BRPI0408347B1

BRPI0408347B1 - Derivados de pirimidina, seu uso, e composição e combinação farmacêuticas

Info

Publication number: BRPI0408347B1
Application number: BRPI0408347-4A
Authority: BR
Inventors: Carlos Garcia-Echeverria; Takanori Kanazawa; Eiji Kawahara; Keiichi Masuya; Naoko Matsuura; Takahiro Miyake; Osamu Ohmori; Ichiro Umemura
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2003-03-14
Filing date: 2004-03-12
Publication date: 2019-08-06
Also published as: CN1788001A; PL2275413T3; PT1606265E; NZ542219A; US20110201606A1; PL1606265T3; CA2518932A1; CN101921236B; NO20054726L; ATE497495T1; EP1606265B1; GB0305929D0; CA2518932C; KR101148261B1; NO331977B1; IS2961B; NO20054726D0; CN101921236A; AU2004220338B2; WO2004080980A1

Abstract

"derivados de pirimidina". a presente invenção refere-se a novos derivados de pirimidina de fórmula i a processos para sua produção, a seu uso como produtos farmacêuticos e a composições farmacêuticas que compreendem esses derivados.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE PIRIMIDINA, SEU USO, E COMPOSIÇÃO E COMBINAÇÃO FARMACÊUTICAS.

[001] A presente invenção se refere a novos derivados de pirimidina, a processos para sua produção, a seu uso como produtos farmacêuticos e a composições farmacêuticas que compreendem esses derivados.

[002] Mais particularmente, a presente invenção proporciona em um primeiro aspecto, um composto de Fórmula I

r⁹

R⁸ (I) de

R⁰,

R³,

R¹, R², e

C2-C8alquenila, na qual [003] cada um hidrogênio, C1-C8alquila,

C8cicloalquila, C3-C8cicloalquilC1-C8alquila, hidróxiC1-C8alquila, C1-C8alcóxiC1-C8alquila, independentemente, é

C2-C8alquinila, C3C5-CwarilC1-C8alquila, aminoC1-C8alquila, haloC1-C8alquila, C5-C10arila não-substituída ou substituída, heterociclila de 5 ou 6 membros não-substituída ou substituída que compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, hidróxi, C1-C8alcóxi, hidróxiC1-C8alcóxi, C1-C8alcóxiC1-C8alcóxi, haloCr

C8alcóxi, C5-C10arilC1-C8alcóxi não-substituído ou substituído, heterociclilóxi não-substituído ou substituído, ou heterociclilC1-C8alcóxi não-substituído ou substituído, amino não-substituído ou substituído, C1-C8alquiltio, C1-C8alquilsulfinila, C1-C8alquilsulfonila, C5C10arilsulfonila, halogênio, carbóxi, C1-C8alcoxicarbonila, carbamoíla não-substituída ou substituída, sulfamoíla não-substituída ou substituída, ciano ou nitro;

[004] ou R⁰ e R¹, R¹ e R², e/ou R² e R³, formam, juntamente com

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2/202 os átomos de carbono ao qual se ligam um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6 membros que compreende 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O e S;

[005] R4 é hidrogênio ou C1-C8alquila;

[006] cada um de R⁵ e R⁶, independentemente, é hidrogênio, C1C8alquila, C1-C8alcóxiC1-C8alquila, haloC1-C8alquila, C1-C8alcóxi, halogênio, carbóxi, C1-C8alcoxicarbonila, carbamoíla não-substituída ou substituída, ciano, ou nitro;

[007] cada um de R⁷, R⁸, R⁹, e R¹⁰, independentemente, é C1C8alquila, C2-C8alquenila, C2-C8alquinila, C3-C8cicloalquila, C3C8cicloalquilC1-C8alquila, C5-C10arilC1-C8alquila, hidróxiC1-C8alquila, C1-C8alcóxiC1-C8alquila, aminoC1-C8alquila, haloC1-C8alquila, C5C10arila não-substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída de 5 ou 6 membros que compreende 1, 2 ou 3 heteroátoms selecionados de N, O e S, hidróxi, C1-C8alcóxi, hidróxiC1-C8alcóxi, C1C8alcóxiC1-C8alcóxi, haloC1-C8alcóxi, C5-CwarilC1-C8alcóxi nãosubstituído ou substituído, heterociclilóxi não-substituído ou substituído, ou heterociclilC1-C8alcóxi não-substituído ou substituído, amino nãosubstituído ou substituído, C1-C8alquiltio, C1-C8alquilsulfinila, C1C8alquilsulfonila, C5-C10arilsulfonila, halogênio, carbóxi, C1C8alcoxicarbonila, carbamoíla não-substituída ou substituída, sulfamoíla não-substituída ou substituída, ciano ou nitro; em que R⁷, R⁸ e R⁹, independentemente, um do outro podem também ser hidrogênio;

[008] ou R7 e R8, R8 e R9, e/ou R9 e R10, formam, juntamente com os átomos de carbono ao qual se ligam, a anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6 membros que compreende 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O e S;

[009] A é C ou N, mais preferencialmente C;

[0010] e sais dos mesmos.

[0011] Os termos gerais usados anteriormente e a seguir

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3/202 preferencialmente apresentam dentro do contexto dessa descrição os seguintes significados, a não ser que indicado de outra maneira: [0012] Onde a forma plural é usada para compostos, sais, e similares, isso é tomado significar também um único composto, sal, ou similares.

[0013] Quaisquer átomos de carbono assimétricos poderão estar presentes na configuração (R), (S) ou (R,S), preferencialmente na configuação (R) ou (S). Os compostos poderão estar desse modo presentes como misturas de isômeros ou como isômeros puros, preferencialmente como diastereômeros puros a enantiômeros.

[0014] A invenção se refere também a possíveis tautômeros dos compostos de Fórmula I.

[0015] C1-C8alquila denota um radical alquila que apresenta de 1 até 8, especialmente até 4 átomos de carbono, os radicais em questão sendo lineares ou ramificados com ramificação simples ou múltipla; preferencialmente, C1-C8alquila é butila, tais como n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, propila, tais como n-propila ou isopropila, etila ou metila; especialmente metila, propila ou terc-butila.

[0016] C2-C8alquenila denota um radical alquenila que apresenta de até 8, especialmente até 5 átomos de carbono, sendo os radicais em questão lineares ou ramificados com ramificação simples ou múltipla; preferencialmente, C2-C8alquenila é pentenila, tais como 3-metil-2buten-2-ila, butenila, tais como 1- ou 2-butenila ou 2-buten-2-ila, propenila, tais como 1-propenila ou alila, ou vinila.

[0017] C2-C8alquinila denota um radical alquinila que apresenta de até 8, especialmente até 5 átomos de carbono, os radicais em questão sendo lineares ou ramificados; preferencialmente, C2-C8alquinila é propinila, tais como 1-propinila ou propargila, ou acetilenila.

[0018] C3-C8cicloalquila denota um radical cicloalquila que apresenta de 3 até 8 átomos de carbono, tais como ciclopropila,

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4/202 ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila, preferencialmente ciclopropila, ciclopentila ou cicloexila.

[0019] C1-C8alcóxi é especialmente metóxi, etóxi, isopropilóxi, ou terc-butóxi.

[0020] HídróxiC1-C8alquila é especialmente hidroximetila, 2hidroxietila ou 2-hidróxi-2-propila.

[0021] HidróxiC1-C8alcóxi é especialmente 2-hidroxietóxi ou 3hidroxipropóxi.

[0022] C1-C8alcóxiC1-C8alcóxi é especialmente 2-metoxietóxi.

[0023] C1-C8alcoxiC1-C8alquila é especialmente metoximetila, 2metoxietila ou 2-etoxietila.

[0024] Halogênio é preferencialmente flúor, cloro, bromo, ou iodo, especialmente flúor, cloro, ou bromo.

[0025] HaloC1-C8alquila é preferencialmente cloroC1-C8alquila ou flúorC1-C8alquila, especialmente trifluormetila ou pentafluoretila.

[0026] HaloC1-C8alcóxi é preferencialmente cloroC1-C8alcóxi ou flúorC1-C8alcóxi, especialmente trifluormetóxi.

[0027] C1-C8alcoxicarbonila é especialmente terc-butoxicarbonila, iso-propoxicarbonila, metoxicarbonila ou etoxicarbonila.

[0028] Carbamoíla não-substituída ou substituída é carbamoíla substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidrogênio, C1C8alquila, C2-C8alquenila, C2-C8alquinila, C3-C8cicloalquila, C3C8cicloalquilC1-C8alquila, C5-C10arilC1-C8alquila, hidróxiC1C8alquila, C1-C8alcoxiC1-C8alquila, haloC1-C8alquila, C5-C10arila não-substituída ou substituída, ou aminoC1-C8alquila, ou carbamoíla onde os substituintes e o átomo de nitrogênio do grupo carbamoíla representa uma heterociclila de 5 ou 6 membros adicionalmente compreendendo 0, 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O e S; e é preferencialmente carbamoíla, metilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla, propilcarbamoíla, hidroxietil-metil-carbamoíla, di(hidroxietil)carbamoíla,

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5/202 dimetilaminoetilcarbamoíla, ou pirrolidinocarbonila, piperidinocarbonila, N-metilpiperazinocarbonila ou morfolinocarbonila, especialmente carbamoíla ou dimetilcarbamoíla.

[0029] Sulfamoíla não-substituída ou substituída é sulfamoíla substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidrogênio, C1C8alquila, C2-C8alquenila, C2-C8alquinila, C3-C8cicloalquila, C3C8cicloalquilC1-C8alquila, C5-C10arilC1-C8alquila, hidróxiC1C8alquila, C1-C8alcóxiC1-C8alquila, haloC1-C8alquila, C5-C10arila não-substituída ou substituída, ou aminoC1-C8alquila, ou sulfamoíla onde os substituintes e o átomo de nitrogênio do grupo sulfamoíla representa uma heterociclila de 5 ou 6 membros adicionalmente compreendendo 0, 1 ou 2 heteroátomos selecionados from N, O e S; e é preferencialmente sulfamoíla, metilsulfamoíla, propilsulfamoíla, ciclopropilmetil-sulfamoíla, 2,2,2-trifluoretilsulfamoíla, dimetilaminoetilsulfamoíla, dimetilsulfamoíla, hidroxietil-metilsulfamoíla, di(hidroxietil)sulfamoíla, ou pirrolidinossulfonila, piperidinossulfonila, N-metilpiperazinossulfonila ou morfolinossulfonila, especialmente sulfamoíla ou metilsulfamoíla.

[0030] Amino não-substituído ou substituído é amino substituído por um ou dois substituintes selecionados de hidrogênio, C1-C8alquila, C2C8alquenila, C2-C8alquinila, C3-C8cicloalquila, C3-C8cicloalquilC1C8alquila, C5-C10arilC1-C8alquila, hidroxiC1-C8alquila, C1C8alcóxiC1-C8alquila, haloC1-C8alquila, C5-C10arila não-substituída ou substituída, aminoC1-C8alquila, acila, por exemplo, formila, C1C8alquilcarbonila, C5-C10arilcarbonila, C1-C8alquilsulfonila ou C5C10arilsulfonila, e é preferencialmente amino, metilamino, dimetilamino, propilamino, benzilamino, hidroxietil-metil-amino, di(hidroxietil) amino, dimetilaminoetilamino, acetilamino, acetil-metil-amino, benzoilamino, metilsulfonilamino ou fenilsulfonilamino, especialmente amino ou dimetilamino.

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6/202 [0031] AminoC1-C8alquila é especialmente aminoetila, metilaminoetila, dimetilaminoetila ou dimetilaminopropila.

[0032] C5-C10arila não-substituída ou substituída é, por exemplo, fenila, indenila, indanila, naftila, ou 1,2,3,4-tetraidronaftalenila, opcionalmente substituída por C1-C8alquila, C1-C8alcóxiC1-C8alquila, haloC1-C8alquila, hidróxi, C1-C8alcóxi, metilenodióxi, amino, amino substituído, halogênio, carbóxi, C1-C8alcoxicarbonila, carbamoíla, sulfamoíla, ciano ou nitro; preferencialmente fenila, tolila, trifluormetilfenila, metoxifenila, dimetoxifenila, metilenodioxifenila, clorofenila ou bromofenila, por meio do que os substituintes poderão ser na posição orto, meta ou para, preferencialmente meta ou para.

[0033] C5-C10arilóxi é especialmente fenóxi ou metoxifenóxi, por exemplo, p-metoxifenóxi.

[0034] C5-C10arilC1-C8alquila é especialmente benzila ou 2feniletila.

[0035] C5-C10arilC1-C8alcóxi é especialmente benzilóxi ou 2feniletóxi.

[0036] Heterociclila não-substituída ou substituída de 5 ou 6 membros que compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O e S poderá ser insaturada, parcialmente insaturada ou saturada, e adicionalmente condensada a um grupo benzo ou um grupo heterociclila de 5 ou 6 membros, e poderá ser ligada através de um hetero ou um átomo de carbono, e é, por exemplo, pirrolila, indolila, pirrolidinila, imidazolila, benzimidazolila, pirazolila, triazolila, benzotriazolila, tetrazolila, piridila, quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4tetraidroquinolinila, piperidila, pirimidinila, pirazinila, piperazinila, purinila, tetrazinila, oxazolila, isoxalila, morfolinila, tiazolila, benzotiazolila, oxadiazolila, e benzoxadiazolila. Substituintes considerados são C1-C8alquila, hidroxiC1-C8alquila, C1-C8alcoxiC1C8alquila, C1-C8alcoxiC1-C8alcóxi, haloC1-C8alquila, hidróxi, amino,

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7/202 amino substituído, C1-C8alcóxi, halogênio, carbóxi, C1C8alquilcarbonila, C1-C8alcoxicarbonila, carbamoíla, C1C8alquilcarbamoíla, ciano, oxo, ou heterociclila não-substituída ou substituída de 5 ou 6 membros conforme definido nesse paragráfo. Heterociclila de 5 ou 6 membros preferencialmente compreende 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, e é especialmente indolila, pirrolidinila, pirrolidonila, imidazolila, N-metilimidazolila, benzimidazolila,

S,S-dioxoisotiazolidinila, piperidila, 4-acetilaminopiperidila, 4metilcarbamoilpiperidila, 4-piperidinopiperidila, 4-cianopiperidila, piperazinila, N-metilpiperazinila, N-(2-hidroxietil)piperazinila, morfolinila, 1-aza-2,2-dioxo-2-tiacicloexila, ou sulfolanila.

[0037] Em heterociclilóxi não-substituído ou substituído, heterociclila apresenta o significado conforme definido acima, e é especialmente N-metil-4-piperidilóxi. Em heterociclilC1-C8alcóxi nãosubstituído ou substituído, heterociclila apresenta o significado conforme definido acima, e é especialmente 2-pirrolidinoetóxi, 2morfolinoetóxi, 3-morfolinopropóxi, 1-metil-piperidin-3-ilmetóxi, 3-(Nmetilpiperazino)propóxi ou 2-(1-imidazolil)etóxi.

[0038] Em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6 membros que compreende 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, e formado por dois substituintes adjacentes juntamente com o anel benzeno, o anel poderá ser adicionalmente substituído, por exemplo, por C1-C8alquila, C1-C8alcóxi, haloC1-C8alquila, hidróxi, amino, amino substituído, C1-C8alcóxi, halogênio, carbóxi, C1-C8alcoxicarbonila, carbamoíla, ciano, ou oxo. Os dois substituintes adjacentes que formam esse anel são preferencialmente propileno, butileno, 1-aza-2propilideno, 3-aza-1-propilideno, 1,2-diaza-2-propilideno, 2,3-diaza-1propilideno, 1-oxapropileno, 1-oxapropilideno, metilenodióxi, difluormetilenodióxi, 2-aza-1-oxopropileno, 2-aza-2-metil-1oxopropileno, 1-aza-2-oxopropileno, 2-aza-1,1-dioxo-1-tiapropileno ou

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8/202 os derivados de butileno correspondentes que formam um anel de 6 membros.

[0039] Sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula I.

[0040] Esses sais são formados, por exemplo, como sais de adição de ácido, preferencialmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de compostos de Fórmula I com um átomo de nitrogênio básico, especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos halogênios, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos carboxílicos, fosfônicos, sulfônicos ou sulfâmicos, por exemplo ácido acético, ácido propiônico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azeláico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tais como ácido glutâmico ou ácido aspártico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido cicloexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido metanossulfônico ou etanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido etano-1,2disulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido

1,5-naftaleno-disulfônico, ácido 2-, 3- ou 4-metilbenzenossulfônico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido Ncicloexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos protônicos orgânicos, tal como ácido ascórbico.

[0041] Para fins de isolamento ou purificação é também possível utilizar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo picratos ou percloratos. Para uso terapêutico, apenas sais farmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres são empregados (onde aplicável na

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9/202 forma de preparações farmacêuticas), e esses são, portanto, preferidos. [0042] Em vista da restrita relação entre os novos compostos em forma livre e aqueles na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser usados como intermediários, por exemplo na purificação ou identificação dos novos compostos, qualquer referência aos compostos livres acima e a seguir deve ser entendida como referindo também aos sais correspondentes, como apropriado e expediente.

[0043] Os compostos de Fórmula I apresentam propriedades farmacológicas valiosas, conforme descritas acima e a seguir.

[0044] Na Fórmula I os seguintes significados são preferidos independente e coletivamente ou em qualquer combinação ou subcombinação. Em cada um dos seguintes significados A é C ou N preferencialmente C:

(a) cada um de R0 ou R2, independentemente, é hidrogênio, C1-C8alquila, por exemplo, metila, etila ou isopropila, hidroxiC1C8alquila, por exemplo, hidroxietila ou hidroxibutila, haloC1-C8alquila, por exemplo, trifluorometila, C5-C10arila não-substituída ou substituída, por exemplo, fenila ou metoxifenila, heterociclila não-substituída ou substituída de 5 ou 6 membros que compreende 1 ou 2 heteroátomos selecionaods de N, O e S, por exemplo, morfolino, piperidino, piperazina ou N-metilpiperazino, C1-C8alcóxi, por exemplo, metóxi, etóxi ou isopropóxi, haloC1-C8alcóxi, por exemplo, trifluormetóxi, C5-C10arilóxi, por exemplo, fenóxi, heterociclilóxi não-substituído ou substituído, por exemplo, 1-metil-4-piperidilóxi, heterociclilC1-C8alcóxi não-substituído ou substituído, por exemplo, 2-(1-imidazolil)etóxi, 3-morfolinopropóxi ou 2-morfolinoetóxi, amino não-substituído ou substituído, por exemplo, metilamino, dimetilamino ou acetilamino, C1-C8alquilsulfonila, por exemplo, metilsulfonila, halogênio, por exemplo, flúor ou cloro, carbamoíla não-substituída ou substituída, por exemplo, cicloexilcarbamoíla, piperidinocarbonila, piperazinocarbonila, NPetição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 13/217

10/202 metilpiperazinocarbonila ou morfolinocarbonila, sulfamoíla, por exemplo, sulfamoíla, metilsulfamoíla ou dimetilsulfamoíla; preferencialmente hidrogênio, piperazina, N-metilpiperazino ou 1-metil4-piperidilóxi, em particular hidrogênio;

(b) R1 é hidrogênio, C1-C8alquila, por exemplo, metila, etila ou isopropila, hidróxiC1-C8alquila, por exemplo, hidroxietila ou hidroxibutila, haloC1-C8alquila, por exemplo, trifluormetila, C5-C10arila não-substituída ou substituída, por exemplo, fenila ou metoxifenila, heterociclila não-substituída ou substituída de 5 ou 6 membros que compreende 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, por exemplo, morfolino, piperidino, piperazina ou N-metilpiperazino, C1C8alcóxi, por exemplo, metóxi, etóxi ou isopropóxi, haloC1-C8alcóxi, por exemplo, trifluormetóxi, C5-C10arilóxi, por exemplo fenóxi, heterociclilóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 1-metil-4piperidilóxi, heterociclilC1-C8alcóxi não-substituído ou substituído, por exemplo, 2-(1-imidazolil)etóxi, 3-morfolinopropóxi ou 2-morfolinoetóxi, amino não-substituído ou substituído, por exemplo, metilamino, dimetilamino ou acetilamino, C1-C8alquilsulfonila, por exemplo metilsulfonila, halogênio, por exemplo, flúor ou cloro, carbamoíla nãosubstituída ou substituída, por exemplo cicloexilcarbamoíla, piperidinocarbonila, piperazinocarbonila, N-metilpiperazinocarbonila ou morfolinocarbonila, sulfamoíla não-substituída ou substituída, por exemplo sulfamoíla, metilsulfamoíla ou dimetilsulfamoíla; preferencialmente hidrogânio, piperazina, N-metilpiperazino, morfolino, 1-metil-4-piperidinilóxi, 3-morfolinopropóxi ou 2-morfolinoetóxi, em particular hidrogênio;

(c) R3 é hidrogênio, C1-C8alquila, por exemplo metila ou etila, hidróxiC1-C8alquila, por exemplo hidroxietila ou hidroxibutila, haloC1-C8alquila, por exemplo trifluormetila, heterociclila nãosubstituída ou substituída de 5 ou 6 membros que compreende 1 ou 2

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11/202 heteroátomos selecionados de N, O e S, por exemplo, 2-pirrolidonila ou

S,S-dioxoisotiazolidinila, C1-C8alcóxi, por exemplo metóxi, amino substituído, por exemplo acetilamino, acetil-metil-amino, benzoilamino, metilsulfonilamino ou fenilsulfonilamino, C1-C8alquilsulfonila, por exemplo metilsulfonila, C5-C10arilsulfonila, por exemplo fenilsulfonila, halogênio, por exemplo flúor ou cloro, carbóxi, carbamoíla substituída ou não-substituída, por exemplo carbamoílal, metilcarbamoíla ou dimetilcarbamoíla, sulfamoíla não-substituída ou substituída, por exemplo sulfamoíla, metilsulfamoíla, propilsulfamoíla, isopropilsulfamoíla, isobutilsulfamoíla, ciclopropilmetil-sulfamoíla, 2,2,2trifluoretilsulfamoíla, dimetilsulfamoíla ou morfolinossulfonila; preferencialmente sulfamoíla, metilsulfamoíla ou propilsulfamoíla;

(d) cada par de substituintes adjacentes R0 e R1, ou R1 e R2, ou R2 e R3 são -CH2-NH-CO-, -CH2-CH2-NH-CO-, -CH2-CO-NH-, -CH2-CH2-CO-NH-, -CH2-NH-SO2-, -CH2-CH2-NH-SO2-, -CH2-SO2NH-, -CH2-CH2-SO2-NH-, -CH2-CH2-SO2-, -CH2-CH2-CH2-SO2-, -OCH2-O-, ou -O-CF2-O-, e cada par onde hidrogênio em NH é substituído por C1-C8alquila; preferencialmente o par de substituintes adjacentes R0 e R1, ou R1 e R2 sendo -O-CH2-O-, e o par de substituintes adjacentes R2 e R3 sendo -CH2-NH-CO- ou -CH2-NH-SO2-.

