-08 2018-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv Thiohydantoin androgen receptor antagonists for the treatment of cancer
KR102368555B1 (ko) 2016-12-16 2022-02-28 강푸 바이오파마슈티칼즈 리미티드 조성물, 이의 적용 및 치료 방법
KR20190137920A (ko) 2017-04-28 2019-12-11 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 엔잘루타미드를 함유하는 경구 투여용 의약 조성물
EP3697398A1 (en) 2017-10-16 2020-08-26 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer
US10513504B2 (en) 2018-03-08 2019-12-24 Apotex Inc. Processes for the preparation of apalutamide and intermediates thereof
CZ2018234A3 (cs) 2018-05-21 2019-12-04 Zentiva Ks Zvýšení rozpustnosti a biodostupnosti enzalutamidu
CN108976171B (zh) * 2018-08-27 2020-06-16 长沙泽达医药科技有限公司 化合物、组合物及其在药物制备中的用途
EP3876929A1 (en) 2018-11-05 2021-09-15 Pfizer Inc. Combination for treating cancer
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
AU2019387367A1 (en) 2018-11-30 2021-06-10 Nuvation Bio Inc. Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof
CN109796437B (zh) * 2019-02-26 2021-08-24 上海健康医学院 具有ar和hdac双重抑制作用的乙内酰脲类和乙内酰硫脲类化合物及用途
US20220242829A1 (en) 2019-06-27 2022-08-04 Synthon B.V. Process for preparation of enzalutamide
CN110452166A (zh) * 2019-09-06 2019-11-15 浙江朗华制药有限公司 一种5-异硫氰酰基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶的制备方法
US20220347102A1 (en) 2019-10-03 2022-11-03 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising enzalutamide
WO2021240206A1 (en) 2020-05-24 2021-12-02 Lotus International Pte. Ltd. Enzalutamide formulation
CA3188821A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Lars ANDERS Combination therapy
AU2021396593A1 (en) 2020-12-11 2023-07-20 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compounds as androgen receptor and phosphodiesterase dual inhibitor
JP2024510666A (ja) 2021-03-24 2024-03-08 ファイザー・インク Ｄｄｒ遺伝子変異転移性去勢感受性前立腺がんを処置するためのタラゾパリブおよび抗アンドロゲンの組合せ
EP4112603A1 (en) 2021-06-29 2023-01-04 Química Sintética, S.A. Processes for the preparation of non-steroidal antiandrogens
KR20230052759A (ko) 2021-10-13 2023-04-20 주식회사 엘지에너지솔루션 배터리 충방전 프로파일 분석 방법 및 배터리 충방전 프로파일 분석 장치
CN114181155A (zh) * 2021-12-21 2022-03-15 上海朝晖药业有限公司 碘-恩杂鲁胺及其制备方法及其应用
CN117164520A (zh) * 2022-01-28 2023-12-05 南京思聚生物医药有限公司 一种局部作用的雄激素受体拮抗剂及其应用
KR20230170859A (ko) 2022-06-11 2023-12-19 이태영 패스트칫솔
WO2024074959A1 (en) 2022-10-02 2024-04-11 Pfizer Inc. Combination of talazoparib and enzalutamide in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer
CN115850186B (zh) * 2023-02-07 2024-04-09 长沙泽达医药科技有限公司 一种乙撑硫脲衍生物的晶型及用途

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2329276A1 (fr) 1975-10-29 1977-05-27 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees, procede de preparation, application comme medicament et compositions les renfermant
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
US5411981A (en) 1991-01-09 1995-05-02 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
FR2693461B1 (fr) 1992-07-08 1994-09-02 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolidines substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2671348B1 (fr) 1991-01-09 1993-03-26 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2694290B1 (fr) * 1992-07-08 1994-09-02 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolidines éventuellement substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2715402B1 (fr) * 1994-01-05 1996-10-04 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolines éventuellement substituées, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
JPH09508125A (ja) † 1994-01-21 1997-08-19 セプラコー，インコーポレイテッド 光学的純正ｒ−（−）−カソデックスを使用した男性ホルモン依存疾患治療のための方法と組成
FR2725206B1 (fr) 1994-09-29 1996-12-06 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees par un heterocycle, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5656651A (en) 1995-06-16 1997-08-12 Biophysica Inc. Androgenic directed compositions
FR2741342B1 (fr) 1995-11-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees, procede, intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelle utilisation et compositions pharmaceutiques
AU754529B2 (en) 1998-09-22 2002-11-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanophenyl derivatives
US6861432B2 (en) 2001-11-23 2005-03-01 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives that destabilize androgen receptors
US20060025589A1 (en) 2002-10-01 2006-02-02 Jean Binet 2-Thiohydantoine derivative compounds and use thereof for the treatment of diabetes
FR2850652B1 (fr) 2003-01-31 2008-05-30 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
US20050005529A1 (en) 2003-07-10 2005-01-13 David Brault Lighting system for a greenhouse
NZ550102A (en) * 2004-02-24 2010-10-29 Univ California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds (thiohydantoine derivatives)
EP1790640A4 (en) * 2004-09-09 2009-07-29 Chugai Pharmaceutical Co Ltd NEW IMIDAZOLIDINE DERIVATIVE AND APPLICATION THEREOF
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
ES2535179T3 (es) * 2005-05-13 2015-05-06 The Regents Of The University Of California Compuesto de diarilhidantoína como antagonistas de los receptores de andrógenos para el tratamiento de cáncer

