NO342490B1 - Diarylhydantoinforbindelse og anvendelse derav - Google Patents

Diarylhydantoinforbindelse og anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO342490B1
NO342490B1 NO20161996A NO20161996A NO342490B1 NO 342490 B1 NO342490 B1 NO 342490B1 NO 20161996 A NO20161996 A NO 20161996A NO 20161996 A NO20161996 A NO 20161996A NO 342490 B1 NO342490 B1 NO 342490B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
mixture
nmr
mhz
give
Prior art date
Application number
NO20161996A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20161996A1 (no
Inventor
Samedy Ouk
Derek Welsbie
Chris Tran
John Wongvipat
Dongwon Yoo
Charles L Sawyers
Michael E Jung
Charlie D Chen
Original Assignee
Univ California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37431537&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO342490(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO20161996A1 publication Critical patent/NO20161996A1/no
Application filed by Univ California filed Critical Univ California
Publication of NO342490B1 publication Critical patent/NO342490B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/16—Isothiocyanates
    • C07C331/28—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår diarylhydantoinforbindelser, som inkluderer diaryltiohydantoiner, og fremgangsmåter for syntese av dem og anvendelse av dem ved behandling av hormonrefraktær prostatakreft.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en diarylhydantoinforbindelse og anvendelse derav ved behandling av hormonrefraktær prostatakreft, bening prostata hyperplasi, brystkreft og eggstokkreft.
Prostatakreft er den mest vanlige kreftformen og den nummer 2 vanligste årsaken til kreftdød for menn i den vestlige verden. Når kreften opptrer lokalt, kan sykdommen helberedes ved kirurgi eller bestråling. Imidlertid får 30% av slik kreft tilbakefall med fjerntliggende metastatisk sykdom og andre har fremskredet sykdom ved diagnose. Fremskredet sykdom behandles ved kastrering og/eller administrering av antiandrogener, fra såkalt androgendepriverende behandling. Kastrering reduserer de sirkulerende nivåene av androgener og reduserer aktiviteten til androgenreseptoren (AR). Administrasjon av antiandrogener blokker AR-funksjonen ved å konkurrere bort androgenbinding som derved reduserer AR-aktiviteten. Selv om de er intielt effektive, faller disse behandlingene raskt og kreften blir hormongjenstridig.
Nylig har overekspresjon av AR blitt identifisert og validert som en årsak til hormonrefraktær prostatakreft. Se Chen, C.D., Welsbie, D.S., Trans, C., Baek, S.H., Chen, R., Vesella, R., Rosenfeld, M.G. og Sawyers, C.L., “ Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy”, Nat. Med., 10: 33-39, 2004. Overekspresjon av AR er tilstrekkelig til å forårsake progresjon fra hormonsensitiv til hormonrefraktær prostatakreft, som viser at bedre AR-inhibitorer enn de beskjedne legemidlene kan redusere progresjonshastigheten på prostatakreft. Det har vært demonstrert at AR og dens ligandbinding er nødvendig for vekst av hormonrefraktær prostatakreft, som indikerer at AR fremdeles er mål for denne sykdommen. Det ble demonstrert at overekspresjon av AR omdanner anti-androgener fra antagonister til agonister ved hormonrefraktær prostatakreft (en AR-antagonist inhiberer AR-aktivitet og en
AR-agonist stimulerer AR-aktivitet). Data fra dette arbeidet forklarer hvorfor kastrering og anti-androgener ikke hindrer prostatakreftprogresjon og avdekker ikke-kjente egenskaper ved hormonrefraktær prostatakreft.
Bikalutamid (varemerkenavn: Casodex) er det mest vanlige anvendte anti-androgenet. Mens det har en inhiberende effekt på Ar i hormonsensitiv prostatakreft, undertrykker det ikke AR når kreft blir hormongjenstridig. To svakheter ved verserende antiandrogener er grunnen til svikten når det gjelder å hindre prostatakreftprogresjon fra det hormonsensitive stadiet til den hormongjenstridige sykdommen og effektivt å behandle hormonrefraktær prostatakreft. En er de svake antagonistiske aktivitetene og den andre er deres sterke agonistiske aktiviteter når AR er overuttrykt ved hormonrefraktær prostatakreft. Derfor er bedre AR-inhibitorer med mer potente antagonistiske aktiviteter og minimale agonistiske aktiviteter nødvendig for å forsinke sykdomsprogresjon og for å behandle fatal hormonrefraktær prostatakreft.
Ikke-steroidale anti-androgener slik som bikalutamid, har vært foretrukket i forhold til steroidale forbindelser for prostatakreft på grunn av de er mer selektive og har færre bivirkninger. Denne klassen forbindelser har blitt beskrevet i mange patenter slik som US patentnr.4 097 578, 5411 981, 5705 654, PCT internasjonale søknader WO 97/00071 og WO 00/17163 og US publisert patentsøknad nr.2004/0009969.
US patentnr.5 434 176 inkluderer brede krav som omfatter et stort antall forbindelser, men synteseruter er kun angitt for en liten del av disse forbindelsene og de farmakologiske dataene er kun presentert for to av dem, og fagmannen kan ikke lett finne frem til andre spesifikke forbindelser.
På grunn av at mekanismen for hormonrefraktær prostatakreft ikke er kjent, var det ingen biologiske systemer å teste forbindelsene beskrevet i disse patentene for deres effekt på hormonrefraktær prostatakreft. Særlig var muligheten ved AR-overekspresjon ved hormonrefraktær prostatakreft til å switche inhibitor fra antagonister til agonister ikke kjent. Noen nye egenskaper ved hormonrefraktær prostatakreft er rapportert i PCT-søknader med publiseringsnr. WO 2005/060661 og WO 2005/099693.
WO 2005/099693 presenterer metodologi for å identifisere androgenreseptorantagonist og agonistkarakteristikker til forbindelser. Imidlertid, for hver forbindelse fremstilt, må en tidsforbrukende prosess for å bestemme antagonist og agonistkarakteristikkene til en forbindelse bestemmes. Det vil si det er ingen metode for nøyaktig å predikere karakteristikker relevante for å behandle prostatakreft fra den kjemiske strukturen til en forbindelse alene.
US patentnr.5 434 176 og 5411 981 beskriver fenylimidazolidiner med antiandrogen aktivitet.
Det er et behov for nye tiohydantoinforbindelser som har ønskede farmakologiske egenskaper, og syntetiske reaksjonsveier for fremstilling av dem. På grunn av aktiviteteter er sensitive ovenfor små strukturelle forandringer, kan en forbindelse være effektiv for å behandle prostatakreft, mens den andre forbindelse kan være ineffektiv, selv om den kun er litt forskjellig fra den første forbindelsen, for eksempel ved erstatning av en enkelt substituent.
Identifikasjon av forbindelser som har høyt potensiale når det gjelder å antagonisere androgenaktiviteten, og som har minimal agonistisk aktivitet bør overvinne hormonrefraktær prostatakreft (HRPC) og unngå eller sette ned hastigheten på progresjon av hormonsensitiv prostatakreft (HSPC). Det er derfor et behov i litteraturen for å identifisere selektive modulatorer av androgenreseptoren, slik som modulatorer som er ikke-steroidale, ikke-toksiske og vevsselektive.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse som har sterk antagonistisk effekt med minimal agonistisk aktivitet ovenfor AR. Denne forbindelsen inhiberer veksten av hormonrefraktær prostatakreft.
Foreliggende oppfinnelse inkluderer en forbindelse som har formelen [RD93]:
.
Forbindelsen kan være for anvendelse ved en doseringen i området fra ca.0,001 mg per kg kroppsvekt per dag til ca. 100 mg per kg kroppsvekt per dag, ca.0,01 mg per kg kroppsvekt per dag til ca.100 mg per kg kroppsvekt per dag, ca.0,1 mg per kg kroppsvekt per dag til ca.10 mg per kg kroppsvekt per dag, eller ca.1 mg per kg kroppsvekt per dag.
Forbindelsen kan være for administrering ved intravenøs injeksjon, ved injeksjon til vev, intraperitonealt, oralt eller nasalt. Forbindelsen kan være for anvendelse på form av en sammensetning som har en form valgt fra gruppen som består av en løsning, dispersjon, suspensjon, pulver, kapsel, tablett, pille, tidsfrigivelseskapsel, tidsfrigivelsestablett og tidsfrigivelsespille.
Det er også beskrevet en fremgangsmåte for å syntetisere en diarylforbindelse med formelen:
som innbefatter sammenblanding av Forbindelse I
Forbindelse I
med Forbindelse II
Forbindelse II
i et første polart løsemiddel for å danne en blanding, varme opp blandingen, tilsette et andre polart løsemiddel, det samme som eller forskjellig fra det første polare løsemiddelet, og en vandig syre til blandingen, refluksere blandingen, avkjøle blandingen og kombinere med vann, og separere diarylforbindelsen fra blandingen, hvori R51 innbefatter en alkylkjede med fra 1 til 4 karbonatomer, R52 er valgt fra gruppen som består av cyano, hydroksy metylkarbamoyl, metylkarbamoylsubstituert alkyl, metylsulfonkarbamoylsubstituert alkyl, metylaminometyl, dimetylaminometyl, metylsulfonyloksymetyl, metoksykarbonyl, 3-cyano-4-trifluormetylfenylkarbamoyl, karbamoyolsubstituert alkyl, karboksymetyl, metoksykarbonylmetyl, metansulfonyl, 4-cyano-3-trifluormetylfenylkarbamoylsubstituert alkyl, karboksysubstituert alkyl, 4-metansulfonyl-1-piperazinyl, piperazinyl, hydroksyetylkarbamoylsubstituert alkyl og hydroksyetoksykarbonylsubstituert alkyl og R53 er valgt fra gruppen som består av F og H.
R51 kan innbefatte en alkylkjede med fra 1 til 2 karboantomer, R52 kan være valgt fra gruppen som består av karbamoyl og metylkarbamoyl og R53 kan være F.
Det er også beskrevet fremgangsmåter for å syntetisere en forbindelse med formelen:
[RD162]
som innbefatter sammenblanding av 4-isotiocyanato-2-trifluormetylbenzonitril og N-metyl-4-(1-cyanosyklobutylamino)-2-fluorbenzamid i dimetylformamid for å danne en første blanding, varme opp den første blandingen for å danne en andre blanding, tilsette alkohol og syre til den andre blandingen for å danne en tredje blanding, refluksere den tredje blandingen for å danne en fjerde blanding, avkjøle den fjerde blandingen, som innbefatter kombinering av den fjerde blandingen med vann og ekstrahere et organisk sjikt; isolere forbindelsen fra det organiske sjiktet.
På samme måte er det også beskrevet en fremgangsmåte for å syntetisere RD162’ som innbefatter sammenblanding av N-metyl-2-fluor-4-(1,1-dimetylcyanometyl) aminobenzamid og 4-isotiocyanato-2-trifluormetylbenzonitril i DMF og varme opp blandingen for å danne en første blanding, og behandle som ovenfor.
Det er også beskrevet en fremgangsmåte for å syntetisere RD162’’ som innbefatter sammenblanding av N-metyl-2-fluor-4-(1-cyanosyklopentyl)aminobenzamid,
4-isotiocyanato-2-trifluormetylbenzonitril og DMF og varme opp til refluks for å danne en første blanding, og behandle som ovenfor.
Det er videre beskrevet en fremgangsmåte for å syntetisere RD169, som innbefatter sammenblanding av N,N-dimetyl-4-[4-(1-cyanosyklobutylamino)fenyl]butanamid, 4-isotiocyanato-2-trifluormetylbenzonitril og DMF og varme opp under refluks for å danne en første blanding; og behandle som ovenfor.
Det er beskrevet en fremgangsmåte for å syntetisere RD170, som innbefatter sammenblanding av DMSO, diklormetan og oksalylklorid for å danne en første blanding, tilsette 4-(4-(7-(4-cyano-3-(trifluormetyl)fenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-yl)fenyl)butanamid til den første blandingen for å danne en andre blanding; tilsette trietylamin til den andre blandingen for å danne en tredje blanding; varme opp den tredje blandingen og stoppe reaksjonen med vandig NH4Cl for å danne en fjerde blanding; ekstrahere et organisk sjikt fra den fjerde blandingen; og isolere forbindelsen fra det organiske sjiktet.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen har vesentlig androgen reseptorantagonistisk aktivitet og ingen vesentlig agonistisk aktivitet på hormonrefraktær prostatakreftceller.
Også beskrevet heri er en fremgangsmåte som innbefatter å tilveiebringe forbindelsen ifølge oppfinnelsen, måle inhiberingen av androgenreseptoraktiviteten for forbindelsen og bestemme om inhiberingen er over et første forhåndsbestemt nivå, måle stimulering av androgen reseptoraktivitet i hormongjenstridige kreftceller for forbindelsen og bestemme om stimuleringen er under et andre forhåndsbestemt nivå, og velge forbindelsen hvis inhiberingen er over det første forhåndsbestemte nivået og stimuleringen er under det andre forhåndsbestemte nivået. De forhåndsbestemte nivåene kan være de til bikalutamid. Trinnet med å måle inhibering kan innbefatte og måle inhiberingskonsentrasjon (IC50) i et AR-respons reportersystem eller et prostataspesifikt antigenutskillende system. Trinnet med å måle stimulering kan innbefatte måling av ganger induksjon ved å øke konsentrasjoner i et AR-respons reportersystem eller et prostataspesifikt antigenutskillende system. Fremgangsmåten med å måle inhibering og/eller stimulering kan innbefatte å måle en effekt av forbindelsen på tumorvekst hos et dyr.
Følgende figurer angir resultater av farmakologisk undersøkelse av visse forbindelser.
Figur 1 er en graf som angir at bikalutamid fremviser en LNCaP-AR. Agonistiske aktiviteter av bikalutamid i AR-overuttrykte hormonrefraktær prostatakreft. LNCaP-celler med overuttrykt AR ble behandlet med økende konsentrasjoner av DMSO som vehikkel eller bikalutamid under fravær av R1881. Aktiviteter av AR-responsreporter ble målt.
Figur 2 er en graf som anvendt i en antagonistisk undersøkelse av bikalutamid på LNCaP-AR. Agonistiske aktiviteter av bikalutamid ved hormonsensitiv prostatakreft. LNCaP-celler ble behandlet med økende konsentrasjoner av DMSO som vehikkel eller bikalutamid under fravær av R1881. Aktiviteter av AR-responsreporter ble målt.
Figur 3 er en graf som angir effekten av forbindelser på LNCaP-AR.
Figur 4 er en graf som angir effekten av forbindelser på LNCaP-AR.
Figur 5 er en graf som angir inhiberingseffekten på LNCaP-AR.
I Figurene 6-10, er eksempel 5-3b RD7 og eksempel 7-3b er RD37.
Figur 6. Inhibering av vekst av AR-overuttrykt6e LNCaP-celler. Androgensultede LNCaP-celler med overuttrykt AR ble behandlet med økende konsentrasjoner av DMSO som vehikkel eller testsubstanser under nærvær av 100 pM R1881. Etter 4 dager med inkubering ble cellevekst målt med MTS-undersøkelse.
Figur 7. Inhiberingseffekt på vekst av AR-overuttrykt LNCaP-xenograftmodell. Mus med etalberte LN-AR-xenografttumorer ble randomisert og behandlet med indikerte forbindelser oralt en gang daglig. Tumorstørrelse ble målt med kaliber. (A), mus ble behandlet med 1 mg per kg bikalutamid, eksempel 7-3b eller vehikkel i 44 dager. (B), mus ble behandlet med vehikkel, 0,1, 1 eller 10 mg per kg av eksempel 7-3b i 44 dager.
Figur 8. Inhiberingseffekt på PSA-ekspresjon av AR-overuttrykt LNCaP-xenograftmodell. Mus ble behandlet med vehikkel, 0,1, 1 eller 10 mg per kg eksempel 7-3b i 44 dager oralt en gang daglig. Tumorene ble tatt ut fra musen etter 44 dager med behandling, tumorlysatet ble ekstrahert og PSA-nvå i vevslysatet bestemt ved ELISA.
Figur 9. Inhiberingseffekt på vekst og PSA av hormongjenstridig LAPC4-xenograftmodell. Mus med etablerte tumorer ble randomisert og behandlet med 1 mg per kg bikalutamid, eksempel 7-3b, eller vehikkel i 17 dager oralt en gang daglig. (A), tumorstørrelse ble målt med kaliber. (B), tumorene ble tatt ut fra mus etter 17 dager med behandling, tumorlysat ble ekstrahert og PSA-nivå i vevslysat ble bestemt med ELISA.
Figur 10. Inhiberingseffekt på vekst av hormonsensitive prostatakreftceller.
Androgensultede LNCaP-celler ble behandlet med økende konsentrasjoner av DMSO som vehikkel eller testsubstanser under nærvær av 1 pM R1881. Etter 4 dager med inkubering ble celleveksten målt med MTS-undersøkelse.
Figur 11 er en graf av tumorstørrelse. AR-overuttrykkende LNCaP-celler ble injisert i sidene til kastrerte SCID-mus, subkutant. Idet tumorene nådde ca.100 kubikk mm, ble de randomisert i fem grupper. Hver gruppe hadde 9 dyr. Etter at de nådde dette tumorvolumet ble de gitt oralt enten vehikkel, bikalutamid eller RD162 ved 10 eller 50 mg/kg hver dag. Tumorene ble målt tredimensjonalt, bredde, lengde og dybde, ved anvendelse av en kaliper.
Figur 12 angir eksperimentresultater av tumorstørrelse. På dag 18 ble dyrene avbildet via et optisk CCD-kamera, 3 timer etter siste behandlingsdose. En ROI ble tegnet over tumoren for luciferaseaktivitetsmåling i foton/sekund. De høyre panelene er en angivelse av ROIs-målinger.
Figur 13 er en graf som angir de farmakokinetiske kurvene til RD162 fra intravenøs (øvre kurve) og oral administrasjon (lavere kurve).
Figur 14 er en graf som angir PSA-absorbansmåling for LN-AR-celler etter behandling med forskjellige doser av flere forbindelser.
Figur 15 angir en tabell som tilveiebringer flere karakteristikker ved forbindelsene. Figur 15 angir også en graf som angir de farmakokinetiske karakteristikkene til flere forbindelser når det gjelder forbindelsesserumkonsentrasjon som en funksjon av tid.
Figur 16 er en oppstilling som angir prostatavekt etter behandling med forskjellige forbindelser. 10, 25 eller 50 mg forbindelse per kilogram kroppsvekt ble administrert per dag, slik det er indikert ved merket på en søyle. Forbindelsene ble administrert til friske FVB-mus. Etter behandling med forbindelse i 14 dager, ble urogenital traktvekt bestemt ved fjerning og veiing av semi-vesikler, prostata og blære. Tre mus ble administrert en gitt forbindelse for å oppnå data angitt med en stav i diagrammet. Et sett mus ble ikke behandlet med en forbindelse: data er presentert i søylene merket ”ikke-behandlet”. Et annet sett mus ble kun behandlet med vehikkelløsning: data er presentert i søylen merket ”vehikkel”.
Figur 17 er en graf som angir en PSA-undersøkelse utført sammen med eksperimentprotokollen angitt i Fig.6.
Figur 18 er en graf som angir effekten av forskjellige doseringsregimer av RD162 på tumorvolum.
Figur 19 er en graf som angir fotonemisjonsgrad assosiert med luciferaseaktivitet ved dag 17 relativt til hastigheten ved dag 0 etter behandling med RD162 ved doser på 0,1, 1 og 10 mg per kilogram kroppsvekt per dag og uten behandling med RD162.
Figur 20 angir resultater av et eksperiment hvori SCID-mus ble injisert med LN-AR (HR)-cellelinje for å indusere tumorvekst. Et sett mus ble behandlet med forbindelsen RD162 i en dose på 10 mg per kilogram kroppsvekt per dag; det andre settet mus ble behandlet kun med vehikkelløsning. (A) Det relative tumorvolumet som funksjon av tid vist for hvert sett av mus. (B) Avbildninger av hvert sett av mus med fotonemissjon assosiert med luciferaseaktivitet ved dag 31 vist som fargekonturer. (C) Fotonemisjonsgrad assosiert med luciferaseaktivitet vist ved flere tidspunkter for hvert sett av mus.
Figur 21 er en graf som angir PSA-absorbanse assosiert med LN-AR-celler behandlet med forskjellige konsentrasjoner av RD162, RD162’, RD162’’ og RD170 og vehikkelløsning.
Figur 22 er en graf som angir PSA-absorbanse assosiert med LN-CaP-celler behandlet med forskjellige konsentrasjoner RD37, RD131, RD162, bikalutamid og DMSO.
Figur 23 viser resultater av et eksperiment utført med villtype ikke-transgene mus (WT), kastrerte luciferasetransgene mus (Cast) og ikke-kastrerte luciferasetransgene mus (Intakt). Data er vist for kastrerte luciferasetransgene mus behandlet med en implantert testosteronpellet som gir 12,5 mg per kilogram kroppsvekt med en 90-dager frigivelsesperiode (T/Cast) og data er vist for ikke-kastrerte luciferasetransgene mus behandlet med en implantert testosteronpellet som gir 12,5 mg per kilogram kroppsvekt med en 90-dagers frigivelsesperiode (Intakt+T). Data er vist for kastrerte luciferasetransgene mus behandlet med implantert testosteronpellets og med bikalutamid (BIC+T/Cast) eller med RD162 (RD162+T/Cast) ved 10 mg per kilogram kroppsvekt per dag. (A) Urogenitaltraktvekt ved 14 dager. (B) Fotonemisjonsgrad ved 14 dager. I alle tilfeller ble en hormongjenstridig sykdomstilstand ikke indusert.
Figur 24 er en graf av luciferaseaktivitet av L1AR-cellelinjen dosert med forskjellige forbindelser administrert ved konsentrasjoner varierende fra 125 nmol til 1000 nmol. Figur 25 er en graf av luciferaseaktivitet for LN/AR-cellelinjen for forskjellige forbindelser administrert ved konsentrasjoner varierende fra 1,25 til 10 µmol.
Figur 26 er en graf av luciferaseaktivitet for 4AR-cellelinjen for forskjellige forbindelser administrert ved konsentrasjoner varierende fra 1,25 til 10 µmol.
Figur 27 er en graf av PSA-nivåer for LN/AR-cellelinjen for forskjellige forbindelser administrert ved konsentrasjoner varierende fra 1,25 til 10 µmol.
Figur 28 er en graf av PSA-nivåer for LN/AR-cellelinjen for forskjellige forbi8ndelser administrert ved konsentrasjoner varierende fra 125 nmol til 1000 nmol.
Figur 29 er en graf av luciferaseaktivitet for forskjellige forbindelser administrert ved konsentrasjoner varierende fra 125 nmol til 1000 nmol.
Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er diskutert i detalj nedenfor. Ved beskrivelse av utførelsesformene er spesifikk terminologi anvendt for å oppnå bedre klarhet.
Det er beskrevet syntese av diaryltiohydantoinforbindelsene som har formelen
med R71 inkluderende en alkylkjede med fra 1 til 4 karbonatomer. For eksempel kan R72 være karbamoyl, for eksempel –(CO)NH2eller metylkarbamoyl, for eksempel –(CO)NHCH3. En amidgruppe bundet til karbonatomet til karbonylet til en annen struktur angir en karbamoylsubsttuent. For eksempel kan R73 være et fluor eller et hydrogenatom. Det vil si at et fluoratom kan bindes til et hvilket som helst av karbonene i den den høyre arylringen som ikke er bundet til R72-substituenten eller nitrogenatomet. Alternativt kan ikke noe fluoratom være bundet til karbonene til arylringen på høyre side som ikke er bundet til R72-substituenten eller nitrogenatomet. For eksempel kan et hydrogenatom være bundet til hvert av karbonene til arylringen på høyre side som ikke er bundet til R72-substituenten eller nitrogenatomet.
For eksempel, slik det ytterligere er angitt nedenfor (se for eksempel Figurene 3, 5, 11-13), fremviser forbindelsen som har formelen
[RD162]
overraskende potente antagonistiske aktiviteter med minimale agonistiske aktiviteter for overuttrykt AR ved hormonrefraktær prostatakreft.
En liste over flere referanseforbindelser er presentert i Tabellene 5-11. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen ([RD93]) er presentert i Tabell 5. Forbindelsene er gruppert i klasser med Klasse 1- til Klasse 3-forbindelser som forventes å være overlegne bikalutamid for behandling av prostatakreft, Klasse 4-forbindelser er sammenlignbare med bikalutamid i effektivitet og Klasse 5- og Klasse 6-forbindelser er verre enn bikalutamid for behandling av prostatakreft. En mer detaljert beskrivelse av protokollen anvendt for å rangere forbindelsene i klasser er presentert nedenfor.
Slik det anvendes heri betegner begrepet ”alkyl” forgrenede eller uforgrenede hydrokarbonkjeder, som foretrukket har ca.1 til ca.8 karboner, slik som metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sek-butyl, iso-butyl, tert-butyl, 2-metylpentylpentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, 4,4-dimetylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimetylpentyl og lignende. ”Substituert alkyl” inkluderer en alkylgruppe eventuelt substituert med en eller flere funksjonelle grupper som kan være bundet til slike kjeder, slik som hydroksyl, brom, fluor, klor, jod, merkapto eller tio, cyano, alkyltio, heterosyklyl, aryl, heteroaryl, karboksyl, karbalkoyl, alkyl, alkenyl, nitro, amino, alkoksyl, amido og lignende for å danne alkylgrupper slik som trifluormetyl, 3-hydroksyheksyl, 2-karboksypropyl, 2-fluoretyl, karboksymetyl, cyanobutyl og lignende.
Med mindre annet er indikert, inkluderer begrepet ”sykloalkyl”, slik det anvendes heri, alene eller som del av en annen gruppe, mettede eller delvis umettede (som inneholder en eller flere dobbeltbindinger) sykliske hydrokarbongrupper som inneholder 1 til 3 ringer, som inkluderer monosyklisk alkyl, bisyklisk alkyl og trisyklisk alkyl, som inneholder totalt 3 til 20 karbonatomer som danner ringene, foretrukket 3 til 10 karboner, som danner ringen og som kan være sammensmeltet til 1 eller 2 aromatiske ringer som beskrevet for aryl, som inkluderer syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooktyl, syklodecyl og syklododecyl, sykloheksenyl.
”Substituert sykloalkyl” inkluderer en sykloalkylgruppe eventuelt substituert med 1 eller flere substituenter slik som halogen, alkyl, alkoksy, hydroksy, aryl, aryloksy, arylalkyl, sykloalkyl, alkylamido, alkanoylamino, okso, acyl, arylkarbonylamino, amino, nitro, cyano, tiol og/eller alkyltio og/eller en hvilken som helst av substituentene inkludert i definisjonen av ”substituert alkyl”. For eksempel
og lignende.
Med mindre annet er indikert, refererer begrepet ”alkenyl”, slik det anvendes heri, alene eller som del av en annen gruppe, til rette eller forgrenede, kjedede radikaler med 2-20 karboner, foretrukket 2 til 12 karboner, mer foretrukket 2 til 8 karboner i normalkjeden, som inkluderer en eller flere dobbelbindinger i normalkjeden, slik som vinyl,
2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 4-pentenyl, 3-pentenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 3-oktenyl, 3-nonenyl, 4-decenyl, 3-undecenyl, 4-dodecenyl, 4,8,12-tetradekatrienyl og lignende. ”Substituert alkenyl” inkluderer en alkenylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter, slik som substituentene inkludert ovenfor i definisjonen av ”substituert alkyl” og ”substituert sykloalkyl”.
Med mindre annet er indikert, refererer begrepet ”alkynyl”, slik det anvendes heri, alene eller som del av en annen gruppe, til rette eller forgrenet kjederadikaler med 2 til 20 karboner, foretrukket 2 til 12 karboner og mer foretrukket 2 til 8 karboner i normalkjeden, som inkluderer en eller flere trippelbindinger i normalkjeden, slik som 2-propynyl, 3-butynyl, 2-butynyl, 4-pentynyl, 3-pentynyl, 2-hensynyl, 3-heksynyl, 2-heptynyl, 3-heptynyl, 4-heptynyl, 3-oktynyl, 3-nonynyl, 4-decynyl, 3-undecynyl, 4-dodecynyl og lignende. ”Substituert alkynyl” inkluderer en alkynylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter, slik som substituentene inkludert ovenfor i definisjonen av ”substituert alkyl” og ”substituert sykloalkyl”.
Begrepene ”arylalkyl”, ”arylalkenyl” og ”arylalkenyl” anvendt alene eller som del av en annen gruppe refererer til alkyl-, alkenyl- og alkynylgrupper slik det er beskrevet ovenfor, som har en arylsubstituent. Representative eksempler på arylalkyl inkluderer, men er ikke begrenset til, benzyl, 2-fenyletyl, 3-fenylpropyl, fenetyl, benzhydryl og naftylmetyl og lignende. ”Substituert arylalkyl” inkluderer arylalkylgrupper hvori aryldelen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter, slik som substituentene inkludert ovenfor i definisjonen av ”substituert alkyl” og ”substituert sykloalkyl”.
Begrepene ”arylalkyl”, ”arylalkenyl” og ”arylalkynyl” anvendt alene eller som del av en annen gruppe refererer til alkyl-, alkenyl- og alkynylgrupper slik det er beskrevet ovenfor, som har en arylsubstituent. Representative eksempler på arylalkyl inbkluderer, men er ikke begrenset til, benzyl, 2-fenyletyl, 3-fenylpropyl, fenetyl, benzhyryl og naftylmetyl og lignende. ”Substituert arylalkyl” inkluderer arylalkylgrupper hvori aryldelen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter, slik som substituentene inkludert ovenfor i definisjonen av ”substituert alkyl” og ”substituert sykloalkyl”.
Begrepet ”halogen” eller ”halo” slik det anvendes heri, alene eller som del av en annen gruppe, refererer til klor, brom, fluor og jod.
Begrepene ”halogenert alkyl”, ”halogenert alkenyl” og ”alkynyl”, slik det anvendes heri, alene eller som del av en annen gruppe, refererer til ”alkyl”, ”alkenyl” og ”alkynyl” som er substituert med en eller flere atomer valgt fra fluor, klor, brom og jod.
Med mindre annet er indikert, refererer begrepet ”aryl” eller ”Ar”, slik det anvendes heri, alene eller som del av en annen gruppe, til monosykliske eller polysykliske, aromatiske grupper som inneholder 6 til 10 karboner i ringdelen (slik som fenyl eller naftyl som inkluderer 1-naftyl og 2-naftyl) og kan eventuelt inkludere en til tre ytterligere ringer sammensmeltet til en karbosyklisk ring eller en heterosyklisk ring (slik som aryl, sykloalkyl, heteroaryl eller sykloheteroalkylringer).