(e) R4 é hidrogênio ou C1-C8alquila, por exemplo metila; preferencialmente hidrogênio;

(f) R5 é hidrogênio; C1-C8alquila, por exemplo, metila ou etila, halogênio, por exemplo cloro ou bromo, haloC1-C8alquila, por exemplo trifluormetila, ciano ou nitro; preferencialmente hidrogênio, metila, etila, cloro, bromo, trifluormetila ou nitro; em particular cloro ou bromo;

(g) R6 é hidrogênio;

(h) cada um de R7 e R9, independentemente, é hidrogênio, C1-C8alquila, por exemplo metila, etila ou isopropila, hidroxiC1Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 15/217

12/202

C8alquila, por exemplo hidroxietila ou hidroxibutila, haloC1-C8alquila, por exemplo trifluormetila, C5-C10arila não-substituída ou substituída, por exemplo fenila ou metoxifenila, heterociclila não-substituída ou substituída de 5 ou 6 membros que compreende 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, por exemplo morfolino, piperidino, piperazina ou N-metilpiperazino, C1-C8alcóxi, por exemplo metóxi, etóxi ou isopropóxi, haloC1-C8alcóxi, por exemplo trifluormetóxi, C5-C10arilóxi, por exemplo fenóxi, heterociclilóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 1-metil-4-piperidilóxi, heterociclilC1-C8alcóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 2-(1-imidazolil)etóxi, 3-morfolinopropóxi ou 2-morfolinoetóxi, amino não-substituído ou substituído, por exemplo metilamino, dimetilamino ou acetilamino, C1-C8alquilsulfonila, por exemplo metilsulfonila, halogênio, por exemplo flúor ou cloro, carbamoíla não-substituída ou substituída, por exemplo cicloexilcarbamoíla, piperidinocarbonila, piperazinocarbonila, Nmetilpiperazinocarbonila ou morfolinocarbonila, sulfamoíla nãosubstituída ou substituída, por exemplo sulfamoíla, metilsulfamoíla ou dimetilsulfamoíla; preferencialmente hidrogênio, metila, isopropila, trifluormetila, fenila, metoxifenila, piperidino, piperazina, Nmetilpiperazino, morfolino, metóxi, etóxi, isopropóxi, fenóxi, 3-morfolinopropóxi, 2-morfolinoetóxi, 2-(1-imidazolil)etóxi, dimetilamino, flúor, morfolinocarbonila, piperidinocarbonila, piperazinocarbonila ou cicloexilcarbamoíla;

(i) R8 é hidrogênio, C1-C8alquila, por exemplo metila, etila ou isopropila, hidroxiC1-C8alquila, por exemplo hidroxietila ou hidroxibutila, haloC1-C8alquila, por exemplo trifluormetila, C5-C10arila, por exemplo fenila ou metoxifenila, heterociclila não-substituída ou substituída de 5 ou 6 membros que compreende 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, por exemplo morfolino, piperidino, piperazina ou N-metilpiperazino, C1-C8alcóxi, por exemplo metóxi, etóxi ou

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13/202 isopropóxi, haloC1-C8alcóxi, por exemplo trifluormetóxi, C5-C10arilóxi, por exemplo fenóxi, heterociclilóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 1-metil-4-piperidilóxi, heterociclilC1-C8alcóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 2-(1-imidazolil)etóxi, 3-morfolinopropóxi ou 2-morfolinoetóxi, amino não-substituído ou substituído, por exemplo metilamino ou dimetilamino, C1-C8alquilsulfonila, por exemplo metilsulfonila, halogênio, por exemplo flúor ou cloro, carbamoíla nãosubstituída ou substituída, por exemplo cicloexilcarbamoíla, piperidinocarbonila, piperazinocarbonila, N-metilpiperazinocarbonila ou morfolinocarbonila, sulfamoíla não-substituída ou substituída, por exemplo sulfamoíla, metilsulfamoíla ou dimetilsulfamoíla, ciano, ou nitro; preferencialmente hidrogênio, metila, piperidino, piperazina, Nmetilpiperazino, morfolino, metóxi, etóxi, trifluormetóxi, fenóxi, 1-metil-4piperidilóxi, 3-morfolinopropóxi, 2-morfolinoetóxi, 3-(N-metilpiperazino)propóxi, metilamino, flúor, cloro, sulfamoíla ou nitro;

(j) R10 é C1-C8alquila, por exemplo metila, etila ou butila, hidroxiC1-C8alquila, por exemplo hidroxietila ou hidroxibutila, haloC1C8alquila, por exemplo trifluormetila, C1-C8alcóxi, por exemplo metóxi ou etóxi, heterociclilC1-C8alcóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 2-(1-imidazolil)etóxi, amino não-substituído ou substituído, por exemplo metilamino ou dimetilamino, halogênio, por exemplo flúor ou cloro; carbóxi, carbamoíla, ou sulfamoíla não-substituída ou substituída, por exemplo sulfamoíla, metilsulfamoíla ou dimetilsulfamoíla; preferencialmente metila, butila, metóxi, etóxi, 2-(1-imidazolil)etóxi, metilamino, dimetilamino ou flúor; e (k) cada par de substituintes adjacentes R7 e R8, ou R8 e R9 ou R9 e R10, são -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, O-CH2-O-, ou -O-CF2-O-; preferencialmente o par de substituintes adjacentes R7 e R8 ou R8 e R9 sendo -O-CH2-O- ou o par de

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14/202 substituintes adjacentes R9 e R10 sendo -NH-CH=CH-, -CH=N-NH-, CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- ou -O-CF2-O-.

[0045] Mais preferidos são os seguintes significados, independente e coletivamente ou em qualquer combinação ou subcombinação:

(a') cada um de R0 ou R2, independentemente, é hidrogênio, C1-C8alquila, por exemplo metila, etila ou isopropila, haloC1-C8alquila, por exemplo trifluormetila, heterociclila não-substituída ou substituída de 5 ou 6 membros que compreende 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, por exemplo morfolino, piperidino, piperazina ou Nmetilpiperazino, C1-C8alcóxi, por exemplo metóxi, etóxi ou isopropóxi, heterociclilóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 1-metil-4piperidilóxi, heterociclilC1-C8alcóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 2-(1-imidazolil)etóxi, 3-morfolinopropóxi ou 2-morfolinoetóxi, amino não-substituído ou substituído, por exemplo metilamino, dimetilamino ou acetilamino, halogênio, por exemplo flúor ou cloro; preferencialmente hidrogênio, piperazina, N-metilpiperazino ou 1-metil4-piperidilóxi, em particular hidrogênio;

(b') R1 é hidrogênio, C1-C8alquila, por exemplo metila, etila ou isopropila, haloC1-C8alquila, por exemplo trifluormetila, heterociclila não-substituída ou substituída de 5 ou 6 membros que compreende 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, por exemplo morfolino, piperidino, piperazina ou N-metilpiperazino, C1-C8alcóxi, por exemplo metóxi, etóxi ou isopropóxi, heterociclilóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 1-metil-4-piperidilóxi, heterociclilC1-C8alcóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 2-(1-imidazolil)etóxi, 3morfolinopropóxi ou 2-morfolinoetóxi, amino não-substituído ou substituído, por exemplo. metilamino, dimetilamino ou acetilamino, halogânio, por exemplo flúor ou cloro; preferencialmente hidrogênio, piperazina, N-metilpiperazino, morfolino, 1-metil-4-piperidinilóxi, 3morfolinopropóxi ou 2-morfolinoetóxi, em particular hidrogênio;

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15/202 (c') R3 é hidrogênio, C1-C8alquila, por exemplo metila ou etila, haloC1-C8alquila, por exemplo trifluormetila, heterociclila nãosubstituída ou substituída de 5 ou 6 membros que compreende 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, por exemplo 2-pirrolidonila ou

S,S-dioxoisotiazolidinila, C1-C8alcóxi, por exemplo metóxi, amino substituído, por exemplo acetilamino, acetil-metil-amino, benzoilamino, metilsulfonilamino ou fenilsulfonilamino, C1-C8alquilsulfonila, por exemplo metilsulfonila, C5-C10arilsulfonila, por exemplo fenilsulfonila, halogênio, por exemplo flúor ou cloro, carbóxi, carbamoíla substituída ou não-substituída, por exemplo carbamoíla, metilcarbamoíla ou dimetilcarbamoíla, sulfamoíla não-substituída ou substituída, por exemplo sulfamoíla, metilsulfamoíla, propilsulfamoíla, isopropilsulfamoíla, isobutilsulfamoila, ciclopropilmetil-sulfamoíla, 2,2,2trifluoretilsulfamoíla, dimetilsulfamoíla ou morfolinossulfonila; preferencialmente sulfamoíla, metilsulfamoíla ou propilsulfamoíla;

(d') cada par de substituintes adjacentes R0 e R1, ou R1 e R2, ou R2 e R3 são -CH2-NH-CO-, -CH2-NH-SO2-, -CH2-CH2-SO2-, O-CH2-O-, ou -O-CF2-O-, e esses pares onde hidrogênio em NH é substituído por C1-C8alquila; preferencialmente o par de substituintes adjacentes R0 e R1, ou R1 e R2 sendo -O-CH2-O-, e o par de substituintes adjacentes R2 e R3 sendo -CH2-NH-CO- ou -CH2-NHSO2-.

(e') R4 é hidrogênio;

(f') R5 é hidrogênio, halogênio, por exemplo cloro ou bromo, haloC1-C8alquila, por exemplo trifluormetila, ou nitro; preferencialmente hidrogênio, cloro, bromo, trifluormetila ou nitro; em particular cloro ou bromo;

(g') R6 é hidrogênio;

(h') cada um de R7 e R9, independentemente, é hidrogênio,

C1-C8alquila, por exemplo metila, etila ou isopropila, haloC1-C8alquila,

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16/202 por exemplo trifluormetila, C5-C10arila não-substituída ou substituída, por exemplo fenila ou metoxifenila, heterociclila não-substituída ou substituída de 5 ou 6 membros que compreende 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, por exemplo morfolino, piperidino, piperazina ou N-metilpiperazino, C1-C8alcóxi, por exemplo metóxi, etóxi ou isopropóxi, heterociclilóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 1metil-4-piperidilóxi, heterociclilC1-C8alcóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 2-(1-imidazolil)etóxi, 3-morfolinopropóxi ou 2morfolinoetóxi, amino não-substituído ou substituído, por exemplo metilamino, dimetilamino ou acetilamino, halogênio, por exemplo flúor ou cloro, carbamoíla não-substituída ou substituída, por exemplo cicloexilcarbamoíla, piperidinocarbonila, piperazinocarbonila, Nmetilpiperazinocarbonila ou morfolinocarbonila, sulfamoíla nãosubstituída ou substituída, por exemplo sulfamoíla, metilsulfamoíla ou dimetilsulfamoíla; preferencialmente hidrogênio, metila, isopropila, trifluormetila, fenila, o-, m- ou p-metoxifenila, piperidino, piperazina, Nmetilpiperazino, morfolino, metóxi, etóxi, isopropóxi, fenóxi, 3morfolinopropóxi, 2-morfolinoetóxi, 2-(1-imidazolil)etóxi, dimetilamino, flúor, morfolinocarbonila, piperidinocarbonila, piperazinocarbonila ou cicloexilcarbamoíla;

(i') R8 é hidrogênio, C1-C8alquila, por exemplo metila, etila ou isopropila, haloC1-C8alquila, por exemplo trifluormetila, C5-C10arila, por exemplo fenila ou metoxifenila, heterociclila não-substituída ou substituída de 5 ou 6 membros que compreende 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, por exemplo morfolino, piperidino, piperazina ou N-metilpiperazino, C1-C8alcóxi, por exemplo metóxi, etóxi ou isopropóxi, haloC1-C8alcóxi, por exemplo trifluormetóxi, C5-C10arilóxi, por exemplo fenóxi, heterociclilóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 1-metil-4-piperidilóxi, heterociclilC1-C8alcóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 2-(1-imidazolil)etóxi, 3-morfolinopropóxi ou

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2-morfolinoetóxi, amino não-substituído ou substituído, por exemplo metilamino ou dimetilamino, halogênio, por exemplo flúor ou cloro, sulfamoíla não-substituída ou substituída, por exemplo sulfamoíla, metilsulfamoíla ou dimetilsulfamoíla, ou nitro; preferencialmente hidrogênio, metila, piperidino, piperazina, N-metilpiperazino, morfolino, metóxi, etóxi, trifluormetóxi, fenóxi, 1-metil-4-piperidilóxi, 3morfolinopropóxi, 2-morfolinoetóxi, 3-(N-metilpiperazino)-propóxi, metilamino, flúor, cloro, sulfamoíla ou nitro;

(j') R10 é C1-C8alquila, por exemplo metila, etila ou butila, haloC1-C8alquila, por exemplo trifluormetila, C1-C8alcóxi, por exemplo metóxi ou etóxi, heterociclilC1-C8alcóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 2-(1-imidazolil)etóxi, amino não-substituído ou substituído, por exemplo metilamino ou dimetilamino, halogênio, por exemplo flúor ou cloro; preferencialmente metila, butila, metóxi, etóxi, 2-(1imidazolil)etóxi, metilamino, dimetilamino ou flúor; e (k') cada par de substituintes adjacentes R7 e R8, ou R8 e R9 ou R9 e R10, são -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=NNH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, ou -O-CF2O-; preferencialmente o par de substituintes adjacentes R7 e R8 ou R8 e R9 sendo -O-CH2-O- ou o par de substituintes adjacentes R9 e R10 sendo -NH-CH=CH-, -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2CH2- ou -O-CF2-O-.

[0046] Mais preferidos como compostos de Fórmula I são aqueles onde os substituintes apresentam o significado dado nos Exemplos. [0047] A presente invenção também proporciona um processo para a produção de um composto de Fórmula I, processo este que compreende reagir um composto de Fórmula II

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R², R³, ^R (II)

R⁴, R⁵, e R⁶ são conforme definido [0048] onde R⁰, R¹, acima, e Y é um grupo de saída, preferencialmente halogênio tais como brometo, [0049] iodo, ou em particular cloreto;

com um composto de Fórmula III

R⁸

R⁹ ^R (III) onde R7, R8, R9 e R10 são conforme definidos acima;

e, se desejado, converter um composto de Fórmula I, onde [0050] [0051] os substituintes apresentam o significado conforme definido acima, em um outro composto de Fórmula I conforme definido;

[0052] e recuperar o composto resultante de Fórmula I em forma livre ou como um sal, e, quando exigido, converter o composto de Fórmula I obtido em forma livre no sal desejado, ou um sal obtido em forma livre.

[0053] A reação pode ser realizada de uma maneira conhecida intrinsecamente, as condições de reação sendo dependentes especialmente da reatividade do grupo de saída Y e da reatividade do grupo amino na anilina de Fórmula III, usualmente na presença de um solvente adequado ou diluente ou de uma mistura dos mesmos e, se necessário, na presença de um ácido ou uma base, com resfriamento ou, preferencialmente, com aquecimento, por exemplo em uma faixa de

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19/202 temperatura de aproximadamente -30°C a aproximadamente +150°C, especial, e aproximadamente de 0°C a +100°C, preferencialmente de temperatura ambiente (aprox. +20 °C) a +80 °C, em um recipiente de reação aberto ou fechado e/ou na atmosfera de um gás inerte, por exemplo nitrogênio.

[0054] Se um ou mais outros grupos funcionais, por exemplo, carbóxi, hidróxi ou amino são, ou precisam ser protegidos por um composto de Fórmula II ou III porque eles não devem tomar parte na reação, estes são grupos como são usualmente utilizados na síntese de compostos de peptídeo, cefalosporinas e penicilinas, bem como derivados de ácido nucléico e açúcares.

[0055] Os grupos de proteção poderão atualmente estar presente em precursores e devem proteger os grupos funcionais envolvidos contra reações secundárias indesejadas, tal como reação de substituição ou solvólise. É uma característica de grupos de proteção que eles se prestam prontamente, isto é, sem reações secundárias indesejadas, para remoção, tipicalmente através de solvólise, redução, fotólise ou também por atividade enzimática, por exemplo sob condições análogas a condições fisiológicas, e que eles não estão presentes nos produtos finais. O especialista sabe, ou pode facilmente estabelecer, que grupos de proteção são adequados com as reações mencionadas acima.

[0056] Sais de um composto de Fórmula I com um grupo formador de sal poderão ser preparados de uma maneira conhecida intrinsecamente. Sais de adição de ácido de compostos de Fórmula I poderão desse modo ser obtidos por tratamento com um ácido ou com um reagente de troca aniônica adequado.

[0057] Sais podem ser usualmente convertidos em compostos em forma livre, por exemplo através de tratamento com agentes básicos adequados, por exemplo com carbonatos de metais alcalinos,

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20/202 hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, ou hidróxidos de metais alcalinos, tipicalmente carbonato de potássio ou hidróxido de sódio. [0058] Misturas estereoisoméricas, por exemplo misturas de diastereômeros, podem ser separadas em seus isômeros correspondentes de uma maneira conhecida intrinsecamente por meio de métodos de separação adequados. Misturas diastereoméricas por exemplo poderão ser separadas em seus diastereômeros individuais por meio de métodos de cristalização fracionada, cromatografia, distribuição de solvente, e procedimentos similares. Essa separação poderá ocorrer sob o nível de um composto de partida ou em um próprio composto de Fórmula I. Enantiômeros poderão ser separados através da formação de sais diastereoméricos, por exemplo através de formação de sal com um ácido quiral puro a enantiômero, ou por meio de cromatografia, por exemplo através de HPLC, usando substratos cromatográficos com ligantes quirais.

[0059] Deve-se enfatizar que reações análogas às conversões mencionadas neste capítulo poderão também ocorrer sob o nível de intermediários apropriados.

[0060] Os compostos de Fórmula I, incluindo seus sais, são também obteníveis na forma de hidratos, ou seus cristais podem incluir, por exemplo, o solvente usado para cristalização (presente como solvatos). [0061] O composto de Fórmula II usado como materiais de partida poderá ser obtido através de reação de um composto de Fórmula IV

R⁶ ^{Y N Y} (IV) com um composto de Fórmula V

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^R\	R⁰
R²'^/		nhr⁴
	R³	(V)

[0062] onde R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são conforme definidos acima, e Y1 e Y2 são grupos de saída idênticos ou diferentes conforme definidos acima para Y. As condições de reação são aquelas mencionadas acima para a reação de um composto de Fórmula II com um composto de Fórmula III.

[0063] Os compostos de Fórmula IV e V são conhecidos ou poderão ser produzidos de acordo com procedimentos conhecidos.

[0064] Os compostos de Fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis exibem propriedades farmacológicas valiosas quando testadas in vitro em ensaios de quinase sem células e em ensaios celulares, e são, portanto, úteis como produtos farmacêuticos. Em particular, os compostos da invenção são inibidores de Quinase de Adesão Focal, e são úteis como produtos farmacêuticos para tratar condições causadas por uma malfunção de cascatas de sinais conectados com Quinase de Adesão Focal, em particular tumores conforme descritos abaixo.

[0065] Quinase de Adesão Focal (FAK - Focal Adhesion Kinase) é uma enzima-chave na cascata externa de sinais mediados por integrina (D. Schlaepfer e outros, Prog Biophys Mol. Biol. 1999, 71, 435-478). Interação entre células e proteínas de matriz extracelular (ECM) é transduzida como sinais intracelulares importantes para crescimento, sobrevivência e migração através dos receptores de superfície celular, integrinas. FAK desempenha um papel essencial nessas cascatas externas de sinais mediados por integrina. O disparo na cascata de transdução de sinal é a autofosforilação de Y397. Y397 fosforilado é um sítio de acoplamento SH2 para a família Src de tirosina quinases. A

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22/202 ligação de c-Src quinase fosforilam outros resíduos de tirosina em FAK. Entre eles, Y925 fosforilado torna-se um sítio de ligação para o sítio SH2 de pequena proteína adaptadora Grb2. Essa ligação direta de Grb2 para FAK é uma das etapas-chave para a ativação de alvos a jusante tal como a cascata de Ras-ERK2/MAP quinase.