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016183200A (ja) 2016-10-20
JP6013535B2 (ja) 2016-10-25
EP1893196A1 (en) 2008-03-05
JP4644737B2 (ja) 2011-03-02
KR20110041580A (ko) 2011-04-21
SI2444085T1 (sl) 2015-06-30
KR20190104244A (ko) 2019-09-06
JP2021035970A (ja) 2021-03-04
PL1893196T3 (pl) 2012-06-29
KR101169832B1 (ko) 2012-07-30
RS52274B (en) 2012-10-31
CN105037273A (zh) 2015-11-11
KR101332924B1 (ko) 2013-11-26
DK2444085T3 (en) 2015-04-27
KR101579701B1 (ko) 2015-12-22
JP2012236843A (ja) 2012-12-06
WO2006124118A1 (en) 2006-11-23
CA2608436C (en) 2015-03-24
HK1217103A1 (zh) 2016-12-23
NZ591119A (en) 2012-08-31
EP1893196B1 (en) 2012-01-18
AU2006248109A1 (en) 2006-11-23
EP3106162A1 (en) 2016-12-21
SG10201703816SA (en) 2017-06-29
KR20210136161A (ko) 2021-11-16
IL187328A0 (en) 2008-04-13
NO2017019I2 (no) 2017-05-04
EP1893196B2 (en) 2015-07-29
NO2017019I1 (no) 2017-05-04
MX2022009759A (es) 2022-09-05
ZA200710870B (en) 2012-06-27
RU2007146462A (ru) 2009-06-20
JP5150780B2 (ja) 2013-02-27
KR101332889B1 (ko) 2013-11-26
JP2011068653A (ja) 2011-04-07
KR102020721B1 (ko) 2019-09-10
KR20080014039A (ko) 2008-02-13
CA2608436A1 (en) 2006-11-23
CN101222922B (zh) 2012-04-18
RS52274B2 (sr) 2018-05-31
ME01992B (me) 2012-10-30
JP2015098497A (ja) 2015-05-28
DK1893196T3 (da) 2012-04-10
EP2444085B1 (en) 2015-03-18
IL187328A (en) 2016-02-29
RU2638833C2 (ru) 2017-12-18
ZA201201793B (en) 2015-12-23
NO342490B1 (no) 2018-06-04
SI1893196T1 (sl) 2012-06-29
JP2019218352A (ja) 2019-12-26
ATE541571T1 (de) 2012-02-15
HRP20150437T1 (en) 2015-06-05
KR101782236B1 (ko) 2017-09-26
KR20120102140A (ko) 2012-09-17
CN105037273B (zh) 2019-04-19
EP3970721A1 (en) 2022-03-23
PT2444085E (pt) 2015-06-11
RU2017142159A (ru) 2019-06-05
KR102324567B1 (ko) 2021-11-09
RU2448096C3 (ru) 2017-12-11
IL243812A0 (en) 2016-04-21
RU2448096C2 (ru) 2012-04-20
JP2023075313A (ja) 2023-05-30
KR20150086567A (ko) 2015-07-28
KR20170107585A (ko) 2017-09-25
NO339997B1 (no) 2017-02-27
EP1893196A4 (en) 2009-03-18
JP5138753B2 (ja) 2013-02-06
CN101222922A (zh) 2008-07-16
MX2019015200A (es) 2020-02-05
IL258880A (en) 2018-06-28
CY1112798T1 (el) 2015-11-04
JP2012211190A (ja) 2012-11-01
PL2444085T3 (pl) 2015-07-31
JP2022101657A (ja) 2022-07-06
ES2378778T3 (es) 2012-04-17
CN102584712A (zh) 2012-07-18
HRP20120323T4 (hr) 2015-10-09
KR20230003445A (ko) 2023-01-05
DK1893196T4 (en) 2015-10-19
MX346924B (es) 2017-04-05
ES2378778T5 (es) 2015-09-25
EP2561871A1 (en) 2013-02-27
KR20140141676A (ko) 2014-12-10
NO20180225A1 (no) 2008-02-08
JP2018100292A (ja) 2018-06-28
NZ710355A (en) 2017-01-27
CY2013047I1 (el) 2015-11-04
KR20130060369A (ko) 2013-06-07
PL1893196T5 (pl) 2015-12-31
HK1112856A1 (en) 2008-09-19
KR102481886B1 (ko) 2022-12-28
HUS1300076I1 (hu) 2013-12-17
JP2008540523A (ja) 2008-11-20
PT1893196E (pt) 2012-04-03
HRP20120323T1 (en) 2012-05-31
SI1893196T2 (sl) 2015-10-30
HK1169321A1 (en) 2013-01-25
CY2013047I2 (el) 2015-11-04
KR101431407B1 (ko) 2014-08-18
LU92338I2 (fr) 2015-10-27
CN110003114A (zh) 2019-07-12
NZ564223A (en) 2011-03-31
AU2006248109B2 (en) 2012-11-15
CN110003114B (zh) 2023-01-17
BRPI0610359B1 (pt) 2020-09-24
CN116003328A (zh) 2023-04-25
NO20161996A1 (no) 2008-02-08
MX2007014132A (es) 2008-04-09
NO20076401L (no) 2008-02-08
KR101515335B1 (ko) 2015-04-24
ES2535179T3 (es) 2015-05-06
BRPI0610359B8 (pt) 2021-05-25
KR20140041831A (ko) 2014-04-04
EP2444085A1 (en) 2012-04-25
RS53967B1 (en) 2015-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0610359A2 (pt) composto de diaril-hidantoìna, método de sintetização de compostos e método in vitro
US20230109968A1 (en) Diarylhydantoin compounds
JP2008540523A5 (pt)
AU2015246137B2 (en) Diarylhydantoin compounds
AU2023200933A1 (en) Diarylhydantoin compounds
BR122020004719B1 (pt) Método de sintetização de compostos
NZ761414A (en) Diarylhydantoin compounds
NZ761414B2 (en) Diarylhydantoin compounds