”Substituert aryl” inkluderer en arylgruppe eventuelt substituert med en eller flere funksjonelle grupper, slik som halo, haloalkyl, alkyl, haloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, alkenyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkynyl, sykloalkyl-alkyl, sykloheteroalkyl, sykloheteroalkylalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, aryloksy, aryloksyalkyl, arylalkoksy, alkoksykarbonyl, arylkarbonyl, arylalkenyl, aminokarbonylaryl, aryltio, arylsulfinyl, arylazo, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylheteroaryl, heteroaryloksy, hydroksy, nitro, cyano, amino, substituert amino, hvori amino inkluderer 1 eller 2 substituenter (som er alkyl, aryl eller en hvilken som helst av de andre arylforbindelsene nevnt i definisjonene), tiol, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, aryltioalkyl, alkoksyaryltio, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonylamino eller arylsulfonaminokarbonyl og/eller en hvilken som helt av alkylsubstituentene fremsatt heri.
Med mindre annet er indikert, representerer begrepet ”heterosyklisk” eller ”heterosykel”, slik det anvendes heri, et usubstituert eller substituert, stabilt 5- til 10-leddet monosyklisk ringsystem som kan være mettet eller umettet, og som består av karbonatomer og fra en til fire heteroatomer valgt fra N, O eller S, og hvori nitrogen eller svovelheteroatomene eventuelt kan være oksiderte, og nitrogenheteroatomet kan eventuelt være kvarternærisert. Den heterosykliske ringen kan være bundet til et hvilket som helst heteroatom eller karbonatom som resulterer i dannelse av en stabil struktur. Eksempler på slike heterosykliske grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, piperidinyl, oksypyrrolidinyl, oksoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, furanyl, tienyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oksazolyl, oksazolidinyl, isoksazolyl, isoksazolidinyl, morfolinyl, tiazolyl, tiazolidinyl, isotiazolyl, tiadiazolyl, tetrahydropyranyl, tiamorfolinyl, tiamorfolinylsulfoksid, tiamorfolinylsulfon og oksadiazolyl. Begrepet ”heterosyklisk aromatisk”, slik det anvendes heri, alene eller som del av en annen gruppe, refererer til en 5- til 7-leddet aromatisk ring som inkluderer 1, 2, 3 eller 4 heteroatomer slik som nitrogen, oksygen eller svovel, og slike ringer sammensmeltet til en aryl, sykloalkyl, heteroaryl eller heterosykloalkylring (for eksempel benzotiofenyl, indolyl) og inkluderer hvis mulig, N-oksider. ”Substituert heteroaryl” inkluderer en heteroarylgruppe eventuelt substituert med 1 til 4 substituenter, slik som substituentene inkludert ovenfor i definisjonen av ”substituert alkyl” og ”substituert sykloalkyl”. Eksempler på heteroarylgrupper inkluderer følgende:
og lignende.
Den påfølgende eksperimentelle del beskriver en mengde forbindelser som er merket «Eksempler». Alle disse – bortsett fra Eksempel 35 vedrørende forbindelse RD93 på side 47-48 – er referanseeksempler. Oppfinnelsens omfang er rettet på forbindelse RD93 og dens anvendelse ved behandling av sykdommer som definert i kravene.
Eksempel 1
4-Isotiocyanato-2-trifluormetylbenzonitril, (1a)
4-Amino-2-trifluormetylbenzonitril (2,23 g, 12 mmol) tilsettes porsjonsvis i løpet av 15 minutter itl en godt rørt heterogen blanding av tiofosgen (1 ml, 13 mmol) i vann (22 ml) ved romtemperatur. Røring fortsetter i ytterligere 1 time. Reaksjonsmediet ekstraheres med kloroform (3 x 15 ml). Den kombinerte organiske fasen tørkes over MgSO4og fordampes til tørrhet under redusert trykk som gir det ønskede produktet,
4-isotiocyanatno-2-trifluormetylbenzonitril, (1a), som et brunaktig faststoff og anvendes slik det er i neste trinn (2,72 g, 11,9 mmol, 99%).
Eksempel 2
2-1). (4-Aminofenyl)karbaminsyre-tert-butylester, (2a)
En vandig løsning av kaliumkarbonat (1,52 g, 11 mmol i 5 ml vann) tilsettes til en løsning av 1,4-diaminobenzen (3,24 g, 30 mmol) i THF (30 ml) og DMF (10 ml). Til denne blandingen tilsettes di-tert-butylpyrokarbonat, Boc2O (2,18 g, 10 mmol), dråpevis i løpet av 0,5 timer. Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 4 timer ved romtemperatur. Blandingen blir deretter helt over i kaldt vann (40 ml) og ekstrahert med kloroform (3 x 50 ml). Den kombinerte, organiske fasen tørkes over MgSO4og konsentreres som gir et brunt residu som gjæres til gjenstand for flashkromatografi (diklormetan/aceton, 4:1) som gir (4-aminofenyl)karbaminsyre-tert-butylester, (2a) som et gult faststoff (1,98 g, 9,5 mmol, 95%) (utbytte basert på Boc2O).
2-2). {4-[(1-cyano-1-metyletyl)amino]fenyl}karbaminsyre-tert-butylester, 2b Blandingen av 2a (0,83 g, 4 mmol), acetoncyanohydrin (4 ml) og MgSO4(2 g) varmes opp til 80ºC og røres i 2,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur blir forbindelse 2b krystallisert i vann (30 ml). Det faste stoffet filtreres og tørkes som gir {4-[(1-cyano-1-metyletyl)amino]fenyl}karbaminsyre-tert-butylester, 2b (1,08 g, 3,99 mmol, 98%).
2-3). {4-[3-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-4-imino-5,5-dimetyl-2-tioksoimidazolidin-1-yl]fenyl}karbaminsyre-tert-butylester, (2c)
Trietylamin (0,202 g, 2 mmol) tilsettes til en løsning av 1a (0,456 g, 2 mmol) og 2b (0,57 g, 2 mmol) i tørr THF (5 ml). Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 15 timer og konsentreres deretter som gir et mørkt residu som underkastes flashkromatografi (etylaeter/aceton, 97:3) som gir {4-[3-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-4-imino-5,5-dimetyl-2-tioksoimidazolidin-1-yl]fenyl}karbaminsyre-tert-butylester, (2c) (0,15 g, 0,3 mmol, 15%).
2-4). 4-[3-(4-aminofenyl)-4,4-dimetyl-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]-2-trifluormetylbenzonitril, 2d, [RD9]
Blandingen 2c (0,15 g, 0,3 mmol) i vandig HCl, 3N (1 ml) og metanol (4 ml) varmes opp til refluks i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur blir reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (5 ml) og ekstrahert med diklormetan (8 ml). Det organiske sjiktet tørkes over MgSO4, konsentreres og kromatograferes (diklormetan/aceton, 9:1) som gir 4-[3-(4-aminofenyl)-4,4-dimetyl-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]-2-trifluormetylbenzonitril, 2d [RD9] (0,118 g, 0,29 mmol, 97%) som et gult faststoff.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,54 (s, 6H), 6,73-6,75 (m, 2H), 7,00-7,03 (m, 2H), 8,02 (dd, J1= 8,2 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 22,7, 66,2, 109,1, 114,3, 114,9, 120,4, 122,0 (q, J = 272,5 Hz), 127,0 (q, J = 4,9 Hz), 130,4, 132,5 (q, J = 33,0 Hz), 133,4, 135,6, 138,5, 149,2, 175,3, 180,4.
2-5). 4-[3-(4-azidofenyl)-4,4-dimetyl-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]-2-trifluormetylbenzonitril, 2e, [RD10]
En vandig løsning av svovelsyre (25 vekt-%, 1 ml) tilsettes til en løsning av 2d (0,10 g, 0,25 mmol) i aceton (1 ml) ved -5ºC. En vandig løsning av NaNO2(0,024 g, 0,35 mmol i 0,5 ml vann) tilsettes sakte til blandingen ovenfor i løpet av 0,1 time.
Reaksjonsblandingen røres ved -5ºC i ytterligere 1 time, og deretter blir en vandig løsning av NaN3(0,02 g, 0,3 mmol i 0,3 ml vann) tilsatt dråpevis. Etter fullstendig tilsetting blir reaksjonsmediet varmet opp til romtemperatur og rørt i ytterligere 3 timer. Produktet ekstraheres med diklormetan (3 x 5 ml). Det kombinerte organiske sjiktet tørkes over MgSO4, konsentreres og kromatograferes (diklormetan) som gir 4-[3-(4-azidofenyl)-4,4-dimetyl-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]-2-trifluormetylbenzonitril, 2e, [RD10] (0,08 g, 0,18 mmol, 72%) som et gulaktig faststoff.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,54 (s, 6H), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,27-7,30 (m, 2H), 7,84 (dd, J1= 8,3 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 23,7, 66,4, 110,1, 114,8, 120,4, 122,1 (q, J = 272,5 Hz), 127,0 (q, J = 4,7 Hz), 131,1, 131,5, 132,3, 133,3 (q, J = 33,0 Hz), 135,3, 137,1, 141,7, 174,8, 180,1.
MS for C19H13F3N6OS, beregnet 430,4, funnet 430,1.
Eksempel 3
3-1). 2-(4-hydroksyfenylamino)-2-metylpropannitril, 3a
En blanding av 4-aminofenol (1,09 g, 10 mmol), acetoncyanohydrin (10 ml) og MgSO4 (2 g) varmes opp til 80ºC og røres i 4 timer. Etter konsentrering av mediet under vakuum blir forbindelse 3a krystallisert fra vann (20 ml). Det faste stoffet filtreres og tørkes som gir 2-(4-hydroksyfenylamino)-2-metylpropannitril, 3a (1,69 g, 9,6 mmol, 96%).
3-2.) 4-[3-(4-hydroksyfenyl)-5-imino-4,4-dimetyl-2-tioksoimidazolidin-1-yl]-2-trifluormetylbenzonitril, 3b
Trietylamin (0,101 g, 1 mmol) tilsettes til en løsning av 1a (0,456 g, 2 mmol) og 3a (0,352 g, 2 mmol) i tørr THF (5 ml). Reaksjonsblandingen røres ved 0ºC i 48 timer og konsentreres deretter for å gi et mørkt residu som gjøres til gjenstand for flashkromatografi (diklormetan/aceton, 85:15) som gir 4-[3-(4-hydroksyfenyl)-5-imino-4,4-dimetyl-2-tioksoimidazolidin-1-yl]-2-trifluormetylbenzonitril, 3b (0,274 g, 0,68 mmol, 34%).
3-3). 4-[3-(4-hydroksyfenyl)-4,4-dimetyl-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]-2-trifluormetylbenzonitril, 3c [RD8]
En blanding av 3b (0,202 g, 0,5 mmol) i vandig HCl, 2N (2 ml) og metanol (5 ml) varmes opp til refluks i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur blir reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (10 ml). Det organiske sjiktet tørkes over MgSO4, konsentreres og kromatograferes (diklormetan/aceton, 9:1) som gir 4-[3-(4-hydroksyfenyl)-4,4-dimetyl-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]-2-trifluormetylbenzonitril, 3c, [RD8] (0,198 g, 0,49 mmol, 98%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,57 (s, 6H), 6,26 (s, OH), 6,90-6,93 (m, 2H), 7,11-7,14 (m, 2H), 7,84 (dd, J1= 8,3 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,95-7,98 (m, 2H);
13C NMR (CDCl3,100 MHz) δ 23,6, 66,5, 109,9, 114,9, 115,7, 116,8, 121,9 (q, J = 272,7 Hz), 127,2 (q, J = 4,7 Hz), 130,6, 132,3, 133,5 (q, J = 33,2 Hz), 135,3, 137,2, 157,0, 175,3, 180,2.
Eksempel 4
Kloreddiksyre-4-[3-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-5,5-dimetyl-4-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]-fenylester, 4a, [RD13]
Kloracetylklorid (0,045 g, 0,4 mmol) tilsettes til en blanding av 3c (0,101 g, 0,25 mmol) og trietylamin (0,041 g, 0,41 mmol) i tørr THF (1,5 ml). Blandingen røres ved romtemperatur i 4 timer. Trietylaminhydroklorid filtreres fra. Filtratet konsentreres og kromatograferes (diklormetan/aceton, 95:5) som gir 84% av kloreddiksyre-4-[3-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-5,5-dimetyl-4-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]fenylester, 4a [RD13] (0,101 g, 0,21 mmol) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,58 (s, 6H), 4,32 (s, 2H), 7,33 (s, 4H), 7,83 (dd, J1= 8,3 Hz, J2= 1,9 Hz, 1H), 7,95-7,97 (m, 2H);
13C NMR (CDCl3,100 MHz) δ 23,7, 40,8, 66,5, 110,1, 114,8, 121,9 (q, J = 272,5 Hz), 122,7, 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 130,9, 132,3, 132,9, 133,5 (q, J = 33,2 Hz), 135,3, 137,1, 150,9, 165,5, 174,8, 180,0.
Eksempel 5
5-1a). 2-Metyl-2-(4-metylfenyl)aminopropannitril, 5a
En blanding av p-toluidin (1,07 g, 10 mmol) og acetoncyanohydrin (10 ml) varmes opp til 80ºC og varmes i 4 timer. Mediet konsentreres og tørkes under vakuum som gir 2-metyl-2-(4-metylfenyl)aminopropannitril, 5a (1,72 g, 9,9 mmol, 99%) som et brunt faststoff.
5-1b). 2-Metyl-2-(4-metylfenyl)aminopropannitril, 5a
Natriumcyanid (0,735 g, 15 mmol) tilsettes til en blanding av p-toluidin (1,07 g, 10 mmol) og aceton (1,16 g, 20 mmol) i 90% eddiksyre (10 ml). Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 12 timer og deretter blir etylacetat (50 ml) tilsatt. Det organiske sjiktet vaskes med vann (4 x 30 ml), tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under vakuum til tørrhet som gir 2-metyl-2-(4-metylfenyl)aminopropannitril, 5a (1,65 g, 9,5 mmol, 95%) som et brunt faststoff.
5-2). 4-[3-(4-Metylfenyl)-5-imino-4,4-dimetyl-2-tioksoimidazolidin-1-yl]-2-trifluormetylbenzonitril, 5b
Trietylamin (0,101 g, 1 mmol) tilsettes til en løsning av 1a (0,456 g, 2 mmol) og 5a (0,348 g, 2 mmol) i tørr THF (3 ml). Reaksjonsblandingen røres ved 0ºC i 2 dager og konsentreres deretter for å gi et mørkt residu som gjøres til gjenstand for flashkromatografi (diklormetan/aceton, 95:5) som gir 4-[3-(4-metylfenyl)-5-imino-4,4-dimetyl-2-tioksoimidazolidin-1-yl]-2-trifluormetylbenzonitri9l, 5b (0,136 g, 0,34 mmol, 17%).
5-3a). 4-[3-(4-Metylfenyl)-4,4-dimetyl-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]-2-trifluormetylbenzonitril, 5c
En blanding av 5b (0,121 g, 0,3 mmol) i vandig HCl, 2N (2 ml) og metanol (5 ml) varmes opp til refluks i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, blir reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (10 ml).
Det organiske sjiktet tørkes over MgSO4, konsentreres og kromatograferes (diklormetan) som gir 4-[3-(4-metylfenyl)-4,4-dimetyl-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]-2-trifluormetylbenzonitril, 5c (0,118 g, 0,294 mmol, 98%) som et hvitt pulver.
5-3b). 4-[3-(4-Metylfenyl)-4,4-dimetyl-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]-2-trifluormetylbenzonitril, 5c, [RD7]
En blanding av 1a (0,547, 2,4 mmol) og 5a (0,348 g, 2 mmol) i tørr DMF (0,6 ml) røres i 36 timer. Til denne blandingen tilsettes metanol (20 ml) og 2N HCl (5 ml). Den andre blandingen reflukseres i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur blir reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (30 ml) og ekstraheres med etylacetat (40 ml). Det organiske sjiktet tørkes over MgSO4, konsentreres og kromatograferes (diklormetan) som gir 4-[3-(4-metylfenyl)-4,4-dimetyl-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]-2-trifluormetylbenzonitril, 5c [RD7] (,596 g, 1,48 mmol), 74%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,61 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,86 (dd, J1= 8,3 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,96-7,98 (m, 2H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 21,3, 23,6, 66,4, 110,0, 114,9, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,2, 130,6, 132,2, 132,3, 133,4 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 137,2, 140,1, 175,1, 179,9.
Eksempel 6
6-1). 2-Metyl-2-fenylaminopropannitril, 6a
En blanding av aminobenzen (0,931 g, 10 mmol) og acetoncyanohydrin (2 ml) varmes opp til refluks og røres i 20 timer. Etter avkjøling til romtemperatur blir reaksjonsblandingen helt over i etylacetat (40 ml) og vasket med kaldt vann (2 x 30 ml). De organiske sjiktene tørkes over MgSO4og konsentreres under vakuum til tørrhet som gir 2-metyl-2-fenylaminopropannitril, 6a (1,51 g, 9,4 mmol, 94%) som en slurryaktig brun væske.
6-2). 4-[3-fenyl-4,4-dimetyl-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]-2-trifluormetylbenzonitril, 6b, [RD10]
En blanding av 1a (0,274 g, 1,2 mmol) og 6a (0,160 g, 1 mmol) i tørr DMF (0,2 ml) røres i 48 timer. Til denne blandingen tilsettes metanol (10 ml) og 2N HCl (3 ml). Den andre blandingen reflukseres i løpet av 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur blir reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (20 ml) og ekstrahert med etylacetat (20 ml). Det organiske sjiktet tørkes over MgSO4, konsentreres og kromatograferes (diklormetan) som gir 4-[3-fenyl-4,4-dimetyl-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]-2-trifluormetylbenzonitril, 6b [RD10] (0,276 g, 0,71 mmol, 71%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,60 (s, 6H), 7,28-7,31 (m, 2H), 7,50-7,58 (m, 3H), 7,85 (dd, J1= 8,3 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,96-7,99 (m, 2H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 23,7, 66,4, 110,2, 114,8, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,5, 129,8, 129,9, 132,2, 133,4 (q, J = 33,2 Hz), 135,1, 135,2, 137,2, 175,0, 179,9.
Eksempel 7
7-1a). 1-(4-Metylfenyl)aminosyklobutannitril, 7a
Natriumcyanid (0,147 g, 3 mmol) tilsettes til en blanding av p-toluidin (0,214 g, 2 moml) og syklobutanon (0,21 g, 3 mmol) i 90% eddiksyre (3 ml). Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 12 timer og deretter blir 20 ml etylacetat tilsatt. Det organiske sjiktet vaskes med vann (3 x 10 ml), tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under vakuum til tørrhet som gir 1-(4-metylfenyl)aminosyklobutannitril, 7a (0,343 g, 1,84 mmol, 92%) som et brunt faststoff.
7-1b). 1-(4-Metylfenyl)aminosyklobutannitril, 7a
Trimetylsilylcyanid (0,93 ml, 7 mmol) tilsettes dråpevis til en blanding av p-toluidin (0,535 g, 5 mmol) og syklobutanon (0,42 g, 6 mmol). Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 6 timer og konsentreres deretter under vakuum som gir en brun væske som gjøres til gjenstand for kromatografi (diklormetan) som gir 1-(4 metylfenyl)aminosyklobutannitril, 7a (0,912 g, 4,9 mmol, 98%) som et gulaktig faststoff.
7-2). 4-(8-Imino-6-tiokso-5-(4-metylfenyl)-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 7b
Til en løsning av 1a (2,28 g, 10 mmol) i tørr DMF (3 ml) tilsettes progressivt, i løpet av 20 timer, en løsning av 7a (1,764 g, 9 mmol) i tørr DMF (3 ml) ved romtemperatur. Mediet røres i ytterligere 4 timer. Etter fordampning av DMF blir residuet kromatografert (diklormetan/aceton, 95:5) som gir 4-(8-imino-6-tiokso-5-(4-metylfenyl)-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 7b (1,937 g, 4,68 mmol, 52%).
7-3a). 4-(8-Okso-6-tiokso-5-(4-metylfenyl)-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 7c [RD37]
En blanding av 7b (0,041 g, 0,1 mmol) i vandig HCl, 2N (3 ml) og metanol (1 ml) varmes opp til refluks i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur blir reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (5 ml) og ekstrahert med etylacetat (6 ml). Det organiske sjiktet tørkes over MgSO4, konsentreres og kromatograferes (diklormetan) som gir 4-(8-okso-6-tiokso-5-(4-metylfenyl)-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 4-(8-okso-6-tiokso-5-(4-metylfenyl)-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 7c (0,04 g, 0,096 mmol, 96%) som et hvitt pulver.
7-3b). 4-(8-Okso-6-tiokso-5-(4-metylfenyl)-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 7c [RD37]
En blanding av 1a (0,912 g, 4 mmol) og 7a (0,558 g, 3 mmol) i tørr DMF (0,5 ml) røres ved romtemperatur i 24 timer. Til denne blandingen tilsettes metanol (30 ml) og vandig HCl 2N (6 ml). Den andre blandingen reflukseres i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur blir reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (60 ml). Det organiske sjiktet tørkes over MgSO4, konsentreres og kromatograferes (diklormetan) som gir 4-(8-okso-6-tiokso-6-(4-metylfenyl)-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 7c (0,959 g, 2,31 mmol, 77%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,62-1,69 (m, 1H), 2,16-2,22 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,55-2,66 (m, 4H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,86 (dd, J1= 8,3 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 21,3, 31,4, 67,4, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,5, 130,8, 132,2, 132,4, 133,3 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 137,3, 140,1, 175,0, 180,0.
Eksempel 8
8-1). 1-(4-Metylfenyl)aminosyklopentannitril, 8a
Trimetylsilylcyanid (0,865 ml, 7 mmol) tilsettes dråpevis til en blanding av p-toluidin (0,535 g, 5 mmol) og syklopentanon (0,589 g, 7 mmol). Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 6 timer og konsentreres deretter under vakuum som gir en brun væske som gjøres til gjenstand for kromatografi (diklormetan) som gir 1-(4-metylfenyl)aminosyklopentannitril, 8a (0,981 g, 4,9 mmol, 98%) som et gulaktig faststoff.
8-2). 4-(4-Okso-2-tiokso-1-(4-metylfenyl)-1,3-diazaspiro[4.4]non-3-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 8b [RD35]
En blanding av 1a (0,296 g, 1,3 mmol) og 8a (0,2 g, 1 mmol) i tørr DMF (0,2 ml) røres i 48 timer. Til denne blandingen tilsettes metanol (10 ml) og vandig HCl 2N (3 ml). Den andre blandingen reflukseres i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur blir reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (20 ml) og ekstrahert med etylacetat (30 ml). Det organiske sjiktet tørkes over MgSO4, konsentreres og kromatograferes (diklormetan) som gir 4-(4-okso-2-tiokso-1-(4-metylfenyl)-1,3-diazaspiro[4.4]non-3-yl)-2-trifluormetylbenznitril, 8b [RD35] (0,3 g, 0,7 mmol, 70%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,47-1,57 (m, 2H), 1,81-1,92 (m, 2H), 2,20-2,24 (m, 2H), 2,27-2,34 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,86 (dd, J1= 8,2 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 21,3, 25,2, 36,3, 75,1, 110,0, 114,9, 121,9 (q, J = 272,5 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,5, 130,7, 123,2, 133,0, 133,4 (q, J = 33,2 Hz), 135,1, 137,4, 140,0, 176,3, 180,2.
Eksempel 9
9-1). 1-(4-Metylfenyl)aminosykloheksannitril, 9a
Natriumcyanid (0,147 g, 3 mmol) tilsettes til en blanding av p-toluidin (0,214 g, 2 mmol) og sykloheksanon (0,294 g, 3 mmol) i eddiksyre 90% (3 ml).
Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 12 timer og deretter blir 20 ml etylacetat tilsatt. Det organiske sjiktet vaskes med vann (3 x 10 ml), tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under vakuum til tørrhet som gir 1-(4-metylfenyl)aminosykloheksannitril, 9a (0,398 g, 1,86 mmol, 93%) som et brunt faststoff.
9-2). 4-(4-Imino-2-tiokso-1-(4-metylfenyl)-1,3-diazaspiro[4.5]dek-3-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 9b
Trietylamin (0,05 g, 0,5 mmol) tilsettes til en løsning av 1a (0,228 g, 1 mmol) og 9a (0,214 g, 1 mmol) i tørr THF (2 ml). Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 2 dager og deretter blir den konsentrert for å gi et mørkt residu som blir gjort til gjenstand for flashkromatografi (diklormetan/aceton, 95:5) som gir 4-(4-imino-2-tiokso-1-(4-metylfenyl)-1,3-diazaspiro[4.5]dek-3-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 9b (0,035 g, 0,08 mmol, 8%).
9-3). 4-(4-Okso-2-tiokso-1-(4-metylfenyl)-1,3-diazaspiro[4.5]dek-3-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 9c, [RD48]
En blanding av 9b (00,035 g, 0,08 mmol) i vandig HCl, 2N (1 ml) og metanol (3 ml) varmes opp til refluks i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur blir reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (5 ml) og ekstrahert med etylacetat (6 ml). Det organiske sjiktet tørkes over MgSO4, konsentreres og kromatograferes (diklormetan) som gir 4-(4-okso-2-tiokso-1-(4-metylfenyl)-1,3-diazaspiro[4.5]dek-3 yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 9c, [RD48] (0,034 g, 0,076 mmol, 95%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,02-1,05 (m, 1H), 1,64-1,76 (m, 4H), 2,03-2,12 (m, 5H), 2,44 (s, 3H), 7,12-7,15 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,85 (dd, J1= 8,2 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 20,7, 21,3, 24,0, 32,6, 67,4, 109,9, 114,9, 122,0 (q, J = 272,5 Hz), 127,3 (q, J = 4,6 Hz), 130,0, 130,5, 132,0, 132,5, 133,3 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 137,3, 140,1, 174,1, 180,1.
Eksempel 10
10-1). 1-(4-Metylfenyl)aminosykloheksannitril, 10a
Natriumcyanid (0,147 g, 3 mmol) tilsettes til en blanding av p-toluidin (0,214 g, 2 mmol) og syklopentanon (0,337 g, 3 mmol) i eddiksyre 90% (3 ml).
Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 12 timer og deretter blir 20 ml etylacetat tilsatt. Det organiske sjiktet vaskes med vann (3 x 10 ml), tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under vakuum til tørrhet som gir 1-(4-metylfenyl)aminosykloheksannitril, 10a (0,438 g, 1,92 mmol, 96%) som et brunt faststoff.
10-2). 4-(4-Imino-2-tiokso-1-(4-metylfenyl)-1,3-diazaspiro[4.5]undek-3-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 10b
Trietylamin (0,05 g, 0,5 mmol) tilsettes til en løsning av 1a (0,228 g, 1 mmol) og 9a (0,228 g, 1 mmol) i tørr THF (2 ml). Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 2 dager og konsentreres deretter for å gi et mørkt residu som gjøres til gjenstand for flashkromatografi (diklormetan/aceton, 95:5) som gir 4-(4-imino-2-tiokso-1-(4-metylfenyl)-1,3-diazaspiro[4.5]undec-3-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 10b (0,036 g, 0,08 mmol, 8%).
10-3). 4-(4-Okso-2-tiokso-1-(4-metylfenyl)-1,3-diazaspiro[4.5]undek-3-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 10c [RD49]
En blanding av 9b (0,036 g, 0,08 mmol) i vandig HCl, 2N (1 ml) og metanol (3 ml) varmes opp til refluks i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur blir reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (5 ml) og ekstraheres med etylacetat (6 ml). Det organiske sjiktet tørkes over MgSO4, konsentreres og kromatograferes (diklormetan) som gir 10c (0,034 g, 0,075 mmol, 94%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,24-134 (m, 2H), 1,37-1,43 (m, 2H), 1,53-1,60 (m, 2H), 1,74-1,82 (m, 2H), 2,19-2,25 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 7,16-7,19 (m, 2H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,83 (dd, J1= 8,2 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,95-7,97 (m, 2H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 21,4, 22,2, 30,9, 36,3, 71,1, 110,0, 114,9, 121,9 (q, J = 272,5 Hz), 127,2 (q, J = 4,6 Hz), 129,6, 130,5, 132,3, 133,0, 133,2 (q, J = 33,2 Hz), 135,1, 137,4, 140,0, 175,9, 179,7.
Eksempel 11
11-1). 1-(4-Hydroksyfenyl)aminosyklobutannitril, 11a
Trimetylsilylcyanid (0,93 ml, 7 mmol) blir dråpevis tilsatt til en blanding av 4-hydroksyanilin (0,545 g, 5 mmol) og syklobutanon (0,42 g, 6 mmol).
Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 6 timer og deretter under vakuum for å gi en brun væske som gjøres til gjenstand for kromatografi (diklormetan:aceton, 98:2) som gir 11a (0,903 g, 4,8 mmol, 96%) som et gulaktig faststoff.
11-2). 4-(8-Okso-6-tiokso-5-(4-hydroksyfenyl)-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 11b, [RD58]
En blanding av 1a (0,57 g, 2,5 mmol) og 8a (0,376 g, 2 mmol) i tørr DMF (0,5 ml) røres ved romtemperatur i 40 timer. Til denne blandingen tilsettes metanol (30 ml) og vandig HCl (5 ml). Den andre blandingen reflukseres i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur blir reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (40 ml) og ekstrahert med etylacetat (50 ml). Det organiske sjiktet tørkes over MgSO4, konsentreres og kromatograferes (diklormetan:aceton, 98:2) som gir 11b (0,659 g, 1,58 mmol, 79%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,55-1,63 (m, 1H), 2,01-2,09 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 4H), 6,97-7,01 (m, 2H), 7,20-7,24 (m, 2H), 8,02 (dd, J1= 8,3 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H);
13C NMR (Aceton-d6, 100 MHz) δ 13,4, 31,3, 67,5, 108,9, 114,8, 116,1, 123,5 (q, J = 271,5 Hz), 127,4 (q, J = 4,9 Hz), 131,3, 131,8 (q, J = 32,7 Hz), 133,3, 135,5, 136,2, 138,5, 158,1, 175,1, 180,7.
Eksempel 12
12-1). 1-(4-Bifenylamino)syklobutankarbonitril, 12a
Trimetylsilylcyanid (0,2 ml, 1,5 mmol) tilsettes dråpevis til en blanding av 4-bifenylamin (0,169 g, 1 mmol) og syklobutanon (0,098 g, 1,4 mmol).
Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 6 timer og konsentreres deretter under vakuum som gir en brun væske som gjøres til gjenstand for kromatografi (diklormetan) som gir 12a (0,24 g, 0,97 mmol, 97%) som et hvitt faststoff.