[0066] A inibição de sinalização endógena de FAK resulta em motilidade reduzida e em alguns casos induz morte celular. Por outro lado, aumentando sinalização de FAK através de expressão exógena aumenta motilidade celular e transmitindo um sinal de sobrevivência celular de ECM. Além disso, FAK é superexpressa em cânceres invasivos e metastático epiteliais, mesenquimais, tireoidiano e próstata. Conseqüentemente, um inibidor de FAK deve ser provavelmente um fármaco para crescimento antitumor e metástase. Os compostos da invenção são desse modo indicados, por exemplo, para prevenir e/ou tratar um vertebrado e mais particularmente um mamífero, afetado por uma doença neoplásica, em particular tumor de mama, câncer do intestino (colo e reto), câncer do estômago e câncer do ovário e próstata, câncer do pulmão de não-pequenas células, câncer do pulmão de pequenas células, câncer do fígado, melanoma, tumor da bexiga e câncer de cabeça e pescoço.

[0067] A relação entre inibição de FAK e imunossistema é descrita, por exemplo, in G.A. van Seventer e outros, Eur. J. Immunol. 2001, 31, 1417-1427. Portanto, os compostos da invenção são, por exemplo, úteis para prevenir e/ou tratar um vertebrado e mais particularmente um mamífero, afetado por distúrbios do sistema imunológico, doenças ou distúrbios mediados por linfócitos T, linfócitos B, mastócitos e/ou eosinófilos por exemplo, rejeição aguda ou crônica, de órgão ou tecido alo ou xenoenxertos, aterosclerose, oclusão vascular devido a dano vascular tal como angioplastia, restenose, hipertensão, insuficiência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença do SNC tal como

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23/202 doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica, câncer, doença infecciosa tal como AIDS, choque séptico ou síndrome do desconforto respiratório em adulto, lesão por isquemia/reperfusão por exemplo infarto do miocárdio, ataque, isquemia intestinal, insuficiência renal ou choque hemorrágico, ou choque traumático. Os agentes da invenção são também úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças inflamatórias agudas ou crônicas, ou distúrbios ou doenças auto-iumes por exemplo artrite reumatóide, osteoartrite, lúpus eritematoso sistêmico, tireoidite de Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia grave, diabetes (tipo I e II) e os distúrbios associados a diabetes, doenças respiratórias tal como asma ou lesão inflamatória hepática, lesão inflamatória glomerular, manisfetações cutâneas de distúrbios ou doenças mediadas imunologicamente, doenças inflamatórias e hiperproliferativas da pele (tais como psoríase, dermatite atópica, dermatite alérgica de contato, dermatite irritante de contato e dermatite eczematoso, dermatite seborréica adicionais), doenças inflamatórias do olho, por exemplo síndrome de Sjoegren, ceratoconjuntivite ou uveíte, doença inflamatória dos intestinos, doença de Crohn ou colite ulcerativa. [0068] Compostos da invenção são ativos em um sistema de ensaio de FAK conforme descrito nos Exemplos, e mostram uma inibição de CI50 na faixa de 1 nM a 100 nM. Particularmente ativos são os compostos dos Exemplos Nos. 3-12 e Nos. 3-17 descritos abaixo que mostram valores de CI50 na faixa de 1 a 5 nM.

[0069] Alguns dos compostos da invenção exibem também proteína tirosina quinase ZAP-70 (proteína de 70 kD associada à cadeia zeta) que inibe atividade. Interação de proteína tirosina quinase ZAP-70 dos agentes da invenção poderá ser demonstrada por sua capacidade de impedir fosforilação de, por exemplo, LAT-11 (ligante para ativação de célula T) através de proteína tirosina quinase humana ZAP-70 em solução aquosa, conforme descrito nos Exemplos. Os compostos da

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24/202 invenção são, desse modo, também indicados para a prevenção ou tratamento de distúrbios ou doenças onde inibição de ZAP-70 desempenha um papel.

[0070] Compostos da invenção são ativos em um sistema de ensaio ZAP-70 conforme descrito nos Exemplos, e mostram uma inibição de CI50 na faixa de 1 μΜ a 10 μΜ, por exemplo, os compostos dos Exemplos No. 2 e No. 3-2 descritos abaixo.

[0071] Compostos da presente invenção são também bons inibidores do IGF-IR (receptor 1 de fator de crescimento tal como insulina) e são, portanto, úteis no tratamento de doenças mediadas por IGF-1R, por exemplo, essas doenças incluem doenças proliferativas, tais como tumores, tal como por exemplo tumores de mama, renais, próstata, colorretais, tireoidiano, ovariano, pâncreas, neuronais, pulmão, uterinos e gastrintestinais, bem como osteossarcomas e melanomas. A eficácia dos compostos da invenção como inibidores de atividade tirosina quinase de IGF-IR pode ser demonstrada usando uma Captura ELISA celular. Nesse ensaio determina-se a atividade dos compostos da invenção contra autofosforilação induzida por fator I de crescimento tal como insulina (IGF-I) do IGF-IR.

[0072] Os compostos da presente invenção também exibem potente inibição da atividade tirosina quinase de linfoma anaplásico quinase (ALK) e a proteína de fusão de NPM-ALK. Essa proteína tirosina quinase resulta de uma fusão de genes de nucleofosmina (NPM) e o linfoma anaplásico quinase (ALK), tornando a atividade da proteína tirosina quinase de ligante ALK independente. NPM-ALK desempenha um papel-chave na transmissão de sinal em várias células hematopoiéticas e outras células humanas levando a doenças hematológicas e neoplásicas, por exemplo em linfoma anaplásico de grandes células (ALCL) e não-linfomas de Hodgkin (NHL), especificamente em ALK+ NHL ou Alkomas, em tumores

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25/202 miofibroblásticos inflamatórios (IMT) e neuroblastomas. (Duyster J e outros, 2001 Oncogene 20, 5623-5637). Além de NPM-ALK, outras fusões de genes têm sido identificadas em doenças hematológicas e neoplásicas humanas; principalmente TPM3-ALK (uma fusão de tropomiosina não-muscular com ALK).

[0073] A inibição de atividade tirosine quinase ALK pode ser demonstrada usando métodos conhecidos, por examplo usando o domínio quinase recombinante do ALK em analogia ao ensaio de VEGFR quinase descrito in J. Wood e outros, Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000). Ensaios enzimáticos in vitro utilizando proteína tirosina quinase GST-ALK são realizados em placas de 96 cavidades como um ensaio de ligação por filtro em 20 mM Tris-HCl, pH = 7,5, 3 mM de MgCl2, 10 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0,1 pCi/ensaio (= 30 pl) [_Y-33P]-ATP, 2 pM de ATP, 3 pg/mL de poli (Glu, Tir 4:1) Poli-EY (Sigma P-0275), 1% de DMSO, 25 ng de enzima ALK. Ensaios são incubados por 10 minutos sob temperatura ambiente. Reações são terminadas através de adição de 50 pl de 125 mM de EDTA, e a mistura reacional é transferida para uma placa MAIP Multiscreen (Millipore, Bedford, MA, EUA), previamente umedecida com metanol, e reidratada por 5 minutos com H2O. Após lavagem (0,5 % de H3PO4), as placas são contadas em contador de cintilação líquida. Valores de CI50 são calculados por meio de análise de regressão linear da inibição percentual. Comparados com o controle sem inibidor, os compostos de Fórmula I inibem a atividade enzimática por 50% (CI50), por exemplo em uma concentração de 0,001 a 0,5 pM, especialmente de 0,01 a 0,1 pM.

[0074] Os compostos de Fórmula I potentemente inibem o crescimento de NPM-ALK humano superexpressando células murinas BaF3 (DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Alemanha). A expressão de NPMALK é obtida transfectando a linhagem celular BaF3 com um vetor de

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26/202 expressão pCIneo® (Promega Corp., Madison WI, EUA) codificando em relação a NPM-ALK e seleção subseqüente de células G418 resistentes. Células não-transfectadas BaF3 dependem do IL-3 para sobrevivência celular. Em contraste NPM-ALK que expressa células BaF3 (denominada BaF3-NPM-ALK daqui por diante) pode proliferar-se na ausência de IL-3 porque elas obtêm sinal proliferativo através de NPM-ALK quinase. Inibidores putativos da NPM-ALK quinase, portanto, suprimem o sinal de crescimento e resultam em atividade antiproliferativa. A atividade antiproliferativa de inibidores putativos da NPM-ALK quinase pode, contudo, ser superada por adição de IL-3 que proporciona sinais de crescimento através de um mecanismo PM-ALK independente. [Para um sistema celular análogo usando FLT3 quinase ver E Weisberg e outros, Cancer Cell; 1, 433-443 (2002)]. A atividade inibitória dos compostos de Fórmula I é determinada, resumidamente, como segue: células BaF3-NPM-ALK (15.000/cavidade de placa de microtitulação) são transferidas para placas de microtitulação de 96 cavidades. Os compostos de teste [dissolvidos em sulfóxido de dimetila (DMSO)] são adicionados em uma série de concentrações (série de diluições) de tal maneira que a concentração final de DMSO não seja qusupeiro a 1% (v/v). Após a adição, as placas são incubadas por dois dias durante os quais as culturas de controle sem o composto de teste são capazes de sofrer dois ciclos de divisão celular. O crescimento das células BaF3-NPM-ALK é medido por meio de coloração Yopro® [T Idziorek e outros, J. Immunol. Methods; 185: 249-258 (1995)]: 25 pl de tampão lise que consiste em 20 mM de citrato de sódio, pH 4,0, 26,8 mM de cloreto de sódio, 0,4% de NP40, 20 mM de EDTA e 20 mM são adicionados a cada cavidade. Lise celular é completada dentro de 60 minutos sob temperatura ambiente e quantidade total de Yopro ligado a DNA é determinada através de medição usando a leitora Cytofluor II de 96 cavidades (PerSeptive Biosystems) com os seguintes ajustes:

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Excitação (nm) 485/20 e Emissão (nm) 530/25.

[0075] Valores de CI50 são determinados através de um sistema auxiliado por computador usando a Fórmula:

CI50 = [(ABSteste - ABSpartida)/(ABScontrole - ABSpartida)] X 100. (ABS = absorção) [0076] O valor de CI50 nesses experimentos é dado como essa concentração do composto de teste em questão que resulta em uma contagem celular que é 50% menor que aquela obtida usando o controle sem inibidor. Os compostos de Fórmula I exibem atividade inibitória com uma CI50 na faixa de aproximadamente 0,01 a 1 pM.

[0077] A ação antiproliferativa dos compostos de Fórmula I pode também ser determinada na linhagem celular de linfoma humano KARPAS-299 (DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Alemanha) [descrito in WG Dirks e outros, Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002)] usando a mesma metodologia descrita acima para a linhagem celular BaF3-NPM-ALK. Os compostos de Fórmula I exibem atividade inibitória com uma CI50 na faixa de aproximadamente 0,01 a 1 pM.

[0078] A ação dos compostos de Fórmula I em autofosforilação da ALK pode ser determinada na linhagem celular de linfoma humano KARPAS-299 por meio de um immunoblot conforme descrito in WG Dirks e outros, Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002). Nesse teste os compostos de Fórmula I exibem uma CI50 aproximadamente de 0,001 a 1 pM.

[0079] Entre os compostos de Fórmula I, 2-[5-cloro-2-(2-metóxi-4morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamida é um inibidor ALK especialmente potente, em que esse composto inibe o crescimento das células BaF3-NPM-ALK com uma CI50 de 97 nM. Compostos adicionais especificamente preferidos que inibem a atividade de tirosina quinase de linfoma anaplásico quinase (ALK) são

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28/202 os compostos descritos daqui por diante nos exemplos 7A e 7B, bem como 7-2, 7-15, 7-36, 7-39, 7-44 e 7-52, respectivamente, todos os quais estão apresentando uma CI50 na faixa de < 0,5 a 200 nM.

[0080] Para as utilizações acima no tratamento de doenças neoplásicas e distúrbios do sistema imunológico a dosagem requerida variará, naturalmente, dependendo do modo de administração, da condição particular a ser tratada e do efeito desejado. Em geral, resultados satisfatórios são indicados ser obtidos sistemicamente sob dosagens diárias de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal. Uma dosagem diária indicada no mamífero superior, por exemplo seres humanos, situa-se na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 2.000 mg, convenientemente administrada, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes por dia ou em forma retardada.

[0081] Os compostos da invenção poderão ser administrados por qualquer rota convencional, em particular parenteralmente, por exemplo na forma de soluções ou suspensões injetáveis, entericamente, preferencialmente oralmente, por exemplo na forma de comprimidos ou cápsulas, topicamente, por exemplo, na forma de loções, géis, pomadas ou cremes, ou em forma nasal ou em forma de supositório. Composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção em associação a pelo menos um veículo ou diluente farmacêutico aceitável poderão ser fabricadas de maneira convencional misturando-as com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Formas de dosagem unitárias para administração oral contêm, por exemplo, de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg de substância ativa. Administração tópica é, por exemplo, para a pele. Uma forma adicional de administração tópica é para o olho.

[0082] As composições farmacêuticas da presente invenção são preparadas de maneira conhecida intrinsecamente, por exemplo por meio de processos convencionais de mistura, granulação, revestimento,

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29/202 dissolução ou liofilização.

[0083] Preferência é dada ao uso de soluções do ingrediente ativo, e também suspensões ou dispersões, especialmente soluções aquosas isotônicas, dispersões ou suspensões que, por exemplo, no caso de composições liofilizadas que compreendem o ingrediente ativo isolado ou juntamente com um veículo, por exemplo manitol, pode ser produzido antes de uso. As composições farmacêuticas poderão ser esterilizadas e/ou poderão compreender excipientes, por examplo conservantes, estabilizantes, agentes umectantes e/ou emulsificantes, solubilizantes, sais para regular pressão osmótica e/ou tampões e são preparadas de maneira conhecida intrinsecamente, por exemplo por meio de processos convencionais de dissolução e liofilização. A essas soluções ou suspensões poderão compreender agentes que aumentam viscosidade, tipicamente carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose, dextrano, polivinilpirrolidona, ou gelatinas, ou também solubilizantes, por exemplo Tween 80® (monoleato de polioxietileno(20)sorbitano).

[0084] Suspensões em óleo compreendem como o componente óleo os óleos vegetais, sintéticos, ou semi-sintéticos usuais para fins de injeção. Em relação disso, menção especial poderá ser feita de ésteres de ácidos graxos líquidos que contêm como o componente ácido um ácido graxo de cadeia longa que apresenta de 8 a 22, especialmente de 12 a 22, átomos de carbono, por exemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido beênico ou ácidos insaturados correspondentes, por exemplo ácido oléico, ácido eláidico, ácido erúcico, ácido brassídico ou ácido linoléico, se desejado com a adição de antioxidantes, por exemplo vitamina E, β-caroteno ou 3,5-di-tercbutil-4-hidroxitolueno. O componente álcool desses ésteres de ácidos graxos apresenta no máximo 6 átomos de carbono e é um álcool

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30/202 monovalente ou polivalente, por exemplo um álcool di ou trivalente, por exemplo metanol, etanol, propanol, butanol ou pentanol ou os isômeros dos mesmos, mas especialmente glicol e glicerol. Como ésteres de ácidos graxos, portanto, os seguintes são mencionados: oleato de etila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, Labrafil M 2375 (polioxietileno glicerol), Labrafil M 1944 CS (glicerídeos poliglicolisados insaturados preparados por alcoólise de óleo da semente de damasco e que consistem em glicerídeos e éster polietileno glicol), Labrasol (glicerídeos poliglicolisados saturados preparados por alcoólise de TCM e que consistem em glicerídeos e éster polietileno glicol; todos disponíveis de Gattefossé, França), e/ou Miglyol 812 (triglicerídeos de ácidos graxos saturados de comprimento de cadeia C8 a C12 de Hüls AG, Alemanha), mas especialmente óleos vegetais tais como óleo de caroço de algodão, óleo de amêndoa, óleo de oliva, óleo de rícino, óleo de sésamo, óleo de soja e mais especialmente óleo de amendoim.

[0085] A fabricação de preparações injetáveis é usualmente realizada sob condições estéreis, como é o enchimento, por exemplo, em ampolas ou frascos, e a selagem dos recipientes.

[0086] Composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas, por exemplo, combinando o ingrediente ativo com um ou mais veículos sólidos, se desejado granulando uma mistura resultante, e processsando a mistura ou grânulos, se desejado ou necessário, pela inclusão de excipientes adicionais, para formar comprimidos ou núcleos para comprimidos.

[0087] Veículos adequados são especialmente cargas, tais como açúcares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose, e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato de tricálcio ou hidrogenofosfato de cálcio, e também aglutinantes, tais como amidos, por exemplo milho, trigo, arroz ou amido de batata,

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31/202 metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, e/ou polivinilpirrolidona, e/ou, se desejado, desintegradores, tais como os amidos acima mencionados, também carboximetil amido, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico ou um sal do mesmo, tal como alginato de sódio. Excipientes adicionais são especialmente condicionadores de fluxo e lubrificantes, por exemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico ou sais do mesmo, tais como estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietileno glicol, ou derivados dos mesmos. [0088] Núcleos para comprimidos podem ser proporcionados com revestimento opcionalmente entéricos adequados através do uso de, entre outros, soluções concentradas de açúcar que poderão compreender goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de revestimento em solventes orgânicos ou mistura de solventes adequados, ou, para a preparação de revestimentos entéricos, soluções de preparações de celulose adequadas, tal como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Corantes ou pigmentos poderão ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos para comprimidos, por exemplo para fins de identificação ou para indicar doses diferentes de ingrediente ativo.

[0089] Composições farmacêuticas para administração oral também incluem cápsulas duras consistindo em gelatina, e também cápsulas macias seladas consistindo em gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas duras poderão conter o ingrediente ativo na forma de grânulos, por exemplo em mistura com cargas, tais como amido de milho, aglutinantes e/ou deslizantes, tal como talco ou estearato de magnésio, e opcionalmente estabilizantes. Em cápsulas macias, o ingrediente ativo é preferencialmente dissolvido ou suspenso em excipientes líquidos adequados, tais como óleos graxos, óleo de parafina ou polietileno glicóis líquidos ou ésteres de

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32/202 ácido graxo de etileno ou propileno glicol, aos quais estabilizantes e detergentes, por exemplo do tipo éster de ácido graxo polioxietileno sorbitano, poderão ser também adicionados.

[0090] Composições farmacêuticas adequadas para administração retal são, por exemplo, supositórios que consistem em uma combinação do ingrediente ativo e uma base de supositório. Bases de supositório adequadas são, por exemplo, triglicerídeos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos de parafina, polietileno glicóis ou alcanóis superiores.

[0091] Para administração parenteral, soluções aquosas de um ingrediente ativo em forma solúvel em água, por exemplo de um sal solúvel em água, ou suspensões aquosas para injeção que contêm substâncias que aumentam viscosidade, por exemplo carboximetilcelulose sódica, sorbitol e/ou dextrano, e, se desejado, estabilizantes, são especialmente adequados. O ingrediente ativo opcional e juntamente com excipientes pode também ser na forma de um liofilisato e pode ser produzido em uma solução antes de administração parenteral pela adição de solventes adequados.

[0092] Soluções tais como são utilizadas, por exemplo, para administração parenteral pode também ser empregado como soluções para infusão.

[0093] Conservantes preferidos são, por exemplo, antioxidantes, tal como ácido ascórbico, ou microbicidas, tal como ácido sórbico ou ácido benzóico.

[0094] O compostos da invenção poderão ser administrados como o ingrediente ativo único ou juntamente com outros fármaco úteis contra doenças neoplásicas ou úteis em regimes de imunomodulação. Por exemplo, os agentes da invenção poderão ser usados de acordo com a invenção em combinação com composições farmacêuticas eficazes em várias doenças conforme descritas acima, por exemplo com ciclofosfamida, 5-fluorouracila, fludarabina, gencitabina, cisplatina,

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33/202 carboplatina, vincristina, vimblastina, etoposídeo, irinotecano, paclitaxel, docetaxel, rituxano, doxorrubicina, gefitiniba, ou imatiniba; ou também com ciclosporinas, rapamicinas, ascomicinas ou seus análogos imunossupressivos, por exemplo ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, sirolimus ou everolimus, corticosteróides, por exemplo prednisona, ciclofosfamida, azatiopreno, metotrexato, sais de ouro, sulfassalazina, antimalárico, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato, mofetila, 15-desoxipergualina, anticorpos monoclonais imunossupressivo, por exemplo anticorpos monoclonais para receptores de leucócito, por exemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1, VLA-4 ou seus ligantes, ou outros compostos imunomodulatórios, por exemplo CTLA4Ig.