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 24/09/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B17A Notification of administrative nullity (patentee has 60 days time to reply to this notification)

Free format text: REQUERENTE DA NULIDADE: DR. REDDY'S FARMACEUTICA DO BRASIL LTDA - 870210027613 - 24/03/2021

B22O Other matters related to patents and certificates of addition of invention: legal action concerning patent

Free format text: INPI NO 52402.003972/2021-60 ORIGEM: 31O VF DO RIO DE JANEIRO PROCESSO NO: 5030941-38.2021.4.02.5101 NULIDADE DE ATO ADMINISTRATIVO AUTOR: LIBBS FARMACEUTICA LTDA REU(S): THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA (US) E INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL ? INPI

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 29/03/2006 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B22O Other matters related to patents and certificates of addition of invention: legal action concerning patent

Free format text: "INPI NO 52402.005909/2021-68 ORIGEM: 6A VARA FEDERAL CIVEL DA SJDF (TRF1) PROCESSO NO: 1026639-23.2021.4.01.3400 SUBJUDICE COM PEDIDO DE ANTECIPACAO DE TUTELA AUTOR: ASTELLAS PHARMA INC. E THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA REU(S): DR. REDDY?S FARMACEUTICA DO BRASIL LTDA. E INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL ? INPI"

B19A Notification of judicial decision: notification of judicial decision

Free format text: PROCESSO INPI NO 52402.003972/2021-60 NUP: 00848.000339/2021-87 (REF. 00408.025782/2021-40) INTERESSADOS: LIBBS FARMACEUTICA LTDA - LIBBS E OUTROS HOMOLOGADA A DESISTENCIA DO PEDIDO E DECLARADO EXTINTO O PROCESSO, SEM RESOLUCAO DO MERITO, NOS TERMOS DO ART.485, VIII DO CPC/2-15. 2. TRANSITO EM JULGADO EM 22/06/2021

B22O Other matters related to patents and certificates of addition of invention: legal action concerning patent

Free format text: "INPI NO 52402.002734/2022-18 ORIGEM: 5A VARA FEDERAL CIVEL DA SJDF (TRF1) PROCESSO NO: 1006732-28.2022.4.01.3400 ACAO DE PROCEDIMENTO COMUM AUTOR: ASTELLAS PHARMA INC. (?ASTELLAS?) E THE REGENTS OFTHE UNIVERSITY OF CALIFORNIA (?UNIVERSITY OF CALIFORNIA?) REU(S): INSTITUTO NACIONAL DE PROPRIEDADE INDUSTRIAL ? INPI"

B22O Other matters related to patents and certificates of addition of invention: legal action concerning patent

Free format text: INPI NO 52402.007907/2022-94 ORIGEM: 13O VF DO RIO DE JANEIRO PROCESSO NO: 5016917-68.2022.4.02.5101 NULIDADE DA PATENTE DE INVENCAO AUTOR: LIBBS FARMACEUTICA LTDA. REU(S): THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA E INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL ? INPI