12-2). 4-(8-Okso-6-tiokso-5-(4-bifenyl)-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 12b [RD57]
En blanding av 1a (0,137 g, 0,6 mmol) og 12a (0,124 g, 0,5 mmol) i tørr DMF (0,2 ml) røres ved romtemperatur i 3 dager. Til denne blandingen tilsettes metanol (5 ml) og vandig HCl 2N (1 ml). Den andre blandingen reflukseres i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur blir reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (15 ml). Det organiske sjiktet tørkes over MgSO4, konsentreres og kromatograferes (diklormetan) som gir 12b (0,162 g, 0,34 mmol, 68%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,67-1,76 (m, 1H), 2,19-2,31 (m, 1H), 2,59-2,74 (m, 4H), 7,40-7,44 (m, 3H), 7,47-7,53 (m, 2H), 7,64-7,67 (m, 2H), 7,79-7,82 (m, 2H), 7,88 (dd, J1= 8,3 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,5, 67,5, 110,0, 114,9, 122,0 (q, J = 272,6 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 127,3, 128,1, 128,7, 129,0, 130,2, 132,3, 133,5 (q, J = 33,2 Hz), 134,2, 135,2, 137,2, 139,6, 142,8, 174,9, 179,9.
Eksempel 13
13-1). 1-(2-naftylamino)syklobutankarbonitril, 13a
Trimetylsilylcyanid (0,27 g, 2 mmol) tilsettes dråpevis til en blanding av 2-aminonaftalen (0,143 g, 1 mmol) og syklobutanon (0,098 g, 1,4 mmol).
Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 12 timer og konsentreres deretter under vakuum som gir en brun væske som kromatograferes (diklormetan) som gir 13a (0,209 g, 0,94 mmol, 94%) som et gult faststoff.
13-2). 4-(8-Okso-6-tiokso-5-(4-bifenyl)-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 12b, [RD85]
En blanding av 1a (0,137 g, 0,6 mmol) og 13a (0,111 g, 0,5 mmol) i tørr DMF (0,2 ml) røres ved romtemperatur i 3 dager. Til denne blandingen tilsettes metanol (5 ml) og vandig HCl (1 ml). Den andre blandingen reflukseres i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur blir reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (10 ml) og ekstraheres med etylacetat (15 ml). Det organiske sjiktet tørkes over MgSO4, konsentreres og kromatograferes (diklormetan) som gir 12b (0,146 g, 0,325 mmol, 65%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 158-1,68 (m, 1H), 2,17-2,29 (m, 1H), 2,61-2,75 (m, 4H), 7,40 (dd, J1= 8,6 Hz, J2= 2,0 Hz, 1H), 7,58-7,65 (m, 2H), 7,86-8,00 (m, 5H), 8,04 (J = 1,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,6, 67,7, 110,0, 114,9, 122,0 (q, J = 272,6 Hz), 126,8, 127,1 (q, J = 4,8 Hz), 127,2, 127,7, 128,0, 128,3, 129,1, 130,2, 132,2, 132,5, 133,4, 133,5 (q, J = 33,1 Hz), 133,6, 135,2, 137,2, 175,0, 180,1.
Eksempel 14
14-1). 2-(4-Metyl-2-pyridinamino)-2-metylpropannitril, 14a Trimetylsilylcyanid (0,27 ml, 2 mmol) tilsettes dråpevis til en blanding av 2-amino-4-metylpyridin (0,108 g, 1 mmol) og aceton (0,58 g, 10 mmol). Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 6 dager og konsentreres deretter under vakuum som gir en brun væske som kromatograferes (diklormetan:aceton, 60:40) som gir 14a (0,133 g, 0,76 mmol, 76%) som et hvitt faststoff.
14-2). 4-[4,4-Dimetyl-3-(4-metylpyridin-2-yl)-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]-2-trifluormetylbenzonitril, 14b, [RD83]
En blanding av 1a (0,91 g, 0,4 mmol) og 14a (0,053 g, 0,3 mmol) i tørr DMF (0,2 ml) røres ved romtemperatur i 6 dager. Til denne blandingen tilsettes metanol (5 ml) og vandig HCl (1 ml). Den andre blandingen reflukseres i 5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur blir reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (15 ml). Det organiske sjiktet tørkes over MgSO4, konsentreres og kromatograferes (diklormetan) som gir 14b (0,07 g, 0,174 mmol, 58%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,70 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 7,19 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 0,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J1= 8,2 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 21,1, 24,1, 67,1, 110,2, 114,8, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 124,4, 125,1, 127,3 (q, J = 4,8 Hz), 132,4, 133,5 (q, J = 33,2 Hz), 135,3, 137,1, 149,2, 149,5, 150,0, 175,2, 179,0.
Eksempel 15
15-1). 2-(2-Pyridinamino)-2-metylpropannitril, 15a
Trimetylsilylcyanid (0,27 ml, 2 mmol) tilsettes dråpevis til en blanding av 2-aminopyridin (0,094 g, 1 mmol) og aceton (0,58 g, 10 mmol). Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 6 dager og konsentreres deretter under vakuum som gir en brun væske som gjøres til gjenstand for kromatografi (diklormetan:aceton, 60:40) som gir 15a (0,131 g, 0,81 mmol, 81%) som et hvitt faststoff.
15-2). 4-[4,4-Dimetyl-3-(4-pyridin-2-yl)-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]-2-trifluormetylbenzonitril, 15b, [RD82]
En blanding av 1a (0,91 g, 0,4 mmol) og 15a (0,048 g, 0,3 mmol) i tørr DMF (0,3 ml) røres ved romtemperatur i 10 dager. Til denne blandingen tilsettes metanol (5 ml) og vandig HCl (1 ml). Den andre blandingen reflukseres i 5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur blir reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (15 ml). Det organiske sjiktet tørkes over MgSO4, konsentreres og kromatograferes (diklormetan) som gir 15b (0,059 g, 0,153 mmol, 51%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,73 (s, 6H), 7,38 (dd, J1= 7,3 Hz, J2= 5,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J1= 8,2 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,95 (td, J1= 7,8 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,62 (dd, J1= 4,7 Hz, J2= 1,3 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 24,2, 67,1, 110,3, 114,8, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 123,7, 123,8, 127,3 (q, J = 4,8 Hz), 132,4, 133,6 (q, J = 33,2 Hz), 135,3, 137,1, 138,2, 149,5, 149,6, 175,1, 179,0.
Eksempel 16
16-1). 1-(5-Metyl-2H-pyrazol-3-ylamino)-syklobutankarbonitril, 16a Trimetylsilylcyanid (0,532 ml, 4,0 mmol) tilsettes dråpevis til en blanding av 3-amino-5-metylpyrazol (0,194 g, 2,0 mmol) og syklobutanon (0,154 g, 2,2 mmol).
Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 40 timer og ble deretter konsentrert under vakuum som ga en mørk væske som ble kromatografert (diklormetan) som ga 16a (0,267 g, 1,52 mmol, 76%) som et off-white pulver.
16-2). 4-[5-(5-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl]-2-trifluormetylbenzonitril, 16b, [RD84]
En blanding av 1a (0,0684 g, 0,3 mmol) og 16a (0,053 g, 0,3 mmol) i tørr DMF (0,2 ml) ble rørt ved romtemperatur i 4 dager. Til denne blandingen ble det tilsatt metanol (10 ml) og vandig HCl 2N (2 ml). Den andre blandingen ble refluksert i 5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (30 ml), ekstrahert med etylacetat (30 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 97:3) som ga 16b (0,0826 g, 0,2 mmol, 67%) som et hvitt pulver.
1H NMR (aceton d6, 400 MHz) δ δ 1,66-1,76 (m, 1H), 2,00-2,07 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,56-2,63 (m, 2H), 2,85-2,93 (m, 2H), 8,04 (dd, J1= 8,2 Hz, J2= 1,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 11,99 (s, 1H);
13C NMR (aceton d6, 100 MHz) δ 10,2, 13,1, 31,1, 67,4, 102,5, 109,1, 114,8, 122,5 (q, J = 271,4 Hz), 127,8 (q, J = 4,8 Hz), 131,9 (q, J = 33,6 Hz), 133,6, 135,6, 138,4, 139,9, 145,0, 175,0, 179,6.
Eksempel 17
4-[3-(4-Hydroksyfenyl)-4,4-dimetyl-2,5-ditioksoimidazolidin-1-yl]-2-trifluormetylbenzonitril, 17a, [RD59]
En blanding av 3c (0,081 g, 0,2 mmol) og Lawesson reagens (0,097 g, 0,24 mmol) i toluen (3 ml) ble varmet opp til refluks i 15 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (10 ml).
Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan:pentan, 9:1) som ga 17a (0,0185 g, 0,044 mmol, 22%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,65 (s, 6H), 6,95-6,97 (m, 2H), 7,15-7,18 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (dd, J1= 8,2 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 27,9, 77,8, 110,9, 114,7, 116,7, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 128,1 (q, J = 4,8 Hz), 129,1, 130,7, 133,3, 133,5 (q, J = 33,2 Hz), 135,5, 140,3, 156,8, 179,9, 207,9.
Eksempel 18
4-[3-(4-hydroksyfenyl)-4,4-dimetyl-2,5-dioksoimidazolidin-1-yl]-2-trifluormetylbenzonitril, 18a, [RD60]
Hydrogenperoksid, 30% (3 ml, 26 mmol) ble dråpevis tilsatt til en løsning av 3c (0,121 g, 0,4 mmol) i iseddiksyre (3 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer og deretter ble 20 ml etylacetat tilsatt. Det organiske sjiktet ble vasket med vann (3 x 15 ml), tørket over magnesiumsulfat, konsentrert og kromatografert (diklormetan) som ga 18a (0,102 g, 0,261 mmol, 87%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,52 (s, 6H), 6,70-6,73 (m, 2H), 7,01-7,04 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (dd, J1= 8,4 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 23,7, 63,7, 108,4, 115,0, 116,7, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 123,5 (q, J = 4,8 Hz), 124,0, 128,5, 130,5, 133,6 (q, J = 33,2 Hz), 135,5, 136,2, 153,4, 157,2, 174,5.
Eksempel 19
19-1). 3-Fluor-2-metyl-2-(4-metylfenyl)aminopropionitril, 19a Trimetylsilylcyanid (0,146 ml, 1,1 mmol) ble dråpevis tilsatt til blandingen av ptoluidin (0,107 g, 1 mmol) og fluoraceton (0,092 g, 1,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer og ble deretter konsentrert under vakuum som ga en brun væske som ble kromatografert (diklormetan) som ga 19a (0,179 g, 0,93 mmol, 93%) som et gulaktig faststoff.
19-2). 4-(4-Fluormetyl-4-metyl-5-okso-2-tiokso-3-(4-metylfenyl)imidazolidin-1-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 19b, [RD68]
En blanding av 1a (0,16 g, 0,7 mmol) og 19a (0,096 g, 0,5 mmol) i tørr DMF (0,3 ml) ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. Til denne blandingen ble det tilsatt metanol (10 ml) og vandig HCl 2N (2 ml). Den andre blandingen ble refluksert i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (30 ml) og ekstrahert med etylacetat (30 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan) som ga 19b (0,168 g, 0,4 mmol, 80%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,49 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 4,35 (dd, J1= 47,2 Hz, J2= 10,0 Hz, 1H), 4,71 (dd, J1= 45,2 Hz, J2= 10 Hz, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 2H), 7,82 (dd, J1= 8,2 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 17,0 (d, J = 4,6 Hz), 21,3, 69,3 (d, J = 18,3 Hz), 81,9 (d, J = 179,5 Hz), 109,9, 114,8, 121,8 (q, J = 272,6 Hz), 127,2 (q, J = 4,7 Hz), 129,3, 130,9, 131,6, 132,3, 133,3 (q, J = 33,2 Hz), 135,3, 137,0, 140,5, 174,1, 181,4;
19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ -62,5, 110,9.
Eksempel 20
20-1). 2-Metyl-2-(4-trifluormetylfenyl)aminopropannitril, 20a
En blanding av 4-trifluormetylanilin (1,61 g, 10 mmol), acetoncyanohydrin (5 ml) og magnesiumsulfat (2 g) ble varmet opp til 80ºC og rørt i 12 timer. Til mediet ble det tilsatt etylacetat (50 ml) og deretter ble blandingen vasket med vann (3 x 30 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4og konsentrert under vakuum til tørrhet som ga 20a (2,166 g, 9,5 mmol, 95%) som et brunt faststoff.
20-2). 4-(4,4-Dimetyl-5-okso-2-tiokso-3-(4-trifluormetylfenyl)imidazolidin-1-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 20b, [RD66]
En blanding av 1a (0,114 g, 0,5 mmol) og 20a (0,092 g, 0,4 mmol) i tørr DMF (0,3 ml) ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. Til denne blandingen ble det tilsatt metanol (10 ml) og vandig HCl (3 ml). Den andre blandingen ble refluksert i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (20 ml) og ekstrahert med etylacetat (20 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan) som ga 20b (0,117 g, 0,256 mmol, 64%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,61 (s, 6H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,80-7,83 (m, 2H), 7,85 (dd, J1= 8,3 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 23,8, 66,6, 110,3, 114,8, 121,8 (q, J = 272,6 Hz), 123,5 (q, J = 271,1 Hz), 127,0 (q, J = 4,6 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 130,3, 131,9 (q, J = 32,9 Hz), 132,2, 133,5 (q, J = 33,3 Hz), 135,3, 136,9, 138,4, 174,6, 179,9.
Eksempel 21
21-1). 3-Klor-2-klormetyl-2-(4-metylfenyl)aminopropannitril, 21a Trimetylsilylcyanid (0,27 ml, 2 mmol) ble dråpevis tilsatt til en blanding av p-toluidin (0,107 g, 1 mmol) og 1,3-dikloraceton (0,254 g, 2 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 80ºC og rørt i 6 timer. Til blandingen ble det tilsatt 20 ml etylacetat og deretter ble blandingen vasket med vann (2 x 20 ml). Det organiske sjiktet ble tørket
over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan) som ga 21a (0,192 g, 0,79 mmol, 79%) som et brunt pulver.
21-2). 4-(4,4-Bisklormetyl-5-okso-2-tiokso-3-(4-metylfenyl)imidazolidin-1-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 21b, [RD67]
En blanding av 1a (0,16 g, 0,7 mmol) og 21a (0,122 g, 0,5 mmol) i tørr DMF (0,5 ml) ble rørt ved romtemperatur i 10 dager. Til denne blandingen ble det tilsatt metanol (10 ml) og vandig HCl 2N (2 ml). Den andre blandingen ble refluksert i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (20 ml) og ekstrahert med etylacetat (30 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan) som ga 21b (0,09 g, 0,19 mmol, 38%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,44 (s, 3H), 3,54 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 7,37-7,40 (m, 2H), 7,48-7,51 (m, 2H), 7,79 (dd, J1= 8,2 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 21,4, 42,8, 74,3, 110,7, 114,7, 121,7 (q, J = 272,6 Hz), 127,2 (q, J = 4,7 Hz), 128,8, 131,0, 131,1, 132,4, 133,8 (q, J = 33,2 Hz), 135,5, 136,9, 140,9, 169,5, 182,5.
Eksempel 22
22-1). 1-(4-Metylfenyl)aminosykloheksannitril, 22a
Natriumcyanid (0,245 g, 5 mmol) ble tilsatt til en blanding av antranilsyre (0,411 g, 3 mmol) og aceton (1 ml, 13,6 mmol) i eddiksyre 90% (3 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer og deretter ble 50 ml etylacetat tilsatt. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann (3 x 30 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 90:10) som ga 22a (0,551 g, 2,7 mmol, 90%) som et brunt faststoff.
22-2). 2-[3-(4-Cyano-3-trifluormetylfenyl)-5,5-dimetyl-4-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]benzosyre, 22b, [RD65]
En blanding av 1a (0,114 g, 0 mmol) og 22a (0,103 g, 0,5 mmol) i tørr DMF (0,5 ml) ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. Til denne blandingen ble det tilsatt metanol (10 ml) og vandig HCl 2N (3 ml). Den andre blandingen ble refluksert i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (20 ml) og ekstrahert med etylacetat (30 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (etylacetat:pentan, 2:1) som ga 22b (0,143 g, 0,33 mmol, 55%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,47 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 7,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H) 7,76-7,82 (m, 2H), 7,90-7,98 (m, 2H), 8,22 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,96 (bs, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 20,6, 26,2, 67,6, 110,1, 114,8, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,2 (q, J = 4,7 Hz), 128,9, 131,0, 130,2, 132,5, 133,2 (q, J = 33,3 Hz), 133,7, 134,7, 135,4, 135,8, 137,3, 169,8, 175,3, 180,7.
Eksempel 23
23-1). 1-(2-Metylfenyl)aminosyklobutannitril, 23a
Trimetylsilylcyanid (0,66 ml, 5 mmol) ble tilsatt dråpevis til blandingen av p-toluidin (0,321 g, 3 mmol) og syklobutanon (0,28 g, 4 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 6 timer og deretter konsentrert under vakuum som ga en brun væske som ble gjort til gjenstand for kromatografi (diklormetan) som ga 23a (0,541 g, 2,91 mmol, 97%) som et gulaktig faststoff.
23-2). 4-(8-Okso-6-tiokso-5-(2-metylfenyl)-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 23b, [RD71]
EN blanding av 1a (0,114 g, 0,5 mmol) og 23a (0,093 g, 0,5 mmol) i tørr DMF (0,3 ml) ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. Til denne blandingen ble det tilsatt metanol (10 ml) og vandig HCl 2N (3 ml). Den andre blandingen ble refluksert i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (20 ml) og ekstrahert med etylacetat (30 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan) som ga 23b (0,116 g, 0,28 mmol, 56%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,63-1,69 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,28-2,41 (m, 2H), 2,58-2,76 (m, 3H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39-7,49 (m, 3H), 7,89 (dd, J1= 8,2 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 14,2, 18,0, 30,7, 32,2, 67,6, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,0 (q, J = 4,7 Hz), 127,5, 129,8, 130,2, 131,9, 132,3, 133,4, 133,5 (q, J = 34,3 Hz), 135,2, 135,8, 137,1, 138,0, 175,3, 178,7.
Eksempel 24
24-1). 1-Aminosyklopentankarbonitril, 24a
Vannfri ammoniakk ble boblet inn i en blanding av syklpentanon (0,452 g) og trimetylsilylcyanid (0,66 ml, 5 mmol). Overskudd ammoniakk ble refluksert med en tørris-acetonkjøler. Etter 1 time til refluks ble ammoniakken avgasset fra mediet og deretter ble den gjenværende blandingen konsentrert under vakuum for å gi 24a (0,522 g, 4,75 mmol, 95%) som en fargeløs væske.
24-2). 4-(4-Imino-2-tiokso-1,3-diazaspiro[4.4]non-3-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 24b
Trietylamin (0,101 g, 0,1 mmol) ble tilsatt til en løsning av 1a (0,684 g, 3 mmol) og 24a (0,33 g, 3 mmol) i tørr THF (5 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer og deretter konsentrert som ga et brunt residu som ble gjort til gjenstand for flashkromatografi (diklormetan/aceton, 93:7) som ga 24b (0,741 g, 2,19 mmol, 73%).
24-3). 4-(4-Okso-2-tiokso-1,3-diazaspiro[4.4]non-3-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 24c, [RD77]
En blanding av 24b (0,741 g, 2,19 mmol) i vandig HCl, 2N (4 ml) og metanol (20 ml) ble varmet opp til refluks i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (20 ml) og ekstrahert med etylacetat (40 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan) som ga 24c (0,72 g, 2,12 mmol, 97%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,86-190 (m, 2H), 1,96-2,05 (m, 4H), 2,26-2,30 (m, 2H), 7,80 (dd, J1= 8,2 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H) 8,20 (bs, NH);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 25,3, 38,1, 71,0, 110,1, 114,8, 121,8 (q, J = 272,7 Hz), 126,8 (q, J = 4,7 Hz), 131,9, 133,6 (q, J = 34,3 Hz), 135,3, 136,7, 176,1, 179,8.
Eksempel 25
25). 4-[1-(4-Nitrofenyl)-4-okso-2-tiokso-1,3-diazaspiro[4.4]non-3-yl]-2-trifluormetylbenzonitril, 25a, [RD55]
En blanding av 25c (0,0678 g, 0,2 mmol), 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (0,05 g, 0,33 mmol) og 4-fluornitrobenzen (0,056 g, 0,4 mmol) i dimetylformamid (0,5 ml) ble plassert under argon i et forseglet rør og varmet opp til 130ºC i 40 timer.
Reaksjonsblandingen ble helt over i etylacetat (5 ml) og vasket med vann (2 x 10 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan) som ga 25a (0,038 g, 0,084 mmol, 42%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,53-1,56 (m, 2H), 1,90-1,93 (m, 2H), 2,14-2,18 (m, 2H), 2,37-2,40 (m, 2H), 7,54-7,57 (m, 2H), 7,85 (dd, J1= 8,2 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,39-8,43 (m, 2H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 25,2, 36,5, 75,3, 110,3, 114,8, 121,8 (q, J = 272,6 Hz), 125,2, 127,0 (q, J = 4,7 Hz), 131,4, 132,1, 133,6 (q, J = 34,3 Hz), 135,3, 136,9, 141,7, 148,1, 175,6, 180,2.
Eksempel 26
26). 4-[1-(4-Cyanofenyl)-4-okso-2-tiokso-1,3-diazaspiro[4.4]non-3-yl]-2-trifluormetylbenzonitril, 26a, [RD54]
En blanding av 24c (0,0678 g, 0,2 mmol), 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (0,061 g, 0,4 mmol) og 4-fluorcyanobenzen (0,048 g, 0,4 mmol) i dimetylformamid (0,5 ml) ble plassert under argon i et forseglet rør og varmet opp til 140ºC i 5 dager.
Reaksjonsblandingen ble helt over i etylacetat (5 ml) og vasket med vann (2 x 10 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan) som ga 26a (0,023 g, 0,052 mmol, 26%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,51-1,55 (m, 2H), 1,90-1,93 (m, 2H), 2,12-2,16 (m, 2H), 2,33-2,38 (m, 2H), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,81-7,87 (m, 3H), 7,95-7,99 (m, 2H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 25,2, 36,5, 75,3, 110,3, 113,9, 114,7, 117,5, 121,8 (q, J = 272,6 Hz), 127,0 (q, J = 4,8 Hz), 131,2, 132,1, 133,6 (q, J = 34,3 Hz), 133,8, 135,3, 136,9, 140,0, 175,6, 180,1.
Eksempel 27
27-1). 1-Metyl-4-(4-metylfenylamino)piperidin-4-karbonitril, 27a Natriumcyanid (0,318 g, 6,5 mmol) ble tilsatt til en blanding av p-toluidin (0,535 g, 5 mmol) og 1-metyl-4-piperidinon (0,678 g, 6 mmol) i eddiksyre 90% (5 ml).
Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 6 timer og deretter ble 100 ml diklormetan tilsatt. Det organiske sjiktet ble vasket med en løsning NaOH, 2N (2 x 50 ml), tørket over magnesiumsulfat, konsentrert og kromatografert (DCM og deretter aceton) som ga 27a (0,722 g, 3,15 mmol, 63%).
27-2). 4-(4-Imino-8-metyl-2-tiokso-1-(4-metylfenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]dek-3-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 27b
Trietylamin (0,02, 0,2 mmol) ble tilsatt til en løsning av 1a (0,228 g, 1 mmol) og 27a (0,114 g, 0,5 mmol) i tørr THF (2 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer og deretter konsentrert som ga et mørkt residu som ble gjort til gjenstand for flashkromatografi (diklormetan/aceton, 90:10 og deretter aceton) som ga 27b (0,059 g, 0,13 mmol, 26%).
27-3). 4-(8-Metyl-4-okso-2-tiokso-1-(4-metylfenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]dek-3-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 27c, [RD53]
En blanding av 27b (0,059 g, 0,13 mmol) i vandig HCl, 2N (1 ml) og metanol (3 ml) ble varmet opp til refluks i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (5 ml) og blandingen ekstrahert med etylacetat (10 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 60:40) som ga 27c (0,055 g, 0,012 mmol, 92%) som et hvitt pulver.
1H NMR (Aceton-d6, 400 MHz) δ 1,93-1,99 (m, 1H), 2,00-2,04 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,24-2,28 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,61-2,72 (m, 4H), 7,18-7-20 (m, 2H), 7,32-7,35 (m, 2H), 8,03 (dd, J1= 8,2 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H);
13C NMR (Aceton-d6, 100 MHz) δ 20,3, 31,4, 45,1, 49,8, 65,1, 109,1, 114,8, 122,4 (q, J = 275,1 Hz), 127,7 (q, J = 4,8 Hz), 130,0, 130,5, 131,9 (q, J = 32,6 Hz), 132,6, 133,5, 135,6, 138,3, 139,4, 174,0, 180,6.
Eksempel 28
4-(8-Metyl-4-okso-2-tiokso-1,3,8-triazaspiro[4.5]dek-3-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 28a, [RD52]
Forbindelse 28a ble syntetisert i henhold til fremgangsmåten beskrevet i patent US 5958936.
1H NMR (Aceton-d6, 400 MHz) δ 1,93-2,00 (m, 2H), 2,09-2,16 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,49 (m, 2H), 2,75-2,80 (m, 2H), 7,97 (dd, J1= 8,2 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,80 (bs, NH);
13C NMR (Aceton-d6, 100 MHz) δ 32,9, 45,4, 50,1, 62,3, 109,1, 114,8, 122,4 (q, J = 271,6 Hz), 127,5 (q, J = 4,8 Hz), 131,8 (q, J = 32,7 Hz), 133,2, 135,6, 135,6, 138,0, 175,2, 180,4.
Eksempel 29
4-[3-(4-Hydroksybutyl)-4,4-dimetyl-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]-2-trifluormetylbenzonitril, RU 59063
Forbindelse RU 59063 ble syntetisert i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Teutsch et al. (J. Steroid. Biochem. Molec. Biol., 1994, 48(1), 111-119).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,55 (s, 6H), 1,58-1,62 (m, 2H), 1,86-1,89 (m, 2H), 2,25 (bs, OH), 3,65-3,71 (m, 4H), 7,74 (dd, J1= 8,0 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 23,1, 24,7, 29,6, 43,9, 61,7, 65,2, 109,7, 114,9, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,1 (q, J = 4,8 Hz), 132,2, 133,7 (q, J = 34,3 Hz), 135,2, 137,2, 175,3, 178,2.
Eksempel 30
30-1). 1-Metylaminosyklobutankarbonitril, 30a
Metylamin ble boblet inn i en avkjølt blanding av syklobutanon (0,21 g, 3 mmol) og trimetylsilylcyanid (0,396 g, 4 mmol) til volumet ble doblet. Blandingen ble rørt i 3 timer og deretter konsentrert til tørrhet som ga 30a (0,33 g, kvantitativt).
30-2). 4-(5-Metyl-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 30b, [RD73]
En blanding av 1a (0,114 g, 0,5 mmol) og 30a (0,055 g, 0,5 mmol) i tørr DMF (0,2 ml) ble rørt ved romtemperatur i 0,5 timer. Til denne blandingen ble det tilsatt 10 ml metanol og 2 ml 2N HCl. Den andre blandingen ble refluksert i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (20 ml) og ekstrahert med etylacetat (30 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan) som ga 30b (0,148 g, 0,435 mmol, 87%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,95-2,06 (m, 1H), 2,21-2,32 (m, 1H), 2,58-2,71 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 7,77 (dd, J1= 8,2 Hz, J2= 2,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 30,3, 30,4, 66,1, 109,7, 114,9, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 126,9 (q, J = 4,8 Hz), 132,1, 133,2 (q, J = 34,3 Hz), 135,2, 137,3, 175,1, 178,7.
30-3). 4-(5-Metyl-6,8-diokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 30c, [RD74]
Hydrogenperoksid (2 ml, 30%) ble tilsatt til blandingen av 30b (0,068 g, 0,2 mmol) i iseddiksyre (3 ml). Etter røring ved romtemperatur i 10 timer ble reaksjonsblandingen helt over i etylacetat (20 ml) og deretter vasket med vann (2 x 20 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton) som ga 30c (0,057 g, 0,176 mmol, 88%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,91-2,35 (m, 1H), 2,21-2,31 (m, 1H), 2,50-2,61 (m, 4H), 3,12 (s, 3H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 (dd, J1= 8,2 Hz, J2= 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13,9, 25,4, 29,3, 63,4, 108,1, 115,1, 121,6 (q, J = 272,6 Hz), 122,9 (q, J = 4,8 Hz), 127,9, 133,5 (q, J = 34,3 Hz), 135,3, 136,5, 152,7, 174,4.
Eksempel 31
31-1). 1-Metylaminosyklopentankarbonitril, 31a
Metylamin ble boblet inn i en avkjølt blanding av syklopentanon (0,252 g, 3 mmol) og trimetylsilylcyanid (0,396 g, 4 mmol) til dobling av volumet. Blandingen ble rørt i 3 timer og deretter konsentrert til tørrhet som ga 31a (0,382 g, kvantitativt).
31-2). 4-(1-metyl-4-okso-2-tiokso-1,3-diazaspiro[4.4]non-3-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 31b, [RD75]
En blanding av 1a (0,114 g, 0,5 mmol) og 31a (0,062 g, 0,5 mmol) i tørr DMF (0,2 ml) ble rørt ved romtemperatur i 0,5 timer. Til denne blandingen ble det tilsatt 10 ml metanol og 2 ml 2N HCl. Den andre blandingen ble refluksert i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (20 ml) og ekstrahert med etylacetat (30 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan) som ga 31b (0,159 g, 0,45 mmol, 90%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,91-2,05 (m, 6H), 2,16-2,21 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 7,77 (dd, J1= 8,2 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 26,4, 30,3, 35,4, 73,2, 109,5, 114,9, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 126,9 (q, J = 4,8 Hz), 132,2, 133,2 (q, J = 34,3 Hz), 135,2, 137,5, 176,8, 178,5.
31-3). 4-(1-Metyl-2,4-diokso-1,3-diazaspiro[4.4]on-3-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 31c, [RD76]
Hydrogenperoksid (2 ml, 30%) ble tilsatt til blandingen av 31b (0,07 g, 0,2 mmol) i iseddiksyre (3 ml). Etter røring ved romtemperatur i 10 timer ble reaksjonsblandingen helt over i etylacetat (20 ml) og deretter vasket med vann (2 x 20 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton) som ga 31c (0,057 g, 0,168 mmol, 84%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,88-1,99 (m, 6H), 2,12-2,17 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 (dd, J1= 8,2 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 25,2, 26,5, 34,8, 70,1, 108,0, 115,1, 122,0 (q, J = 272,5 Hz), 122,9 (q, J = 4,9 Hz), 127,9, 133,5 (q, J = 32,9 Hz), 135,3, 136,6, 152,7, 176,1.