[0095] De acordo com o seguinte, a presente invenção também proporciona:

(1) Um composto da invenção para uso como um produto farmacêutico;

(2) um composto da invenção para uso como um inibidor de FAK, um inibidor de ALK e/ou inibidor de ZAP-70, por exemplo para uso em quaisquer das indicações particulares acima apresentadas;

(3) uma composição farmacêutica, por exemplo, para uso em quaisquer das indicações neste relatório acima apresentadas, a qual compreende um composto da invenção como ingrediente ativo juntamente com um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis;

(4) um método para o tratamento de qualquer indicação particular apresentada acima em um indivíduo com necessidade do mesmo, método este que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma composição farmacêutica que compreende o mesmo;

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34/202 (5) o uso de um composto da invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em que ativação de FAK, ALK e/ou ZAP-70 desempenha um papel ou é implicada;

(6) o método conforme definido acima sob (4) que compreende co-administração, por exemplo concomitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e uma ou mais substâncias fármaco adicionais, essa substância fármaco adicional sendo útil em quaisquer das indicações particulares apresentadas acima;

(7) uma combinação que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e uma ou mais substâncias fármaco adicionais, essa substância fármaco adicional sendo útil em quaisquer indicações particulares apresentadas acima;

(8) uso de um composto da invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença que responde a inibição do linfoma anaplásico quinase;

(9) o uso de acordo com (8), onde a doença a ser tratada é selecionada de linfoma anaplásico de grandes células, linfomas não de Hodgkin, tumores miofibroblásticos inflamatórios e neuroblastomas;

(10) o uso de acordo com (8) ou (9), onde o composto é 2-[5cloro-2-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-Nmetil-benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou quaisquer dos compostos descritos a seguir nos exemplos ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um destes;

(11) um método para o tratamento de uma doença que responde a inibição do linfoma anaplásico quinase, especialmente uma doença selecionada de linfoma anaplásico de grandes células, linfomas não de Hodgkin, tumores miofibroblásticos inflamatórios e neuroblastomas, método este que compreende administrar uma

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35/202 quantidade eficaz de um composto da invenção, especialmente 2-[5cloro-2-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-Nmetil-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto. [0096] Um composto adicionalmente preferido, de acordo com a presente invenção, que é útil como aqui antes descrito é um composto especificamente mencionado nos exemplos.

[0097] Compostos adicionais especificamente preferidos, de acordo com a presente invenção, que são úteis como inibidor de FAK, como inibidor de ALK ou para inibição de ambos e que poderão ser preparados essencialmente de acordo com os métodos descritos acima são os seguintes:

2-[5-cloro-2-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4ilamino]-N-metil-benzamida,

N²-(4-[1,4']Bipiperidinil-1'-il-2-metóxi-fenil)-5-cloro-N⁴-[2(propano-1-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina,

2-{5-Cloro-2-[2-metóxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]pirimidin-4-ilamino}-N-isopropil-benzenossulfonamida,

2-[5-Bromo-2-(2-metóxi-5-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin4-ilamino]-N-metil-benzenossulfonamida

2-{2-[5-(1-Acetil-piperidin-4-ilóxi)-2-metóxi-fenilamino]-5bromo-pirimidin-4-ilamino}-N-metil-benzenossulfonamida,

N-[5-Bromo-2-(2,5-dimetóxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-N-(4morfolin-4-il-fenil)-metanossulfonamida,

5-Bromo-N-4-(4-flúor-fenil)-N*2*-(2-metóxi-4-morfolin-4-ilfenil)-pirimidina-2,4-diamina,

2-[5-Cloro-2-(2-metóxi-4-piperazin-1-il-fenilamino)-pirimidin4-ilamino]-N-metil-benzenossulfonamida,

2-[5-Bromo-2-(5-flúor-2-metóxi-fenilamino)-pirimidin-4ilamino]-N-metil-benzenossulfonamida,

2-[5-Cloro-2-(5-flúor-2-metóxi-fenilamino)-pirimidin-4Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 39/217

36/202 ilamino]-N-isobutil-benzenossulfonamida, e

2-{5-Cloro-2-[2-metóxi-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-N-metil-benzenossulfonamida. [0098] A invenção também proporciona um composto de Fórmula 2-{5-Cloro-2-[4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4ilamino}-N-isopropil-benzenossulfonamida [0099] Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção sem limitá-la em seu escopo.

Exemplos

Abreviações

AcOH = ácido acético, ALK = linfoma anaplásico quinase, ATP = adenosina 5'-trifosfato, salmoura = solução saturada de cloreto de sódio, BSA = albumina sérica bovina, DIAD = azodicarboxilato de diisopropila, DIPCDI = N,N'-diisopropilcarbodiimida, DMAP = 4dimethilaminopiridina, DMF = N,N-dimetilformamida, DTT = 1,4-ditioD,L-treitol, EDTA = ácido tetracético etileno diamina, Et = etila, EtOAc = acetato de etila, EtOH = etanol, Eu-PT66 = LANCE® európio-W1024anticorpo rotulado antifosfotirosina (Perkin Elmer), FAK = Quinase de Adesão Focal, FRET = transferência de energia de ressonância por fluorescência, HEPES = ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2etanossulfônico, HOAt = 1-hidróxi-7-azabenzotriazol, Me = metila, RTPCR = reação em cadeia de polimerase de transcrição reversa, SA(SL)APC = Streptavidina conjugada a SuperLight® aloficocianina (Perkin Elmer), subst. = substituído, TBTU = tetrafluorborato de O-(benzotriazol1-il)-N,N,N',N'-tetrametilamônio, THF = tetraidrofurano.

Exemplo 1: 2-[2-(2,5-Dimetóxi-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]N-metil-benzenossulfonamida

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O ι +

O HN N ^SCl

O ¹ +

_O HN N NH

[00100] A uma solução de 2-(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-ilamino)-Nmetil-benzenossulfonamida (100 mg, 0,29 mmol) em EtOH (3 mL), 2,5dimetoxianilina (49 mg, 0,32 mmol) é adicionada sob temperatura ambiente. A mistura é aquecida em 78°C por 5 h. O solvente é evaporado, e a mistura é purificada através de HPLC de fase inversa para fornecer o produto do título em:

[00101] Rf = 0,47 (n-hexano:acetato de etila = 1:1). RMN de ¹H (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 2,36 (d, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 6,72 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,4-7,6 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,0-8,2 (m, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,41 (br.s, 1H), 11,0 (s, 1H). Preparação de 2-(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-ilamino)-N-metilbenzenossulfonamida:

[00102] 2,4-Dicloro-5-nitro-pirimidina (1,94 g, 10 mmoles) e 2amino-N-metil-benzenossulfonamida (1,86 g, 10 mmoles) são dissolvidos em CHCh (30 mL). A mistura reacional é aquecida sob 61°C por 2 h. O solvente é evaporado e o resíduo é lavado com éter para fornecer o produto do título.

[00103] Rf = 0,5 (n-hexano:acetato de etila = 1:1). RMN de ¹H (400 MHz, CDCls), δ (ppm): 2,67 (d, 3H), 4,6-4,7 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,7 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 9,21 (s, 1H), 11,2 (s, 1H).

Exemplo 2: 2-[5-Bromo-2-(2,4-dimetóxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]N-metil-benzenossulfonamida

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[00104] A uma solução de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-Nmetil-benzenossulfonamida 300 mg, 0,79 mmol), 2,4-dimetoxianilina (181,5 mg, 1,18 mmol) em etanol (3 mL), ácido clorídrico 1 N (0,03 mL) é adicionado e agitado sob condição de refluxo por 5 horas. A mistura reacional é esfriada a temperatura ambiente derramada em água e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica é sucessivamente lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, e evaporada a vácuo. O resíduo é purificado com cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 5:1 a 1:1) para fornecer o composto do título.

[00105] RMN de ¹H (CDCls), δ (ppm): 8,95 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,58 (ddd, 1H), 7,22-7,32 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,56-4,48 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,64 (d, 3H). Rf (n-hexano:acetato de etila = 1:1): 0,31.

Preparação de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metilbenzenossulfonamida [00106] Uma solução de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (684 mg, 3,0 mmoles) e 2-amino-N-metil-benzenossulfonamida (559 mg, 3,0 mmoles) em N,N-dimetilformamida (10 mL) contendo carbonato de potássio (830 mg, 6,0 mmoles) é agitada sob temperatura ambiente por 23 horas. Cloreto de amônio aquoso saturado é adicionado e a mistura é derramada em água e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e evaporada a vácuo. O resíduo é purificado com cromatografia em coluna de sílica-gel (gradiente n-hexano - acetato de etila) para

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39/202 fornecer o composto do título como um sólido ligeiramente amarelo. [00107] RMN de ¹H (CDCls), δ (ppm): 2,67 (d, 3H), 4,79 (q, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,29 (ddd, 1H), 7,66 (ddd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,52 (s, 1H). Rf (n-hexano:acetato de etila = 10:3): 0,33. Exemplo 3:

[00108] As seguintes 2-[5-bromo-2-(fenilamino subst.)-pirimidin-4ilamino]-N-metil-benzenossulfonamidas são preparadas a partir de 2-(5bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzenossulfonamida e a anilina correspondente seguindo o procedimento de Exemplo 2:

NH

Rx

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN de ¹H (400MHz), δ (ppm)
3-1	αχ	0,48 (n-hexano: AcOEt=1:1)	CDCb: 2,64(d, 3H), 4,48-4,40(m, 1H), 6,78(d,1H), 6,87(bs, 1H), 6,99(dd, 1H), 6,82(s, 1H), 7,54(ddd, 1H), 7,79(d, 1H), 7,97(dd, 1H), 8,28(s, 1H), 8,32(dd, 1H), 9,07(s, 1H)
3-2	ψ- Me	0,58 (n-hexano: AcOEt=1:1)	CDCb: 2,25(s, 3H), 2,33(s, 3H), 2,63(d, 3H), 4,53-4,45(m, 1H), 6,61(bs, 1H), 6,99(dd, 1H), 7,04(s, 1H), 7,18(ddd, 1H), 7,43(ddd, 1H), 7,56(d, 1H), 7,92(dd, 1H), 8,19(s, 1H), 8,41(dd, 1H), 9,08(s, 1H)
3-3	Me íl MeO^	0,36 (n-hexano: AcOEt=1:1)	CDCb: 2,23(s, 3H), 2,62(d, 3H), 3,69(s, 3H), 4,53-4,44(m, 1H), 6,62(dd, 1H), 6,69(bs, 1H), 7,10(d, 1H), 7,19(dd, 1H), 7,48(d, 1H), 7,51(dd, 1H), 7,93(dd, 1H), 8,22(s, 1H), 8,44(dd, 1H), 9,09(s1, 1H)

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40/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN de ¹H (400MHz), δ (ppm)
3-4	Me	0,41 (n-hexano: AcOEt=1:1)	CDCb: 2,32(s, 3H), 2,63(d, 3H), 4,454,44(m, 1H), 6,85(d, 1H), 6,91(d, 1H), 7,00(bs, 1H), 7,28-7,24(m, 1H), 7,57(dd, 1H), 7,99(dd, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,39(d, 1H), 9,00(bs, 1H)
3-5	.1 OMe V Me	0,39 (n-hexano: AcOEt=1:1)	CDCb: 2,33(s, 3H), 2,63(d, 3H), 3,87(s, 3H), 4,46-4,44(m, 1H), 6,66(d, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,48(bs, 1H), 7,637,59(m, 1H), 7,97(dd, 1H), 8,05(d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,44(d, 1H), 8,92(bs, 1H)
3-6			,OMe	0,27 (n-hexano: AcOEt=3:1)	CDCb: 2,63(d, 3H), 3,90(s, 3H), 4,454,40(m, 1H), 6,90-6,86(m, 2H), 7,006,96(m, 1H), 7,23-7,17 (m, 3H), 7,45(dd, 1H), 7,50-7,60(m, 2H), 7,97(dd, 1H), 8,22(d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,43(d, 1H), 8,94(bs, 1H)
3-7			Me A	0,34 (n-hexano: AcOEt=3:1)	CDCb: 2,30(s, 3H), 2,63(d, 3H), 4,444,43(m, 1H), 6,68 (bs, 1H), 7,006,68(m, 1H), 7,23-7,17(m, 2H), 7,467,43(m, 1H), 7,76(d, 1H), 7,93(dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,40(d, 1H), 9,01(bs, 1H)
3-8			H	0,12 (n-hexano: AcOEt=3:1)	CDCb: 2,62(d, 3H), 2,81(s, 3H), 4,073,98(m, 1H), 4,52-4,45(m, 1H), 6,37(bs, 1H), 6,77-6,73 (m, 2H), 7,12(dd, 1H), 7,24-7,20(m, 1H), 7,307,27(m, 1H), 7,35(dd, 1H), 7,88(dd, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,41(d, 1H), 9,19(bs, 1H)
3-9	Jj^^^OMe	0,28 (n-hexano: AcOEt=3:1)	CDCb: 2,62(d, 3H), 3,94(s, 3H), 4,494,43(m, 1H), 6,99-6,90 (m, 3H), 7,187,23(m, 1H), 7,31-7,24(m, 3H), 7,63(bs, 1H), 7,93-7,86(m, 1H), 8,288,23(m, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,45(bs, 1H), 8,89(bs, 1H)

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41/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN de ¹H (400MHz), δ (ppm)
3-10		0,23 (n-hexano: AcOEt=3:1)	CDCb: 0,91(t, 3H), 1,37 (dd, 2H), 1,64-1,55 (m, 2H), 2,64-2,60 (m, 2H), 4,45-4,40 (m, 1H), 6,69 (bs, 1H), 7,23-7,10(m, 1H), 7,46-7,38 (m, 1H), 7,73 (d 1H), 7,92 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,38-8,46 (m, 1H), 9,09 (bs, 1H)
3-11			H	0,12 (n-hexano: AcOEt=3:1)	CDCb: 2,63 (d, 3H), 4,15-4,10 (m, 1H), 6,58 (bs, 1H), 7,31-7,10(m, 4H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,71(d 1H), 7,95 (d, 1H), 8,30-8,23 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,03 (bs, 1H)
3-12	òo	0,4 (n-hexano: AcOEt=3:1)	CDCb: 2,09 (dd, 2H), 2,63 (d, 3H), 2,85(t, 2H), 2,96 (t, 2H), 4,46-4,43 (m, 2H), 6,73 (bs, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,25-7,20(m, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,74 (d 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,02 (bs, 1H)
3-13		1 H	0,33 (AcOEt)	CDCb: 2,63 (d, 3H), 4,63-4,64 (m, 1H), 7,11(d, 2H), 7,18(dd, 1H), 7,427,34(m, 1H), 7,58-7,55(m, 1H), 7,96(d, 1H), 8,07(s, 1H), 8,19-8,10(m, 1H), 8,24(s, 1H), 9,15(s, 1H), 11,611,4(m, 1H)
3-14		1^	,OMe ^OMe	0,28 (n-hexano: AcOEt=3:1)	CDCb: 2,63(d, 3H), 3,88(s, 3H), 3,89(s, 3H), 4,47-4,41(m, 1H), 6,60(d,1H), 6,92 (dd,1H), 7,64 (dd, 1H),7,66-7,61(m,1H), 7,89(d, 1H), 7,98(dd, 1H), 8,26(s, 1H), 8,43(d, 1H), 8,95(s, 1H)
3-15	Meô^	0,30 (n-hexano: AcOEt=3:1)	CDCb: 2,63(d, 3H), 3,66(s, 3H), 3,85(s, 3H), 4,45-4,44(m, 1H), 6,48(dd,1H), 6,79(d,1H), 7,64(dd, 1H), 7,97(dd, 2H), 8,26(s, 1H), 8,44(d, 1H), 8,96(s, 1H)
3-16	íl ^Me Me^ ^^Me	0,22 (n-hexano: AcOEt=3:1)	CDCb: 2,17(s, 3H), 2,22(s, 3H), 2,64(s, 3H), 2,63(d, 3H), 4,46-4,44(m, 1H), 6,57(bs, 1H), 7,00(s,1H), 7,17(dd,1H), 7,44-7,40(m,1H), 7,44(s, 1H), 7,93(dd, 1H), 8,19(s, 1H), 8,43(d,

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42/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN de ¹H (400MHz), δ (ppm)
			1H), 9,06(s, 1H)
3-17	^Me MeO^ OMe	0,46 (AcOEt)	CDCb: 2,22(s,3H), 2,63(d, 3H), 3,68(s, 3H), 3,89(s, 3H), 4,52-4,47(m, 1H), 6,51(s,1H), 6,74(s,1H), 7,12(s,1H), 7,16-7,12(m,1H), 7,40(dd, 1H), 7,91(dd, 1H), 8,19(s, 1H), 8,42(d, 1H), 9,12(s, 1H)
3-18	.Àx/Me	0,35 (n-hexano: AcOEt=3:1)	CDCb: 1,16(d, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,62(d, 3H), 2,77(t, 1H), 4,49-4,48(m, 1H), 7,00(s,1H), 7,15(d,1H), 7,417,37(m,1H), 7,49(d,2H), 7,54(dd, 1H), 7,92(dd, 1H), 8,21(s, 1H), 8,32(d, 1H), 9,02(s, 1H)
3-19	T 0	0,23 (n-hexano: AcOEt=1:1)	CDCb: 2,63(d, 3H), 3,13-3,10 (m, 4H), 3,87(s, 3H), 3,89-3,86(m, 4H), 4,97-4,93(m, 1H), 6,41(dd,1H), 6,52(d,1H), 7,24-7,22(m,1H), 7,32(s,1H), 7,57(dd,1H), 7,96(dd, 1H), 8,01(d, 1H), 8,14(s, 1H), 8,44(d, 1H), 8,98 (s, 1H)
3-20	ί!Ί ^Me ^O\J	0,36 (n-hexano: AcOEt=1:1)	CDCb: 2,22(s, 3H), 2,64(d, 3H), 3,003,2,97 (m, 4H), 3,76-3,74(m, 4H), 4,54-4,50(m, 1H), 6,64(d,1H), 6,66(dd, 1H), 7,11(d,1H), 7,18(dd,1H), 7,37(d, 1H), 7,46(dd, 1H), 7,93(dd, 1H), 8,22(s, 1H), 8,42(d, 1H), 9,09 (s, 1H)
3-22	Jx.^^ Me 0	0,27 (AcOEt)	CDCl3: 2,33(s, 3H), 2,65(d, 3H), 3,603,45(m, 8H), 4,53-4,49(m, 1H), 6,74(s, 1H), 7,11(d, 1H), 7,22-7,18(m, 1H), 7,58-7,54(m 1H), 7,94(dd, 1H), 8,00(d, 1H), 8,22(s, 1H), 8,37(d, 1H), 9,13(s, 1H)

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43/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN de ¹H (400MHz), δ (ppm)
3-23	cr	0,38 (AcOEt)	CDCb: 1,24-1,08(m, 2H), 1,46- 1,32(m, 2H),1,76-1,67(m, 2H), 1,981,90(m, 2H), 2,33(s, 3H), 2,64(d, 3H), 3,95-3,90(m, 1H), 4,49-4,47(m, 1H), 5,89-5,80(m, 1H), 6,66(s, 1H), 7,15(dd, 1H), 7,48-7,31(m, 2H), 7,91(dd, 1H), 8,12(s, 1H), 8,23(s, 1H), 8,41(d, 1H), 9,18(s, 1H)
3-24	ô N H	0,11 (AcOEt)	CDCb: 2,35(s, 3H), 2,71(s, 3H), 3,072,73(m, 2H), 3,86-3,31(m, 6H), 6,85(s, 1H), 7,10(d, 1H), 7,24-7,19(m, 1H), 7,52-7,48(m, 1H), 7,66-7,59(m, 2H), 7,93(d, 1H), 8,06(s, 1H), 8,27- 8,21(m, 1H), 8,23(s, 1H), 9,11(s, 1H)
3-25		0,5 (n-hexano: AcOEt=1:1)	CDCb: 2,52(d, 3H), 2,62(s, 3H), 4,364,32(m, 1H), 6,74(s, 1H), 6,87(d, 2H), 7,00-6,91(m, 2H), 7,00-6,97(m, 2H), 7,38(dd, 2H), 7,86(dd, 1H), 7,98(s, 1H), 8,23(s, 1H), 8,28(d, 1H), 9,04(s, 1H)
3-26	ίίΊ ^Μθ 0	0,45 (n-hexano: AcOEt=1:1)	CDCb: 1,62-1,34(m, 6H), 2,13(s, 3H), 2,56(d, 3H), 3,01-2,87(m, 4H), 4,544,38(m, 1H), 6,59(s, 1H), 6,696,59(m, 1H), 7,02(d, 1H), 7,107,07(m, 1H), 7,37(dd, 1H), 7,84(dd, 1H), 8,15(s, 1H), 8,34(d, 1H), 9,01(s, 1H)
3-27	^^ΟΜθ	0,45 (n-hexano: AcOEt=1:1)	CDCb: 2,32(s, 3H), 2,58(d, 3H), 3,75(s, 3H), 4,37-4,44(m, 1H), 6,776,73(m, 1H), 6,89-6,82(m 1H), 6,976,91(m, 2H), 6,96(d, 1H), 7,20(dd, 1H), 7,25-7,24(m, 1H), 7,33-7,29(m, 1H)
3-28	OMe	0,35 (n-hexano: AcOEt=1:1)	CDCb: 2,34(s, 3H), 2,64(d, 3H), 3,81(s, 3H), 4,57-4,50(m, 1H), 6,76(bs, 1H), 6,91-6,84(m, 41H), 7,04(d, 1H), 7,83(dd, 1H), 8,06(d, 1H), 8,19(dd, 1H), 8,23(s, 1H), 9,00(s, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 47/217