Eksempel 32
4-(8-Metylimino-6-tiokso-5-p-tolyl-5,7-diaza-spiro[3.4]okt-7-yl)-2-trifluormetylbenzonitril, 32a, [RD90]
En blanding av 7b (0,042 g, 0,1 mmol), DBU (0,023 g, 0,15 mmol) og jodmetan (0,073 g, 0,5 mmol) i DMF (0,3 ml) ble rørt i 15 timer ved romtemperatur. Etter fordampning av DMF ble mediet kromatografert (diklormetan) som ga 32a (0,011 g, 0,026 mmol, 26%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,58-1,65 (m, 1H), 2,04-2,13 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,70-2,77 (m, 2H), 3,06-3,10 (m, 2H), 3,58 (s, CH3-N, hovedisomer) [2,70 (s, CH3-N, minste isomer)], 7,20-7,34 (m, 4H), 7,75-7,91 (m, 3H);
(CDCl3, 100 MHz) δ 12,6, 21,4, 30,2, 33,7 (35,3 for den andre isomer), 66,9, 109,1, 115,2, 122,1 (q, J = 272,5 Hz), 128,5 (q, J = 4,9 Hz), 129,8, 130,4, 130,6, 132,8, 133,2 (q, J = 32,9 Hz), 133,5, 134,9, 139,8, 157,0, 180,2.
Eksempel 33
1-[3-(4-Cyano-3-trifluormetylfenyl)-5,5-dimetyl-2-tiokso-1-p-tolyl-imidazolidin-4-yliden]-3-etyltiourea, 33a, [RD91]
En blanding av 5b (0,06 g, 0,149 mmol), etyltioisocyanat (0,087 g, 1 mmol) og CuI (0,01 g, 0,05 mmol) i DMF (0,1 ml) ble varmet opp under mikrobølgebetingelser i 45 minutter. Deretter ble mediet vasket med saltvann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (HPLC, aluminakolonne) som ga 33a (0,054 g, 0,108 mmol, 72%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,15 (t, J = 7,23 Hz, 3H), 1,70 [1,75 minste isomer] (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 3,28-3,39 (m, 2H) [3,15-3,22 (m, 2H), minste isomer], 6,50 (bs, 1H) [6,93 (bs, 1H), minste isomer], 7,14-7,18 (m, 2H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,77-7,94 (m, 3H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13,31 (13,83 minste), 21,3, 25,22 (24,89 minste), 40,31 (40,67 minste), 68,1, 109,9, 114,9, 122,3 (q, J = 272,5 Hz), 127,6 (q, J = 4,9 Hz), 129,1, 129,59 (129,55 minste), 130,52 (130,57 minste), 132,27 (132,15 minste), 132,9 (q, J = 32,9 Hz), 134,27 (134,15 minste), 134,9, 135,2, 156,33 (156,06 minste), 180,28 (180,06 minste), 187,24 (186,63 minste).
Eksempel 34
1-[7-(4-Cyano-3-trifluormetylfenyl)-6-tiokso-5-p-tolyl-5,7-diaza-spiro[3.4]undek-8-yliden]-3-fenyltiourea, 34a, [RD92]
En blanding av 7b (0,021 g, 0,05 mmol) og fenyltioisocyanat (0,027 g, 0,2 mmol) i DMF (0,3 ml) ble rørt i 2 dager ved 90ºC. Etter fordampning av DMF ble mediet kromatografert (diklormetan) som ga 34a (0,015 g, 0,028 mmol, 57%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,59-1,67 (m, 1H), 2,12-2,22 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,61-2,71 (m, 2H), 2,81-2,87 (m, 2H), 7,18-7,27 (m, 6H), 7,33-7,41 (m, 5H), 7,60-7,62 (m, 1H), 8,40 (bs, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13,6, 21,4, 32,3, 69,6, 110,7, 114,8, 121,6, 122,0 (q, J = 272,5 Hz), 126,3, 128,0 (q, J = 4,9 Hz), 128,9, 129,4, 130,7, 132,5, 133,2 (q, J = 32,9 Hz), 134,1, 134,9, 137,7, 139,2, 140,2, 154,8, 180,3, 185,5.
Eksempel 35
1-(4-Cyano-3-trifluormetylfenyl)-3-[7-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-6-tiokso-5-ptolyl-5,7-diazaspiro[3.4]okt-8-yliden]-tiourea, 35a, [RD93]
En blanding av 1a (0,5,02 g, 2,2 mmol) og 7a (0,186 g, 1 mmol) i DMF (1 ml) ble rørt ved romtemperatur. Etter 20 timer med røring ble blandingen konsentrert under redusert trykk som ga en oransje, viskøs væske, som ble kromatografert (diklormetan:aceton, 99:1) som ga 35a (0,269 g, 0,42 mmol, 42%) som et gult pulver.
Røntgenstruktur av 35a.
Eksempel 36
36-1). 1-(4-Hydroksymetylfenylamino)-syklobutankarbonitril, 36a Trimetylsilylcyanid (0,66 ml, 5 mmol) ble dråpevis tilsatt til en blanding av 4-aminobenzosyre (0,492 g, 4 mmol) og syklobutanon (0,35 g, 5 mmol) i diklormetan (10 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 6 dager og deretter konsentrert under vakuum som ga en brun væske som ble kromatografert (diklormetan) som ga 36a (0,677 g, 3,36 mmol, 84%) som et brunt faststoff.
36-2). 4-[8-(4-Hydroksymetylfenyl)-5-okso-7-tiokso-6-azaspiro[3.4]okt-6-yl]-2-trifluormetylbenzonitril, 36b, [RD110]
En blanding av 1a (0,342 g, 1,5 mmol) og 36a (0,21 g, 1 mmol) i tørr DMF (0,5 ml) ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Til denne blandingen ble det tilsatt metanol (20 ml) og vandig HCl 2N (5 ml). Den andre blandingen ble refluksert i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (40 ml) og ekstrahert med etylacetat (60 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 90:10) som ga 36b (0,296 g, 0,69 mmol, 69%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,63-1,68 (m, 1H), 2,17-2,26 (m, 1H), 2,52-2,68 (m, 4H), 4,75 (s, 2H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,88 (dd, J1= 8,3 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,95-7,98 (m, 2H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,5, 64,4, 67,5, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 128,3, 130,0, 132,2, 133,3, 133,4 (q, J = 33,2 Hz), 134,2, 137,2, 142,9, 174,9, 179,9.
Eksempel 37
4-[5-(4-Formylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl]-2-trifluormetylbenzonitril, 37a, [RD114]
Til en blanding av 36b (0,303 g, 0,7 mmol) og Dess-Martin perjodnan (0,417 g, 1 mmol) i diklormetan (5 ml) ble det tilsatt pyridin (1,01 g, 1 mmol). Blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter ble etyleter (10 ml) tilsatt for å presipitere biproduktet i reaksjonen. Etter filtrering og konsentrering under redusert trykk ble blandingen kromatografert (diklormetan:aceton, 95:5) som ga 37a (0,24 g, 0,56 mmol, 80%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,62-1,73 (m, 1H), 2,24-2,30 (m, 1H), 2,50-2,58 (m, 2H), 2,69-2,75 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,85 (dd, J1= 8,3 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,97-7,99 (m, 2H), 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 10,12 (s, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,7, 67,5, 110,2, 114,8, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,0 (q, J = 4,7 Hz), 129,1, 131,0, 131,2, 132,2, 133,3 (q, J = 33,2 Hz), 135,3, 136,9, 140,5, 174,5, 179,8, 190,8.
Eksempel 38
4-{5-[4-(1-Hydroksyetyl)-fenyl]-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl}-2-trifluormetylbenzonitril, 38a [RD116]
Blandingen av 37a (0,043 g, 0,1 mmol) og tørr THF (1 ml) i en flammetørket kolbe ble plassert under argon og avkjølt til -78ºC. Deretter ble metylmagnesiumjodid (1,1 ml, 0,1M) tilsatt. Blandingen ble rørt ved -78ºC i 30 minutter og deretter varmet sakte opp til romtemperatur. Mediet ble vasket med vann (3 ml) og ekstrahert med etylacetat (10 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 95:5) som ga 38a (0,037 g, 0,082 mmol, 82%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,57 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,61-1,71 (m, 1H), 2,09 (d, J = 3,2 Hz, OH), 2,16-2,28 (m, 1H), 2,52-2,60 (m, 2H), 2,63-2,69 (m, 2H), 5,00 (dd, J1= 6,5 Hz, q, J2= 3,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,85 (dd, J1= 8,3 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,95-7,98 (m, 2H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 25,3, 31,5, 67,4, 69,8, 110,0, 114,9, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,0 (q, J = 4,7 Hz), 127,1, 129,9, 132,2, 133,4 (q, J = 33,2 Hz), 134,1, 135,2, 137,1, 147,6, 174,9, 179,9.
Eksempel 39
3-{4-[7-(4-Cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]-fenyl}-akrylsyreetylester, 39a [RD117]
En blanding av 37a (0,043 g, 0,1 mmol) og (karbetoksyetyliden)trifenylfosforan (0,039 g, 0,12 mmol) i diklormetan (2 ml) ble rørt ved romtemperatur i 10 timer. Mediet ble konsentrert og kromatografert (diklormetan) som ga 39a (0,048 g, 0,096 mmol, 96%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,66-1,70 (m, 1H), 2,19-2,65 (m, 1H), 2,51-2,69 (m, 2H), 2,66-2,72 (m, 2H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,51 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,85 (dd, J1= 8,3 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,96-7,98 (m, 2H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 14,3, 31,6, 60,8, 67,5, 110,0, 114,9, 120,5, 121,8 (q, J = 272,6 Hz), 127,0 (q, J = 4,7 Hz), 129,5, 130,5, 132,2, 133,4 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 136,0, 136,5, 137,0, 142,7, 166,5, 174,7, 179,8.
Eksempel 40
4-{5-[4-(3-Hydroksypropenyl)-fenyl]-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl}-2-trifluormetylbenzonitril, 40a [RD120]
Til en blanding av 39a (0,05 g, 0,1 mmol) i diklormetan (2 ml) ble det ved -78ºC tilsatt en løsning av diisobutylaluminiumhydrid i THF (0,11 ml, 1M, 0,11 mmol). Blandingen ble rørt ved -78ºC i 3 timer. Etter oppvarming til romtemperatur ble blandingen vasket med en vandig løsning av natriumtiosulfat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 95:5) som ga 40a (0,040 g, 0,089 mmol, 89%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,57-1,68 (m, 1H), 2,17-2,39 (m, 1H), 2,55-2,61 (m, 2H), 2,61-2,67 (m, 2H), 4,39 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 6,47 (dt, J1= 16,0 Hz, J2= 5,3 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,85 (dd, J1= 8,3 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,96-7,98 (m, 2H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,5, 63,4, 67,4, 110,0, 114,8, 120,5, 121,8 (q, J = 272,6 Hz), 127,0 (q, J = 4,7 Hz), 127,9, 129,2, 130,1, 131,1, 132,1, 133,4 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 137,1, 138,4, 174,8, 179,9.
Eksempel 41
41-1). 3-[4-(1-Cyanosyklobutylamino)-fenyl]-propionsyre, 41a (41-1) Trimetylsilylcyanid (0,4 g, 4 mmol) ble dråpevis tilsatt til en blanding av 3-(4-aminofenyl)-propionsyre (0,33 g, 2 mmol), syklobutanon (0,35 g, 5 mmol) og natriumsulfat (1 g) i 1,4-dioksan (5 ml). Blandingen ble rørt i 15 timer. Etter filtrering for å eliminere natriumsulfat, ble mediet konsentrert under vakuum som ga en brun væske som ble gjort til gjenstand for kromatogrtafi (diklormetan:aceton, 50:50) som ga 41a (0,472 g, 1,93 mmol, 97%) som et gulaktig faststoff.
41-2). 3-{4-[7-(4-Cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]-fenyl}-propionsyremetyleter, 41b (41-2) [RD128] En blanding av 1a (0,661 g, 2,9 mmol) og 41a (0,472 g, 1,93 mmol) i tørr DMF (2 ml) ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Til denne blandingen ble det tilsatt metanol (10 ml) og vandig HCl (5 ml, 2M). Den andre blandingen reflukseres i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur blir reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml). Det organiske sjiktet tørkes over MgSO4, konsentreres og kromatograferes (diklormetan) som gir 41b (0,582 g, 1,19 mmol, 62%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,60-1,70 (m, 1H), 2,14-2,26 (m, 1H), 2,51-2,56 (m, 2H), 2,58-2,67 (m, 2H), 2,71 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,85 (dd, J1= 8,3 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 30,5, 31,4, 35,1, 51,8, 67,5, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J = 272,7 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,9, 130,0, 133,2, 132,3, 133,3 (q, J = 33,2 Hz), 135,7, 137,2, 142,5, 173,1, 174,9, 179,9.
41-3). 3-{4-[7-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]-fenyl}-propionsyre, 41c (41-3) [RD132]
En blanding av 41b (0,487 g, 1 mmol) i metanol (10 ml) og en løsning av natriumhydroksid (10 ml, 2M) røres ved romtemperatur i 5 timer. Metanol fordampes, residuet justeres til pH = 5 med vandig HCl (2M) og ekstraheres deretter med etylacetat (3 x 50 ml). Det organiske sjiktet tørkes over MgSO4og konsentreres til tørrhet som gir 41c (0,472 g, 0,99 mmol, 99%).
41-4). 3-{4-[7-(4-Cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]-fenyl}-propionamid, 41d (41-4) [RD133]
Til en suspensjon av 41c (0,094 g, 0,2 mmol) i THF (10 ml) ble det ved -5ºC tilsatt tionylklorid (0,019 ml, 0,26 mmol). Mediet røres ved -5ºC i en time. Deretter blir ammoniakk boblet inn i blandingen. Overskudd ammoniakk kondenseres ved reflukskjøler ved -78ºC i 30 minutter og blir deretter fordampet. Mediet filtreres.
Filtratet konsentreres og kromatograferes (diklormetan:aceton, 70:30) som gir 41d (0,0 g, 0,10 mmol, 95%) som et off-white pulver.
1H NMR (aceton-d6, 400 MHz) δ 1,52-160 (m, 1H), 2,01-2,09 (m, 1H), 2,49-2,58 (m, 4H), 2,61-2,67 (m, 2H), 2,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,20 (bs, 1H), 6,78 (bs, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,03 (dd, J1= 8,3 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H);
13C NMR (aceton-d6, 100 MHz) δ 13,4, 30,7, 31,2, 36,4, 67,5, 109,0, 114,8, 122,5 (q, J = 271,5 Hz), 127,5 (q, J = 4,7 Hz), 129,5, 130,0, 131,8 (q, J = 32,5 Hz), 133,3, 133,8, 135,6, 138,4, 143,2, 171,6, 174,9, 178,0.
41-5). 3-{4-[7-(4-Cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]-fenyl}-N-metylpropionamid, 41e (41-5) [RD134] Til en suspensjon av 41c (0,094 g, 0,2 mmol) i THF (10 ml) ble det ved -5ºC tilsatt tionylklorid (0,019 ml, 0,26 mmol). Mediet røres ved -5ºC i 1 time. Deretter blir metylamin boblet inn i blandingen ved -5ºC i 30 minutter. Mediet filtreres. Filtratet konsentreres og kromatograferes (diklormetan:aceton, 75:25) som gir 41e (0,092 g, 0,19 mmol, 95%) som et off-white pulver.
1H NMR (aceton-d6, 400 MHz) δ 1,51-1,60 (m, 1H), 2,01-2,11 (m, 1H), 2,48-2,58 (m, 4H), 2,61-2,67 (m, 2H), 2,77 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,03 (bs, NH), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,01 (dd, J1= 8,3 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H);
13C NMR (aceton-d6, 100 MHz) δ 13,4, 25,3, 30,0, 31,2, 37,0, 67,6, 109,0, 114,8, 122,5 (q, J = 271,5 Hz), 127,4 (q, J = 4,7 Hz), 129,5, 130,0, 131,9 (q, J = 32,5 Hz), 133,3, 133,8, 135,6, 138,4, 143,1, 171,7, 175,0, 178,0.
41-6). 3-{4-[7-(4-Cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]-fenyl}-N-(2-hydroksyetyl)-propionamid, 41f (41-6) [RD135]
Til en suspensjon av 41c (0,094 g, 0,2 mmol) i THF (10 ml) ble det ved -5ºC tilsatt tionylklorid (0,019 ml, 0,26 mmol). Mediet ble rørt ved -5ºC i en time. Deretter ble 2-aminoetanol (0,0183 g, 0,03 mmol) tilsatt til blandingen ved -5ºC. Etter røring i ytterligere 30 minutter ble mediet filtrert. Filtratet ble konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 50:50) som ga 41f (0,093 g, 0,18 mmol, 90%) som et off-white pulver.
1H NMR (aceton-d6, 400 MHz) δ 1,51-161 (m, 1H), 2,01-2,11 (m, 1H), 2,49-2,66 (m, 6H), 2,99 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,27 (dd, J1= 11,2 Hz, J2= 5,6 Hz, 3H), 3,51 (dd, J1= 11,2 Hz, J2= 5,6 Hz, 2H), 3,87 (bs, OH), 7,20 (bs, NH), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,02 (dd, J1= 8,3 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H);
13C NMR (aceton-d6, 100 MHz) δ 13,4, 31,0, 31,2, 37,1, 42,0, 61,2, 67,6, 109,0, 114,8, 122,5 (q, J = 271,5 Hz), 127,4 (q, J = 4,7 Hz), 129,6, 130,0, 131,9 (q, J = 32,5 Hz), 133,3, 133,8, 135,6, 138,4, 143,0, 171,9, 175,0, 178,1.
42-1). 4-[4-(1-Cyanosykløobutylamino)-fenyl]-smørsyre, 42a Trimetylsilylcyanid (0,50 g, 5 mmol) ble dråpevis tilsatt til en blanding av 4-(4-aminofenyl)-smørsyre (0,537 g, 3 mmol), syklobutanon (0,35 g, 5 mmol) og natriumsulfat (1 g) i 1,4-dioksan (10 ml). Blandingen ble rørt i 15 timer. Etter filtrering for å eliminere natriumsulfat, ble mediet konsentrert under vakuum som ga en brun væske som ble kromatografert (diklormetan:aceton, 50:50) som ga 42a (0,665 g, 2,58 mmol, 86%) som et gulaktig faststoff.
42-2). 4-{4-[7-(4-Cyano-3-trtifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]-fenyl}-smørsyremetylester, 42b [RD129]
En blanding av 1a (0,547 g, 2,4 mmol) og 42a (0,342 g, 1,5 mmol) i tørr DMF (2 ml) ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Til denne blandingen ble det tilsatt metanol (10 ml) og vandig HCl (5 ml, 2M). Den andre blandingen ble refluksert i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan) som ga 42b (0,594 g, 1,18 mmol, 79%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,60-1,70 (m, 1H), 1,98-2,07 (m, 2H), 2,14-2,26 (m, 1H), 2,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,52-2,60 (m, 2H), 2,62-2,68 (m, 2H), 2,74 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,86 (dd, J1= 8,3 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 26,1, 31,4, 33,5, 34,8, 51,7, 67,5, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J = 272,7 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,7, 130,1, 132,3, 133,0, 133,3 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 137,2, 143,5, 173,8, 175,0, 179,9.
42-3). 4-{4-[7-(4-Cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]-fenyl}-smørsyre, 42c [RD141]
En blanding av 42b (0,501 g, 1 mmol) i metanol (10 ml) og en løsning av natriumhydroksid (10 ml, 2M) ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Metanolet ble fordampet. Residuet ble justert til pH = 5 med vandig HCl (2M) og deretter ble mediet ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4og konsentrert til tørrhet som ga 42c (0,482 g, 0,99 mmol, 99%), hvor strukturen til denne er illustrert i Formel 5.
Formel 5
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,60-1,70 (m, 1H), 1,98-2,07 (m, 2H), 2,14-2,26 (m, 1H), 2,45 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,51-2,59 (m, 2H), 2,62-2,68 (m, 2H), 2,77 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,85 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 25,9, 31,4, 33,4, 34,7, 67,5, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,8, 130,1, 132,3, 133,0, 133,4 (q, J = 33,1 Hz), 135,2, 137,2, 143,3, 174,9, 178,9, 179,9.
42-4). 4-{4-[7-(4-Cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]-fenyl}-butyramid, 42d [RD130]
Til en suspensjon av 42c (0,097 g, 0,2 mmol) i THF (10 ml) ble det ved -5ºC tilsatt tionylklorid (0,019 ml, 0,26 mmol). Mediet ble rørt ved -5ºC i en time. Deretter ble ammoniakk boblet inn i blandingen. Overskudd ammoniakk ble kondensert med reflukskjøler ved -78ºC i 30 minutter og ble deretter fordampet. Mediet ble filtrert. Filtratet ble konsentrert og kromatogtrafert (diklormetan:aceton, 70:30) som ga 42d (0,093 g, 0,19 mmol, 95%) som et off-white pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,57-1,70 (m, 1H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,16-2,25 (m, 1H), 2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,51-2,59 (m, 2H), 2,62-2,68 (m, 2H), 2,77 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,56 (bs, 1H), 5,65 (bs, 1H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,85 (dd, J1= 8,3 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 26,5, 31,4, 34,8, 35,0, 67,5, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J = 272,7 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,8, 130,1, 132,2, 133,0, 133,3 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 137,2, 143,5, 173,8, 174,9, 179,9.
42-5). 4-{4-[7-(4-Cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]-fenyl}-N-metylbutyramid, 42e [RD131]
Til en suspensjon av 42c (0,097 g, 0,2 mmol) i THF (10 ml) ble det ved -5ºC tilsatt tionylklorid (0,019 ml, 0,26 mmol). Mediet ble rørt ved -5ºC i en time. Deretter ble metylamin boblet inn i blandingen ved -5ºC i 30 minutter. Mediet ble filtrert. Filtratet ble konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 75:25) som ga 42e (0,095 g, 0,19 mmol, 95%) som et off-white pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,52-1,64 (m, 1H), 1,94-2,01 (m, 2H), 2,10-2,17 (m, 1H), 2,20 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,46-2,62 (m, 4H), 2,69 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,73 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 6,09 (bs, 1H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,82 (dd, J1= 8,3 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 26,2, 26,8, 31,4, 35,0, 35,7, 67,5, 109,7, 114,9, 121,9 (q, J = 272,7 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,7, 130,0, 132,3, 133,8, 133,3 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 137,3, 143,7, 173,3, 174,9, 179,8.
42-6). N-(4-{4-[7-(4-Cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]fenyl}-butanoyl)-metansulfonamid, 42f [RD157] En blanding av 4-{4-[7-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]fenyl}smørsyre (42c) (0,049 g, 0,1 mmol), 2,4,6-triklorbenzoylklorid (0,244 g, 1 mmol), 4-dimetylaminopyridin (0,122 g, 1 mmol) og metansulfonamid (0,019 g, 0,2 mmol) i diklormetan ble rørt ved romtemperatur I 20 timer. Blandingen ble konsentrert og kromatografert (diklormetan:acetone, 80:20) som ga N-(4-{4-[7-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]fenyl}-butanoyl)-metansulfonamid (42f) [RD157] (0,053 g, 0,094 mmol, 94%), hvor strukturen er illustrert i Formel 8, som et hvitt pulver.
Formel 8
1H NMR (aceton-d6, 400 MHz) δ 1,51-160 (m, 1H), 1,96-2,11 (m, 3H), 2,49 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,51-2,57 (m, 2H), 2,61-2,67 (m, 2H), 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,94 (bs, 1H), 3,24 (s, 3H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,02 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H);
13C NMR (aceton-d6, 100 MHz) δ 13,4, 25,8, 31,2, 34,3, 35,2, 40,6, 67,6, 109,0, 114,8, 122,5 (q, J = 271,5 Hz), 127,5 (q, J = 4,9 Hz), 129,6, 130,1, 131,9 (q, J = 33,6 Hz), 133,3, 133,9, 135,6, 138,4, 143,1, 171,9, 175,0, 180,5.
42-7). N-metyl-4-{4-[7-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-6,8-diokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]-fenyl}butyramid, 42g [RD158] Hydrogenperoksid (30%, 0,4) ble dråpevis tilsatt til en løsning av N-metyl-4-{4-[7-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]fenyl}butanamid (42e) (0,032 g, 0,064 mmol) i iseddiksyre (0,5 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer og ble deretter vasket med vann og ekstrahert med etylacetat. Det orgnaiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 80:20) som ga N-metyl-4-{4-[7-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-6,8-diokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]-fenyl}butyramid (42 g) [RD158] (0,029 g, 0,06 mmol, 94%), hvor strukturen er illustrert i Formel 9, som et hvitt pulver.
Formel 9
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,63-1,71 (m, 1H), 1,93-2,04 (m, 2H), 2,18-2,27 (m, 3H), 2,44-2,53 (m, 2H), 2,57-2,65 (m, 2H), 2,70 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,79 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 5,79 (bs, 1H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
Eksempel 43
43-1). 4-(4-Aminofenyl)-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester, 43a
En blanding av 4-jodanilin (0,654 g, 3 mmol), piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester (0,67 g, 3,6 mmol), kaliumfosfat (1,272 g, 6 mmol), etylenglykol (0,33 ml) og kobberjodid (0,03 g, 0,15 mmol) i 2-propanol (3 ml) ble plassert under argon i et forseglet rør og varmet opp til 80ºC i 30 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble mediet vasket med vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (100 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 70:30) som ga 43a (0,36 g, 1,3 mmol, 43%) som et gult pulver.
43-2). 4-[4-(1-Cyanosyklobutylamino)fenyl]-piperazin-1-karboksylsyre-tertbutylester, 43b
Trimetylsilylcyanid (0,3 g, 3 mmol) ble dråpevis tilsatt til en blanding av 43a (0,415 g, 1,5 mmol), syklboutanon (0,21 g, 3 mmol) og natriumsulfat (1 g) i diklormetan (5 ml). Blandingen ble rørt i 15 timer. Etter filtrering for å eliminere natriumsulfat ble mediet konsentrert under vakuum som ga en brun væske som ble kromatografert (diklormetan:aceton, 75:25) som ga 43b (0,448 g, 1,26 mmol, 84%) som et gult faststoff.
43-3). 4-{4-[7-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-imino-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]-fenyl}-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester, 43c [RD139]
En blanding av 1a (0,228 g, 1 mmol) og 43b (0,472 g, 0,63 mmol) i tørr DMF (1 ml) ble rørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 90:10) som ga 43c (0,173 g, 0,296 mmol, 47%) hvor strukturen er illustrert i Formel 10, som et off-white pulver og 43d (0,169 g, 0,21 mmol, 33%), hvor strukturen er illustrert i Formel 11, som et gult pulver.
Formel 10
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,48, (s, 9H), 1,57-1,67 (m, 1H), 2,01-2,09 (m, 1H), 2,59-2,70 (m, 4H), 3,25 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,59 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
Formel 11
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,48, (s, 9H), 1,57-1,64 (m, 1H), 2,01-2,10 (m, 1H), 2,60-2,89 (m, 4H), 3,24 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,57 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,54-7,98 (m, 4H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
43-4). 4-[8-Okso-5-(4-piperazin-1-yl-fenyl)-6-tiokso-6,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl]-2-trifluormetylbenzonitril, 43e [RD137]
En blanding av 43c (0,117 g, 0,2 mmol), metanol (5 ml) og vandig HCl (2 ml, 2M) ble refluksert i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 50:50 og deretter metanol:aceton, 50:50) som ga 43e (0,089 g, 0,184 mmol, 92%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1,51-1,61 (m, 1H), 2,01-2,11 (m, 1H), 2,48-2,59 (m, 4H), 2,90-2,97 (m, 4H), 3,25-3,30 (m, 4H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,86 (dd, J1= 8,3 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H);
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 13,2, 30,9, 45,1, 48,9, 67,5, 108,9, 114,8, 115,9, 122,3 (q, J = 271,7 Hz), 126,4, 127,3 (q, J = 4,7 Hz), 130,4, 132,2 (q, J = 33,2 Hz), 133,0, 135,4, 138,1, 152,1, 175,4, 180,4.
43-5). 4-{5-[4-(4-Metansulfonylpiperazin-1-yl)-fenyl]-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl}-2-trifluormetylbenzonitril, 43f [RD138]
En blanding av 43e (0,049 g, 0,1 mmol), metansulfonylklorid (0,012 ml, 0,15 mmol) og trietylamin (0,15 ml) i diklormetan ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Mediet ble filtrert. Filtratet ble konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 95:5) som ga 43f (0,042 g, 0,074 mmol, 74%) som et hvitt pulver.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,62-1,70 (m, 1H), 2,14-2,23 (m, 1H), 2,51-2,58 (m, 2H), 2,61-2,67 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,39 (s, 8H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,84 (dd, J1= 8,3 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,4, 34,6, 45,7, 48,4, 67,5, 109,8, 114,9, 117,0, 121,9 (q, J = 272,7 Hz), 126,8, 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 130,7, 132,3, 133,4 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 137,3, 151,1, 175,0, 180,2.
Eksempel 44
44-1). 3-{4-[7-(4-Cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]-fenyl}-akrylsyre, 44a
En blanding av 39a (0,025 g, 0,05 mmol) i metanol (2 ml) og en løsning av natriumhydroksid (2 ml, 2M) ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Metanol ble fordampet. Residuet ble justert til pH = 5 med vandig HCl (2M) og deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4og konsentrert til tørrhet som ga 44a (0,02 g, 0,042 mmol, 85%).
44-2). 3-{4-[7-(4-Cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]-fenyl}-akrylamid, 44b [RD110]
Til en suspensjon av 44b (0,02 g, 0,042 mmol) i THF (1 ml) ble det ved -5ºC tilsatt tionylklorid (0,007 ml, 0,1 mmol). Mediet ble rørt ved -5ºC i 1 time. Deretter ble ammoniakk boblet inn i blandingen. Overskudd ammoniakk ble kondensert med reflukskjøler ved -78ºC i 30 minutter og ble deretter fordampet. Mediet ble filtrert. Filtratet ble konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 70:30) som ga 40b (0,014 g, 0,03 mmol, 71%) som et off-white pulver.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,49-1,52 (m, 1H), 1,88-1,93 (m, 1H), 2,37-2,46 (m, 2H), 2,57-2,62 (m, 2H), 6,66 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,16 (bs, 1H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,58 (bs, 1H), 8,03 (dd, J1= 8,3 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
Eksempel 45 [RD145]
Trimetylsilylcyanid (0,4 g, 4 mmol) ble dråpevis tilsatt til en blanding av 4-metansulfonylfenylaminhydroklorid (0,415 g, 2 mmol), syklobutanon (0,28 g, 4 mmol) og natriumsulfat (1 g) i DMF (3 ml). Blandingen ble rørt i 15 timer ved 120ºC. Etter filtrering for å fjerne natriumsulfat, ble filtratet vasket med saltvann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 90:10) som ga 1-(4-metansulfonylfenylamino)syklobutankarbonitril (45a) (0,116 g, 0,44 mmol, 22%) som et gulaktig faststoff. 4-Metansulfonylfenylamin (0,201 g, 1,17 mmol, 59%) ble også utvunnet.