44/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN de ¹H (400MHz), δ (ppm)
3-29	ίίΊ θ'*	0,45 (n-hexano: AcOEt=1:1)	CDCb: 1,50(t, 3H), 2,62 (d, 3H), 4,17(dd, 2H), 4,51-4,44(m, 1H), 6,956,89 (m, 2H), 6,94(d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,31-7,23(m, 5H), 7,67(s, 1H), 7,11(dd, 1H), 7,23(d, 2H), 7,65(s, 1H), 7,88(dd, 1H), 8,28-8,23(m, 1H), 8,28(s, 1H), 8,43(s, 1H), 8,89(s, 1H)
3-30	OMe^	0,45 (n-hexano: AcOEt=1:1)	CDCb: 1,49(t, 3H), 2,63(d, 3H), 3,85(s, 3H), 4,16(dd, 2H), 4,554,48(m, 1H), 6,81(dd, 1H), 6,956,91(m, 3H), 7,11(dd, 1H), 7,23(d, 2H), 7,65(s, 1H), 7,90-7,88(m, 1H), 8,28-8,26(m, 1H), 8,27(s, 1H), 8,39(s, 1H), 8,90(s, 1H)
3-31		0,29 (n-hexano: AcOEt=1:1)	RMN de ¹H: (CDCb) 1,83-1,72 (4H, m), 2,63 (3H, d), 2,66-2,62 (2H, m), 2,80 (2H, t), 4,41-4,44 (1H, m), 6,64 (1H, br,s), 6,92 (1H, d), 7,09 (1H, dd), 7,18 (1H, dd), 7,45 (1H, dd), 7,59 (1H, dd), 7,92 (1H, d), 8,20 (1H, s), 8,42 (1H, d), 9,08 (1H, br,s),
3-32	\ O o	0,3 (n-hexano: AcOEt=1:1)	DMSO-de: 2,43(s, 3H), 2,80-2,82(m, 4H), 3,61-3,64 (m, 4H), 3,75(s,3H), 6,62(dd, 1H), 6,93(d, 1H), 7,46(d, 1H), 7,54(dd, 1H), 7,77(dd, 2H), 8,14(bs, 1H), 8,32(s, 1H), 8,388,30(m, 1H), 9,14(bs, 1H)
3-33	Φ⁰' Xi„	0,61 (MeOH: CH2Cl2=1:1 )	DMSO-de: 1,59-1,68(m, 2H), 1,881,98(m, 2H), 2,13-2,25(m,2H), 2,19(s, 3H), 2,43(s, 3H), 2,60-2,70(m, 2H), 3,75(s, 3H), 4,32-4,40(m, 1H), 6,51(dd, 1H), 6,64(d, 1H), 7,20(dd, 1H), 7,39(d, 1H), 7,75(dd, 1H), 7,707,78(s, 1H), 8,22(s, 1H), 8,26(s, 1H), 8,38-8,41(m, 1H), 9,22(s, 1H)
3-34	\ o o \ CJ <	0,17 (AcOEt)	CDCb: 2,11(s, 3H), 2,68(d, 3H), 2,762,83(m, 2H), 2,89-2,97(m, 2H), 3,473,55(m, 2H), 3,58-3,66(m, 2H), 3,86(s, 3H), 4,70-4,78(m, 1H), 6,53(dd, 1H), 6,81(d, 1H), 7,23(dd,

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 48/217

45/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN de ¹H (400MHz), δ (ppm)
			1H), 7,54-7,62(m, 2H), 7,97(dd, 1H), 8,02-8,03(m, 1H), 8,29(s, 1H), 8,40(d, 1H), 8,99(bs, 1H)
3-35	s 0	0,22 (apenas AcOEt)	DMSO-de: 2,40-2,48(m, 7H), 2,63(t, 2H), 3,50-3,58(m, 4H), 3,77(s, 3H), 3,91(t, 2H), 6,60(dd, 1H), 6,93(d, 1H), 7,28(dd, 1H), 7,56(d, 1H), 7,60(dd, 1H), 7,75-7,80(m, 1H), 7,80(dd, 1H), 8,10(s, 1H), 8,35(s, 1H), 8,40(d, 1H), 9,21(s, 1H)
3-36	LL	0,4 (n-hexano: AcOEt=1:1)	DMSO-de: 2,43(s, 3H), 7,03-7,08(m, 1H), 7,21-7,23(m, 1H), 7,25-7,36(m, 1H), 7,47-7,57(m, 2H), 7,74-7,77(m, 2H), 8,28(s, 1H), 8,35(d, 1H), 9,09(s, 1H), 9,24(s, 1H)
3-37	F	0,4 (n-hexano: AcOEt=1:1)	CDCb: 2,64(d, 3H), 4,53-4,54(m, 1H), 6,88-6,93(m, 1H), 7,14-7,28(m, 3H), 7,54-7,58(m, 1H), 7,95-7,98(m, 1H), 8,16-8,21(m, 1H), 8,24(s, 1H), 8,338,36(m, 1H), 9,05(s, 1H)
3-38	O LL·	0,42 (n-hexano: AcOEt=1:1)	CDCb: 2,64(d, 3H), 4,46-4,47(m, 1H), 6,63-6,68(m, 1H), 7,30-7,32(m, 2H), 7,55(s, 1H), 7,64-7,68(m, 1H), 7,977,99(m, 1H), 8,20-8,39(m, 3H), 9,03(s, 1H)
3-39	/ o	562, 564 [M+1]+	CDCl3: 2,37(s, 3H), 2,58-2,64(m, 7H), 3,15-3,18(m,4H), 3,87(s, 3H), 4,604,65(m,1H), 6,43(dd,1H), 6,44- 6,54(m, 1H), 7,22(d, 1H), 7,30(s, 1H), 7,57(dd, 1H), 7,94-7,99(m, 2H), 8,18(s, 1H), 8,45(d, 1H), 8,95(s, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 49/217

46/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN de ¹H (400MHz), δ (ppm)
3-40	/ O	572, 574 [M+1]+	DMSO-d6: 1,79-1,88(m,2H), 1,982,02(m, 2H), 2,43(s, 3H), 3,023,08(m, 3H), 3,28-3,39(m, 2H), 3,76(s, 3H), 6,47(dd, 1H), 6,65(d, 1H), 7,22(dd, 1H), 7,39(d, 1H), 7,457,50(m, 1H), 7,74-7,77(m, 2H), 8,18(s, 1H), 8,22(s, 1H), 8,41-8,44(m, 1H), 9,21 (bs, 1H)
3-41	/ o	565, 567 [M+1]+	DMSO-d6: 2,44(d, 3H), 2,69-2,71(m, 4H), 3,49-3,52(m, 4H), 3,76(s, 3H), 6,45(dd, 1H), 6,62(d, 1H), 7,23(ddd, 1H), 7,38(d, 1H), 7,46-7,50(m, 1H), 7,72-7,77(m, 2H), 8,19(s, 1H), 8,22(s, 1H), 8,42-8,45(m, 1H), 9,22(s, 1H)
3-42	/ / o \	595, 597 [M+1]+	DMSO-d6: 2,44(s, 3H), 3,31(s, 6H), 3,48-3,53(m, 8H), 3,72(s, 3H), 6,24(dd, 1H), 6,37(d, 1H), 7,187,21(m, 2H), 7,40-7,55(m, 1H), 7,727,76(m, 2H), 8,17-8,19(m, 2H), 8,408,50(m, 1H), 9,23(s, 1H)
3-43	JY^O\ 9 h₂n o	590, 592 [M+1]+	DMSO-d6: 1,64-1,71(m, 2H), 1,751,82(m, 2H), 2,21-2,28(m,1H), 2,43(d, 3H), 2,62-2,67(m,2H), 3,68-3,74(m, 2H), 3,76(s, 3H), 6,45(dd,1H), 6,63(d, 1H), 6,75-6,81(m, 1H), 7,20(ddd, 1H), 7,25-7,30(m, 1H), 7,35(d, 1H), 7,457,52(m, 1H), 7,70-7,77(m, 2H), 8,18(s, 1H), 8,21(s, 1H), 8,40-8,47(m, 1H), 9,22(s, 1H)
3-44	/ to — o /	597, 599 [M+1]+	DMSO-d6: 2,44(s, 3H), 3,12-3,17(m, 4H), 3,68-3,85(m, 4H), 3,79(s, 3H), 6,55(dd, 1H), 6,71(d, 1H), 7,197,25(m, 1H), 7,43(d, 1H), 7,467,53(m, 1H), 7,73-7,78(m, 2H), 8,198,22(m, 1H), 8,22(s, 1H), 8,388,45(m, 1H), 9,20(bs, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 50/217

47/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN de ¹H (400MHz), δ (ppm)
3-45	/—^z °	600, 602 [M+1]+	DMSO-d6: 1,85-1,95(m, 2H), 2,19(t, 2H), 2,25-2,35(m, 4H), 2,43(s, 3H), 3,52-3,64(m, 4H), 4,19(t, 2H), 6,65(d, 1H), 7,05(dd, 1H), 7,20(d, 1H), 7,23(ddd, 1H), 7,27(d, 1H), 7,407,46(m, 1H), 7,42(d, 1H), 7,707,75(m, 1H), 7,76(dd, 1H), 8,32(s, 1H), 8,45(d, 1H), 9,22(s, 1H), 9,23(s, 1H)
3-46	/ o	590, 592 [M+1]+	DMSO-d6: 2,05(s, 3H), 2,44(s, 3H), 3,08-3,17(m, 4H), 3,55-3,63(m, 4H), 3,77(s, 3H), 6,48(dd,1H), 6,67(d, 1H), 7,23(dd, 1H), 7,41(d, 1H), 7,457,52(m, 1H), 7,76(dd, 1H), 7,72- 7,78(m, 1H), 8,19(s, 1H), 8,22(s, 1H), 8,40-8,47(m, 1H), 9,22(bs, 1H)
3-47	/ o	548, 550 [M+1]+	DMSO-d6: 2,43(s, 3H), 2,82-2,87(m, 4H), 2,99-3,15(m, 4H), 3,76(s, 3H), 6,43(dd,1H), 6,61(d, 1H), 7,22(dd, 1H), 7,36(d, 1H), 7,43-7,51(m, 1H), 7,75(dd, 1H), 8,17(s, 1H), 8,21(s, 1H), 8,38-8,45(m, 1H), 9,12-9,28(m, 1H)
3-48	\ o	EM 530, 532	CDCl3: 2,65 (d, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,40-4,48 (m, 1H), 6,85-6,88 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,25-7,31 (m, 1H), 7,56- 7,65 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,39 (dd, 1H), 9,00 (s, 1H),
3-49	0 N	Rf (AcOEt: MeOH=9:1) 0,20	CDCb: 2,18-2,50 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,65 (d, 3H), 3,10-3,75 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,50-4,61 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,59-7,67 (m, 2H), 7,93-7,97 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,37-8,43 (m, 2H), 9,02 (s, 1H),

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 51/217

48/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN de ¹H (400MHz), δ (ppm)
3-50	O	Rf 0,4 (Hexano/Ac OEt=1/1)	CDCl3: 2,63 (d, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,39-4,47 (m, 1H), 6,23 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,22-7,25 (m, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,96 (s, 1H)
3-51	ⁿ /ho^	EM 535, 537	CDCl3: 1,17 (t, 3H), 1,71-1,79 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,62 (d, 3H), 3,41 (q, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,79 (q, 2H), 4,41-4,48 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,106,18 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,35-7,42 (m, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,07 (s, 1H),
3-52	íiA cr	Rf	CDCl3: 2,66 (d, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,41-4,47 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,26-7,35 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,27-8,32 (m, 2H), 8,38 (dd, 1H), 8,97 (s, 1H),
3-53	\	EM 491,493	CDCb: 2,26 (s, 3H), 2,62 (d, 3H), 2,68 (s, 6H), 4,72 (q, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H), 9,11 (s, 1H),
3-54		EM 525, 527	CDCb: 2,04 (s, 3H), 2,65 (d, 3H), 4,42-4,48 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,967,00 (m, 2H), 7,28-7,34 (m, 4H), 7,87- 7,91 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,23-8,26 (m, 2H), 8,53 (d, 2H), 9,07 (s, 1H),
3-55	^^0	Rf (Hexano: AcOEt=3:1) 0,19	CDCb: 1,34 (t, 3H), 1,44 (t, 3H), 2,63 (d, 3H), 3,81 (q, 2H), 4,06 (q, 2H), 4,46 (q, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,63-7,69 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,93 (s, 1H),

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 52/217

49/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN de ¹H (400MHz), δ (ppm)
3-56	O /	EM 570, 572	CDCb: 2,63 (d, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,52 (q, 1H), 6,78-6,83 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 6390-7,02 (m, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,87-7,92 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,20-8,30 (m, 1H), 8,38-8,41 (m, 1H), 8,92 (s, 1H),
3-57	Γ lí^ Oo^_/	Rf (Hexano:Ac 0Et=3:1) 0,16	CDCb: 1,44 (t, 3H), 2,65 (d, 3H),2,792,89 (m, 4H), 3,65-3,74 (m, 4H), 4,07 (q, 2H), 4,52 (q, 4H), 6,48 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,55- 7,67 (m, 2H), 7,92-7,98 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,95 (s, 1H),
3-58	^^O...... c O	Rf 0,17 (Hexano/Ac 0Et=1/1)	CDCb: 1,46 (t, 3H), 2,63 (d, 3H), 3,08-3,13 (m, 4H), 3,83-3,90 (m, 4H), 4,09 (q, 2H), 4,46 (q, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,94 (s, 1H),
3-59	A...... 0 /	EM 538, 540	CDCb: 2,63 (d, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,69-3,73 (m, 2H), 4,10-4,15 (m, 2H), 4,40 (q, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,93-7,97 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,95 (s, 1H),
3-60	Ao 0 /	Rf (AcOEt) 0,54	CDCb: 2,63 (d, 3H), 3,67 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 4,38-4,49 (m, 3H), 6,46 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,60-7,69 (m, 2H), 7,92-7,99 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,00 (s, 1H),
3-61	jcy..... O /	Rf (Hexano: AcOEt=2:1) 0,46	CDCb: 1,44 (t, 3H), 2,63 (d, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,07 (q, 2H), 4,47 (q, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,93-7,99 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,96 (s, 1H),

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 53/217

50/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN de ¹H (400MHz), δ (ppm)
3-62	1 X Ox, -O O /	Rf (Hexano:Ac OEt=3:1) 0,31	CDCb: 1,36 (d, 6H), 2,63 (d, 3H), 3,63 (s, 3H), 4,41-4,52 (m, 2H), 6,45 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,59-7,68 (m, 2H), 7,91-7,98 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,96 (s, 1H),
3-63	J. o''''' / r iri O /	Rf (Hexano: AcOEt=3:1) 0,40	CDCb: 1,07 (t, 3H), 1,84 (m, 2H), 6,63 (d, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,96 (t, 2H), 4,40- 4,49 (m, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,20-7,27 (m, 1H), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,94-7,97 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,97 (s, 1H),
3-64		Rf (Hexano:Ac OEt=3:1) 0,19	CDCb: 2,62 (d, 3H), 6,68 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 4,41-4,48 (m, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,17-7,24 (m, 1H), 7,51-7,62 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,3*9-8,45 (m, 1H), 8,91 (s, 1H),
3-65	γ'Ί'Γ'⁰	Rf (Hexano:Ac OEt=1:1) 0,12	CDCb: 2,66 (d, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,47-4,55 (m, 1H), 6,96-7,10 (m, 3H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,47 (d, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,96 (s, 1H),
3-66	N	EM 541, 543	CDCb: 2,65 (d, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,614,71 (m, 1H), 6,89-7,05 (m, 3H), 7,16 (dd, 1H), 7,15-7,23 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,51 (br, s, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,93 (s, 1H),
3-67	γ'ΊΓ'⁰	EM 541, 543	CDCb: 2,65 (d, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,51 (q, 1H), 6,90-7,06 (m, 3H), 7,11-7,16 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,50-7,61 (m, 2H), 7,62-7,67 (m, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,79 (br,s, 1H), 8,94 (s, 1H),

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 54/217

51/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN de ¹H (400MHz), δ (ppm)
3-68	v O	LC-EM 590	CDCb: 1,45-1,59 (m, 2H), 1,70-1,78 (m, 1H), 1,82-1,90 (m, 1H), 2,38-2,50 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,62-2,77 (m, 2H), 3,56-3,70 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,46 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,82-6,88 (br, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,43-7,51 (m, 1H), 7,50-7,80 (m, 2H), 8,14-8,20 (br, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,39-8,48 (m, 1H), 9,16-9,26 (br, 1H)
3-69	^O (T	0,34 (CH2Cl2:Me OH=9:1)	CDCb: 1,58-1,82 (br, 7H), 1,88-2,03 (br, 3H), 2,44-2,45 (m,5H), 3,42-3,52 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,66 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,44 (br, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,79-7,81 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,35-8,37 (m, 1H), 9,17 (s, 1H)
3-70	φ- O ô O	EM:607, 609	DMSO-d6: 1,84-1,92(m, 2H), 2,342,41(m, 4H), 2,41-2,45(m, 3H), 2,44(t, 2H), 3,58(t, 4H), 3,75(s, 3H), 4,02(t, 2H), 6,48(dd, 1H), 6,63(d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,46(dd, 1H), 7,727,78(m, 1H), 7,76(dd, 1H), 8,22(s, 1H), 8,25(s, 1H), 8,40(d, 1H), 9,22(s, 1H)
3-71	çθ 0 O	EM:591, 593	DMSO-d6: 1,84-1,92(m, 2H), 2,14(s, 3H), 2,35-2,4 (m, 4H), 2,43(t, 2H), 2,44(d, 3H), 3,58(t, 4H), 4,01(t, 2H), 6,77(dd, 1H), 6,82(d, 1H), 7,17(dd, 1H), 7,20(d, 1H), 7,3-7,39(m, 1H, 7,71-7,77(m, 2H), 8,2(s, 1H), 8,358,44(m, 1H), 8,71(s, 1H), 9,27(s, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 55/217

52/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN de ¹H (400MHz), δ (ppm)
3-72	A ò 1	EM:620, 622	DMSO-d6: 1,82-1,9 (m, 2H), 2,13- 2,17 (m, 3H), 2,25-2,47(m, 13H), 3,75 (s, 3H), 4,01 (t, 2H), 6,47 (dd, 1H), 6,63(d, 1H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,43-7,5(m, 1H), 7,70-7,79(m, 2H), 8,22(s, 1H), 8,25(brs, 1H), 8,378,44(m, 1H), 9,22(s, 1H)
3-73	xr A	EM:607, 609	DMSO-d6: 1,78 (t, 2H), 2,32-2,36 (m, 4H9, 2,35-2,38 (m, 3H), 3,54-3,59 (m, 4H), 3,74 (t, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,386,42 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,86-6,95 (m, 1H), 7,33-7,43(m, 2H), 7,63-7,68 (m, 1H), 7,85-8,15 (m, 3H), 8,64-8,8 (m, 1H)
3-74	/ o	EM:605, 607	DMSO-d6: 1,47-1,67(m, 2H), 1,842,01(m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,41-2,46 (m, 3H), 3,23-3,39 (m, 2H), 3,65-3,73 (m, 1H), 3,81(s, 3H), 3,8-3,88 (m, 1H), 4,58-4,65 (m, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,2-7,26(m, 1H), 7,43(d, 1H), 7,42-7,51 (m, 1H), 7,7-7,8(m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,26 (brs, 1H), 8,378,44(m, 1H), 9,22(brs, 1H)
3-75	ó A	EM:605, 607	DMSO-d6: 1,38-1,6(m, 2H), 1,741,9(m, 2H), 2,0 (s, 3H), 2,42-2,47 (m, 3H), 3,12-3,3 (m, 2H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,27-4,34 (m, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,24-7,3 (m, 1H), 7,537,63(m, 2H), 7,74-7,83 (m, 2H), 8,09 (brs, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,38(d, 1H), 9,19(brs, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 56/217

53/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN de ¹H (400MHz), δ (ppm)
3-76	ó	EM:577, 579	DMSO-d6: 1,51-1,61 (m, 2H), 1,79- 1,87 (m, 2H), 2,03-2,11 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,42-2,47 (m, 3H), 2,52-2,6 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,02-4,09 (m, 1H), 6,6 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,24- 7,3 (m, 1H), 7,52-7,6(m, 2H), 7,74- 7,82 (m, 2H), 8,08 (brs, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 9,2 (brs, 1H)
3-77	Λ	Rf : 0,4 (n-hexano: AcOEt=7:3)	DMSO-d6: 2,41-2,45 (m, 3H), 6,896,96 (m, 1H), 6,69(bs, 1H), 7,24-7,33 (m, 2H), 7,51-7,57 (m, 1H), 7,63-7,7 (m, 1H), 7,73-7,78 (m, 1H), 7,79 (dd, 1H), 8,37(s, 1H), 8,41(d, 1H), 9,21 (brs, 1H), 9,24 (brs, 1H)
3-78	/ o	EM:563, 565	DMSO-d6: 1,33-1,43 (m, 2H), 1,791,86 (m, 2H), 2,43-2,46 (m, 3H), 2,46- 2,53 (m, 2H), 2,87-2,94 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,07-4,14 (m, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,53-7,59 (m, 2H), 7,79 (dd, 1H), 8,03 (brs, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,7-9,5 (brs, 1H)
3-79	O ô H	EM:563, 565	DMSO-d6: 1,41-1,51 (m, 2H), 1,88- 1,95 (m, 2H), 2,41-2,45 (m, 3H), 2,542,63 (m, 2H), 2,92-3,0 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,35-4,43 (m, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,42-7,48 (m, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,22-8,25 (m, 1H), 8,37-8,42 (m, 1H), 8,9-9,5 (brs, 1H)
3-80	F	EM:482, 484	DMSO-d6: 2,4-2,46 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,72 (ddd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,47-7,53 (m, 1H), 7,59-7,64 (m, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,29-8,37 (m, 2H), 8,8-9,6 (m, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 57/217

54/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN de ¹H (400MHz), δ (ppm)
3-81	Π tf o /	EM:482, 484	DMSO-d6: 2,41-2,49 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,80 (ddd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,3-7,35 (m, 1H), 7,56-7,63 (m, 1H), 7,7-7,8 (m, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,35 (dd, 1H), 9,18 (brs, 1H)
3-82	/ o	EM:563, 565	DMSO-d6: 1,73-1,82 (m, 1H), 2,232,34 (m, 4H), 2,34-2,42(m, 3H), 2,422,46 (m, 3H), 2,59 (dd, 1H), 2,62-2,68 (m, 1H), 2,80 (dd, 1H), 3,75 (s, 1H), 4,85-4,91(m, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,57(d, 1H), 7,19-7,24(m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,43-7,51(m, 1H), 7,68-7,79 (m, 2H), 8,22(s, 1H), 8,23(s, 1H), 8,37-8,43 (m, 1H), 9,21 (brs, 1H),
3-83	\ o	EM 544, 546	2,36 (s, 3H), 2,65 (d, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,46-4,51 (m, 1H), 6,75-6,80 (m, 2H), 6,97-7,04 (m, 2h), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,56-7,66 (m, 2H), 7,98 (dd, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,36-8,44 (m, 2H), 9,01 (s, 1H),
3-84	\ o o \	EM 562, 564	CDCl3: 2,32 (s, 3H), 2,39-2,47 (m, 4H), 2,64 (d, 3H), 2,89-2,97 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,54-4,52 (m, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,52-7,64 (m, 2H), 7,94-7,99 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,93 (s, 1H),

Exemplo 4: 2-[5-Bromo-2-(fenilamina subst,)-pirimidin-4-ilamino]-N propil-benzenossulfonamidas [00109] Esses compostos são preparados em analogia ao Exemplo 2 utilizando 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-propilbenzenossulfonamida e a anilina correspondente para fornecer os compostos Nos, 4-1 a 4-31 que apresentam o substituinte Rx conforme listado no Exemplo 3 para compostos Nos. 3-1 a 3-31.

Preparação de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-propilPetição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 58/217

55/202 benzenossulfonamida [00110] A uma solução de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (90 pL, 0,70 mmol) e 2-amino-N-propil-benzenossulfonamida (100 mg, 0,47 mmol), hidreto de sódio (54,2 mg, 0,56 mmol) em DMSO (1,0 mL) é adicionado e a solução resultante é agitada em 80⁰C por 3,0 h. A mistura é derramada em água e extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com água e em seguida salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e evaporada a vácuo. O resíduo é purificado com cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 5:1) para fornecer o composto do título como um sólido ligeiramente amarelo.

[00111] RMN de 1H (δ , ppm) : 0,89 (t, 3H), 1,41 (q, 2H), 3,56 (t, 2H), 4,92 (br,s, 2H), 6,71 (dd, 1H), 6,77 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 8,79 (s, 1H) [00112] Rf (hexano:acetato de etila = 1:1): 0,64.

Exemplo 5: 2-[5-Trifluormetil-2-(fenilamino subst,)-pirimidin-4-ilamino]N-metil-benzenossulfonamidas [00113] Esses compostos são preparados em analogia ao Exemplo 2 utilizando 2-(2-cloro-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino)-N-metilbenzenossulfonamida e a anilina correspondente para fornecer os compostos Nos. 5-1 a 5-31 que apresentam o substituinte Rx conforme listado no Exemplo 3 para compostos Nos. 3-1 a 3-31.

Preparação de 2-(2-cloro-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino)-N-metilbenzenossulfonamida [00114] A uma solução de 2,4-dicloro-5-trifluormetil-pirimidina (386 mg, 1,79 mmol) em acetonitrila (10 mL), 2-amino-N-metilbenzenossulfonamida (333 mg, 1,79 mmol) e 1,8-diaza[5,4,0]biciclo-7undeceno (280 pL, 1,88 mmol) são adicionados sucessivamente sob temperatura ambiente. Após agitação por 15 horas sob temperatura ambiente, diclorometano (30 mL) é adicionado à mistura, e a solução é

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56/202 lavada com hidrogenocarbonato de sódio saturado aquoso e cloreto de sódio saturado aquoso, secada sobre sulfato de magnésio, e evaporada a vácuo. O sólido resultante é purificado através de cromatografia instantânea.

[00115] RMN de ¹H (CDCh) δ: 3,73 (s, 3H), 6,67-6,69 (m, 1H), 6,726,73 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,78 (dd, 1H), 8,60 (s, 1H), Rf (hexano:acetato de etila = 1:1): 0,28.

Exemplo 6: 2-[5-Bromo-2-(2,3-[difluormetilenodióxi]fenilamino)pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida

[00116] Este composto é obtido como um produto secundário formado por N-desmetilação em reação de 2-(5-bromo-2-cloropirimidin4-ilamino)-N-metil-benzenossulfonamida com 2,3-(difluormetilenodióxi)anilina seguindo o procedimento do Exemplo 2. Ele poderá também ser preparado através de reação de 2-(5-bromo-2cloropirimidin-4-ilamino)benzenossulfonamida com 2,3(difluormetilenodióxi)anilina.

[00117] Rf (n-hexano:acetato de etila = 1:1): 0,46.

[00118] RMN de ¹H : (CDCls) 4,83 (bs, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,88 (s, 1H).

Preparação de 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-ilamino) benzenossulfonamida:

[00119] A uma solução de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (300 mg, 1,32 mmol) e 2-amino-benzenossulfonamida (340 mg, 1,97 mmol) em 2-propanol (3 mL), ácido clorídrico concentrado (0,06 mL) é adicionado

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57/202 e a mistura é agitada em 90^oC por 4,5 horas. A mistura é derramada em hidrogenocarbonato de sódio aquoso e extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com água, secada sobre sulfato de sódio, e evaporada a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia em coluna (hexano:acetato de etila = 2:1) para fornecer o composto do título.

[00120] Rf (hexano:acetato de etila = 1:1): 0,55, RMN de ¹H (400MHz, CDCl3) δ : 4,78 (br,s, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,61 (ddd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 9,18 (s, 1H).

Exemplo 7A: 2-[5-Cloro-2-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamida

Cl [00121] A uma suspensão de 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il-amino)-Mmetil-benzamida (5,05 g, 17,0 mmoles) em 90 mL de 2-metoxietanol são adicionados cloridrato 2-metóxi-4-morfolinoanilina (4,56 g, 16,2 mmoles) e 17,0 mL de solução etanólica 1N de hidrogenocloreto (17,0 mmoles). Em seguida a mistura reacional é agitada em 110°C por 4 horas e esfriada a temperatura ambiente, a mistura é neutralizada com solução aquosa de NaOH 1N e extraída com EtOAc (100 mLx3). A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O sólido preto resultante é lavado com EtOH (90 mL), em seguida purificado com cromatografia em coluna de sílica-gel (CH2Cl2 a CH2CU AcOEt = 1:2) para fornecer 2-[5-cloro-2(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metilbenzamida como um sólido amarelo-pálido.

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58/202 [00122] RMN de ¹H (400MHz, DMSO-d6,Q δ ): 2,80 (d, 3H, J = 4,52

Hz), 3,10-3,20 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,70-3,80 (m, 4H), 6,49 (dd, 1H, J = 8,56, 2,52 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 8,04, 8,04

Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 8,04, 1,48 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 8,04 Hz) 8,68-8,75 (m, 1H), 11,59 (S, 1H), EM m/z 469, 471 (M+1)⁺.

[00123] As seguintes 2-[5-Cloro-2-(fenilamino substituído)-pirimidin4-ilamino]-N-metil-benzamidas são preparadas a partir de 2-(2,5Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida e a anilina correspondente seguindo o procedimento do Exemplo 7A,

NH

I

Rx

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
7-1	o \	EM: m/z 550, 552 (M+1)	DMSO-d6: 1,44-1,33 (m, 2H), 1,641,45 (m, 6H), 1,73-1,89 (m, 2H), 2,34-2,44 (m, 1H), 2,43-2,55 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 2,80 (d, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,72-3,75 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,09(s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 11,58 (s, 1H)
7-2	φτ ά.,. nh₂	0,3 (MeOH: AcOEt = 5:95)	CDCb: 1,70-1,97(m, 4H),2,622,79(m, 1H), 3,04(d, 3H), 3,02- 3,18(m, 2H), 3,23-3,33(m, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,39-5,47(m, 1H), 6,156,24(m, 1H), 6,55-6,62(m, 2H), 6,74-6,82(m, 1H), 7,09 (dd, 1H),7,23-7,32 (m, 1H), 7,46-7,52(m, 2H), 8,09(s, 1H), 8,15(d, 1H), 8,68(d, 1H) 11,0(bs, 1H)

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59/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
7-3	(X 0 N	EM (ESI) m/z 482, 484 (M+1)⁺	DMSO-d6: 2,24 (s, 3H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2,80 (d, 3H, J = 4,52 Hz), 3,12-3,17 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H, J = 8,56, 2,52 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,27-7,35 (m, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,69-7,72 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,55-8,65 (m, 1H), 8,67-8,75 (m, 1H), 11,59 (s, 1H)
7-4	V	0,46 (MeOH: CH2Cl2=1:4)	DMSO-d6: 2,48-2,55(m, 4H), 2,71(t, 2H), 2,80(d, 3H), 3,58-3,61(m, 4H), 3,76(s, 3H), 4,11(t, 2H), 6,52(dd, 1H), 6,66(d, 1H), 7,06(dd, 1H), 7,32(dd, 1H), 7,46(d, 1H), 7,71(dd, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,548,60(m, 1H), 8,60-8,75(m, 1H), 11,6(s, 1H)
7-5	Cy. O \	m/z 497, 499 (M+1)⁺	DMSO-d6: 1,60-1,70 (m, 2H), 1,901,98 (m, 2H), 2,13-2,25 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,60-2,67 (m, 2H), 2,80 (d, 3H, J = 4,52 Hz), 3,75 (s, 3H), 4,30-4,40 (m, 1H), 6,54 (dd, 1H, J = 8,56, 2,0 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,68-7,73 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,18 (s, 1H) 8,52-8,59 (m, 1H), 8,68-8,75 (m, 1H), 11,57 (s, 1H)
7-6	ά“· o	0,25 (n-hexano: AcOEt=1:2)	CDCl3 : 2,95 (m, 4H), 3,03 (d, 3H), 3,75 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,21- 6,19 (br, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 11,07 (s, 1H)

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60/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
7-7	A 0 N 1 Ac	EM m/z 510, 512 (M+1)	DMSO-d6: 2,06 (s, 3H), 2,80 (d, 3H), 3,11 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 3,60 (dd, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,51 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,10(s, 1H), 8,12(s, 1H), 8,59-8,61 (m, 1H), 8,70-8,71(m, 1H), 11,59 (s, 1H)
7-8	\ O	0,48 (MeOH: AcOEt = 5:95)	CDCb: 1,46(d, 1H), 1,68-1,82(m, 2H), 2,02-2,09(m, 2H), 2,83-2,96 (m, 2H), 3,03(d, 3H),3,44-3,53(m, 2H), 3,82-3,92(m, 1H),3,87(s, 3H), 6,15-6,23(m, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,56(bs, 1H), 7,07(dd, 1H), 7,48(d, 2H), 8,08(s, 1H), 8,08-8,10(m, 1H), 8,69(d, 1H), 11,0(bs, 1H)
7-9	Q O /X. O	0,4 (n-hexano: AcOEt=1:1)	CDCb: 1,22 (t, 3H), 1,73-1,85 (m, 2H), 2,00-2,09 (m, 2H), 2,81-2,90 (m, 2H), 3,03 (d, 3H), 3,41-3,56 (m, 3H), 3,56 (dd, 2H), 3,58-3,62 (m, 2H), 3,64-3,68 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,15-6,24 (m, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,07(dd, 1H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,45-7,52(m, 2H), 8,08(s, 1H), 8,06-8,08 (m, 1H), 8,69 (d, 1H), 11,0 (bs, 1H)
7-10	o· Q	0,4 (n-hexano: AcOEt=1:1)	CDCb: 1,73-1,85(m, 2H), 2,012,10(m, 2H), 2,82-2,90(m, 2H), 3,03(d, 3H), 3,41(s, 3H), 3,453,51(m, 2H), 3,56-3,58(m, 2H), 3,65-3,68(m, 2H), 3,86(s, 3H), 6,146,22(m, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,07(dd, 1H), 7,23-7,30(m, 1H), 7,44-7,52(m, 2H), 8,08(s, 1H), 8,068,08(m, 1H), 8,69(d, 1H), 11,0(bs, 1H)

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61/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
7-11	1 o /	0,54 (MeOH: CH2Cl2=1:4)	DMSO-d6: 1,78-1,89(m, 1H), 2,132,22(m, 1H), 2,22(s, 6H), 2,772,87(m, 1H), 2,79(d, 3H), 3,043,10(m, 1H), 3,23-3,50(m, 3H), 3,75(s, 3H), 6,11(dd, 1H), 6,22(d, 1H), 7,05(dd1H), 7,21-7,32(m, 1H), 7,26(d, 1H), 7,70(d, 1H), 8,06(s, 1H), 8,08(s, 1H), 8,57-8,66(m, 1H), 8,668,73 (m, 1H), 11,6(s, 1H)
7-12	1 o /	0,27 (MeOH: CH2Cl2=1:1)	DMSO-d6: 1,77-1,87(m, 1H), 2,092,18(m, 1H), 2,35(s, 3H), 2,79(d, 1H), 3,02-3,07(m, 1H), 3,23-3,50(m, 4H), 3,74(s, 3H), 6,09(dd, 1H), 6,20(d, 1H), 7,04(dd, H), 7,22-7,32(m, 1H), 7,26(d, 1H), 7,70(d, 1H), 8,05(s, 1H), 8,08(s, 1H), 8,57-8,67(m, 1H), 8,67-8,73 (m, 1H), 11,6(s, 1H)
7-13	,£	0,23 (MeOH: AcOEt =5:95)	CDCb: 1,62-1,74(m, 3H), 1,761,85(m, 2H), 2,00-2,09(m, 2H), 2,20-2,31(m, 1H), 2,64-2,69 (m, 2H), 2,79 (d, 3H), 3,56-4,04(m, 2H), 4,04(s, 3H), 6,49(dd, 1H), 6,63(d, 1H), 6,78(bs, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,28-7,38 (m, 1H), 7,39(d, 1H), 7,71(d, 1H), 8,09-8,11(m, 2H), 8,09(s, 1H), 8,60(d, 1H), 8,71 (d, 1H),11,6(bs, 1H)
7-14	/ o	0,30 (MeOH: CH2Cl2=4:1)	DMSO-d6: 1,61-1,46(m, 2H), 1,921,82 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,41-2,23 (m, 5H, 2,60-2,45 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 2,79 (d, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,713,75 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,10-7,03 (m, 1H), 7,34-7,27 (m, 1H), 7,43-7,35 (m, 1H), 7,71(dd, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,11 (bs, 1H), 8,65-8,56 (m, 1H), 8,75-8,67 (m, 1H), 11,6 (s, 1H)

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62/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
	1		DMSO-d6: 2,19-2,37 (m, 4H), 2,65-
7-15		EM (ESI) m/z	2,85 (m, 3H), 2,80 (d, 3H, J = 4,5
	LJ	524, 526 (M+1)⁺	Hz), 3,15-3,21 (m, 1H), 3,48-3,59 (m, 2H), 3,61-3,67 (m, 1H), 3,72-
		3,81 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,47 (dd,
	C ^z		1H, J = 8,6, 2,5 Hz), 6,65 (d, 1H, J =
	il		2,5 Hz), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,28-
			7,35 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,69-7,74 (m, 1H), 8,09 (s, 1H),
			8,12 (s, 1H), 8,55-8,63 (m, 1H), 8,68-8,73 (m, 1H), 11,60 (s, 1H)
	1		DMSO-d6: 2,19-2,37 (m, 4H), 2,65-
7-16		EM (ESI) m/z	2,85 (m, 3H), 2,80 (d, 3H, J = 4,5
		524, 526	Hz), 3,15-3,21 (m, 1H), 3,48-3,59
	O/	(M+1)⁺	(m, 2H), 3,61-3,67 (m, 1H), 3,72-
	/N	3,81 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,47 (dd,
	1 1 -^H		1H, J = 8,6, 2,5 Hz), 6,65 (d, 1H, J =
	^N^ % k/°		2,5 Hz), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,28- 7,35 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 8,6
		Hz), 7,69-7,74 (m, 1H), 8,09 (s, 1H),
			8,12 (s, 1H), 8,55-8,63 (m, 1H), 8,68-8,73 (m, 1H), 11,60 (s, 1H)
	I	EM	DMSO-d6: 0,98 (t, 3H), 1,81-1,71
7-17	Jx. /°^ í\|	510	(m, 3H), 1,95-1,84 (m, 3H), 2,682,63(m, 1H), 2,80 (d, 3H), 3,12-3,08
			(m, 4H), 3,28(d, 2H), 3,76(s,3H),
	A		6,50 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,86(bs,
	Q o		1H), 7,07(dd, 1H), 7,46-7,19 (m,
			3H), 7,71 (d, 1H), 8,09(s, 1H), 8,15-
	nh₂		8,10 (m, 1H), 8,66-8,58(m, 1H), 8,77-8,70(m, 1H), 11,6(s, 1H)
	I	EM	DMSO-d6: 0,98 (t, 3H), 1,81-1,71
7-18		510	(m, 3H), 1,95-1,84 (m, 3H), 2,68-
			2,63(m, 1H), 2,80 (d, 3H), 3,12-3,08
			(m, 4H), 3,28(d, 2H), 3,76(s,3H),
	/N.		6,50 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,86(bs,
			1H), 7,07(dd, 1H), 7,46-7,19 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 8,09(s, 1H), 8,15-
	nh₂		8,10 (m, 1H), 8,66-8,58(m, 1H), 8,77-8,70(m, 1H), 11,6(s, 1H)

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63/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
7-19	/ o 0 Q \	0,16 (CH2Cl2:MeO H=9:1)	1,40-1,53 (m, 2H), 1,72-1,80 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,19-2,44 (m, 5H), 2,80 (d, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,07-7,10 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,72-8,77 (m, 1H), 11,68 (s, 1H)
7-20	φτ·' O A	EM : 511	1,25-1,37 (m, 2H), 1,62-1,79 (m, 3H), 1,81-1,9 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,75-2,85 (m, 5H), 3,76 (s, 3H), 3,8- 3,88 (m, 2H), 6,45-6,55 (m, 1H), 6,6-6,67 (m, 1H), 7,02-7,12 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,67-7,78 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,19 (brs, 1H) 8,5-8,62 (m, 1H), 8,66-8,8 (m, 1H), 11,6 (s, 1H)
7-21	¢5-- •	EM : 526	2,17 (s, 3H), 2,29-2,39 (m, 3H), 2,45-2,56 (m, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,09 (t, 2H), 6,52 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,5-8,6 (m, 1H), 8,67-8,75 (m, 1H), 11,6 (s, 1H)
7-22	/ o A o \	EM : 482	2,24 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 4H), 2,8 (d, 3H), 2,94-3,0 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,07-7,14 (m, 1H), 7,34-7,4 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,61 (dd, 1H), 8,7- 8,77 (m, 1H), 11,7 (s, 1H)
7-23	HN	EM : 482	1,67-1,76 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,25-2,31 (m, 3H), 2,8 (d, 3H), 2,85- 2,91 (m, 1H), 3,04-3,12 (m, 1H), 3,14-3,3 (m, 3H), 3,7 (s, 3H), 6,26 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,01-7,04 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,17 (s,

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 67/217

64/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
			1H), 8,63 (d, 1H), 8,7-8,78 (m, 1H), 11,6 (s, 1H)
7-24	(T	EM : 550	1,35-1,57 (m, 8H), 1,7-1,78 (m, 2H), 2,81 (d, 3H), 3,46-3,52 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,34-7,42 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,62 (dd, 1H),8,71-8,78 (m, 1H), 11,7 (s, 1H)
7-25	o /	536 [M+1]+	DMSO-d6: 1,48-1,58(m, 2H), 1,651,72(m, 4H), 1,90-1,97(m, 2H), 2,07-2,14(m, 1H), 2,49-2,55(m, 4H), 2,70-2,77(m, 2H), 2,79(d, 3H), 3,603,65(m, 2H), 3,75(s, 3H), 6,48(dd, 1H), 6,63(d, 1H), 7,03-7,09(m, 1H), 7,28-7,34(m, 1H), 7,39(d, 1H), 7,71(dd, 1H), 8,09(s, 1H), 8,11(s, 1H), 8,55-8,65(m, 1H), 8,69-8,73(m, 1H), 11,59(s, 1H)
7-26	0 N H	468 [M+1]+	DMSO-d6: 2,80(d, 3H), 2,842,89(m, 4H), 3,04-3,08(m, 4H), 3,76(s, 3H), 6,47(dd,1H), 6,62(dd, 1H), 7,04-7,10(m, 1H), 7,28-7,35(m, 1H), 7,40(d, 1H), 7,69 -7,73(m, 1H), 8,09(s, 1H), 8,12(s, 1H), 8,558,63(m, 1H), 8,68-8,73(m, 1H), 11,59(s, 1H) (um NH alifático está oculto)
7-27	H	393 [M+1]+	DMSO-d6: 2,80(d, 3H), 6,64- 6,67(m, 1H), 7,01-7,08(m, 2H), 7,15(d, 1H), 7,24-7,29(m, 2H), 7,44(d, 1H), 7,69-7,73(m, 1H), 8,20(s, 1H), 8,65-8,73(m, 2H), 9,15(s, 1H), 11,06(s, 1H), 11,63(s, 1H)
7-28	\	407 [M+1]+	DMSO-d6: 2,81(d, 3H), 3,79(s, 3H), 6,67(d, 1H), 7,05-7,10(m, 1H), 7,12(d, 1H), 7,17(d, 1H), 7,23(d, 1H), 7,25-7,30(m, 1H), 7,50(d, 1H), 7,70-7,73(m, 1H), 8,20(s, 1H),

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 68/217

65/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
			8,67(d, 1H), 8,70-8,75(m, 1H), 9,17(s, 1H), 11,64(s, 1H)
7-29	0 '	492 [M+1]+	DMSO-d6: 2,80(d, 3H), 2,912,99(m, 4H), 3,65-3,81(m, 2H), 3,82-3,95(m, 2H), 4,12(s, 3H), 6,58(d, 1H), 6,90(d, 1H), 7,057,09(m, 1H), 7,14(d, 1H), 7,227,28(m, 1H), 7,30(d, 1H), 7,70(dd, 1H), 8,16(s, 1H), 8,63-8,67(m, 1H), 8,68-8,72(m, 1H), 9,06(s, 1H), 11,64(s, 1H)
7-30	\ o o	EM m/z 510	DMSO-de: 2,02 (s, 3H), 2,80 (d, 3H), 2,82-2,92 (m, 2H), 2,92-3,01 (m, 2H), 3,44-3,53 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,50 (brs, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,69-8,76 (m, 1H), 11,66 (s, 1H).