En blanding av 4-isotiocyanato-2-trifluormetylbenzonitril (1a) (0,0,141 g, 0,62 mmol) og 1-(4-metansulfonylfenylamino)syklobutankarbonitril (45a) (0,11 g, 0,42 mmol) i tørr DMF (2 ml) ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. Til denne blandingen ble det tilsatt metanol (10 ml) og vandig 2N HCl (5 ml). Den andre blandingen ble refluksert i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 97:3) som ga 4-[5-(4-metansulfonylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl]-2-trifluormetylbenzonitril (45b) [RD145] (0,031 g, 0,065 mmol, 15%), hvor strukturen er illustrert i Formel 14, som et hvitt pulver.
Formel 14
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,63-1,72 (m, 1H), 2,21-2,28 (m, 1H), 2,46-2,54 (m, 2H), 2,68,2,74 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,85 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 2H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13,6, 31,8, 44,4, 67,5, 110,2, 114,8, 122,4 (q, J = 271,5 Hz), 127,0 (q, J = 4,9 Hz), 129,4, 131,4, 132,1, 133,6 (q, J = 33,3 Hz), 135,3, 136,8, 140,3, 141,8, 174,4, 179,9.
Eksempel 46
Trimetylsilylcyanid (0,69 g, 7 mmol) ble dråpevis tilsatt til en blanding av 4-aminofenyleddiksyre (0,755 g, 5 mmol) og syklobutanon (0,49 g, 7 mmol) i dioksan (20 ml). Blandingen ble rørt i 8 timer ved 89ºC. Blandingen ble konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 60:40) som ga [4-(1-cyanosyklobutylamino)fenyl]eddiksyre (46a) (1,138 g, 4,95 mmol, 99%) som et hvitt faststoff.
46-1). RD146
En blanding av 4-isotiocyanato-2-trifluormetylbenzonitril (1a) (0,638 g, 2,8 mmol) og [4-(1-cyanosyklobutylamino)fenyl]eddiksyre (46a) (0,46 g, 2,0 mmol) i DMF (5 ml) ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Til denne blandingen ble det tilsatt metanol (20 ml) og vandig 2N HCl (10 ml). Den andre blandingen ble refluksert i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan ren og deretter diklormetan:aceton, 95:5) som ga {4-[7-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]fenyl}eddiksyremetylester (46b) [RD146] (0,532 g, 1,124 mmol, 56%), hvor strukturen er illustrert i Formel 15, som et hvitt pulver.
Formel 15
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,60-1,69 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,50-2,58 (m, 2H), 2,61-2,66 (m, 2H), 3,72 (bs, 5H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,4, 44,7, 52,3, 67,4, 109,9, 114,9, 122,0 (q, J = 272,5 Hz), 127,0 (q, J = 4,9 Hz), 130,0, 131,1, 132,3, 133,0 (q, J = 33,3 Hz), 134,1, 135,2, 135,9, 137,2, 171,4, 174,9, 179,9.
46-2) RD147
En blanding av {4-[7-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]fenyl}eddiksyremetylester (46b) (0,095 g, 0,2 mmol) og en løsning av natriumhydroksid (1 ml, 2M) i metanol (2 ml) ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanolet ble fordampet. Residuet ble justert til pH 5 med vandig 2M HCl og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat (3 x 10 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4og konsentrert til tørrhet som ga {4-[7-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]fenyl}eddiksyre (46c) [RD147] (0,087 g, 0,19 mmol, 95%), hvor strukturen er illustrert i Formel 16.
Formel 16
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,60-1,69 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,50-2,64 (m, 4H), 3,73 (s, 2H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,4, 40,2, 40,8, 67,4, 109,9, 114,9, 122,0 (q, J = 272,5 Hz), 127,0 (q, J = 4,9 Hz), 129,9, 131,2, 132,3, 133,3 (q, J = 33,3 Hz), 133,9, 135,2, 136,1, 137,2, 174,1, 174,9, 179,9.
46-3) RD148
Tionylklorid (0,238 g, 2 mmol) ble dråpevis tilsatt til en blanding av {4-[7-(4-cyano-3-tr5ifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]fenyl}eddiksyre (46c) (0,357 g, 0,777 mmol) i THF (5 ml) avkjølt til 0ºC. Blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur og deretter ble ammoniakk boblet inn i blandingen. Overskudd ammoniakk ble kondensert med en reflukskjøler ved -78ºC i 30 minutter og blandingen ble deretter fordampet. Mediet ble filtrert og filtratet konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 70:30) som ga 2-{4-[7-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]fenyl}acetamid (46d) [RD148] (0,345 g, 0,75 mmol, 97%), hvor strukturen av denne er illustrert i Formel 17, som et off-white pulver.
Formel 17
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,62-1,66 (m, 1H), 2,18,2,23 (m, 1H), 2,49-2,55 (m, 2H), 2,61-2,66 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 5,91 (bs, 1H), 6,10 (bs, 1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,5, 42,5, 67,4, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J = 272,4 Hz), 127,1 (q, J = 4,9 Hz), 130,2, 131,1, 132,2, 133,3 (q, J = 33,3 Hz), 134,1, 135,2, 136,8, 137,2, 172,8, 174,8, 180,0.
46-4) RD149
Tionylklorid (0,238 g, 2 mmol) ble tilsatt dråpevis til en blanding av {4-[7-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]fenyl}eddiksyre (46c) (0,357 g, 0,777 mmol) i THF (5 ml) avkjølt til 0ºC. Blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur og deretter ble metylamin (0,5 ml) tilsatt til blandingen. Blandingen ble rørt i ytterligere 2 timer. Mediet ble filtrert og filtratet konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 80:20) som ga N-metyl-2-{4-[7-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]fenyl}acetamid (46e) [RD149] (0,348 g, 0,738 mmol, 95%), hvor strukturen er illustrert i Foremel 18, som et off-white pulver.
Formel 18
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,61-1,70 (m, 1H), 2,17-2,31 (m, 1H), 2,50-2,56 (m, 2H), 2,61-2,68 (m, 2H), 2,82 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,62 (s, 2H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 26,6, 31,5, 43,1, 67,4, 110,0, 114,9, 122,0 (q, J = 272,5 Hz), 127,1 (q, J = 4,9 Hz), 130,2, 131,0, 132,2, 133,3 (q, J = 33,3 Hz), 134,1, 135,2, 137,0, 137,1, 170,1, 174,8, 179,9.
Eksempel 47
N-{4-[3-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-5,5-dimetyl-4-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]fenyl}metansulfonamid (47a) [RD150]
En blanding av 4-[3-(4-aminofenyl)-4,4-dimetyl-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]-2-trifluormetylbenzonitril (2d) (0,02 g, 0,05 mmol), metansulfonylklorid (0,009 g, 0,075 mmol) og pyridin (0,006 g, 0,075 mmol) i diklormetan (1 ml) ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Mediet ble vasket med vann (2 ml) og ekstrahert med etylacetat (5 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (HPLC, aluminakolonne) som ga N-{4-[3-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-5,5-dimetyl-4-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]fenyl}metansulfonamid (47a) [RD150] (0,009 g, 0,018 mmol, 36%), hvor strukturen til denne er illustrert i Formel 2, som et hvitt pulver.
Formel 2
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,46 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 7,32 (s, 4H), 8,05 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 10,08 (bs, 1H);
13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 23,3, 40,4, 66,7, 109,0, 115,5, 119,9, 122,6 (q, J = 272,2 Hz), 128,5 (q, J = 4,7 Hz), 130,8, 131,2, 131,5 (q, J = 32,3 Hz), 134,5, 136,6, 138,6, 139,5, 175,4, 180,4.
Eksempel 48
N-{4-[3-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-5,5-dimetyl-4-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]fenyl}acetamid, 48a, [RD151]
En blanding av 4-[3-(4-aminofenyl)-4,4-dimetyl-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]-2-trifluormetylbenzonitril (2d) [RD9] (0,008 g, 0,02 mmol), acetylklorid (0,004 g, 0,03 mmol) og trietylamin (0,003 g, 0,03 mmol) i diklormetan (1 ml) ble rørt ved 0ºC i 2 timer. Blandingen ble konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 90:10) som ga N-{4-[3-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-5,5-dimetyl-4-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]fenyl}acetamid, 48a, [RD151] (0,007 g, 0,016 mmol, 80%), hvor strukturen av denne er illustrert i Formel 3, som et hvitt pulver.
Formel 3
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,58 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,48 (bs, 1H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 23,6, 53,4, 66,4, 110,0, 114,8, 120,7, 122,6 (q, J = 272,2 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,1, 130,2, 132,2, 133,5 (q, J = 32,3 Hz), 135,2, 137,1, 139,2, 168,1, 175,0, 180,0.
Eksempel 49
Konsentrert svovelsyre ble sakte tilsatt til en blanding av 4-aminobenzosyre (4 g, 29,2 mmol) i metanol avkjølt til 0ºC. Etter tilsettingen ble blandingen rørt ved romtemperatur i 5 timer. Blandingen ble vasket med en mettet løsning av bikarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4og konsentrert under vakuum som ga 4-aminobenozsyremetylester (49a) (4,22 g, 27,9 mmol, 96>%) som et off-white faststoff.
En blanding av 4-aminobenzosyremetylester (0,32 g, 2,12 mmol), acetoncyanohydrin (3 ml) og natriumsulfat (1 g) ble refluksert i 15 timer. Etter filtrering, for å fjerne natriumsulfatet, ble filtratet vasket med saltvann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 60:40) som ga 4-[(cyanodimetylmetyl)-amino]-benzosyremetylester (49b) (0,398 g, 1,95 mmol, 92%) som et hvitt faststoff.
49-1) RD152
En blanding av 4-isotiocyanato-2-trifluormetylbenzonitril (1a) (0,228 g, 1 mmol) og 4-[(cyanodimetylmetyl)-amino]-benzosyremetylester (49b) (0,14 g, 0,64 mmol) i DMF (2 ml) ble varmet opp under mikrobølgebestråling til 60ºC i 12 timer. Til denne blandingen ble det tilsatt metanol (6 ml) og vandig 2N HCl (2 ml). Den andre blandingen ble refluksert i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan; diklormetan:aceton, 75:25) som ga 4-[3-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-5,5-dimetyl-4-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]benzosyremetylester (49c) [RD152] (0,18 g, 0,4 mmol, 63%), hvor strukturen til denne er illustrert i Formel 19, som et hvitt pulver.
Formel 19
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,60 (s, 6H), 3,95 (s, 3H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 23,8, 52,6, 66,6, 110,3, 114,8, 121,9 (q, J = 272,7 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,8, 131,2, 131,4, 132,2, 133,5 (q, J = 32,3 Hz), 135,3, 137,0, 139,2, 165,9, 174,7, 179,7.
49-2) RD163
En blanding av 4-[3-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-5,5-dimetyl-4-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]benzosyremetylester (49c) (0,02 g, 0,0435 mmol) og metylamin (2 ml destillert fra dens 40% vandige løsning) ble holdt ved -20ºC i 15 timer. Etter fordampning av metylaminet ble blandingen kromatografert (diklormetan:aceton, 80:20) som ga 4-[3-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-5,5-dimetyl-4-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]-N-metylbenzamid (49d) [RD153] (0,01 g 0,0224, 51%), hvor strukturen til denne er illustrert i Formel 20. Esteren 4-[3-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-5,5-dimetyl-4-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]benzosyremetyleter (49c) (0,08 g, 0,0179 mmol, 41%) ble også utvunnet.
Formel 20
1H NMR (Aceton-d6, 400 MHz) δ 1,60 (s, 6H), 2,90 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,80 (bs, 1H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,06 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H);
13C NMR (Aceton-d6, 100 MHz) δ 23,8, 54,0, 66,5, 110,3, 114,8, 121,9 (q, J = 272,7 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 128,2, 129,9, 133,5 (q, J = 32,3 Hz), 135,7, 135,8, 138,2, 138,3, 139,2, 166,0, 174,9, 179,7.
Eksempel 50
50-1) RD154
En blanding av 4-[8-(4-hydroksymetylfenyl)-5-okso-7-tiokso-6-azaspiro[3.4]okt-6-yl]-2-trifluormetylbenzonitril (36b) (0,086 g, 0,2 mmol) og metansulfonylanhydrid (0,07 g, 0,4 mmol) i diklormetan (1 ml) ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Blandingen ble konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 98:2) som ga metansulfonsyre-4-[7-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]fenylmetylester (50a) [RD154] (0,089 g, 0,175 mmol, 88%), hvor strukturen til denne er illustrert i Formel 22, som et hvitt pulver.
Formel 22
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,63-1,70 (m, 1H), 2,17-2,31 (m, 1H), 2,48-2,57 (m, 2H), 2,64-2,70 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
50-2) RD155
Metylamin (0,5 ml) ble boblet inn i en blanding a vmetansulfonsyre-4-[7-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]fenylmetylester (50a) (0,059 g, 0,115 mmol) i THF (3 ml) avkjølt til -78ºC. Etter 1 time ved reaksjon ved -78ºC ble blandingen konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 95:5; metanol) som ga 4-[5-(4-metylaminometylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl]-2-trifluormetylbenzonitril (50b) [RD155] (0,042 g, 0,095 mmol, 82%), hvor strukturen til denne er illustrert i Formel 23, som et hvitt pulver.
Formel 23
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,57-1,70 (m, 1H), 2,16-2,24 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,53-2,57 (m, 2H), 2,60-2,68 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,5, 36,4, 55,6, 67,4, 110,0, 114,9, 122,0 (q, J = 272,5 Hz), 127,0 (q, J = 4,9 Hz), 129,1, 129,6, 129,8, 132,2, 133,3 (q, J = 33,3 Hz), 133,7, 135,2, 142,4, 174,8, 179,9.
50-3) RD156
En blanding av metansulfonsyre-4-[7-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]fenylmetylester (50a) (0,02 g, 0,039 mmol) og dimetylamin (0,5 ml; destillert fra dens 40% vandige løsning) i THF (1 ml) ble rørt i 2 timer ved -78ºC. Blandingen ble konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 95:5; aceton) som ga 4-[5-(4-dimetylaminometylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl]-2-trifluormetylbenzonitril (50c) [RD156] (0,017 g, 0,037 mmol, 95%), hvor strukturen til denne er illustrert i Formel 24, som et hvitt pulver.
Formel 24
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,57-1,70 (m, 1H), 2,16-2,24 (m, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,55-2,60 (m, 2H), 2,63-2,69 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,5, 45,5, 63,7, 67,4, 110,0, 114,9, 122,0 (q, J = 272,5 Hz), 127,0 (q, J = 4,9 Hz), 129,1, 129,6, 129,8, 132,2, 133,3 (q, J = 33,3 Hz), 133,7, 135,2, 142,4, 174,8, 179,9.
Eksempel 51
Natriumcyanid (0,245 g, 5 mmol) ble tilsatt til en blanding av 4-aminobenzosyre (0,274 g, 2 mmol) og syklobutanon (0,21 g, 3 mmol) i 90% eddiksyre (4,5 ml).
Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Blandingen ble vasket med vandig HCl (pH 2) og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet under vakuum som ga 4-(1-cyanosyklobutylamino)benzosyre (51a) (0,426 g, 1,97 mmol, 99%) som et hvitt faststoff.
51-1) RD159 og RD160
En blanding av 4-isotiocyanato-2-trifluormetylbenzonitril (1a) (0,51 g, 2,22 mmol) og 4-(1-cyanosyklobutylamino)benzosyre (51a) (0,343 g, 1,59 mmol) i DMF (2 ml) ble varmet opp under mikrobølgebestråling ved 60ºC og rørt i 16 timer. Til denne blandingen ble det tilsatt metanol (10 ml) og vandig 2M HCl (5 ml). Den andre blandingen ble refluksert i 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (20 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 95:5) som ga 4-[7-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]-benzosyremetylester (51b) [RD159] (0,09 g, 0,196 mmol, 12%), hvor strukturen til denne er illustrert i Formel 25, som et hvitt pulver, og N-(3-cyano-4-trifluormetylfenyl)-4-[7-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-3-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]benzamid (51b’) [RD160] (0,28 g, 0,45 mmol, 29%), hvor strukturen til denne er illustrert i Formel 26, som et hvitt pulver.
Formel 25
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,67-1,71 (m, 1H), 2,20-2,26 (m, 1H), 2,49-2,57 (m, 2H), 2,66-2,73 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,85 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,6, 52,6, 67,5, 110,1, 114,8, 121,8 (q, J = 272,7 Hz), 127,0 (q, J = 4,7 Hz), 130,2, 131,4, 131,5, 132,2, 133,4 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 137,0, 139,2, 165,9, 174,6, 179,7.
Formel 26
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,67-1,71 (m, 1H), 2,18-2,26 (m, 1H), 2,50-2,58 (m, 2H), 2,68-2,74 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,97 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,10-8,14 (m, 3H), 8,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,88, (s, 1H).
51-2) RD161
En blanding av 4-[7-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]-benzosyremetylester (51b) (0,046 g, 0,1 mmol) og metylamin (1 ml destillert fra dens 40% vandige løsning) ble holdt ved -20ºC i 15 timer. Etter fordampning av metylaminet ble blandingen kromatografert (diklormetan:aceton, 80:20) som ga N-metyl-4-[7-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]benzamid (51c) [RD161] (0,41 g, o0,085, 84%), hvor strukturen av denne er illustrert i Formel 27.
Formel 27
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,63-1,70 (m, 1H), 2,18-2,26 (m, 1H), 2,48-2,56 (m, 2H), 2,65-2,71 (m, 2H), 3,05 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 6,32 (bs, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,95-7,98 (m, 4H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13,6, 27,0, 31,6, 67,4, 110,3, 114,8, 121,8 (q, J = 272,7 Hz), 127,0 (q, J = 4,7 Hz), 128,7, 130,3, 132,1, 133,3 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 136,3, 137,0, 137,8, 167,2, 174,6, 179,8.
Eksempel 52 [RD162]
Tionylklorid (2,38 g, 20 mmol) ble sakte tilsatt til en løsning av 2-fluor-4-nitrobenzosyre (2,97 g, 16 mmol) i DMF (50 ml) avkjølt til -5ºC. Blandingen ble rørt i ytterligere 1 time ved -5ºC. Metylamin (0,62 g, 20 mmol; nylig destillert fra dens 40% vandige løsning) ble tilsatt til reaksjonsmediet. Den andre blandingen ble rørt i en ytterligere time. Etylacetat (300 ml) ble tilsatt til blandingen, som ble vasket med saltvann (3 x 150 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4og konsentrert som ga N-metyl-2-fluor-4-nitrobenzamid (52a) (2,89 g, 14,6 mmol, 91%) som et gult faststoff.
1H NMR (Aceton d6, 400 MHz) δ 3,05 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 6,31 (dd, J = 13,5, 2,1 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 1H).
En blanding av N-metyl-2-fluor-4-nitrobenzamid (52a) (2,89 g, 14,6 mmol) og jern (5,04 g, 90 mmol) i etylacetat (40 ml) og eddiksyre (40 ml) ble refluksert i 1 time. De faste partiklene ble filtrert fra. Filtratet ble vasket med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 95:5) som ga N-metyl-2-fluor-4-aminobenzamid (52b) (2,3 g, 13,7 mmol, 94%) som et off-white faststoff.
1H NMR (aceton-d6, 400 MHz) δ 2,86 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 5,50 (bs, 2H), 6,37 (dd, J1= 14,7 Hz, J2= 2,1 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,06 (bs, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8 8,8 Hz, 1H);
13C NMR (aceton-d6, 100 MHz) δ 25,8, 99,6 (d, J = 13,8 Hz), 109,2 (d, J = 12,8 Hz), 110,0 (d, J = 1,6 Hz), 132,5 (d, J = 4,8 Hz), 153,5 (d, J = 12,6 Hz), 162,2 (d, J = 242,5 Hz), 164,0 (d, J = 3,1 Hz).
Natriumcyanid (1,47 g, 30 mmol) ble tilsatt til en blanding av N-metyl-2-fluor-4-aminobenzamid (52b) (1,68 g, 10 mmol) og syklobutanon (1,4 g, 20 mmol) i 90% eddiksyre (20 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 80ºC i 24 timer. Blandingen ble vasket med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet under vakuum. Det faste stoffet ble vasket med en 50:50-blanding av etylacetat og heksan (10 ml) for å fjerne syklobutanoncyanohydrin for å gi, etter filtrering, N-metyl-4-(1-cyanosyklobutylamino)-2-fluorbenzamid (52cv) (2,19 g, 8,87 mmol, 89%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,87-1,95 (m, 1H), 2,16-2,27 (m, 1H), 2,35-2,41 (m, 2H), 2,76-2,83 (m, 2H), 2,97 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 4,68 (bs, 1H), 6,29 (dd, J = 14,3, 1,8 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,75 (q, J = 4,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 15,7, 26,7, 33,9, 49,4, 100,2 (d, J = 29,5 Hz), 110,6, 111,0 (d, J = 11,8 Hz), 133,1 (d, J = 4,2 Hz), 148,4 (d, J = 12,0 Hz), 162,0 (d, J = 244,1 Hz), 164,4 (d, J = 3,6 Hz).
En blanding av 4-isotocyanato-2-trifluormetylbenzonitril (1a) (2,16 g, 9,47 mmol) og N-metyl-4-(1-cyanosyklobutylamino)-2-fluorbenzamid (52c) (1,303 g, 5,27 mmol) i DMF (20 ml) ble varmet opp under mikrobølgebestråling til 80ºC i 16 timer. Til denne blandingen ble det tilsatt metanol (50 ml) og vandig 2N HCl (20 ml). Den andre blandingen ble refluksert i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (150 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 95:5) som ga N-metyl-4-[7-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]-2-fluorbenzamid (52d) [RD162] (1,43 g, 3,0 mmol, 57%), hvor strukturen er illustrert i Formel 28, som et gult pulver.
Formel 28
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,65-1,75 (m, 1H), 2,18-2,30 (m, 1H), 2,49-2,57 (m, 2H), 2,67-2,73 (m, 2H), 3,07 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 6,75 (q, J = 4,6 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 11,5, 1,9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 8,30 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13,6, 27,0, 31,7, 67,4, 110,3, 114,8, 118,2, 118,5, 121,9 (q, J = 272,7 Hz), 126,6, 127,0 (q, J = 4,8 Hz), 132,1, 133,3 (q, J = 33,2 Hz), 133,8, 135,3, 136,8, 139,1 (d, J = 10,9 Hz), 160,5 (d, J = 249,1 Hz), 162,7 (d, J = 3,3 Hz), 174,3, 179,8; 19F NMR (CDCl3, 100 MHz) δ -111,13, -62,58.
Eksempel 53 [RD163]
En blanding av 4-nitro-3-fluorfenol (0,2314 g, 2 mmol) og jern (0,56 g, 10 mmol) i etylacetat (4 ml) og eddiksyre (2 ml) ble refluksert i 3 timer. De faste partiklene ble filtrert fra. Filtratet ble vasket med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4og konsentrert som ga 4-amino-3-fluorfenol (53a) (0,25 g, 19,6 mmol, 98%) som et brunt faststoff.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6,48-6,58 (m, 2H), 6,61-6,70 (m, 1H), 7,87 (bs, 3H).
Natriumcyanid (0,194 g, 4 mmol) ble tilsatt til en blanding av 4-amino-3-fluorfenol (0,29 g, 2,28 mmol) og syklobutanon (0,175 g, 2,5 mmol) i 90% eddiksyre (3 ml).
Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Mediet ble vasket med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 90:10) som ga 1-(2-fluor-4-hydroksyfenylamino)-syklobutankarbonitril (53b) (0,271 g, 1,31 mmol, 58%) som et off-white faststoff.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,13-2,20 (m, 2H), 2,36-2,41 (m, 2H), 2,70,2,75 (m, 2H), 4,00 (bs, 1H), 6,46 (bs, 1H), 6,52 (ddd, J1= 2,2 Hz, J2= 0,65 Hz, J3= 0,22 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,3 Hz), 6,62 (dd, J1= 3,0 Hz, J2= 0,67 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 15,7, 34,1, 50,9, 104,0 (d, J = 21,9 Hz), 111,0 (d, J = 3,4 Hz), 115,8 (d, J =3,7 Hz), 121,8, 125,3 (d, J = 12,3 Hz), 150,1 (d, J = 10,4 Hz), 152,8 (d, J = 239,3 Hz).
En blanding av 4-isotiocyanato-2-trifluormetylbenzonitril (1a) (0,228 g, 1,0 mmol) og 1-(2-fluor-4-hydroksyfenylamino)-syklobutankarbonitril (53b) (0,145 g, 0,7 mmol) i tørr DMF (2 ml) ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Til denne blandingen ble det tilsatt metanol (10 ml) og vandig 2M HCl (2 ml). Den andre blandingen ble refluksert i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur blir reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (50 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan ren og deretter diklormetan:aceton, 90:10) som ga 4-[5-(2-fluor-4-hydroksyfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl]-2-trifluormetylbenzonitril (53c) [RD163] (0,17 g, 0,39 mmol, 56%), hvor strukturen til denne er illustrert i Formel 29, som et off-white pulver.
Formel 29
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,66-1,75 (m, 1H), 2,18-2,28 (m, 1H), 2,42-2,50 (m, 1H), 2,54-2,67 (m, 3H), 6,76 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,35 (bs, 1H), 7,87 (dd, J1= 8,2 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13,8, 31,0, 67,6, 104,8 (d, J = 22,3 Hz), 109,8, 112,6, 114,4 (d, J = 13,1 Hz), 114,9, 121,9 (q, J = 272,8 Hz), 127,1 (q, J = 4,8 Hz), 132,0, 132,3, 133,5 (q, J = 33,3 Hz), 135,3, 137,2, 159,3 (d, J = 11,2 Hz), 159,6 (d, J = 249,7 Hz), 175,2, 180,5;
19F NMR (CDCl3, 100 MHz) δ -117,5, -62,49.
Eksempel 54 [RD168]
En blanding av 4-nitro-2-fluorbenzonitril (1,83 g, 5 mmol) og jern (1,68 g, 6 mmol) i en blanding av eddiksyre (30 ml) og etylacetat (40 ml) ble refluksert i 2 timer. Det faste stoffet ble filtrert fra og filtratet vasket med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 95:5) som ga 4-amino-2-fluorbenzonitril (54a) (0,653 g, 4,8 mmol, 96%).
Natriumcyanid (0,74 g, 15 mmol) ble tilsatt til en blanding av 4-amino-2-fluorbenzonitril (1,36 g, 10 mmol) og syklopentanon (1,26 g, 15 mmol) i 90% eddiksyre (10 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter ble mediet varmet opp til 80ºC og rørt i ytterligere 5 timer. Mediet ble vasket med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 97:3) som ga 4-(1-cyanosyklopentylamino)-2-fluorbenzonitril (54b) (2,07 g, 9,03 mmol, 90%) som et gult faststoff.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,69-1,91 (m, 4H), 2,13-2,18 (m, 2H), 2,37-2,42 (m, 2H), 5,08 (bs, 1H), 6,54-6,62 (m, 2H), 7,39 (t, J = 7,3 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 23,7, 39,8, 56,8, 89,6 (d, J = 15,8 Hz), 101,2 (d, J = 23,8 Hz), 110,9, 115,2, 120,8, 134,1 (d, J = 2,4 Hz), 150,3 (d, J = 11,2 Hz), 164,5 (d, J = 254,1 Hz).
En blanding av 4-isotiocyanato-2-trifluormetylbenzonitril (1a) (0,171 g, 0,75 mmol) og 4-(1-cyanosyklopentylamino)-2-fluorbenzonitril (54b) (0,115 g, 0,5 mmol) i tørr DMF (1 ml) ble varmet opp under mikrobølgebestråling ved 60ºC i 48 timer. Til denne blandingen ble det tilsatt metanol (3 ml) og vandig 2M HCl (2 ml). Den andre blandingen ble refluksert i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (10 ml) og ekstrahret med etylacetat (15 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 98:2) som ga 4-[1-(4-cyano-3-fluorfenyl)-4-okso-2-tiokso-1,3-diazaspiro[4.4]non-3-yl]-2-trifluormetylbenzonitril (54c) [RD168] (0,017 g, 0,037 mmol, 7%) hvor strukturen er illustrert i Formel 30, som et off-white pulver.
Formel 30
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,53-1,63 (m, 2H), 1,89-2,00 (m, 2H), 2,09-2,16 (m, 2H), 2,35-2,42 (m, 2H), 7,27-7,37 (m, 2H), 7,78-7,90 (m, 3H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 25,2, 36,5, 75,3, 103,2 (d, J = 15,3 Hz), 110,4, 112,8, 114,7, 119,2 (d, J = 20,7 Hz), 121,9 (q, J = 272,8 Hz), 127,0 (q, J = 4,8 Hz), 132,1, 133,7 (q, J = 33,2 Hz), 134,6, 135,3, 135,8, 136,8, 141,8 (d, J = 9,5 Hz), 163,4 (d, J = 261,5 Hz), 175,3, 180,1.
Eksempel 55 [RD136 og RD142]
Ytterligere diarylhydantoinforbindelser kan syntetiseres, som inkluderer følgende forbindelser illustrert i Formel 35 og 36.
Formel 35 [RD136]
Formel 36 [RD142]
Eksempel 56 [RD162’]
I det følgende ble luft og fuktighetssensitive reaksjoner utført under argonatmosfære ved anvendelse av ovnstørket glassutstyr og standard sprøyte/septumteknikker.
Reaksjoner ble overvåket med en SiO2TLC-plate under UV-lys (254 nm) fulgt av visualisering med en p-anisaldehyd eller ninhydrin fargeløsning. Kolonnekromatografi ble utført på silikagel 60. 1H NMR-spektra ble målt ved 400 MHz i CDCl3med mindre annet er angitt og data rapporteres som følger i ppm ( δ) fra den indre standarden (TMS, 0,0 ppm): kjemiske skift (multiplisitet, integrering, koblingskonstant i Hz).
Formel 37
Perjodsyre (1,69 g, 7,41 mmol) ble løst i acetonitril (25 ml) med kraftig røring og kromtrioksid (0,16 g, 1,60 mmol) ble løst i løsningen. 2-Fluor-4-nitrotoluen (0,33 g, 2,13 mmol) ble tilsatt til løsningen ovenfor med røring. Et hvitt presipitat ble dannet umiddelbart med eksoterm reaksjon. Etter 1 time med røring ble supernatantvæsken til reaksjonsblandingen dekantert til en kolbe og løsemiddelet ble fjernet ved fordampning. Residuene ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 30 ml) og vann (2 x 30 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4og konsentrert som ga 2-fluor-4-nitrobenzosyre (Formel 37) (0,32 g, 81%) som et hvitt faststoff.
1H NMR δ�8,06 (ddd, 1 H, J=9,9, 2,2 og 0,3), 8,13 (ddd, 1 H, J=8,6, 2,2 og 0,9), 8,25 (ddd, 1 H, J=8,6, 7,0 og 0,3).
Formel 38
Tionylklorid (0,15 g, 1,30 mmol) ble sakte tilsatt til en løsning av 2-fluor-4-nitrobenzosyre (Formel 37) (0,20 g, 1,10 mmol) i DMF (5 ml) avkjølt til -5ºC.
Blandingen ble rørt i ytterligere 1 time ved -5ºC. Overskudd metylamin (nylig destillert fra dens 40% vandige løsning) ble tilsatt reaksjonsmediet. Den andre blandingen ble rørt i ytterligere 1 time. Etylacetat (50 ml) ble tilsatt til blandingen, som ble vasket med saltvann (2 x 50 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4og konsentrert som ga N-metyl-2-fluor-4-nitrobenzamid (Formel 38) (0,18 g, 85%) som et gulaktig faststoff.
1H NMR (aceton-d6) δ 3,05 (d, 3 H, J=4,3), 6,31 (dd, 1 H, J=13,5 og 2,1), 6,40 (dd, 1H, J=8,6 og 2,1), 7,64 (dd, 1H, J = 8,6 og 8,6).
Formel 39
En blanding av N-metyl-2-fluor-4-nitrobenzamid (Formel 38) (0,18 g, 0,91 mmol) og jern (0,31 g, 5,60 mmol) i etylacetat (5 ml) og eddiksyre (5 ml) ble refluksert i 1 time. De faste partiklene ble filtrert fra. Filtratet ble vasket med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og residuet ble renset med SiO2kolonnekromatografi (diklormetan:aceton, 95:5) som ga N-metyl-2-fluor-4-aminobenzamid (Formel 39) (0,14 g, 92%) som et off-white faststoff.
1H NMR (aceton-d6) δ 2,86 (d, 3 H, J=4,3), 5,50 (br s, 2 H), 6,37 (dd, 1 H, J=14,7 og 2,1), 6,50 (dd, 1H, J=8,6 og 2,1), 7,06 (br s, 1H), 7,68 (dd, 1H, J=8,8 og 8,8).
Formel 40
En blanding av N-metyl-2-fluor-4-aminobenzamid (Formel 39) (96 mg, 0,57 mmol), acetoncyanohydrin (0,3 ml, 3,14 mmol) og magnesiumsulfat (50 mg) ble varmet opp til 80ºC og rørt i 12 timer. Til mediet ble det tilsatt etylacetat (25 ml) og deretter ble blandingen vasket med vann (2 x 25 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4og konsentrert og residuet renset med SiO2-kolonnekromatografi (diklormetan:aceton, 95:5) som ga N-metyl-2-fluor-4-(1,1-dimetylcyanometyl)-aminobenzamid (Formel 40) (101 mg, 75%) som et hvitt faststoff.
1H NMR δ�1,74 (s, 6 H), 2,98 (dd, 3 H, J=4,8 og 1,1), 6,58 (dd, 1 H, J=14,6 og 2,3), 6,63 (dd, 1 H, J=8,7 og 2,3), 6,66 (br s, 1 H), 7,94 (dd, 1 H, J=8,7 og 8,7).
Formel 41
4-Amino-2-trifluormetylbenzonitril (2,23 g, 12 mmol) ble tilstt porsjonsvis i løpet av 15 minutter til en godt rørt heterogen blanding av tiofosgen (1 ml, 13 mmol) i vann (22 ml) ved romtemperatur. Røring fortsatte i ytterligere 1 time. Reaksjonsmediet ble ekstrahert med kloroform (3 x 15 ml). Den kombinerte organiske fasen ble tørket over MgSO4og fordampet til tørrhet under redusert trykk som ga det ønskede produktet 4-isotiocyanato-2-trifluormetylbenzonitril (Formel 41) som et brunaktig faststoff som ble anvendt som det var neste trinn (2,72 g, 11,9 mmol, 99%).
1H NMR δ�7,49 (dd, 1 H, J=8,3 og 2,1), 7,59 (d, 1 H, J=2,1), 7,84 (d, 1 H, J=8,3).
RD162’ (Formel 42)
56-1) RD162’
En blanding av N-metyl-2-fluor-4-(1,1-dimetylcyanometyl)-aminobenzamid (Formel 40) (30 mg, 0,13 mmol) og 4-isotiocyanato-2-trifluormetylbenzonitril (Formel 41) (58 mg, 0,26 mmol) i DMF (1 ml) ble varmet opp under mikrobølgebestråling ved 100ºC i 11 timer. Til denne blandingen ble det tilsatt metanol (20 ml) og vandig 1N HCl (5 ml). Den andre blandingen ble refluksert i 1,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (50 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og residuet ble renset med SiO2-kolonnekromatografi (diklormetan:aceton, 95:5) som ga RD162’ (Formel 42) (15 mg, 25%) som en fargeløs krystall.
1H NMR δ
2,0), 7,24 (dd, 1H, J=8,4 og 2,0), 7,83 (dd, 1H, J=8,2 og 2,1), 7,95 (d, 1H, J=2,1), 7,99 (d, 1H, J=8,2), 8,28 (dd, 1H, J=8,4 og 8,4).
Eksempel 57
Formel 43
En blanding av N-metyl-2-fluor-4-aminobenzamid (Formel 39) (62 mg, 0,37 mmol), syklopentanon (0,07 ml, 0,74 mmol) og TMSCN (0,1 ml, 0,74 mmol) ble varmet opp til 80ºC og rørt i 13 timer. Til mediet ble det tilsatt etylacetat (2 x 20 ml) og deretter ble blandingen vasket med vann (2 x 20 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4og konsentrert og residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (diklormetan:aceton, 95:5) som ga N-metyl-2-fluor-4-(1-cyanosyklopentyl)aminobenzamid (Formel 43) (61 mg, 63%) som et hvitt faststoff.
1H NMR δ ,95 (dd, 1H, J = 8,8, 8,8 Hz), 6,65 (br s, 1H), 6,59 (dd, 1H, J = 8,8, 2,3 Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 14,6, 2,3 Hz), 4,60 (br s, 1H), 2,99 (dd, 3H, J = 4,8, 1,1 Hz), 2,36-2,45 (m, 2H), 2,10-2,18 (m, 2H), 1,82-1,95 (m, 4H).
RD152’’ (Formel 44)
57-1) RD162’’
En blanding av N-metyl-2-fluor-4-(1-cyanosyklopentyl)aminobenzamid (Formel 43) (57 mg, 0,22 mmol) og 4-isotiocyanato-2-trifluormetylbenzonitril (0,15 g, 0,65 mmol) i DMF (3 ml) ble varmet opp under mikrobølgebestråling (åpent kar) ved 130ºC i 12 timer. Til denne blandingen ble det tilsatt metanol (20 ml) og vandig 1N HCl (5 ml). Den andre blandingen ble refluksert i 1,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen helt over i kaldt vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (50 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (diklormetan:aceton, 95:5) som ga 4-(3-(4-cyano-3-(trifluormetyl)fenyl)-4-okso-2-tiokso-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-1-yl)-2-fluor-N-metylbenzamid, RD162’’ (Formel 44) (8 mg, 7%) som et matt, gulaktig faststoff.
1H NMR δ�8,28 (dd, 1H, J = 8,4, 8,4 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,84 (dd, 1H, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 11,7, 1,8 Hz), 6,67-6,77 (m, 1H), 3,07 (d, 3H, J = 4,3 Hz), 2,32-2,41 (m, 2H), 2,13-2,21 (m, 2H), 1,85-1,96 (m, 2H), 1,49-1,59 (m, 2H).
Eksempel 58
Formel 45
Trifluoreddiksyreanhydrid (0,85 ml, 6,14 mmol) ble tilsatt til en løsning av 4-(4-aminofenyl)smørsyre (0,5 g, 2,79 mmol) i kloroform (10 ml) ved 0ºC. Blandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt i 3 timer. Blandingen ble fordelt mellom kloroform (20 ml) og vann (20 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og residuet renset med silikagel kolonnekromatografi (diklormetan:aceton, 9:1) som ga 4-[4-(2,2,2-trifluoracetylamino)fenyl]butansyre (Formel 45) (0,53 g, 69%).
1H NMR δ�7,81 (br s, 1H), 7,48 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,38 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,96 (p, 2H, J = 7,5 Hz).
Formel 46
Tionylklorid (71 mg, 0,60 mmol) ble tilsatt sakte til en løsning av 4-[4-(2,2,2-trifluoracetylamino)fenyl]butansyre (Formel 45) (0,15 g, 0,55 mmol) i DMF (5 ml) avkjølt til -5ºC. Blandingen ble rørt i ytterligere 1 time ved -5ºC. Overskudd dimetylamin (nylig destillert fra dets 40% vandige løsning) ble tilsatt til reaksjonsmediet. Den andre blandingen ble rørt i en ytterligere time. Etylacetat (50 ml) ble tilsatt til blandingen, som ble vasket med saltvann (2 x 50 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4og konsentrert som ga N,N-dimetyl-4-[4-(2,2,2-trifluoracetylamino)fenyl]butanamid (Formel 46) (0,17 g, kvant.) som et gulaktig faststoff.
1H NMR δ 9,70 (br s, 1H), 7,55 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 2,91 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,60 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,27 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 1,89 (p, 2H, J = 7,7 Hz).
Formel 47
1N NaOH-løsning (3 ml) ble tilsatt til en løsning av N,N-dimetyl-4-[4-(2,2,2-trifluoracetylamino)fenyl]butanamid (Formel 46) (0,17 g, 0,55 mmol) i metanol (2 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble rørt i 14 timer. Blandingen ble fordelt mellom kloroform (25 ml) og vann (25 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4og konsentrert og residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (diklormetan:aceton, 9:1) som ga N,N-dimetyl-4-(4-aminofenyl)butanamid (Formel 47) (74 mg, 66%) som et hvitt faststoff.
1H NMR δ 6,97 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,61 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 3,56 (br s, 2H), 2,92 (s, 6 H), 2,56 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,28 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 1,91 (p, 2H, J = 7,7 Hz).
Formel 48
En blanding av N,N-dimetyl-4-(4-aminofenyl)butanamid (Formel 47) (74 mg, 0,36 mmol), syklobutanon (54 mg, 0,78 mmol) og TMSCN (77 mg, 0,78 mmol) ble varmet opp til 80ºC og rørt i 15 timer. Til mediet ble det tilsatt etylacetat (2 x 20 ml) og deretter fulgte vasking med vann (2 x 20 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4og konsentrert og residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (diklormetan:aceton, 9:1) som ga N,N-dimetyl-4-[4-(1-cyanosyklobutylamino)fenyl]butanamid (Formel 48) (58 mg, 57%) som et hvitt faststoff.
1H NMR δ 7,07 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,59 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 3,94 (br s, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,75-2,83 (m, 2H), 2,60 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,33-2,42 (m, 2H), 2,30 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,11-2,28 (m, 2H), 1,93 (p, 2H, J = 7,6 Hz).
RD169 Formel 49
En blanding av N,N-dimetyl-4-[4-(1-cyanosyklobutylamino)fenyl]butanamid (Formel 48) (58 mg, 0,20 mmol) og 4-isotiocyanato-2-trifluormetylbenzonitril (74 mg, 0,32 mmol) i DMF (3 ml) ble varmet opp til refluks i 2 timer. Til blandingen ble det tilsatt metanol (20 ml) og vandig 1N HCl (5 ml). Den andre blandingen ble refluksert i 1,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (50 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og residuet renset med silikagel kolonnekromatografi (diklormetan:aceton, 95:5) som ga 4-(4-(7-(4-cyano-3-(trifluormetyl)fenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-yl)fenyl)-N,N-dimetylbutanamid, RD169 (Formel 49) (44 mg, 42%) som et matt, gulaktig faststoff.
1H NMR δ�7,98 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 2,99 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,78 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,62-2,70 (m, 2H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,40 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,04 (p, 2H, J = 7,5 Hz), 1,62-1,73 (m, 1H).
Eksempel 59
Formel 50
En blanding av 4-(4-aminofenyl)smørsyre (0,20 g, 1,12 mmol), syklobutanon (0,17 ml, 2,23 mmol) og TMSCN (0,30 ml, 2,23 mmol) ble varmet opp til 80ºC og rørt i 13 timer. Til mediet ble det tilsatt etylacetat (2 x 30 ml) og deretter fulgte vasking med vann (2 x 30 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4og konsentrert og residuet renset med silikagel kolonnekromatografi (diklormetan:aceton, 9:1) som ga 4-[4-(1-cyanosyklobutylamino)fenyl]butansyre (Formel 50) (0,21 g, 74%) som et gulaktig faststoff.
1H NMR δ 7,06 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,59 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 2,75-2,83 (m, 2H), 2,59 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,37 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,33-2,42 (m, 2H), 2,11-2,28 (m, 2H), 1,92 (p, 2H, J = 7,5 Hz).
Formel 51
En blanding av 4-[4-(1-cyanosyklobutylamino)fenyl]butansyre (Formel 50) (0,21 g, 0,83 mmol) og 4-isotiocyanato-2-trifluorbenzonitril (0,25 g, 1,08 mmol) i toluen (10 ml) ble varmet opp til refluks i 1 time. Til denne blandingen ble det tilsatt vandig 1N HCl (5 ml). Den andre blandingen ble refluksert i 1,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (50 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og residuet renset med silikagel kolonnekromatografi (diklormetan:aceton, 95:5) som ga 4-(4-(7-(4 cyano-3-(trifluormetyl)fenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-yl)fenyl)butansyre, RD141 (Formel 51) (60 mg, 15%).
1H NMR δ�7,98 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 2,79 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,62-2,68 (m, 2H), 2,51-2,59 (m, 2H), 2,47 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,14-2,26 (m, 1H), 2,06 (p, 2H, J = 7,5 Hz), 1,60-1,70 (m, 1H).
Eksempel 60
RD130 Formel 52
Til en løsning av 4-(4-(7-(4-cyano-3-(trifluormetyl)fenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-yl)fenyl)butansyre, RD141 (Formel 51) (60 mg, 0,12 mmol) i DMF (3 ml) ble det tilsatt tionylklorid (0,01 ml, 0,15 mmol) ved 0ºC. Blandingen ble rørt ved 0ºC i 1 time. Deretter ble ammoniakk boblet inn i blandingen. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat (25 ml) og vann (25 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 70:30) som ga 4-(4-(7-(4-cyano-3-(trifluormetyl)fenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-yl)fenyl)butanamid, RD130 (Formel 52) (27 mg, 61%) som et hvitt pulver.
1H NMR δ�7,97 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,85 (dd, 1H, J = 8,3 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 5,59 (br s, 2H), 2,77 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,62-2,68 (m, 2H), 2,51-2,59 (m, 2H), 2,31 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,16-2,25 (m, 1H), 2,05 (p, 2H, J = 7,5 Hz), 1,57-1,70 (m, 1H).
Eksempel 61
RD170 Formel 53
En løsning av DMSO (0,01 ml, 0,12 mmol) i tørr diklormetan (1 ml) ble tilsatt til en rørt løsning av oksalylklorid (0,01 ml, 0,09 mmol) i tørr diklormetan (2 ml) ved -78ºC. Etter 15 minutter ble en diklormetanløsning av 4-(4-(7-(4-cyano-3-(trifluormetyl)fenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-yl)fenyl)butanamid, RD130 (Formel 52) (35 mg, 0,07 mmol) tilsatt til reaksjonsblandingen. Røring fortsatte i 20 minutter ve d-78ºC og deretter ble trietylamin (0,03 ml, 0,22 mmol) tilsatt. Etter 30 minutter ved -78ºC ble reaksjonsblandingen varmet opp til romtemperatur og deretter ble reaksjonen stoppet med mettet, vandig NH4Cl-løsning. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 95:5) som ga 4-(5-(4-(3-cyanopropyl)fenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-7-yl)-2-(trifluormetyl)benzonitril, RD170 (Formel 53) (29 mg, 87%) som en viskøs olje.
1H NMR δ�7,98 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,63-2,73 (m, 2H), 2,52-2,62 (m, 2H), 2,42 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,18-2,30 (m, 1H), 2,07 (p, 2H, J = 7,3 Hz), 1,63-1,73 (m, 1H).
Farmasøytisk undersøkelse av forbindelsene
Forbindelsene for hvilke synteserutene er beskrevet ovenfor ble identifisert gjennom screening å hormonrefraktære prostatakreftceller for antagonistiske og agonistiske aktiviteter ovenfor AR ved anvendelse av screeningsfremgangsmåter tilsvarende de i PCT-søknadene WO 2005/060661 og WO 2005/099693. Et antall forbindelser fremviser potente antagonistiske aktiviteter med minimale agonistiske aktiviteter for overuttrykt AR i hormonrefraktær prostatakreft.
In vitro biologisk undersøkelse
Effekt av forbindelser på AR ved en reporterundersøkelse
Forbindelsene ble gjenstand for tester ved anvendelse av et kunstig AR-responsreportersystem i en hormonrefraktær prostatakreftcellelinje. I dette systemet ble prostatakreft LNCaP-celler modifisert til stabilt å uttrykke ca.5-ganger høyere nivå av AR enn endogent nivå. Det eksogene AR har tilsvarende egenskaper med endogent AR i at begge blir stabilisert ved et syntetisk androgen R1881. De AR-overuttrykte cellene ble også modifisert til stabilt å inkorporere en AR-responsreporter og reporteraktiviteten til disse cellene viser trekk med hormonrefraktær prostatakreft. Som respons på lav konsentrasjon av et syntetisk androgen R1881, blir dette inhibert kun ved høye konsentrasjoner av bikalutamid (se Tabell 1) og fremviser agonistisk aktivitet med bikalutamid (Figur 1 og Tabell 2). I overensstemmelse med publisert data, har bikalutamidinhibert AR-responsreporter ikke agonistisk aktivitet i hormonsensitive prostatakreftceller (Figur 2).
Vi undersøkte den antagonistiske aktiviteten til forbindelsene for hvilke syntesen er beskrevet ovenfor under nærvær av 100 pM R1881. Modifiserte LNCaP-celler (LNCaP-AR, også forkortet LN-AR), ble holdt i Iscoves medium som inneholder 10% fosterbovine serum (FBS). To dager før legemiddelbehandling ble cellene dyrket i Iscoves medium som inneholder 10% kullstrippet FBS (CS-FBS) for å deprivere androgener. Cellene splittes og dyrkes i Iscoves medium som inneholder 10% CS-FBS med 100 pM R1881 og økte konsentrasjoner av testforbindelser. Etter innkubering i 2 dager ble reporteraktivitetene undersøkt.
Tabell 1 lister IC50 til disse forbindelsene når det gjelder å inhibere AR i hormonrefraktær prostatakreft. Kontrollsubstansen bikalutamid har en IC50 på 889 nM. De fleste forbindelsene identifisert (diaryltiohydantoiner) har IC50-verdier mellom 100 og 200 nM når det gjelder inhibering av AR i hormonrefraktær prostatakreft. Til forskjell fra dette, har antiandrogene forbindelser listet som eksempler i US patentnr. 5 705 654, slik som eksemplene 30-2, 30-3, 31-2, 31-3 og 24-3 (RD73-RD77) ingen inhiberende aktiviteter på AR i dette systemet.
Tabell 1
Antagonistiske aktiviteter ovenfor AR i hormonrefraktær prostatakreft, målt med en AR-responsreporter og ved endogen PSA-ekspresjon.
(*) Ingen: Forbindelsen inhiberte ikke AR-responsreporter; (**) n/a: forbindelsen ble ikke undersøkt i denne undersøkelsen.
En tidligere ikke-kjent egenskap ved AR-overekspresjon i hormonrefraktær prostatakreft er dens evne til å forandre antagonister til agonister. Derfor ble kun de forbindelsene med minimal eller ingen agonistiske aktiviteter kvalifisert til å være antiandrogener for denne sykdommen. For å bestemme agonistiske aktiviteter til forskjellige forbindelser, undersøkte vi deres stimulerende aktiviteter på AR ved anvendelse av AR-responsreporteren som målet i LN-AR-systemet under fravær av R1881. Tabell 2 lister agonistiske aktiviteter til forskjellige forbindelser. I overensstemmelse med tidligere resultater aktiverte bikalutamid AR i hormonrefraktær prostatakreft. Diaryltiohydantoinderivatene slik som eksemplene 7-3b (RD37), 33 (RD91), 34 (RD92) og 35 (RD93) har ingen agonistisk aktivitet. Til forskjell fra dette aktiverte RU59063 og andre anti-androgene forbindelser listet som eksempler i US patentnr. 5 705 654, slik som eksemplene 30-2, 30-3, 31-2, 31-3 og 24-3 (RD73-RD77) sterkt AR i hormonrefraktær prostatakreft.
Tabell 2
Agonistiske aktiviteter til selektive testsubstanser på AR-responsreporter i hormonrefraktær prostatakreft ganger induksjon med økende konsentrasjoner av forbindelser
(*) Ganger induksjon: aktiviteter indusert med en spesifikk testsubstans i forhold til aktiviteter i DMS-vehikkel; (**) n/a: forbindelsen ble ikke undersøkt i denne undersøkelsen.
For å undersøke spesifisiteten til AR-inhibitorer ble selektive forbindelser testet i LNCaP-celler ved en overekspresjon av glukokortikoidreseptor (GR), det næreste medlemmet til AR i den nukleære reseptorfamilien. Disse cellene bærer også en GR-responsreporter og reporteraktiviteten ble indusert med deksametason, en GR-agonist og induksjonen ble blokkert ved RU486, en GR-inhibitor. Eksempel 7-3b (RD37) (4-(8-okso-6-tiokso-5-(4-metylfenyl)-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl)-2-trifluormetylbenzonitril) hadde ingen effekt på GR i dette systemet.
Effekt av forbindelser på AR ved måling av utskilte nivåer av prostataspesifikt antigen (PSA)
Det er godt etablert at PSA-nivåer er indikatorer for AR-aktiviteter ved prostatakreft. For å undersøke om forbindelsene påvirker AR-funksjon i et fysiologisk miljø, bestemt vi utskilte nivåer av endogen PSA indusert med R1881 i de AR-overuttrykte LNCaP-cellene (LNCaP-AR, også forkortet LN-AR). LNCaP-AR-celler er en linje av lymfeknutekarsinom i prostataceller transdusert med et plasmid som gjør at de uttrykker androgene reseptorer. LNCaP-AR-celler holdes i Iscoves medium som inneholder 10% FBS. To dager før legemiddelbehandlig blir cellene dyrket i Iscoves medium som inneholder 10% CS-FBS for å deprivere androgener. Cellene blir splittet og dyrket i Iscoves medium som inneholder 10% CS-FBS med passende konsentrasjoner av R1881 og testforbindelser. Etter fire dager inkubering blir utskilte PSA-nivåer undersøkt ved anvendelse av PSA ELISA-kit (American Qualex, San Clemente, CA).
Det utskilte PSA-nivået av LNCaP-AR-celler ble sterkt indusert av 25 pM R1881. Til forskjell fra dette ble PSA ikke indusert i parenterale LNCaP-celler til konsentrasjonen av R1881 nådde 100 pM. Dette er i overensstemmelse med vår tidligere rapport om at AR i hormonrefraktær prostatakreft er hypersensitiv ovenfor androgener. En doseavhengig inhibering av AR-aktivitet ble utført for å bestemme IC50-verdier av forskjellige forbindelser når det gjelder inhibering av PSA-ekspresjon, og resultatene er listet i Tabell 1. IC50-verdier til de utvalgte forbindelsene når det gjelder PSA-ekspresjon er svært like de som måles ved reporterundersøkelsen, som bekrefter at diarylhydantoinderivatene er sterke inhibitorer av AR ved hormonrefraktær prostatakreft.
Vi undersøkte også agonistiske aktiviteter av selektive forbindelser på AR i hormonrefraktær prostatakreft ved anvendelse av utskilt PSA som ved en surrogatmarkør. For å gjøre dette, ble androgensultede AR-overuttrykte LNCaP-celler innkubert ved økende konsentrasjoner av forbindelsen for hvilke en syntese er beskrevet ovenfor under fravær av R1881 og utskilt PSA i dyrkningsmediet ble målt 4 dager senere.
Tabell 3 lister de agonistiske aktivitetene til de selektive forbindelsene. I overensstemmelse med resultatene oppnådd fra reporterundersøkelsen har diaryltiohydantoinderivater slike som eksempler 7-3b (RD37), 33 (RD91), 34 (RD92) og 35 (RD93) ikke agonistiske aktiviteter. Til forskjell for dette simulerte RU59063, og andre antiandrogene forbindelser listet som eksempler i US patentnr.5 705 654, slik som eksemplene 30-2 (RD73), 30-3 (RD74) og 31-2 (RD75) PSA-ekspresjon i hormonrefraktær prostatakreft.
Tabell 3
Agonistiske aktiviteter av selektive testsubstanser på endogen PSA ved hormonrefraktær prostatakreft.
n r ink rin k n k n n r n r f r in l r
(*) Ganger induksjon: aktiviteter indusert med en spesifikk testsubstans i forhold til aktiviteter i DMS-vehikkel; (**) n/a: forbindelsen ble ikke undersøkt i denne undersøkelsen.
Effekt av forbindelser på AR-mitokondrial aktivitet med MTS-undersøkelse LNCaP-AR-celler ble holdt i Iscoves medium som inneholder 10% FBS. Forbindelsene ble undersøkt for deres effekt på vekst av hormonrefraktære prostatakreftceller.
Overuttrykkende LNCaP-celler ble anvendt på grunn av at disse cellene oppfører seg som hormonrefraktære prostatakreftceller in vitro og in vivo (1). Vi målte mitokondriaaktivitet med MTS-undersøkelse, et surrogat for vekst. LNCaP-celler med overuttrykt AR (LN-AR) ble holdt i Iscoves medium som inneholder 10% FBS. To dager før legemiddelbehandling ble cellene dyrket i Iscoves medium som inneholder 10% CS-FBS for å deprivere androgener. Cellene ble deretter splittet og dyrket i Iscoves medium som inneholder 10% CS-FBS med passende konsentrasjoner av R1881 og økende konsentrasjoner av testforbindelser. Etter fire dager med inkubering ble cellevekst overvåket ved MTS (Promega, Madison, WI).
I overensstemmelse med reporterundersøkelsen og PSA-undersøkelsen ble vekst av AR-overuttrykt LNCaP stimulert med 25 mikroM av R1881, men de parentale cellene ble ikke stimulert inntil R1881-konsentrasjonen nådde 100 mikroM. Figur 2 viser
inhiberingseffekten av valgte forbindelser på vekst av hormonrefraktær prostatakreft under nærvær av 100 pM R1881. Det verserende kliniske legemiddelet bikalutamid inhiberte ikke hormonrefraktær prostatakreft. Til forskjell fra dette inhiberte eksempel 5-3b (RD7) (4-[3-(4-metylfenyl)-4,4-dimetyl-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]-2-trifluormetylbenzonitril) og eksempel 7-3b (RD37) (4-(8-okso-6-tiokso-5-(4-metylfenyl)-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl)-2-trifluormetylbenzonitril) hormonrefraktær prostatakreft med høyt potensiale.
Vi undersøkte om vekstinhibering i MTS-undersøkelsen skjer ved målretting av AR, eksempel 5-3b (RD7) (4-[3-(4-metylfenyl)-3,3-dimetyl-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-yl]-2-trifluormetylbenzonitril) og eksmepel 7-3b (RD37) (4-(8-okso-6-tiokso-5-(4-metylfenyl)-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl)-2-trifluormetylbenzonitril) ble testet i DU-145-celler, en prostata kreftcellelinje som mangler AR-ekspresjon. Disse forbindelsene hadde ingen vekstinhiberende effekt på DU-145-celler. Forbindelsene inhiberte ikke celler forskjellig fra AR-uttrykte prostatakreftceller, idet de ikke hadde noen veksteffekt på MCF7 og SkBr3, to vanlige anvendte brystkreftceller, eller 3T3, en normal musefibroblast cellelinje.
Eksempler på in vitro-biologisk aktivitet av diaryltiohydantoinderivater er vist i Figurene 3, 4 og 5. For eksempel, basert på relativ luciferaseaktivitet, indikerer Figur 3 at ved en konsentrasjon på 500 nM ble forbindelsene rangert i rekkefølge med mest aktiv til minst aktiv som følger: RD152 > RD153 > RD145 > RD163 > RD161 = RD162 > bikalutamid. For eksempel, basert på relativt PSA-nivå, indikerer Figur 5 at en konsentrasjon på 500 nM av forbindelsene rangerte, i rekkefølge mest aktiv til minst aktiv som følger: RD138 > RD131 > RD37 > RD133 > RD134 > RD137 > RD138 > RD135 > bikalutamid. For eksempel, basert på relative MTS-enheter, indikerer Figur 5 at en konsentrasjon på 500 nM rangerer forbindelsene, i rekkefølge mest aktiv til minst aktiv som følger: RD168 > RD37 > RD141 > RD162 > bikalutamid.
Inhiberingseffekt på hormonrefraktære prostatakreft xenografttumorer Eksempel 7-3b (RD37) (4-(8-okso-6-tiokso-5-(4-metylfenyl)-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl)-2-trifluormetylbenzonitril) ble anvendt for å undersøke om diarylhydantoinderivatene har in vivo-effekter på hormonrefraktær prostatakreft. Først undersøkte vi denne forbindelsen på xenografttumorer etablert fra AR-overuttrykte LNCaP-celler. De modifiserte cellene i Matrigel (Collaborative Biomedical) ble injisert subkutant til sidene til kastrerte hannkjønns SCID-mus. Tumorstørrelse ble målt
ukentlig i tre dimensjoner ved anvendelse av kalippere. Etter xenografttumorer var etablert (tumorstørrelse nådde minst 40 mm3), ble mus med tumorer randomisert og behandlet med forskjellige doser forbindelser oralt en gang daglig. I overensstemmelse med klinisk observasjon, inhiberte foreliggende kliniske legemiddel bikalutamid ikek vekst av hormonrefraktær prostatakreft (samme som vehikkel) (Figur 7a). Til forskjell fra dette inhiberte eksempel 7-3 (RD37) (4-(8-okso-6-tiokso-5-(4-metylfenyl)-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl)-2-trifluormetylbenzonitril) sterk vekst av disse tumorene (Figur 7a) og inhiberingen er doseavhengig (Figur 7b). Videre inhiberte eksempel 7-3b (RD37) PSA-ekspresjon (Figur 8), den kliniske markøren for hormonrefraktær prostatakreft.