[00124] As seguintes 2-[5-Bromo-2-(fenilamino substituído)pirimidin-4-ilamino]-N-etil-benzamidas são preparadas a partir de 2-(5bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-etil-benzamida e a anilina correspondente seguindo o procedimento de Exemplo 7A

NH

I

Rx

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) Ou EM	RMN
8-1	&- O	0,27 (n-hexano: AcOEt=1:2)	DMSO-d6: 2,80(d, 3H), 2,88(t, 4H), 3,65 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,64 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,11-7,08 (m, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,47-7,46 (m, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,51-8,49 (m, 1H), 8,72-8,71 (m,

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 69/217

66/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) Ou EM	RMN
			1H), 11,41 (s, 1H)
8-2	\ O	m/z 513, 515 (M+1)	DMSO-d6: 2,79 (d, 3H, J = 4,04 Hz), 3,10-3,20 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,703,80 (m, 4H), 6,45-6,55 (m, 1H), 6,636,69 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,287,34 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H), 7,657,70 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,50-8,56 (m, 1H) 8,65-8,72 (m, 1H), 11,40 (s, 1H)
8-3	n o \	0,48 (n-Hexano: AcOEt=4:1)	DMSO-d6: 2,80(d, 3H), 3,83(s, 3H), 4,11(t, 2H), 6,82(ddd, 1H), 7,03(dd, 1H), 7,15(dd, 1H), 7,44(dd, 1H), 7,73(d, 1H), 7,93(dd, 1H), 8,13(s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,50(d, 1H), 8,70-8,77(m, 1H), 11,3(s, 1H),
8-4	/ o -U·	EM 446, 448	2,79 (d, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,75 (ddd, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,3-7,36 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,66-8,73 (m, 1H), 11,4 (brs, 1H),

[00125] As seguintes 2-[5-Cloro-2-(fenilamino substituído)-pirimidin

4-ilamino]-N-etil-benzamidas são preparadas a partir de 2-(2,5-Dicloro pirimidin-4-ilamino)-N-etil-benzamida e a anilina correspondente seguindo o procedimento de Exemplo 7A

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 70/217

67/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
9-1	\ O	0,35 (n-hexano: AcOEt=1: 2)	CDCb: 1,27 (t, 3H), 3,10-3,15 (m, 4H), 3,47-3,58 (m, 2H), 3,85-3,93 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 6,08-6,17 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,42-7,53 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 10,94 (brs, 1H),
9-2	o \	EM (ESI) m/z 497, 499 (M+1)⁺	CDCb: 1,26 (t, 3H, J = 7,56Hz), 2,37 (s, 3H), 2,57-2,62 (m, 4H), 3,15-3,20 (m, 4H), 3,49 (dq, 2H, J = 7,56, 1,52 Hz), 3,87 (s, 3H), 6,11-6,16 (m, 1H), 6,49 (dd, 1H, J = 8,56, 2,52 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,41-7,50 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 8,56Hz), 8,65-8,69 (m, 1H), 10,93 (s, 1H)
9-3	o \	m/z 564, 566 (M+1)⁺	DMSO-d6: 1,26 (t, 3H, J = 7,56Hz), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,56-1,64 (m, 4H), 1,67-1,82 (m, 2H), 1,88-1,97 (m, 2H), 2,33-2,44 (m, 1H), 2,52-2,57 (m, 4H), 2,63-2,73 (m, 2H), 3,51 (dq, 2H, J = 7,56, 1,52 Hz), 3,62-3,69 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,10-6,15 (m, 1H), 6,49 (dd, 1H, J = 8,56, 2,52 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,43-7,50 (m, 2H) 8,05-8,11 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,65-8,69 (m, 1H), 10,91 (s, 1H)
9-4	O ô	0,39 (MeOH: CH2Cl2=1: 4)	DMSO-d6: 1,19 (t, 3H), 1,52-1,68 (m, 2H), 1,71-1,79 (m, 4H), 1,92-2,05 (m, 2H), 2,12-2,23 (m, 1H), 2,76-2,85 (m, 2H), 3,65-3,73 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,54 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,15-8,18 (m, 1H), 8,60-8,68 (m, 1H), 8,74-8,83 (m, 1H),

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 71/217

68/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
9-5		pA ^N	O^	Rf (Hexano: AcOEt = 1:2): 0,30	CDCl3: 1,27 (t, 3H), 3,08-3,14 (m, 4H), 3,52 (q,2H), 3,71-3,90 (m, 7H), 6,05- 6,18 (m, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,53 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,41-7,53 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 10,94 (s, 1H),
9-6		Λ Ύ O A p	p	Rf (AcOEt:M eOH= 4:1) 0,050	DMSO: 1,11 (t, 3H), 1,60-1,69 (m, 1H), 1,88-1,96 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,552,68 (m, 2H), 3,30-3,45 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,33-4,43 (m, 1H), 6,54 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,54 (br,d, 1H), 8,75 (dd, 1H), 11,49 (s, 1H),
9-7	pN^ ^N	0,44 (CH2Cl2: MeOH=8: 2)	CDCl3: 1,34 (t, 3H), 1,62-1,68 (m, 2H), 1,93-2,18 (m, 8H), 2,37-2,40 (br, 2H), 2,74-2,86 (br, 3H), 3,20-3,23 (m, 2H), 3,34 (br, 2H), 3,53 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,13-8,17 (m, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,42-8,53 (br, 1H), 10,91 (s, 1H), 11,59-11,75 (br, 1H)

[00126] As seguintes 2-[5-Cloro-2-(fenilamino substituído)-pirimidin

4-ilamino]-6,N-dimetil-benzamidas são preparadas a partir de 2-(2,5Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-6,N-dimetil-benzamida e a anilina correspondente seguindo o procedimento do Exemplo 7A

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 72/217

69/202

NH

I

Rx

Ex. No.	Rx	Identificação
10-1	z	RMN (400MHz, DMSO-d6,D δ): 1,58-1,68(m, 2H), 1,87-1,96(m, 2H), 2,13-2,22(m, 2H), 2,18(s, 3H), 2,18(s, 3H), 2,29(s, 3H), 2,572,65(m, 2H), 2,76(d, 3H), 3,75(s, 3H), 4,294,37(m, 1H), 6,45(dd, 1H), 6,61(d, 1H), 6,98(d, 1H), 7,18(dd, 1H), 7,47(d, 1H), 7,89(d, 1H), 8,02(s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,37-8,43(m, 1H), 8,49(s, 1H), Rf: 0,39 (MeOH: CH₂Cl₂=1:4),
10-2	C	RMN (400MHz, DMSO-d6,Dõ): 1,35-1,42 (m, 2H), 1,45-1,60 (m, 6H), 1,75-1,85 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,30-2,35 (m, 1H), 2,43-2,50 (m, 4H), 2,57-2,66 (m, 2H), 2,76 (d, 3H, J = 5,0Hz), 3,65-3,74 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,40 (dd, 1H, J = 9,0, 2,0 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,917,94 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,36- 8,42 (m, 1H) 8,47 (s, 1H), EM (ESI) m/z 564, 566 (M+1)⁺
10-3	o /	DMSO-d6: 2,29(s, 3H), 2,77(d, 3H), 3,073,11(m, 4H), 3,73-3,76(m, 4H), 3,77(s, 3H), 6,41(dd, 1H), 6,63(d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,21(dd, 1H), 7,49(d, 1H), 7,93(d, 1H), 7,96(s, 1H), 8,07(s, 1H), 8,37-8,42(m, 1H), 8,49(s, 1H), EM m/z 483 [M+1]⁺

[00127] As seguintes 2-[5-Cloro-2-(fenilamino substituído)-pirimidin4-ilamino]-5-flúor-N-metil-benzamidas são preparadas a partir de 2-(2,5Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-5-flúor-N-metil-benzamida e a anilina correspondente seguindo o procedimento do Exemplo 7A

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 73/217

70/202

NH

I

Rx

Ex. No.	Rx	Identificação
11-1	\ o	RMN (400MHz, DMSO-d6, δ): 2,79(d, 3H), 3,10-3,15(m, 4H), 3,74-3,78(m, 7H), 6,50(dd, 1H), 6,66(d, 1H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,41(d, 1H), 7,57(dd, 1H), 8,09(s, 1H), 8,14(s, 1H), 8,55-8,65(m, 1H), 8,75-8,82(m, 1H), 11,39(s, 1H), EM (ESI): m/z 487, 489 (M+1),
11-2	o \	RMN (400MHz, DMSO-d6, δ): 1,68-1,33 (m, 8H), 1,93-1,73 (m, 2H), 2,35-2,60 (m, 1H), 2,62-2,74 (m, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,74 (d, 3H), 3,25-3,38 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,83-3,71 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 8,09(s, 1H), 8,12(s, 1H), 8,65-8,55 (m, 1H), 8,78(d, 1H), 11,39 (s, 1H) EM (ESI): m/z 568, 570 (M+1)
11-3	A N	DMSO-d6: 2,80(d, 3H), 3,79(s, 3H), 6,64(d,1H), 7,05-7,20(m, 3H), 7,23(d, 1H), 7,42-7,49(d, 1H), 7,57(dd, 1H), 8,20(s, 1H), 8,62-8,69(m, 1H), 8,75-8,82(m, 1H), 9,17(s, 1H), 11,43(s, 1H), EM m/z 425 [M+1]⁺
11-4	0 N O^	DMSO-d6: 2,06(s, 3H), 2,79(d, 3H), 3,103,14(m, 2H), 3,15-3,19(m, 2H), 3,55-3,62(m, 4H), 3,77(s, 3H), 6,52(dd, 1H), 6,69(d, 1H), 7,15-7,23(m, 1H), 7,43(d, 1H), 7,58(dd, 1H), 8,10(s, 1H), 8,14(s, 1H), 8,56-8,65(m, 1H), 8,75-8,81(m, 1H), 11,39(s, 1H), EM m/z 528 [M+1]⁺

12-1 Preparação de 7-[5-Cloro-2-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino) pirimidin-4-ilamino]-2-metil-2,3-diidro-isoindol-1-ona

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Procedimento sintético para 7-(2,5-Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-2-metil2,3-diidro-isoindol-1-ona [00128] N-Metil-7-nitro-2,3-diidroisoindol-1-ona. Sob temperatura ambiente, uma solução de 2-bromometil-6-nitrobenzoato de metila (1,26 g, 4,63 mmoles) em THF (13 mL) é tratada com solução de metilamina 2M em THF (14 mL), agitada por 5 horas, diluída com EtOAc (100 mL), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (15 mL) e salmoura (15 mL), secada (MgSO₄), e evaporada. Uma cromatografia instantânea (30 g de sílica-gel; CH2Cl2/EtOAc 1:1) fornece N-Metil-7nitro-2,3-diidroisoindol-1-ona (0,561 g, 2,92 mmoles) em 63%. Sólido amarelo. Rf (CH₂Cl₂/EtOAc 1:1) 0,46, RMN de ¹H (400 MHz, CDCl₃) 3,21 (s), 4,44 (s), 7,63 - 7,69 (m, 2 H), 7,70 - 7,75 (m, 1 H), [00129] 7-Amino-N-metil-2,3-diidroisoindol-1-ona. Sob temperatura ambiente, uma solução de N-Metil-7-nirto-2,3-diidroisoindol-1-ona (561,0 mg, 2,92 mmoles) em EtOAc (8,4 mL) é tratada com SnCl2*2H2O (2,68 g), agitada em 80°C sob refluxo por 5 horas, e tratada com 30 mL de NaOH 5 N a 0°C. Em seguida ambas as camadas são separadas, a camada aquosa é extraída com EtOAc (2 x 8 mL), os extratos combinados são lavados com salmoura (5 mL), secados (MgSO₄), e evaporados para fornecer 7-Amino-N-metil-2,3-diidroisoindol-1-ona (455,9 g, 2,81 mmoles) em 96%. Sólido amarelo. Rf (CH2Cl2/EtOAc 1:1) 0,53, RMN de ¹H (400 MHz, CDCl₃) 3,12 (s), 4,28 (s), 5,20 (br, s), 6,56 (d, J = 8,0), 6,68 (d, J = 8,0), 7,21 (dd, J = 8,0, 8,0), [00130] 7-(4-Amino-2,5-dicloropirimidin-4-il)amino-N-metil-2,3diidroisoindol-1-ona. Sob 0°C, uma solução de 7-Amino-N-metil-2,3diidroisoindol-1-ona (232,6 mg, 1,43 mmol) em DMF (2,0 mL) é tratada com 60% de NaH (89,8 mg), agitada na mesma temperatura por 1,5 h, tratada com uma solução de 2,4,5-tricloropirimidina (0,557 g) em DMF (3,5 mL), agitada por 1 h, e aquecida a temperatura ambiente. Em

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72/202 seguida, adicionalmente agitação por 13 horas, a mistura é tratada com solução aquosa saturada NH4CI (6 mL), e os precipitados marrons resultantes são coletados através de uma filtração, seguida por lavagem com H2O, hexano, e CH3CN para fornecer 7-(4-Amino-2,5dicloropirimidin-4-il)amino-N-metil-2,3-diidroisoindol-1-ona (130,2 g, 0,416 mmol) em 26%. Sólido marrom. Rf (CH2Cl2/EtOAc 1:1) 0,50, RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3): 3,22 (s), 4,43 (s), 7,15 (d, J = 8,0), 7,59 (dd, J = 8,0, 8,0), 8,24 (s), 8,71 (d, J = 8,0), 11,05 (br, s).

[00131] As seguintes 7-[5-Cloro-2-(fenilamino substituído)-pirimidin-

4-ilamino]-2-metil-2,3-diidro-isoindol-1-ona são preparadas a partir de 7(2,5-Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-2-metil-2,3-diidro-isoindol-1 -ona e a anilina correspondente seguindo 0 procedimento do Exemplo 7A. 7-[5-Cloro-2-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-2metil-2,3-diidro-isoindol-1 -ona

[00132] RMN de ¹H (400MHz, DMSO-d6, δ ): 3,07 (s, 3H), 3,13-3,17 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,34-3,78 (m, 4H), 4,46 (s, 2H), 6,54 (dd, 1H, J =

8,6, 2,5 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,25-7,34

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73/202 (m, 1H) 7,36 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,13 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,37-8,50 (m, 1H) 10,57 (s, 1H), EM (ESI) m/z 481,483 (M+1)⁺.

[00133] As seguintes 7-(5-Cloro-2-(fenilamino substituído)-pirimidin4-ilamino)-2-metil-2,3- diidro-isoindol-1-onas são preparadas a partir de 7-(2,5-Dicloro-pirimidin-4-ilamino)- 2-metil-2,3-diidro-isoindol-1-ona e a anilina correspondente seguindo o procedimento do Exemplo 2:

Ex. No.	Rx	Massa (m/z)	RMN (400MHz) δ (ppm)
12-2	/ o	494 [M+1]⁺	DMSO-d6: 2,24(s, 3H), 2,452,50(m,4H), 3,07(s, 3H), 3,15-3,19(m, 4H), 3,74(s, 3H), 4,46(s, 2H), 6,52(dd, 1H), 6,66(d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,257,36(m, 2H), 8,12(s, 1H), 8,35(s, 1H), 8,35-8,45(m, 1H), 10,57(s, 1H)
12-3	Jy^O\ OH	495 [M+1]⁺	DMSO-d6: 1,48-1,57(m, 2H), 1,831,88(m, 2H), 2,83-2,90(m, 2H), 3,07(s, 3H), 3,51-3,60(m, 2H), 3,61-3,70(m, 2H), 3,73(s, 3H), 4,46(s, 2H), 4,69(d, 1H), 6,52(dd, 1H), 6,64(d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,25-7,35(m, 2H), 8,12(s, 1H), 8,33(s, 1H), 8,35-8,45(m, 1H), 10,57(s, 1H)
12-4	/ o CÃO^-	577 [M+1]⁺	DMSO-d6: 1,48-1,59(m, 2H), 1,831,88(m, 2H), 2,14(s, 3H), 2,25-2,39(m, 4H), 2,42-2,60(m, 5H), 2,66-2,73(m, 2H),3,07(s, 3H), 3,73-3,77(m, 2H), 3,74(s, 3H), 4,46(s, 2H), 6,52(dd, 1H), 6,64(d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,25-7,34(m, 2H), 8,12(s, 1H), 8,34(s, 1H), 8,358,45(m, 1H), 10,57(s, 1H)

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Ex. No.	Rx	Massa (m/z)	RMN (400MHz) δ (ppm)
12-5	Ar cX	562 [M+1]⁺	DMSO-d6: 1,35-1,65(m, 8H), 1,731,85(m, 2H), 2,40-2,59(m, 7H), 3,08(s, 3H), 3,52-3,61(m,2H), 3,73(s, 3H), 4,47(s, 2H), 6,72(dd, 1H), 6,94(d, 1H), 7,17(d, 1H), 7,34-7,39(m, 2H), 8,21(s, 1H), 8,37(s, 1H), 8,45-8,53(m, 1H), 10,64(s, 1H)
12-6	3	EM m/z 536	DMSO-de: 2,19-2,42 (m, 4H), 2,65-2,89 (m, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,11-3,30 (m, 1H), 3,48-3,61 (m, 2H), 3,62-3,71 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,75-3,83 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,48-6,52 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,26-7,37 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,42 (brs, 1H), 10,57 (s, 1H),

[00134] As seguintes 7-(5-Cloro-2-(fenilamino substituído) -pirimidin

4-ilamino)-2-etil-2,3- diidroisoindol-1-onas são preparadas a partir de 7(2,5-Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-2- etil-2,3-diidro-isoindol-1-ona e a anilina correspondente seguindo o procedimento do Exemplo 2:

Ex. No.	Rx	Massa (m/z)	RMN (400MHz) δ (ppm)
13-1	/ o	508 [M+1]⁺	DMSO-d6: 1,19(t, 3H), 2,24(s, 3H), 2,47-2,51(m, 4H), 3,15-3,21(m, 4H), 3,54(q, 2H), 3,74(s, 3H), 4,48(s, 2H), 6,54(dd, 1H), 6,65(d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,26-7,36(m, 2H), 8,12(s, 1H), 8,34(s, 1H), 8,37-8,48(m, 1H), 10,58(s, 1H)

Exemplo 7B: 2-[5-Cloro-2-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino) pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamida (síntese alternativa para o

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Exemplo 7A) [00135] A uma suspensão de ácido 2-[5-cloro-2-(2-metóxi-4morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-benzóico (5,5 g, 12,1 mmoles) em 100 mL de THF são adicionados Et3N (2,06 mL, 14,8 mmoles) e cloroformiato de isobutila (1,7 mL, 12,8 mmoles) em -5^oC. Após agitação sob a mesma temperatura por 30 minutos, a mistura reacional é adicionalmente agitada sob temperatura ambiente por 1 hora e em seguida H2O é adicionado à mistura reacional. O precipitado resultante é coletado através de filtração, lavado com H2O, e secado sob pressão reduzida para fornecer um intermediário (4,80 g) (10,96 mmoles, 91%) como sólido amarelo.