Eksempel 7-3b (RD37) (4-(8-okso-6-tiokso-5-(4-metylfenyl)-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl)-2-trifluormetylbenzonitril) ble også testet i en annen xenograftmodell med hormonrefraktær prostatakreft, hormonrefraktær LAPC4. Denne modellen ble etablert fra passering av hormonsensitiv prostatakreft hos kastrerte mus, som etterligner den kliniske progresjonen av prostatakreft (2). Tilsvarende funnet ved anvendelse av AR-overuttrykt LNCaP-xeograftmodell, inhiberte verserende kliniske legemiddel bikalutamid ikke vekst va PSA-ekspresjon i refraktær LAPC4 xenograftmodell (samme som vehikkel) (Figur 9a og 9b). Til forskjell fra dette, inhiberte eksempel 7-3b (RD37) sterkt vekt og PSA-ekspresjon av disse tumorer (Figur 9a og 9b).
Inhiberingseffekt på vekst av hormonsensitive prostatakreftceller
For å bestemme om diaryltiahydantoionderivater også inhiberer hormonsensitive prostatakreftceller, testet vi noen selektive forbindelser for vekst av LNCaP-celler ved å måle MTS til mitrokondriaaktiviteter. Til forskjell fra å ha ingen effekt på vekst av hormonrefraktær prostatakreft, inhiberte verserende kliniske legemiddelet bikalutamid i noen grad hormonsensitive LNCaP-celler på en doseavhengig måte. Eksempel 5-3b (RD7) (4-[3-(4-metylfenyl)-4,4-dimetyl-5-okso-2-trioksoimidazolidin-1-yl]-2-trifluormetylbenzonitril) og eksempel 7-3b (RD37) (4-(8-okso-6-tiokso-5-(4-metylfenyl)-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl)-2-trifluormetylbenzonitril) inhiberte hormonsensitiv prostatakreft med en 10 ganger høyere potens enn bikalutamid (Figur 10).
In vivo biologisk undersøkelse
Alle dyreeksperimentene ble utført i henhold til retningslinjene til ”the Animal Research Committee of the University of Califormina at Los Angeles”. Dyrene ble kjøpt fra
Taconic og holdt i et laminært strømningstårn i en definert florakoloni. LNCaP-AR og LNCaP-vektorceller ble holdt i RPMI-medium supplementert med 10% FBS. 106 celler i 100 µl 1:1 Matrigel til RPMI-medium ble injisert subkutant i sidene på intakte eller kastrerte hannkjønns SCID-mus. Tumorstørrelse ble målt ukentlig i tre dimensjoner (lengde x bredde x dybde) ved anvendelse av kalippere. Mus ble randomisert til behandlingsgrupper når tumorstørrelsen nådde ca.100 mm3. Legemidler blir gitt oralt hver dag ved 10 mg/kg og 50 mg/kg. For å oppnå farmakodynamiske avlesninger ble dyrene avbildet via et optisk CCD-kamera, 3 timer etter siste dose av behandlingen. En ROI ble trukket over tumoren for luciferaseaktivitetsmåling i foton/sekund. Høyre panel var en angivelse av ROI-målinger. Data er vist i Figurene 11 og 12. I løpet av 18 dager var RD162 effektiv til å hindre tumorvekst og også å forårsake tumorkrymping, og var klart mer effektivt enn bikalutamid.
Farmakokinetikkene til bikalutamid, 4-[7-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]-toluen [RD37], N-metyl-4-{4-[7-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]fenyl}butanamid [RD131] og N-metyl-4-[7-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-yl]-2-fluorbenzamid (52d) [RD162] ble evaluert in vivo ved anvendelse av 8 uker gamle FVB-mus som ble kjøpt fra Charles River Laboratories. Mus ble oppdelt i grupper av tre for hvert tidspunkt. To mus ble ikke behandlet med legemiddel og to andre mus ble behandlet med vehikkelløsning. Hver gruppe ble behandlet med 10 mg per kilogram kroppsvekt.
Legemiddelet ble løst i en blanding av 1:5:14 av DMSO:PEG400:H2O (vehikkelløsning) som ble administrert til mus gjennom halevenen. Dyrene ble varmet opp under en varmelampe i ca.20 minutter før behandling for å duvatere deres halevene. Hver mus ble plassert i en musebeholder (Fischer Sci., kat.# 01-288-32A) og ble injisert med 200 µl legemiddel i vehikkelløsning til den dilaterte halevenen. Etter legemiddeladministrasjon ble dyrene eutanisert via CO2-inhalering på forskjellige tidspunkter: 5 mm, 30 mn, 2 timer, 6 timer, 16 timer. Dyrene ble umiddelbart tatt blod av etter eksponering for CO2via hjertepunktering (1 ml BD-sprøyte 27G 5/8 nål). For oral dosering ble legemiddelet løst i en blanding av 50:10:1:989 DMSO:karboksymetylcellulose:Tween80:H20 før oral administrasjon via en
foringssprøyte.
Serumprøvene ble analysert ved å bestemme legemiddelets konsentrasjon med HPLC som (Waters 600 pumpe, Waters 600 kontroller og Waters 2487 detektor) som var utstyrt med en Alltima C18-kolonne (3 µ, 150 mm x 4,6 mm). RD37-, RD131- og RD162-forbindelsene ble detektert ved 254 nm bølgelengde og bikalutamid ble detektert ved 270 nm bølgelengde.
Prøvene for HPLC-analyse ble fremstilt i henhold til følgende prosedyre:
- Blodceller ble separert fra serum ved sentrifugering.
- Til 400 µl serum ble det tilsatt 80 µl av en 10 µM løsning av en indre standard og 520 µl acetonitril. Presipitasjon fant sted.
- Blandingen ble virvlet i 3 minutter og deretter plassert under ultralyd i 30 minutter.
- Faste partikler ble filtrert fra eller ble separert ved sentrifugering.
- Filtratet ble tørket under en argonstrøm til tørrhet. Prøven ble rekonstruert til 80 µl acetonitril før analyse med HPLC for å bestemme legemiddelet.
- Standardkurve av legemiddelet ble anvendt for å forbedre nøyaktighet.
Konsentrasjonen av RD162 i plasma som en funksjon av tid som resultat av intravenøs og fra oral administrasjon er vist i figur 13. Likevektskonsentrasjonen (Css) til bikalutamid, RD131 og RD162 er vist i Tabell 4. Konsentrasjon ved likevekt av RD162 er i det vesentlige så god som den til bikalutamid, og vesentlig bedre enn RD131.
Tabell 4. Likevektskonsentrasjon av bikalutamid, RD131 og RD162 i museplasma.
Rangering av forbindelser i klasser
Tabellene 5 – 10 angir diarylhydantoinforbindelser gruppert i Klasser 1-6. Tabell 11 angir diarylhydantoinforbindelser som har blitt plassert i en klasse. Plassering av forbindelsene i klasser er basert på tilgjengelige data koblet med analytisk vurdering. Data vurderes ut fra in vitro-undersøkelser (AR-respons reportersystem i LNCaP-cellelinje, PSA-nivåmåling, MTS mitokondrial undersøkelse) og in vivo-eksperimenter (tumorstørrelse målt direkte eller ved emisjon indusert av luciferase reportergen, farmakokinetiske undersøkelser basert på blodplasmanivåer). Ikke hver forbindelse ble undersøkt i hver av undersøkelsene. Ikke alle dataene som ble generert er vist.
Vurdering ble gjort når det gjelder rangering av forbindelsene relativt til hverandre ut fra deres anvendelse ved behandling av prostatakreft, særlig når to forbindelser ble rangert hvor samme eksperiment ikke ble utført. Karateristikker vurder for etablering av rangering inkluderer AR-antagonismeaktivitet, mangel på AR-agonisme i hormonrefraktære celler, hindring av tumorvekst, tumorkrymping og farmakokinetisk oppførsel, med en lengre oppholdstid i blod værende fordelaktig.
Klasse 1
Generelt er Klasse 1-forbindelser diaryltiohydantoiner med en disubstituert venstre side arylring som er disubstituert på det høyere hydantoinkarbonat, og har enten en oksygen eller N-substituet på det venstre hydantoinkarbonet. Det forventes at amidosubstituenten hydrolyserer til et oksygen i vandige løsninger slik som omfattes av biologiske systemer, in vitro og in vivo. RD100 har god aktivitet med et jod i stedet for en CF3-substituent på venstre siden av arylringen.
Klasse 1-forbindelser (se Tabell 5) ble vurdert å være langt bedre en bikalutamid for å behandle prostatakreft. Imidlertid ble RD37 og RD131 funnet å metabolisere raskt, dvs. har en kort oppholdstid i blod. RD162 hadde ønskelige farmakokinetikker.
Figur 17 viser at under behandling med bikalutamid, holdt PSA-nivåene for LNCaP-celler seg på det samme eller økte relativt til behandling med vehikkelløsning, mens under behandling med RD162 ble PSA-nivåene redusert. Figur 18 illustrerer at under behandling med vehikkelløsning fortsatte tumorene å øke i størrelse. Til forskjell fra dette, under behandling med RD162 ved en dose på 1 mg per kg kroppsvekt per dag, ble graden av tumorøkning redusert, og størrelsen på tumoren synes å stabilisere seg etter ca. 17 dager. Under behandling med RD162 ved en dose på 10 mg per kg kroppsvekt per dag, ble tumorstørrelsen redusert med tiden. Figur 19 illustrerer at under behandling
med RD162 med en dose på 10 mg per kg kroppsvekt per dag, ble fotonemisjon assosiert med luciferaseaktivitet redusert. Figur 20 viser at behandling med RD162 ved denne dose resulterer i en reduksjon eller stabilisering av tumorstørrelse og en reduksjon i fotonemisjon assosiert med luciferaseaktivitet.
Figur 21 viser at under behandling med RD162, RD162’, RD162’’, RD169 og RD170 ved doser på 100, 200, 500 og 1000 nM, ble PSA-nivåene av LN-AR-celler redusert. Videre, dess høyere dose, dess lavere PSA-nivå. Figur 23 angir urogenitaltraktvekt og grad av fotonemisjon assosiert med luciferaseaktivitet initielt og etter 14 dager ved behandling med bikalutamid eller med RD162 for intakte og kastrerte mus. Vekten og graden av fotonemisjon økte for både intakte og kastrerte mus. Behandling av kastrerte mus med RD162 resulterte i en reduksjon i vekt og fotonemisjon i forhold til ikkebehandlede kastrerte mus, hvor det samme gjaldt for behandling med bikalutamid.
Således er Klasse 1-forbindelser særlig fordelaktige for anvendelse som AR-antagonister og som terapeutiske midler for hormonrefraktær prostatakreft. De kan anvendes for å behandle andre AR-relaterte sykdommer eller tilstander slik som bening prostata hyperplasi, hårtap og akne. Disse og relaterte forbindelser kan også anvendes som modulatorer av andre nukleære reseptorer, slik som glukokortikoid reseptor, østrogenreseptor og peroksisomproliferatoraktivert reseptor, og som terapeutiske midler for sykdommer hvori nukleære reseptorer spiller en rolle, slik som brystkreft, eggstokkreft, diabetes, hjertesykdommer og metabolismerelaterte sykdommer. De kan være anvendelige i undersøkelser som for eksempel standarder, eller som intermediater eller prodrugs.
Tabell 5
106
Klasse 2
Klasse 2-forbindelser (se Tabell 6) var signifikant bedre enn bikalutamid når det gjelder behandling av prostatakreft, selv om det var indikasjoner på at RD54 kan virke som en agonist. Figur 3 illustrerer at forbindelser RD145, RD152, RD153, RD162 og RD163 i Klasse 1 og RD161 i Klasse 2 dosert ved konsentrasjoner varierende fra 125 nM til 1000 nM virket ved å redusere luciferaseaktivitet i LNCaP-AR-celler mens kontrolløsninger av DMSO og bikalutamid hadde liten eller ingen effekt. Figur 4 illustrerer for eksempel at ved konsentrasjoner på 1000 nM forårsaket forbindelser RD37 og RD131, i Klasse 1, en større reduksjon i PSA-nivå til LNCaP-AR-celler enn RD133, RD134 og RD138 i Klasse 2. Figur 11 angir tumorvolum over tid, og illustrerer at under behandling med bikalutamid eller vehikkelløsning fortsatte tumorer å vokse, mens under behandling med RD162, i Klasse 1, ble tumorer redusert i størrelse. Figur 12 illustrerer at fotonemisjon assosiert med luciferaseaktivitet holdt seg tilnærmet det samme eller økte under behandling med bikalutamid relativt til behandling med vehikkelløsning, mens fotonemisjon ble redusert under behandling med RD162. Figur 14 illustrerer at under behandling med bikalutamid var det liten eller ingen reduksjon i PSA-nivåer, mens under behandling med RD131 og RD162, ble PSA-nivåene redusert. Figur 15 illustrerer at IC50for RD37, RD131 og RD162, i Klasse 1, var langt lavere enn IC50for bikalutamid.
Generelt er Klasse 2-forbindelser strukturelt tilsvarende Klasse 1-forbindelser, men med forskjellige substituenter på arylringen på høyre side. Klasse 2-forbindelser har fordel når det gjelder anvendelse som AR-antagonister og som terapeutiske midler for hormonrefraktær prostatakreft. De kan anvendes for å behandle andre AR-relaterte sykdommer eller tilstander slik som bening prostatahyperplasi, hårtap og akne. Disse og relaterte forbindelser kan også anvendes som modulatorer av andre nuklære reseptorer, slik som østrogenreseptor og peroksisomproliferatoraktivert reseptor, og som terapeutiske midler for sykdommer hvori nukleære reseptorer spiller en rolle, slik som brystkreft, eggstokkreft, diabetes, hjertesykdommer og metabolismerelaterte sykdommer. De kan anvendes i undersøkelser, for eksempel som standarder, eller som intermediater eller prodrug.
Tabell 6
Klasse 3
Klasse 3-forbindelser (se Tabell 7) ble ansett for å være noe bedre enn bikalutamid for å behandle prostatakreft. RD133, RD134 og RD138 (i Klasse 2) forårsaket en stor reduksjon i PSA-nivå til LNCaP-AR-celler i forhold til RD135 og RD137, i Klasse 3. Alle disse forbindelsene forårsaket en større reduksjon i PSA-nivå enn bikalutamid.
Andre Klasse 3-forbindelser (ikke vist) var ikke diaryltiohydantoiner, og var sammenlignbare i aktivitet i forhold til monoarylhydantoinforbindelser RD2, RD4 og RD5, kjente i litteraturen.
Således er Klasse 3-forbindelser anvendelige som AR-antagonister, og som terapeutiske midler for hormonrefraktær prostatakreft. De kan anvendes for behandling av andre AR-relaterte sykdommer eller tilstander slik som bening prostatahyperplasi, hårtap og akne. Disse og relaterte forbindelser kan også være anvendelige som modulatorer av andre nukleære reseptorer, slik som østrogenreseptor og peroksisomproliferatoraktivert reseptor, ogf som terapeutiske midler for sykdommer hvori nukleære reseptorer spiller en rolle, slik som brystkreft, eggstokkreft, diabetes, hjertesykdommer og metabolismerelaterte sykdommer. De kan være anvendelige i undersøkelser, for eksempel som standarder eller som intermediater eller prodrug.
Tabell 7
Klasse 4
Klasse 4-forbindelser (se Tabell 8) ble ansett ikke å være bedre enn bikalutamid for behandling av prostatakreft. Klasse 4 RD39 og RD40 og Klasse 1 RD37 er for eksempel forskjellig kun når det gjelder substituenten på det lavere høyre karbonet til hydantoinringen. Substituentene på arylringen på høyre side kan også påvirke aktiviteten.
Noen Klasse 4-forbindelser (som inkluderer de som er vist og andre som ikke er vist) var ikke diarylforbindelser (som mangler arylringen på høyre side), var ikke tiohydantoiner, var ikke disubstituerte på karbonet på den lavere høyre siden av hydantoinringen og/eller hadde substituenter forskjellig fra oksygen eller amido på det lavere venstre karbonet til hydantoinringen. Dette gir bevis for de overraskende fordelene ved diaryltiohydantoiner som er disubstituerte på det lavere høyre karbonet til hydantoinringen og har oksygen eller amido på det lavere venstre karbonet til hydantoinringen.
Således kan Klasse 4-forbindelser være anvendelige som AR-antagonister, og som terapeutiske midler for hormonrefraktær prostatakreft, idet minste i samme omfang idet de er sammenlignbare med bikalutamid. De kan være anvendelige for behandling av andre AR-relaterte sykdommer eller tilstander slik som bening prostatahyperplasi, hårtap og akne. Disse og relaterte forbindelser kan også være anvendelige som modulatorer av andre nukleære reseptorer, slik som østrogenreseptor og peroksisom proliferatoraktivert reseptor og som terapeutiske midler for sykdommer hvori nukleære reseptorer spiller en rolle, slik som brystkreft, eggstokkreft, diabetes, hjertesykdommer og metabolismerelaterte sykdommer. De kan være anvendelige i undersøkelser, for eksempel som standarder eller som intermediater eller prodrug.
Tabell 8
Klasse 5
Klasse 5-forbindelser (se Tabell 9) var inaktige eller tilnærmet inaktive og var således verre enn bikalutamid for behandling av prostatakreft. Substituentene på arylringen på høyre side er viktig for å bestemme aktivitet.
Noen Klasse 5-forbindelser (noen av disse er vist og noen som ikke er vist) er ikke diarylforbindelser (som mangler arylringen på høyre side), var ikke tiohydantoiner, var ikke disubstituerte på karbonet på lavere høyre side av hydantoinringen og/eller hadde substituenter forskjellig fra oksygen eller amido på det lavere venstre karbonet til hydantoinringen. Dette gir bevis for de overraskende fordelene med diaryltiohydantoiner som er disubstituerte på det lavere høyre karbonet til hydantoinringen og har oksygen eller amido på det lavere venstre karbonet til hydantoinringen. Spesielt anses den terminale substituenten i RD155, RD156 og 158 (CH2NRxRy, hvor Rx,y= H eller metyl) ikke å bidra til aktiviteten til disse forbindelsene.
Klasse 5-forbindelser vil være ønskelige for behandling av prostatakreft eller som AR-antagonister, selv om disse og relaterte forbindelser kan være anvendelige som modulatorer av andre nukleære reseptorer, slik som østrogenreseptor og peroksisomproliferatoraktivert reseptor, og som terapeutiske midler for sykdommer hvori nukleære reseptorer spiller en rolle, slik som brystkreft, eggstokkreft, diabetes, hjertesykdommer og metabolismerelaterte forstyrrelser. De kan være anvendelige i undersøkelser, for eksempel som standarder, eller som intermediater eller prodrug.
Tabell 9
Klassse 6
Klasse 6-forbindelser (se Tabell 10) var inaktive eller tilnærmet inaktive og var videre sterke agonister og var således langt dårligere enn bikalutamid for behandling av prostatakreft. De sammenlignende forbindelsene ble svært dårlig rangert i forhold til forbindelsene ifølge oppfinnelse. Verdt å merke seg hadde RD72 svært dårlig aktivitet, med en klorsubstituent på arylringen på venstre siden, mens RD7, med et trifluormetan, og RD100, med jod, ble rangert i Klasse 1. Resultatene for Klasse 6-forbindelsene gir bevis for de overraskende fordelene ved diaryltiohydantoiner som er disubstituerte på det lavere høyre karbonet til hydantoinringen og har oksygen eller amido på det lavere venstre karbonet til hydantoinringen, og har spesielle substituenter på arylringen på venstre side.
Klasse 6-forbindelser vil ikke være ønskelige for behandling av prostatakreft eller som AR-antagonister.
Tabell 10
Uklassede forbindelser
For flere forbindelser var det ikke tilstrekkelig eksperimentelle data for å rangere dem. Disse uklassede forbindelsene er presentert i Tabell 1.
Basert på data og ved anvendelse av vurdering basert på gjennomgang av mange forbindelser, som inkluderer noen ikke vist her, kan man gjøre noen observasjoner når det gjelder uklassede forbindelser. Sammenligningseksempel RD1 forventes å være i Klasse 3 med sammenligningseksemplene RD3-RD5. RD89 forventes å hydrolysere til RD37 (Klasse 1) og skal derfor ha sammenlignbar aktivitet. RD104 forventes å hydrolysere til RD54 (Klasse 1) og bør derfor ha sammenlignbar aktivitet. RD105 forventes å hydrolyseres til RD8 (Klasse 1) og RD139 og RD140 forventes å hydrolysere til RD138 (Klasse 2), og de bør derfor ha sammenlignbar aktivitet.
Tabell 11
Kort fortalt ble nye forbindelser som viser tegn på å være langt overlegne bikalutamid for behandling av prostatakreft identifisert og fremstilt.
Antikreft aktivitet sensitivitet til forbindelser ovenfor strukturelle forskjeller Oppfinnerne har bestemt at det som kan synes å være en liten forandring i struktur til hydantoinforbindelser kan resultere i store forandringer i forbindelsenes ytelse ved behandling av prostatakreft. For eksempel er RD161 og RD162 kun forskjellig med en enkel fluorsubstituent på arylringen og RD162 er i Klasse 1, mens RD161 er i Klasse 2, hvor begge er bedre enn bikalutamid for behandling av prostatakreft, men RD162 er overlegen. Imidlertid er RD149, som kun er forskjellig fra RD161 ved å ha et ytterligere karbonatom mellom metylkarbamoylgruppen og arylringen, ikke bedre enn bikalutamid for behandling av prostatakreft og rangert i Klasse 4. Effekten av RD161, RD162 og RD149 på luciferaseaktivitet fremgår av Figur 24. En gitt konsentrasjon av forbindelsen er luciferaseaktiviteten etter eksponering for RD161 og RD162 mindre enn luciferaseaktiviteten etter eksponering for RD149.
RD9 er forskjellig fra RD8 kun i at en aminogruppe er anvendt istenden for en hydroksylgruppe. Imidlertid, mens RD8 er i Klasse 1, langt bedre enn bikalutamid for behandling av prostatakreft, er RD9 i Klasse 4, ikke bedre enn bikalutamid. Effekten av
RD8 og RD9 på luciferaseaktivitet i 1AR-cellelinjen fremgår av Figur 27. For en gitt dose er luciferaseaktiviteten etter eksponering for RD8 mindre enn luciferaseaktiviteten etter eksopnering for RD9. Effekten av RD8 og RD9 på luciferaseaktivitet i 4AR-cellelinjen fremgår av Figur 26. For en gitt dose, er luciferaseaktiviteten etter eksponering for RD8 mindre enn luciferaseaktiviteten etter eksponering for RD9.
Effekten av RD8 og RD9 på PSA-nivåer i L1/AR-cellelinjen fremgår fra Figur 25. For en gitt dose er PSA-nivået etter eksponering for RD8 mindre enn PSA-nivået etter eksponering for RD9.
RD130 og RD131 er forskjellig fra hverandre kun med en metylsubstituent på enden av en karbamoylgruppe og begge forbindelsene er rangert i Klasse 1, selv om RD131 har blitt funnet å være særlig fordelaktig. RD129 er den samme som RD130, med unntak av en metoksygruppe værende anvendt istedenfor en aminogruppe. Imidlertid er RD129 rangert i Klasse 3. RD128 er tilsvarende RD129, men har et mindre karbon i kjeden som binder estergruppen til arylringen; RD128 er rangert i Klasse 3. Effekten av RD130, RD131, RD128 og RD129 på PSA-nivåer i LN/AR-cellelinjen fremgår i Figur 28. For en gitt konsentrasjon er PSA-nivået etter eksponering for RD130 og RD131 mindre enn PSA-nivået etter eksponering for RD128 og RD129.
RD153 og RD155 er forskjellig fra hverandre i at førstnevnte har en metylkarbamoylgruppe bundet til en arylring og en dimetylsubstituent bundet til tiohydantoingruppen, mens sistnevnte har en metylaminogruppe bundet til arylringen på venstre side og en syklobutylsubstituent bundet til tiohydantiongruppen. Mens RD153 er i Klasse 1, langt bedre enn bikalutamid for behandling av prostatakreft, er RD155 i Klasse 5, inaktiv eller tilnærmet inaktiv for behandling av prostakref. Effekten av RD153 og RD155 på luciferaseaktivitet i LN/AR-cellelinjen fremgår av Figur 29. For en gitt konsentrasjon er luciferaseaktiviteten etter eksponering for RD153 mindre enn luciferaseaktiviteten etter eksponering for RD155.
RD58 og RD60 er forskjellig fra hverandre når det gjelder anvendelse av en tio istedenfor en oksogruppe, og en dimetylsubstituent i stedet for syklobutylsubstituent. Mens RD58 er i Klasse 1, er RD60 i Klasse 4.
Farmasøytiske sammensetninger og administrering
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er anvendelig på formen av farmasøytiske sammensetninger fremstilt med en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen, som definert heri, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan formuleres som farmasøytiske sammensetninger og administreres til et subjekt som trenger behandling, for eksempel et pattedyr, slik som en menneskepasient, i et antall former tilpasset valgt administrasjonsrute, for eksempel oral, nasal, intraperitoneal eller parenteral, ved intravenøse, intramuskulære, topiske eller subkutante ruter eller ved injeksjon inn i vev.
Således kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen systematisk administreres, for eksempel oralt, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel vehikkel slik som et inert fortynningsmiddel eller en assimilerbar spiselig bærer, eller ved inhalasjon eller insufflasjon. De kan innelukkes i en hard eller mykskjell gelatinkapsel, kan sammenpresses til tabletter eller kan inkorporeres direkte i mat i pasientens diett. For oral terapeutisk administrasjon kan diarylhydantoinforbindelsen kombineres med en eller flere eksipienter og anvende si form av spiselige tabletter, bukale tabletter, trokeer, kapsler, eliksierer, suspensjoner, siruper, wafere og lignende.
Diarylhydantoinforbindelsen kan kombineres med en fin inert pulverbærer og inhaleres av subjektet eller insuffleres. Slike sammensetninger og preparater bør inneholde minst 0,1% diarylhydantoinforbindelse. Prosentandel av sammensetningene og preparatene kan selvfølgelig varieres og kan hensiktsmessig være mellom 2% og ca.60% av vekten til en gitt enhetsdoseringsform. Mengden av diarylhydantoinforbindelse i slike terapeutisk anvendelige sammensetninger er slik at et effektivt doseringsnivå vil bli oppnådd.
Tablettene, trocheene, pillene, kapslene og lignende kan også inneholde følgende: bindemidler slik som gummitragakant, akasia, maisstivelse eller gelatin; eksipienter slik som dikalsiumfosfat; et disintegreringsmiddel slik som maisstivelse, potetstivelse, algininsyre og lignende; et smøremiddel slik som magnesiumstearat; og søtningsmiddel slik som sukkrose, fruktose, laktose eller aspartam eller et smaksmiddel slik som peppermynte, vintergrønn olje eller kirsebærsmak kan tilsettes. Når enhetsdoseringsformen er en kapsel, kan den inneholde, i tillegg til materialer av typen ovenfor, en flytende bærer, slik som en vegetabilsk olje eller en polyetylenglykol.
Forskjellige andre materialer kan være tilstede som belegg eller for på annen måte å
modifisere den fysiske formen til den faste enhetsdoseringsformen. For eksempel kan tabletter, piller eller kapsler belegges med gelatin, voks, skjellakk, sukker og lignende. En sirup eller eliksir kan inneholde den aktive forbindelsen, sukkrose eller fruktose som et søtningsmiddel, metyl og propylparabener som konserveringsmidler, et fargestoff og smaksstoff slik som kirsebær eller appelsinsmak. Selvfølgelig bør et hvilket som helst materiale anvendt for fremstilling av en hvilken som helst enhetsdoseringsform være farmasøytisk akseptabel og i det vesentlige ikke-toksisk i anvendte mengder. I tillegg kan diarylhydantoinforbindelsen inkorporeres i vedvarende frigivelsespreparater og innretninger. For eksempel kan diarylhydantoinforbindelsen inkorporeres i tidsfrigivelseskapsler, tidsfrigivelsestabletter og tidsfrigivelsespiller.
Forbindelsen kan også administreres intravenøst eller intraperitonealt ved infusjon eller injeksjon. Løsninger av diarylhydantoinforbindelsen kan fremstilles i vann, eventuelt blandes med en ikke-toksisk surfaktant. Dispersjoner kan også fremstilles i glyserol, flytende polyetylenglykoler, triacetin og blandinger derav og i oljer. Under vanlige betingelser for lagring og anvendelse kan disse preparatene inneholde et konserveringsmiddel for å hindre vekst av mikroorganismer.
De farmasøytiske doseringsformene egnet for injeksjon eller infusjon kan inkludere sterile, vandige løsninger eller dispersjon eller sterile pulvere som innbefatter diarylhydantoinforbindelsen som er tilpasset ekstemporær fremstilling av sterile injiserbare eller infuserbare løsninger eller dispersjoner, eventuelt innkapslet i liposomer. I alle tilfeller bør den endelige doseringsformen være steril, fluid og stabil under betingelser for fremstilling og lagring. Den flytende bæreren eller vehikkelen kan være et løsemiddel eller flytende dispersjonsmedium som for eksempel innbaffater vann,e tanol, en polyol (for eksempel glyserol, propylenglykol, flytende polyetylenglykoler og lignende), vegetabilske oljer, ikke-toksiske glysrylestere og egnede blandinger derav. Passende fluiditet kan for eksempel opprettholdes ved dannelse av liposomer, ved opprettholdelse av ønsket partikkelstørrelse i tilfelle dispersjoner eller ved anvendelse av surfaktanter. Hindring av virkning fra mikroorganismene kan oppnås ved forskjellige antibakterielle og antifungale midler, for eksempel parabener, klorbutanol, fenol, sorbinsyre, timerosal og lignende. I mange tilfeller vil det være foretrukket å inkludere isotonisitetsfremmende midler, for eksempel sukkere, buffere eller natriumklorid. Forlenget absorpsjon av de injiserbare sammensetningene kan oppnås ved anvendelse i sammensetningene av midler som forsinker absorpsjon, for eksempel aluminiummonostearat og gelatin.
Sterile injiserbare løsninger fremstilles ved inkorporering av diarylhydantoinforbindelsen i påkrevd mengde i passende løsemiddel med forskjellige andre ingredienser angitt ovenfor, som påkrevet, fulgt av filtersterilisering. I tilfellet sterile pulvere for fremstilling av sterile injiserbare løsninger er foretrukne fremstillingsfremgangsmåter vakuumtørking og frysetørketeknikker, som gir et pulver av den aktive ingrediensen pluss en hvilken som helst ytterligere ønsket ingrediens tilstede i de på forhånd sterilfiltrerte løsningene.
For topisk administrasjon kan diarylhydantoinforbindelsene påføres i ren form.
Imidlertid vil det generelt være ønskelig å administrere dem til huden som sammensetninger eller formuleringer, i kombinasjon med en dermatologisk akseptabel bærer, som kan være et faststoff eller en væske.
Anvendelige faste bærere inkluderer fint oppdelte faste stoffer slik som talkum, leire, mikrokrystallinsk cellulose, silika, alumina og lignende. Andre faste bærere inkluderer ikke-toksiske polymere nanopartikler eller mikropartikler. Anvendelige flytende bærere inkluderer vann, alkoholer eller glykoler eller vann/alkohol/glykolblandinger, hvori diarylhydantoinforbindelsen kan løses eller dispergeres ved effektive nivåer, eventuelt ved hjelp av ikke-toksiske surfaktanter. Adjuvanser slik som parfymer og andre antimikrobielle midler kan tilsettes for å optimalisere egenskapene for en gitt anvendelse. De resulterende flytende sammensetningene kan påføres fra absorbentputer, ved anvendelse av impregnerte bandasjer eller andre forbindinger, eller sprayet på det berørte området ved anvendelse av pumpetype eller aerosolsprayer.
Tykkelsen til slike syntetiske polymerer, fettsyrer, fettsyresalter og estere, fettalkoholer, modifiserte celluloser eller modifiserte mineralmaterialer kan også anvendes med de flytende bærerene for å danne pastaer, geler, salver, såper og lignende som kan spres ut, for påføring direkte til huden til brukeren.
Eksempler på anvendelige dermatologiske sammensetninger som kan anvendes for å levere diarylhydantoinforbindelsen til huden er kjente i litteraturen; se for eksempel Jacquet et al. (US patentnr.4 608392), Geria (US patentnr. 4 992 478), Smith et al. (US patentnr. 4 559 157) og Wortzman (US patentnr.4 820 508).
Anvendelige doseringer av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan bestemmes ved å sammenligne dens in vitro-aktivitet og in vivo-aktivitet i dyremodeller.
Fremgangsmåter for ekstrapolering av effektive doseringer hos mus, og andre dyr, til mennesker er kjent i litteraturen; se for eksempel US patentnr.4 938 949.
For eksempel kan konsentrasjonen av diarylhydantoinforbindelsen i en flytende sammensetning, slik som en lotion, være fra ca.0,1-25 vekt-% eller fra ca.0,5-10 vekt-%. Konsentrasjonen av en delvis fast eller fast sammensetning slik som en gel eller et pulver kan være ca. 0,1-5 vekt-%, eller ca.0,5-2,5 vekt-%.
Mengden av diarylhydantoinforbindelsen som kreves for anvendelse ved behandling vil variere ikke bare med det bestemte saltet som velges, men ogs med administrasjonsrute, typen tilstand som behandles og alder og tilstand til pasienten og vil til slutt bestemmes av ansvarlig lege eller annet klinisk personale.
Effektive doseringer og administrasjonsruter formidler ifølge oppfinnelsen er i henhold til vanlig praksis. Den eksakte mengden (effektiv dose) av middelet vil variere fra subjekt til subjekt, avhengig for eksempel av art, alder, vekt og generell eller klinisk tilstand til subjektet, alvorlighet eller mekanisme for forstyrrelsen som behandles, det bestemte middelet eller vehikkelen som anvendes, fremgangsmåte og regime for administrasjon og lignende. En terapeutisk effektiv dose kan bestemmes empirisk, ved vanlige prosedyrer kjente i litteraturen, se for eksempel ”The Pharmacological Basis of THerapeutics”, Goodman og Gilman, red., Macmillan Publishing Co., New York. For eksempel kan en effektiv dose estimeres initielt enten i cellekulturundersøkelser eller i egnede dyremodeller. Dyremodellen kan også anvendes for å bestemme passende konsentrasjonsområder og administrasjonsruter. Slik informasjon kan deretter anvendes for å bestemme anvendelige doser og ruter for administrasjon til mennesker. En terapeutisk dose kan også velges analogt med doser for sammenlignbare terapeutiske midler.
Den bestemte administrasjonsmåten og doseringsregime vil velges av ansvarlig lege, med hensyn til det bestemte tilfelle (for eksempel subjektet, sykdommen, sykdomstilstanden involvert og om behandlingen er profylaktisk). Behandling kan involvere daglige eller multidaglige doser av forbindelsen over en tidsperiode på noen dager til måneder, eller til og med år.
Generelt vil imidlertid en passende dose være i området fra ca.0,001 til ca.100 mg/kg, for eksempel fra ca.0,01 til ca.100 mg/kg kroppsvekt per dag, slik som over ca.0,1 mg per kilogram, eller i området fra ca.1 til ca.10 mg per kilogram kroppsvekt til resipienten per dag. For eksempel kan en passende dose være ca.1 mg/kg, 10 mg/kg eller 50 mg/kg kroppsvekt per dag.
Diarylhydantoinforbindelsen blir passende administrert i enhetsdoseringsform; som for eksempel inneholder 0,05 til 10000 mg, 0,5 til 10000 mg, 5 til 1000 mg eller ca.100 mg aktiv ingrediens per enhetsdoseringsform.
Diarylhydantoinforbindelsen kan administreres for å oppnå topplasmakonsentrasjoner for eksempel på fra c.a 0,5 til ca.75 µM, ca.1 til 50 µM, ca.2 til ca.30 µM eller ca.5 til ca.25 µM. Eksempler på passende plasmakonsentrasjoner inkluderer minst eller ikke mer enn 0,25, 0,5, 1,5, 10, 25, 50, 75, 100 eller 200 µM. For eksempel kan plasmanivåer være fra ca.1 til 100 µM eller fra ca.10 til ca.25 mikromolar. Dette kan for eksempel oppnås ved intravenøs injekjon av en 0,05 til 5% løsning av diarylhydantoinforbindelsen, eventuelt i saltvann, eller oralt administrert som en bolus som inneholder ca.1-100 mg av diarylhydantoinforbindelsene. Ønskede blodnivåer kan opprettholdes ved kontinuerlig infusjon for å gi ca.0,0005 – 5 mg per kg kroppsvekt per time, for eksempel minst eller mer enn 0,00005, 0,0005, 0,005, 0,05, 0,5 eller 5 mg/kg/time. Alternativt kan slike nivåer oppnås ved periodevise infusjoner som inneholder ca.0,0002 – 20 mg per kg kroppsvekt, for eksempel minst eller ikke mer enn 0,0002, 0,002, 0,02, 0,2, 2, 20 eller 50 mg av diarylhydantoinforbindelsene per kg kroppsvekt.
Diarylhydantoinforbindelsen kan hensiktsmessig presenteres i en enkel dose eller som oppdelte doser administrert ved passende intervaller, for eksempel som to, tre, fire eller flere underdoser per dag. Underdosen i seg selv kan ytterligere deles opp, for eksempel i et antall adskilte administrasjoner med et løst mellomrom; slik som multiple inhalasjoner fra en insufflator.
Et antall av de ovenfor identifiserte forbindelsene fremviser liten eller ingen agonistiske aktiviteter med hensyn til hormonrefraktær prostatakreftceller. På grunn av at disse forbindelsene er sterke AR-inhibitorer, kan de anvendes ikke bare for behandling av prostatakreft, men også ved behandling av andre AR-relaterte sykdommer eller forstyrrelser slik som bening prostatahyperplasi, hårtap og akne. På grunn av at AR
tilhører familien av nukleære reseptorer, kan disse forbindelsene tjene som skjellett for legemiddelsyntese som målretter andre nukleære reseptorer, slik som østrogenreseptor og peroksisom proliferatoraktivert reseptor. Derfor kan de ytterligere utvikles for andre sykdommer slik som brystkreft, eggstokkreft, diabetes, hjertesykdommer og metabolismerelaterte forstyrrelser, hvori nukleære reseptorer spiller en rolle.

Claims (6)

  1. Patentkrav 1. Forbindelse, k a r a k t e r i s e r t v e d formelen
    [RD93].
  2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, for anvendelse i behandling av menneske- eller dyrekroppen ved terapi.
  3. 3. Forbindelse ifølge krav 1, for anvendelse i behandling av hormonrefraktær prostatakreft.
  4. 4. Forbindelse ifølge krav 1, for anvendelse i behandling av bening prostata hyperplasi.
  5. 5. Forbindelse ifølge krav 1, for anvendelse i behandling av brystkreft.
  6. 6. Forbindelse ifølge krav 1, for anvendelse i behandling av eggstokkreft.
NO20161996A 2005-05-13 2016-12-15 Diarylhydantoinforbindelse og anvendelse derav NO342490B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68083505P 2005-05-13 2005-05-13
US75035105P 2005-12-15 2005-12-15
US75655206P 2006-01-06 2006-01-06
PCT/US2006/011417 WO2006124118A1 (en) 2005-05-13 2006-03-29 Diarylhydantoin compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20161996A1 NO20161996A1 (no) 2008-02-08
NO342490B1 true NO342490B1 (no) 2018-06-04

Family

ID=37431537

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20076401A NO339997B1 (no) 2005-05-13 2007-12-12 Diarylhydantoinforbindelse, farmasøytisk sammensetning og anvendelse derav
NO20161996A NO342490B1 (no) 2005-05-13 2016-12-15 Diarylhydantoinforbindelse og anvendelse derav
NO2017019C NO2017019I1 (no) 2005-05-13 2017-05-04 Diarylhydantoinforbindelse, farmasøytisk sammensetning og anvendelse derav
NO20180225A NO20180225A1 (no) 2005-05-13 2018-02-13 Diarylhydantoinforbindelser

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20076401A NO339997B1 (no) 2005-05-13 2007-12-12 Diarylhydantoinforbindelse, farmasøytisk sammensetning og anvendelse derav

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2017019C NO2017019I1 (no) 2005-05-13 2017-05-04 Diarylhydantoinforbindelse, farmasøytisk sammensetning og anvendelse derav
NO20180225A NO20180225A1 (no) 2005-05-13 2018-02-13 Diarylhydantoinforbindelser

Country Status (28)

Country Link
EP (5) EP3106162A1 (no)
JP (11) JP4644737B2 (no)
KR (11) KR101515335B1 (no)
CN (5) CN101222922B (no)
AT (1) ATE541571T1 (no)
AU (1) AU2006248109B2 (no)
BR (1) BRPI0610359B8 (no)
CA (1) CA2608436C (no)
CY (2) CY1112798T1 (no)
DK (2) DK1893196T4 (no)
ES (2) ES2535179T3 (no)
HK (3) HK1112856A1 (no)
HR (2) HRP20120323T4 (no)
HU (1) HUS1300076I1 (no)
IL (3) IL187328A (no)
LU (1) LU92338I2 (no)
ME (1) ME01992B (no)
MX (4) MX346924B (no)
NO (4) NO339997B1 (no)
NZ (3) NZ591119A (no)
PL (2) PL1893196T5 (no)
PT (2) PT2444085E (no)
RS (2) RS53967B1 (no)
RU (3) RU2448096C3 (no)
SG (1) SG10201703816SA (no)
SI (2) SI1893196T2 (no)
WO (1) WO2006124118A1 (no)
ZA (2) ZA200710870B (no)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2299266A1 (en) 2003-12-19 2011-03-23 The Regents of the University of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies
AU2005232526B2 (en) 2004-02-24 2011-06-23 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
PT2444085E (pt) 2005-05-13 2015-06-11 Univ California Compostos de diaril-hidantoínas como antagonistas do recetor androgénio para tratamento de cancro
EP2656842B1 (en) 2006-03-27 2016-08-10 The Regents of The University of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
EP3020706A1 (en) * 2006-03-29 2016-05-18 The Regents Of The University Of California Diarylthiohydantoin compounds useful for the treatment of a hyperproliferative disorder
WO2008093838A1 (ja) * 2007-02-01 2008-08-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha スルファモイル基を有するピリジルイミダゾリジン誘導体、およびその医薬としての使用
US8461343B2 (en) 2007-03-27 2013-06-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
CA2966280A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
CA2753425A1 (en) * 2009-02-24 2010-09-02 Medivation Prostate Therapeutics, Inc. Specific diarylhydantoin and diarylthiohydantoin compounds
CN101817787B (zh) * 2009-02-26 2013-07-24 童友之 抗前列腺癌的雄性激素受体拮抗剂
KR20120036842A (ko) * 2009-05-12 2012-04-18 코닌클리케 필립스 일렉트로닉스 엔.브이. 악성의 호르몬 민감성 전립선 암에 대한 마커로서의 포스포디에스테라제 4ｄ7
WO2011029392A1 (en) * 2009-09-10 2011-03-17 Youzhi Tong Androgen receptor antagonists and uses thereof
TW201111378A (en) * 2009-09-11 2011-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins
CN102481294A (zh) 2009-09-11 2012-05-30 拜耳医药股份有限公司 作为抗癌药物的取代(杂芳基甲基)乙内酰硫脲
AR078793A1 (es) 2009-10-27 2011-12-07 Orion Corp Derivados de carboxamidas no esteroidales y acil hidrazona moduladores de receptores androgenicos de tejido selectivo (sarm), composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del cancer de prostata entre otros
MX2012006615A (es) 2009-12-11 2012-10-05 Autifony Therapeuticts Ltd Derivados de imidazolidinodiona.
PT3124481T (pt) 2010-02-16 2018-06-18 Aragon Pharmaceuticals Inc Moduladores do receptor de androgénios e suas utilizações
EP3329775B1 (en) 2010-02-24 2021-04-21 Medivation Prostate Therapeutics LLC Processes for the synthesis of diarylthiohydantoin and diarylhydantoin compounds
RU2434851C1 (ru) * 2010-07-22 2011-11-27 Александр Васильевич Иващенко Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
AU2011340258C1 (en) 2010-12-06 2016-10-20 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivatives useful as Kv3 inhibitors
BR112013023028B1 (pt) * 2011-03-10 2021-09-21 Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc Composto de fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e formulação farmacêutica tópica
KR101958177B1 (ko) 2011-04-21 2019-03-15 오리온 코포레이션 안드로겐 수용체 조절성 카복스아미드
JP6008953B2 (ja) 2011-06-07 2016-10-19 アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド Ｋｖ３阻害剤としてのヒダントイン誘導体
EA028452B1 (ru) * 2011-07-29 2017-11-30 Медивейшн Простейт Терапьютикс, Инк. Лечение рака молочной железы
WO2013079964A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Astrazeneca Ab Combination treatment of cancer
CN103159680A (zh) * 2011-12-14 2013-06-19 爱美尼迪药物有限公司 咪唑二酮类化合物及其用途
AU2013204533B2 (en) 2012-04-17 2017-02-02 Astrazeneca Ab Crystalline forms
EP2852589B1 (en) 2012-05-22 2021-04-28 Autifony Therapeutics Limited Triazoles as kv3 inhibitors
JP2015517563A (ja) 2012-05-22 2015-06-22 アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド Ｋｖ３阻害剤としてのヒダントイン誘導体
DK2894151T3 (da) * 2012-09-04 2021-01-11 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Imidazolinderivater, fremgangsmåder til fremstilling deraf og anvendelse deraf i medicin
CN109897004A (zh) * 2012-09-11 2019-06-18 麦迪威森前列腺医疗有限责任公司 恩杂鲁胺制剂
CA2884640A1 (en) * 2012-09-11 2014-03-20 Dr. Reddy's Laboratories Limited Enzalutamide polymorphic forms and its preparation
EA030128B1 (ru) 2012-09-26 2018-06-29 Арагон Фармасьютикалз, Инк. Способ лечения неметастатического кастрационно-резистентного рака простаты
WO2014062852A2 (en) * 2012-10-16 2014-04-24 Whitehead Institute For Biomedical Research Thiohydantoin derivatives and uses thereof
CA2889756C (en) 2012-10-26 2023-03-14 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Thiohydantoin compounds as androgen receptor modulators
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
RU2520134C1 (ru) * 2013-02-27 2014-06-20 Общество с ограниченной ответственностью "Авионко" (ООО "Авионко") Замещенные (r)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)-тетрагидро-фуран-3-енкарбоновые кислоты и их эфиры, способ их получения и применения
WO2014167428A2 (en) * 2013-04-10 2014-10-16 Shilpa Medicare Limited Amorphous 4-(3-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl)-2-fluoro-n-methylbenzamide
BR112015031155A2 (pt) 2013-06-20 2017-07-25 Bayer Cropscience Ag derivados de sulfureto de arila e derivados de aril sulfóxido como acaricidas e inseticidas
CN104341396A (zh) * 2013-08-08 2015-02-11 上海医药集团股份有限公司 二芳基乙内酰脲衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
WO2015042170A1 (en) 2013-09-17 2015-03-26 Wayne State University Compositions and uses of combinations of dim-related indoles and selected anti-androgen compounds
CA2921156A1 (en) * 2013-09-19 2015-03-26 Glaxosmithkline Llc Combination drug therapy
CN106543085A (zh) * 2013-10-14 2017-03-29 杭州普晒医药科技有限公司 恩杂鲁胺的固态形式及其制备方法和用途
US20160251316A1 (en) 2013-10-31 2016-09-01 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of enzalutamide
EP3083568A1 (en) 2013-12-16 2016-10-26 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Processes and intermediates for the preparation of enzalutamide
US9682960B2 (en) 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
CN104803919A (zh) * 2014-01-26 2015-07-29 上海医药工业研究院 用于制备恩杂鲁胺中间体的方法
US20170174635A1 (en) 2014-02-13 2017-06-22 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of enzalutamide
CZ2014232A3 (cs) 2014-04-07 2015-10-14 Zentiva, K.S. Způsob výroby enzalutamidu
CN103896847B (zh) * 2014-04-09 2016-01-20 沈江 一种非甾体类抗雄激素化合物及其制备方法和应用
CN103910679B (zh) * 2014-04-23 2016-05-25 杭州新博思生物医药有限公司 一种恩杂鲁胺的制备方法
CN104003939B (zh) * 2014-06-06 2017-07-07 山东大学 二芳基取代乙内酰硫脲类化合物及其制备方法与应用
CN104016924B (zh) * 2014-06-16 2016-04-13 上海鼎雅药物化学科技有限公司 一种“一锅法”合成恩杂鲁胺的方法
WO2015196144A2 (en) 2014-06-20 2015-12-23 England Pamela M Androgen receptor antagonists
RU2557235C1 (ru) * 2014-07-08 2015-07-20 Александр Васильевич Иващенко Замещенные 2-тиоксо-имидазолидин-4-оны и их спироаналоги, противораковый активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат, способ лечения рака простаты
EP3166931A4 (en) * 2014-07-11 2018-05-09 Shilpa Medicare Limited An improved process for the preparation of enzalutamide
EP3230471B1 (en) 2014-12-12 2019-08-28 Medivation Prostate Therapeutics LLC Method for predicting response to breast cancer therapeutic agents and method of treatment of breast cancer
CN104610111A (zh) * 2014-12-26 2015-05-13 杭州和泽医药科技有限公司 一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备方法
CN105523958B (zh) * 2015-01-13 2017-11-03 北京海步医药科技股份有限公司 一种制备二芳基硫代乙内酰脲衍生物关键中间体的方法
CN106187905B (zh) * 2015-05-05 2020-02-21 北京海步医药科技股份有限公司 丁鲁他胺的结晶形式及其制备方法
ITUB20151204A1 (it) 2015-05-28 2016-11-28 Olon Spa Procedimento per la preparazione di enzalutamide
ITUB20151311A1 (it) * 2015-05-28 2016-11-28 Olon Spa Procedimento per la preparazione di enzalutamide
ITUB20151256A1 (it) 2015-05-28 2016-11-28 Olon Spa Processo industriale per la preparazione di enzalutamide
WO2016194813A1 (ja) * 2015-05-29 2016-12-08 アステラス製薬株式会社 エンザルタミド結晶形の製造方法
CN107001284B (zh) * 2015-09-10 2019-11-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种雄性激素受体抑制剂的结晶形式及其制备方法
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
EP3481394A1 (en) * 2016-07-08 2019-05-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Thiohydantoin androgen receptor antagonists for the treatment of cancer
WO2018108147A1 (zh) 2016-12-16 2018-06-21 康朴生物医药技术（上海）有限公司 一种组合、其应用及治疗方法
CN110573153B (zh) 2017-04-28 2023-04-04 安斯泰来制药有限公司 含有恩杂鲁胺的口服给药用药物组合物
US10702508B2 (en) 2017-10-16 2020-07-07 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer
US10513504B2 (en) 2018-03-08 2019-12-24 Apotex Inc. Processes for the preparation of apalutamide and intermediates thereof
CZ2018234A3 (cs) 2018-05-21 2019-12-04 Zentiva Ks Zvýšení rozpustnosti a biodostupnosti enzalutamidu
CN108976171B (zh) * 2018-08-27 2020-06-16 长沙泽达医药科技有限公司 化合物、组合物及其在药物制备中的用途
EP3876929A1 (en) 2018-11-05 2021-09-15 Pfizer Inc. Combination for treating cancer
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
US11292782B2 (en) 2018-11-30 2022-04-05 Nuvation Bio Inc. Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof
CN109796437B (zh) * 2019-02-26 2021-08-24 上海健康医学院 具有ar和hdac双重抑制作用的乙内酰脲类和乙内酰硫脲类化合物及用途
CA3143111A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Synthon B.V. Process for preparation of enzalutamide
CN110452166A (zh) * 2019-09-06 2019-11-15 浙江朗华制药有限公司 一种5-异硫氰酰基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶的制备方法
EP4037659A1 (en) 2019-10-03 2022-08-10 Synthon BV Pharmaceutical composition comprising enzalutamide
WO2021240206A1 (en) 2020-05-24 2021-12-02 Lotus International Pte. Ltd. Enzalutamide formulation
US20240000783A1 (en) 2020-08-13 2024-01-04 Pfizer Inc. Combination therapy
WO2022123310A1 (en) 2020-12-11 2022-06-16 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compounds as androgen receptor and phosphodiesterase dual inhibitor
WO2022200982A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Pfizer Inc. Combination of talazoparib and an anti-androgen for the treatment of ddr gene mutated metastatic castration-sensitive prostate cancer
EP4112603A1 (en) 2021-06-29 2023-01-04 Química Sintética, S.A. Processes for the preparation of non-steroidal antiandrogens
KR20230052759A (ko) 2021-10-13 2023-04-20 주식회사 엘지에너지솔루션 배터리 충방전 프로파일 분석 방법 및 배터리 충방전 프로파일 분석 장치
CN114181155A (zh) * 2021-12-21 2022-03-15 上海朝晖药业有限公司 碘-恩杂鲁胺及其制备方法及其应用
CN117164520A (zh) * 2022-01-28 2023-12-05 南京思聚生物医药有限公司 一种局部作用的雄激素受体拮抗剂及其应用
KR20230170859A (ko) 2022-06-11 2023-12-19 이태영 패스트칫솔
WO2024074959A1 (en) 2022-10-02 2024-04-11 Pfizer Inc. Combination of talazoparib and enzalutamide in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer
EP4374853A1 (en) 2022-11-22 2024-05-29 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Solid formulation of enzalutamide
CN115850186B (zh) * 2023-02-07 2024-04-09 长沙泽达医药科技有限公司 一种乙撑硫脲衍生物的晶型及用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5411981A (en) * 1991-01-09 1995-05-02 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
US5434176A (en) * 1992-07-08 1995-07-18 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2329276A1 (fr) 1975-10-29 1977-05-27 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees, procede de preparation, application comme medicament et compositions les renfermant
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
FR2671348B1 (fr) 1991-01-09 1993-03-26 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2693461B1 (fr) * 1992-07-08 1994-09-02 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolidines substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2715402B1 (fr) * 1994-01-05 1996-10-04 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolines éventuellement substituées, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
CA2181358A1 (en) † 1994-01-21 1995-07-27 Nancy M. Gray Methods and compositions for treating androgen-dependent diseases using optically pure r-(-)-casodex
FR2725206B1 (fr) 1994-09-29 1996-12-06 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees par un heterocycle, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5656651A (en) 1995-06-16 1997-08-12 Biophysica Inc. Androgenic directed compositions
FR2741342B1 (fr) 1995-11-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees, procede, intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelle utilisation et compositions pharmaceutiques
US6673799B1 (en) 1998-09-22 2004-01-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Cyanophenyl derivative
US6861432B2 (en) 2001-11-23 2005-03-01 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives that destabilize androgen receptors
CA2500977A1 (en) 2002-10-04 2004-04-15 Laboratoires Fournier S.A. 2-thiohydantoine derivative compounds and use thereof in therapeutics
FR2850652B1 (fr) 2003-01-31 2008-05-30 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
US20050005529A1 (en) 2003-07-10 2005-01-13 David Brault Lighting system for a greenhouse
AU2005232526B2 (en) * 2004-02-24 2011-06-23 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds
WO2006028226A1 (ja) 2004-09-09 2006-03-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 新規イミダゾリジン誘導体およびその用途
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
PT2444085E (pt) * 2005-05-13 2015-06-11 Univ California Compostos de diaril-hidantoínas como antagonistas do recetor androgénio para tratamento de cancro

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5411981A (en) * 1991-01-09 1995-05-02 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
US5434176A (en) * 1992-07-08 1995-07-18 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines

Also Published As

Publication number Publication date
CN101222922A (zh) 2008-07-16
KR20190104244A (ko) 2019-09-06
ES2535179T3 (es) 2015-05-06
CN105037273B (zh) 2019-04-19
MX346924B (es) 2017-04-05
PT2444085E (pt) 2015-06-11
RU2017142159A (ru) 2019-06-05
MX2019015200A (es) 2020-02-05
NO2017019I2 (no) 2017-05-04
SI2444085T1 (sl) 2015-06-30
RS52274B2 (sr) 2018-05-31
RU2448096C2 (ru) 2012-04-20
EP2561871A1 (en) 2013-02-27
CY2013047I1 (el) 2015-11-04
KR20230003445A (ko) 2023-01-05
CY1112798T1 (el) 2015-11-04
DK2444085T3 (en) 2015-04-27
HRP20120323T4 (hr) 2015-10-09
PL1893196T5 (pl) 2015-12-31
JP2021035970A (ja) 2021-03-04
HRP20120323T1 (en) 2012-05-31
CN105037273A (zh) 2015-11-11
MX2007014132A (es) 2008-04-09
AU2006248109B2 (en) 2012-11-15
KR101332924B1 (ko) 2013-11-26
EP3970721A1 (en) 2022-03-23
RU2638833C2 (ru) 2017-12-18
ZA201201793B (en) 2015-12-23
MX2022009759A (es) 2022-09-05
PT1893196E (pt) 2012-04-03
RU2007146462A (ru) 2009-06-20
KR20150086567A (ko) 2015-07-28
KR20120102140A (ko) 2012-09-17
EP1893196A1 (en) 2008-03-05
KR101515335B1 (ko) 2015-04-24
KR101782236B1 (ko) 2017-09-26
HK1112856A1 (en) 2008-09-19
ME01992B (me) 2012-10-30
JP2012236843A (ja) 2012-12-06
EP1893196B2 (en) 2015-07-29
CN110003114B (zh) 2023-01-17
EP3106162A1 (en) 2016-12-21
IL243812A0 (en) 2016-04-21
NZ591119A (en) 2012-08-31
DK1893196T4 (en) 2015-10-19
SI1893196T1 (sl) 2012-06-29
JP2016183200A (ja) 2016-10-20
KR20080014039A (ko) 2008-02-13
KR102324567B1 (ko) 2021-11-09
IL187328A (en) 2016-02-29
NZ710355A (en) 2017-01-27
KR20210136161A (ko) 2021-11-16
KR102481886B1 (ko) 2022-12-28
JP2012211190A (ja) 2012-11-01
ES2378778T3 (es) 2012-04-17
RU2448096C3 (ru) 2017-12-11
IL258880A (en) 2018-06-28
KR101579701B1 (ko) 2015-12-22
CN116003328A (zh) 2023-04-25
KR20130060369A (ko) 2013-06-07
LU92338I2 (fr) 2015-10-27
KR101169832B1 (ko) 2012-07-30
JP2018100292A (ja) 2018-06-28
NO20180225A1 (no) 2008-02-08
BRPI0610359B1 (pt) 2020-09-24
RS52274B (en) 2012-10-31
PL1893196T3 (pl) 2012-06-29
SG10201703816SA (en) 2017-06-29
JP6013535B2 (ja) 2016-10-25
HK1217103A1 (zh) 2016-12-23
KR101332889B1 (ko) 2013-11-26
EP2444085A1 (en) 2012-04-25
NO2017019I1 (no) 2017-05-04
PL2444085T3 (pl) 2015-07-31
DK1893196T3 (da) 2012-04-10
ZA200710870B (en) 2012-06-27
AU2006248109A1 (en) 2006-11-23
HRP20150437T1 (en) 2015-06-05
JP2023075313A (ja) 2023-05-30
KR20140141676A (ko) 2014-12-10
JP2015098497A (ja) 2015-05-28
EP2444085B1 (en) 2015-03-18
ATE541571T1 (de) 2012-02-15
KR102020721B1 (ko) 2019-09-10
JP2008540523A (ja) 2008-11-20
JP2022101657A (ja) 2022-07-06
JP5150780B2 (ja) 2013-02-27
IL187328A0 (en) 2008-04-13
SI1893196T2 (sl) 2015-10-30
EP1893196A4 (en) 2009-03-18
KR20110041580A (ko) 2011-04-21
ES2378778T5 (es) 2015-09-25
CA2608436C (en) 2015-03-24
HK1169321A1 (en) 2013-01-25
NZ564223A (en) 2011-03-31
BRPI0610359B8 (pt) 2021-05-25
CY2013047I2 (el) 2015-11-04
WO2006124118A1 (en) 2006-11-23
CN102584712A (zh) 2012-07-18
KR20170107585A (ko) 2017-09-25
CN101222922B (zh) 2012-04-18
NO339997B1 (no) 2017-02-27
JP2011068653A (ja) 2011-04-07
JP2019218352A (ja) 2019-12-26
CA2608436A1 (en) 2006-11-23
KR20140041831A (ko) 2014-04-04
CN110003114A (zh) 2019-07-12
NO20076401L (no) 2008-02-08
RS53967B1 (en) 2015-08-31
HUS1300076I1 (hu) 2013-12-17
NO20161996A1 (no) 2008-02-08
KR101431407B1 (ko) 2014-08-18
EP1893196B1 (en) 2012-01-18
JP4644737B2 (ja) 2011-03-02
BRPI0610359A2 (pt) 2010-06-15
JP5138753B2 (ja) 2013-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230109968A1 (en) Diarylhydantoin compounds
NO342490B1 (no) Diarylhydantoinforbindelse og anvendelse derav
JP2008540523A5 (no)
AU2017225112B2 (en) Diarylhydantoin compounds
BR122020004719B1 (pt) Método de sintetização de compostos