[00136] RMN (400MHz, DMSO-d6, δ ): 3,10-3,20 (m, 4H), 3,70-3,80 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 6,53 (dd, 1H, J = 9,08, 2,0 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,85-7,95 (m, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 9,08 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 8,56Hz), 12,60 (s, 1H), [00137] A uma solução 1 M de metilamina em THF (560 ql, 0,56 mmol) são adicionados 82 mg do intermediário obtido (0,187 mmol) seguido por solução 1M de NaHMDS em THF (560 ql, 0,56 mmol) gota a gota. Em seguida a mistura reacional é agitada por 10 minutos, 5 mL de H2O são adicionados e extração é realizada com AcOEt. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida, e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (Hexano: AcOEt=1:1 a AcOEt) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo-pálido. Dados são fornecidos no Exemplo 7A.

[00138] Repetindo os procedimentos descritos acima utilizando materiais de partida e condições apropriadas os seguintes compostos são obtidos conforme identificados abaixo:

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Ex. No.	Ry	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
14-1	O \| 'γΎΊ	0,10 (n-hexano: AcOEt=1:1)	CDCb: 3,02-3,19 (m, 10H), 3,83-3,91 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 6,45 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,09-7,14 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,38-7,45 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,97 (s, 1H),
14-2	Ml ^nAA H	0,36 (n-hexano: AcOEt=1:2)	CDCb: 1,27 (d, 6H), 3,09-3,16 (m, 4H), 3,81-3,92 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 4,26-4,37 (m, 1H), 5,93-5,98 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,42-7,49 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 10,88 (br,s, 1H)
14-3	/ m	505 [M+1]+	DMSO-d6: 2,79(d, 3H), 3,09-3,14(m, 4H), 3,74-3,77(m, 4H), 3,75(s, 3H), 6,49(dd, 1H), 6,65(d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,84(dd, 1H), 8,12(s, 1H), 8,40(s, 1H), 8,65-8,79(m, 2H), 11,39(s, 1H)
14-4		466 [M+1]+	DMSO-d6: 2,70-2,75(m, 2H), 3,04- 3,09(m, 2H), 3,12-3,18(m, 4H), 3,74- 3,80(m, 4H), 3,75(s, 3H), 6,54(dd, 1H), 6,67(d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,34(d, 1H), 7,37-7,44(m, 1H), 8,17(s, 1H), 8,35-8,50(m, 1H), 8,44(s, 1H), 10,59(s, 1H)
14-5	MA H τ F	Rf (Hexano: AcOEt=1:2) : 0,31	DMSO: 1,18 (t, 3H), 3,11-3,21 (4, 4H), 3,30-3,60 (m, 2H), 3,71-3,85 (m, 7H), 6,50-6,58 (m, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,17- 7,26 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,57- 8,68 (m, 1H), 8,80-8,87 (m, 1H), 11,36

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Ex. No.	Ry	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
			(s, 1H),
14-6	í oô	A	Rf (Hexano: Ac0Et=1:1) : 0,051	DMS0: 1,71-1,92 (m, 2H), 1,92-2,06 (m, 2H), 3,08-3,14 (m, 4H), 3,48-3,57 (m, 2H), 3,63-3,75 (m, 2H), 3,84-3,90 (m, 7H), 6,47 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,09 (ddd, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,38-7,44 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 9,60 (s, 1H),
14-7	O í 0	A		RMN de ¹H: (400MHz, δ ppm, CDCb): 3,04-3,10 (m, 4H), 3,10-3,16 (m, 4H), 3,63-3,68 (m, 4H), 3,85-3,90 (m, 7H), 6,46 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,33 (brs, 1H), 7,56-7,62 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,57-8,61 (m, 1H), 9,30 (s, 1H),

[00139] As seguintes 2-(5-Cloro-2-(fenilamino substituído)-pirimidin4-ilamino)-N-metil-5- pirrolidin-1-il-benzamidas são preparadas a partir de 2-(5-Cloro-2-metil-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-5-pirrolidin-1-il benzamida e a anilina correspondente seguindo o procedimento de

Exemplo 2:

NH I

Rx

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Ex. No.	Rx	Massa (m/z)	RMN (400MHz) δ (ppm)
15-1	o /	551 [M+1]⁺	DMSO-d6: 1,94-1,99(m, 4H), 2,23(s, 3H), 2,43-2,48(m, 4H), 2,78(d, 3H), 3,11-3,17(m, 4H), 3,22-3,29(m, 4H), 3,76(s, 3H), 6,46(dd, 1H), 6,48-6,53(m, 1H), 6,63(d, 1H), 6,79(d, 1H), 7,44(d, 1H), 7,89(s, 1H), 7,99(s, 1H), 8,24(d, 1H), 8,60(d, 1H), 10,88(s, 1H)
15-2		566 [M+1]⁺	DMSO-d6: 1,60-1,70(m, 2H), 1,90-2,00(m, 6H), 2,12-2,20(m, 2H), 2,18(s, 3H), 2,60-2,65(m, 2H), 2,78(d, 3H), 3,22-3,28(m, 4H), 3,75(s, 3H), 4,25-4,37(m, 1H), 6,49-6,55(m, 2H), 6,62(d, 1H), 6,80(d, 1H), 7,53(d, 1H), 7,90(s, 1H), 8,00(s, 1H), 8,24(d, 1H), 8,58-8,63(m, 1H), 10,88(s, 1H)
15-3	/ o	538 [M+1]⁺	DMSO-d6: 1,94-1,99(m, 4H), 2,78(d, 3H), 3,09-3,15(m, 4H), 3,22-3,27(m, 4H), 3,73-3,77(m, 4H), 3,76(s, 3H), 6,47(dd, 1H), 6,47-6,53(m, 1H), 6,65(d, 1H), 6,79(d, 1H), 7,47(d, 1H), 7,90(s, 1H), 7,99(s, 1H), 8,24(d, 1H), 8,60(d, 1H), 10,88(s, 1H)

[00140] As seguintes 2-[5-Cloro-2-(4-flúor-2-metóxi-fenilamino)pirimidin-4-ilamino]-5-N-metil-benzamidas substituídas são preparadas a partir da anilina correspondente seguindo o procedimento de Exemplo

2:

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79/202

Ex. No.	Ry	Massa (m/z)	RMN (400MHz) δ (ppm)
16-1	c	+ 00 +	DMSO-d6: 2,79(d, 3H), 3,11-3,15(m, 4H), 3,74-3,81(m, 4H), 3,81(s, 3H), 6,76(ddd, 1H), 6,95-7,05(m, 2H), 7,21(d, 1H), 7,72(dd, 1H), 8,08(s, 1H), 8,09(s, 1H), 8,33(d, 1H), 8,63-8,73(m, 1H), 11,17(s, 1H)
16-2	0 1	500 [M+1]⁺	DMSO-d6: 2,24(s, 3H), 2,45-2,52(m, 4H),2,79(d, 3H), 3,13-3,18(m, 4H), 3,81(s, 3H), 6,75(ddd, 1H), 6,947,02(m, 2H), 7,20(d, 1H), 7,73(dd, 1H), 8,03-8,11(m, 2H), 8,30(d, 1H), 8,608,70(m, 1H), 11,14(s, 1H)
16-3	O	432 [M+1]⁺	DMSO-d6: 2,79(d, 3H), 3,80-3,81(m, 6H), 6,75(ddd, 1H), 6,90-7,02(m, 2H), 7,27(d, 1H), 7,67(dd, 1H), 8,10(s, 1H), 8,16(s, 1H), 8,39(d, 1H), 8,70-8,76(m, 1H), 11,20(s, 1H)
16-4	Q 0	568 [M+1]⁺	DMSO-d6: 1,35-1,62(m, 8H), 1,781,85(m, 2H), 2,30-2,40(m, 1H), 2,412,52(m, 4H), 2,60-2,70(m, 2H), 2,78(d, 3H), 3,70-3,80(m, 2H), 3,81(s, 3H), 6,75(ddd, 1H), 6,95-7,02(m, 2H), 7,20(d, 1H), 7,72(dd, 1H), 8,05-8,08(m, 2H), 8,28(d, 1H), 8,63-8,69(m, 1H), 11,12(s, 1H)

Exemplo 16B

[00141] CDCI3: 3,01-3,10 (m, 4H), 3,63-3,68 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 6,59 (ddd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 7,20-7,26 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,57-7,63 (m, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,09-8,14 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,30 (s, 1H).

Exemplo 16C

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 83/217

80/202

[00142] CDCb: 3,56-3,65 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,11-5,19 (m, 1H), 6,50-6,56 (m, 1H), 6,61-6,66 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,38 (brs, 1H), 7,58-7,62 (m, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,02-8,10 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,81 (s, 1H).

[00143] As seguintes 2-(5-Cloro-2-(fenilamino substituído)-pirimidin4-ilamino)-5-flúor-N-metil-benzamidas são preparadas a partir de 2-(2,5Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-5-flúor-N-metil-benzamida e a anilina correspondente seguindo o procedimento de Exemplo 2:

Cl

O

HN

'^XN

NH

I Rx

Ex. No.	Rx	Massa (m/z)	RMN (400MHz) δ (ppm)
18-1	/ 0	595 [M+1]⁺	DMSO-d6: 2,06 (s, 3H), 2,78 (d, 3H), 3,05-3,18 (m, 8H), 3,53-3,64 (m, 4H), 3,68-3,77 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,51 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,88 (br,d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,99-8,03 (m, 2H), 8,34 (br,d, 1H), 8,63-8,71 (m, 1H), 11,15 (s, 1H),

[00144] As seguintes 2-[5-cloro-2-(fenilamino substituído)-pirimidin4-ilamino]-N-isopropil-benzenossulfonamidas são preparadas a partir de

2-(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-isopropilPetição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 84/217

81/202 benzenessulfonamida e a anilina correspondente seguindo o procedimento de Exemplo 7A

NH

Rx

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
19-1	1 o /	0,39 (MeOH: CH2Cl2=1:4)	DMSO-d6: 0,94(d, 6H), 1,75-1,84(m, 1H), 2,07-2,16(m, 1H), 2,33(s, 3H), 2,98-3,04(m, 1H), 3,22-3,36(m, 5H), 3,42-3,47(m, 1H), 3,74(s, 3H), 6,05(dd, 1H), 6,18(d, 1H), 7,18(dd, 1H), 7,25(d, 1H), 7,35-7,45(m, 1H), 7,77-7,82(m, 1H), 7,70-8,10(m, 1H), 8,09-8,17 (m, 2H), 8,45-8,63(m, 1H), 9,34(s, 1H)
19-2	Q N---\ H \	0,40 (n-hexano: AcOEt=1:1)	CDCb: 1,00(d, 6H), 1,13(t, 3H), 1,831,92(m, 1H), 2,23-2,30(m,1H), 2,702,78(m, 2H), 3,08-3,13(m, 1H), 3,273,54 (m, 5H), 3,85(s, 3H), 4,33(d, 1H), 6,05(d, 1H), 6,13(s, 1H), 7,13(bs, 1H), 7,18-7,22(m, 1H), 7,52-7,56(m, 1H), 7,83-7,86(m, 1H), 7,95-7,98(m, 1H), 8,09(s, 1H), 8,47-8,49(m, 1H), 8,89(s, 1H)
19-3	1 íi λ.	0,30 (n-hexano: AcOEt=1:1)	CDCb: 0,93 (d, 6H), 1,05-1,09(m, 1H), 1,48-1,99(m, 6H), 2,16(s,3H), 2,612,67(m, 1H), 2,80-2,83(m, 1H), 3,75(s, 3H), 3,80-3,89(m, 2H), 6,44-6,47(m, 1H), 6,62-6,63(m, 1H), 7,18-7,22(m, 1H), 7,42-7,46(m, 1H), 7,80-7,89(m, 2H), 8,17(s, 1H), 8,23(s, 1H), 8,428,44(m, 1H), 8,89(s, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 85/217

82/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
19-4	\ O	0,69 (MeOH: CH2Cl2=1:3)	DMSO-d6 : 0,94(d, 6H), 1,45-1,57(m, 2H), 1,80-1,88(m, 2H), 2,14(s, 3H), 2,25-2,35(m, 4H), 2,45-2,55(m, 4H), 2,62-2,70(m, 2H), 3,28-3,37(m, 1H), 3,68-3,74(m, 2H), 3,75(s, 3H), 6,44(dd, 1H, J=8,82; 2,0Hz), 6,61(d, 1H, J=2,0Hz), 7,21(dd, 1H), 7,37(d, 1H), 7,45(dd, 1H), 7,81(dd, 1H, J=1,82; 1,52Hz), 7,84-7,92(m, 1H), 8,128,20(m, 1H), 8,16(s, 1H), 8,43 -8,51(m, 1H), 9,31(s, 1H)
19-5	/ o	0,35 (n-hexano: AcOEt=1:1)	CDCb: 0,93(d, 6H), 2,23(s, 3H), 2,452,48(m, 4H), 3,12-3,15(m,4H), 3,75(s, 3H), 6,42-6,45(m, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,19-7,23(m, 1H), 7,38-7,47(m, 2H), 7,80-7,89(m, 2H), 8,16(s, 1H), 8,468,48(m, 1H), 9,34(s, 1H)
19-6	/ o Gg^	0,45 (n-hexano: AcOEt=1:1)	CDCb: 0,99(d, 6H), 3,40-3,49(m, 1H), 3,88(s, 3H), 4,29-4,31(d, 1H), 6,51- 6,56(m, 1H), 6,62-6,65 (m, 1H), 7,247,28(m, 1H), 7,37(s, 1H), 7,56-7,60(m, 1H), 7,98-8,15(m, 3H), 8,34-8,37(m, 1H), 8,89(s, 1H)
19-7	^O GG	0,28 (n-hexano: AcOEt=1:1)	DMSO-d6 : 0,93(d, 6H), 1,59-1,67(m, 2H), 1,90-1,93(m, 2H), 2,10-2,24(m, 5H), 2,60-2,67(m, 2H), 3,74(s, 3H), 4,33-4,37(m, 1H), 6,47-6,50(m, 1H), 6,63(d, 1H), 7,18-7,22(m, 1H), 7,417,45(m, 2H), 7,79-7,87(m, 2H), 8,16(s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,41 -8,43(m, 1H), 9,29(s, 1H)
19-8	/ o Ggg°	0,25 (n-hexano: AcOEt=1:1)	DMSO-d6 : 0,93(d, 6H), 3,09-3,12(m, 4H), 3,74-3,76(m, 7H), 6,43-6,46(m, 1H), 6,64(s, 1H), 7,19-7,23(m, 1H), 7,41-7,48(m, 2H), 7,80(d, 1H), 7,82(d, 1H), 8,17(s, 1H), 8,46-8,48(m, 1H), 9,31(s, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 86/217

83/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
19-9			0,56	DMSO-d6 : 0,93(d, 6H), 1,89-1,90(m, 1H), 2,30(bs, 6H), 3,13-3,50(m, 6H),
			(MeOH: CH2Cl2=1:4)	3,74(s, 3H), 6,10(d, 1H), 6,22(s, 1H),
	0		7,16-7,20(m, 1H), 7,25-7,27(m, 1H), 7,40(bs, 1H), 7,79-7,81(m, 1H), 7,86-
	N	_		7,88(m, 1H), 8,12(s, 1H), 8,15(s, 1H),
	/			8,51(s, 1H), 9,34(s, 1H)
19-10			0,45	CDCb: 0,99(d, 12H), 2,27(s, 2H), 2,31(s, 6H), 2,96(s, 2H), 3,39-3,48(m,
			(MeOH:	1H), 3,83(s, 3H), 4,30(d, 1H), 6,09-
	HN. 1 I		CH2Cl2=1:4)	6,12(m, 1H), 6,19(d, 1H), 7,11(s, 1H), 7,19-7,23(m, 1H), 7,51-7,57(m, 1H),
				7,76-7,79(m, 1H), 7,95(d, 1H), 8,09(s,
				1H), 8,46-8,49(m, 1H), 8,88(s, 1H)
19-11	1		0,30	DMSO-d6 : 0,93(d, 6H), 2,96-2,99(m,
	A	^O	(n-hexano:	4H), 3,74-3,76(m, 7H), 6,67-6,72(m,
	τ'	'F	AcOEt=1:1)	1H), 7,21-7,25(m, 1H), 7,31-7,34(m,
	0		1H), 7,44-7,48(m, 1H), 7,80-7,83(m, 1H), 7,88(d, 1H), 8,21(s, 1H), 8,42(d,

				1H), 8,58(s, 1H), 9,30 (s, 1H)
19-12	Λ	-⁰\	0,42	DMSO-d6: 0,94(d, 6H), 1,68-1,76(m, 1H), 1,99-2,07(m, 1H), 2,29(s, 3H),
		F	(MeOH: CH2Cl2=1:4)	3,05-3,49(m, 6H), 3,75(s, 3H), 6,36-
	Q N H		6,40(m, 1H), 7,10-7,37(m, 3H), 7,707,80(m, 1H), 8,08-8,39(m, 3H), 9,24(s, 1H)
19-13	1		0,50	CDCb: 1,01(d, 6H), 1,94-1,96(m, 1H),
	A	-⁰\	(MeOH:	2,01(s, 3H), 2,29-2,37(m, 1H), 3,19-
	U		CH2Cl2=1:4)	3,58(m, 5H), 3,86(s, 3H), 4,42(d, 1H),
	T		4,59-4,63(m, 1H), 5,70(d, 1H), 6,05-
	Q	0		6,08(m, 1H), 6,15-6,16(m, 1H), 7,17-
	N	4		7,24(m, 2H), 7,53-7,57(m, 1H), 7,90(d,
	H		1H), 7,91-7,98(m, 1H), 8,09(s, 1H),
				8,47(d, 1H), 8,91(s, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 87/217

84/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
19-14	φυ Q · ^n<	0,53 (MeOH: CH2Cl2=1:4)	CDCb: 1,00(d, 6H), 2,04(s, 3H), 2,052,29(m, 2H), 2,96(s, 3H), 3,19-3,54(m, 5H), 3,86(s, 3H), 4,57-4,63(m, 1H), 5,39-5,46(m, 1H), 6,07-6,09(m, 1H), 6,16(d, 1H), 7,18-7,26(m, 2H), 7,537,57(m, 1H), 7,89-7,98(m, 2H), 8,08(s, 1H), 8,47(d, 1H), 8,94(d, 1H)
19-15	9 o	0,56 (MeOH: CH2Cl2=1:4)	DMSO-d6 : 0,93(d, 6H), 1,48-1,56(m, 2H), 1,65-1,75(m, 4H), 1,90-1,93(m, 2H), 2,05-2,15(m, 1H), 2,45-2,55(m, 5H), 2,69-2,75(m, 2H), 3,61(d, 2H), 3,74(s, 1H), 6,42-6,51(m, 1H), 6,61(d, 1H), 7,18-7,22(m, 1H), 7,37(d, 1H), 7,43-7,47(m, 1H), 7,80(d, 1H), 7,817,89(m, 1H), 8,16(d, 1H), 8,46-8,48(m, 1H), 9,31(s, 1H)
19-16	z^Ny-\ ° NO	0,56 (MeOH: CH2Cl2=1:4)	DMSO-d6 : 0,92(d, 6H), 1,65-1,75(m, 4H), 1,88-2,00(m, 4H), 2,39-2,43(m, 2H), 2,60-2,65(m, 2H), 3,03-3,07(m, 1H), 3,03-3,40(m, 2H), 3,70(s, 3H), 3,773,78(m, 1H), 6,09(d, 1H), 6,23(s, 1H), 7,13-7,17(m, 1H), 7,23-7,25(m, 1H), 7,30-7,42(m, 1H), 7,78(d, 1H), 7,86(d, 1H), 8,10(s, 1H), 8,13(s, 1H), 8,408,50(m, 1H), 9,31(s, 1H)
19-17	r-	0,23 (n-hexano: AcOEt=1:1)	DMSO-d6 : 0,93(d, 6H), 1,24-1,57(m, 4H), 1,69-1,78(m, 2H), 1,98-2,04(m, 1H), 2,15-2,33(m, 5H), 2,70-2,80(m, 1H), 3,74(s, 3H), 3,91-3,94(m, 1H), 4,05-4,09(m, 1H), 6,46-6,49(m, 1H), 6,63(d, 1H), 7,18-7,22(m, 1H), 7,427,46(m, 2H), 7,80(d, 1H), 7,89(d, 1H), 8,17(s, 1H), 8,25(s, 1H), 8,42 -8,44(m, 1H), 9,31(s, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 88/217

85/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
19-18	A A- O	0,48 (n-hexano: AcOEt=1:1)	DMSO-d6 : 0,93(d, 6H), 1,03(t, 3H), 1,13(t, 3H), 1,42-1,81(m, 4H), 2,572,83(m, 4H), 3,17-3,41(m, 4H), 3,653,75(m, 1H), 3,80(s, 3H), 4,21(bs, 1H), 6,42-6,47(m, 2H), 6,51(d, 1H), 6,63(d, 1H), 7,18-7,22(m, 1H), 7,38-7,47(m, 2H), 7,80-7,82(m, 1H), 7,89(d, 1H), 8,16(s, 1H), 8,47 -8,49(m, 1H), 9,31(s, 1H)
19-19	O	0,44 (CH2Cl2:Me OH=9:1)	CDCl3: 1,45-1,62 (m, 2H), 1,72-1,78 (m, 1H), 1,82-1,90 (m, 1H), 2,40-2,46 (m, 1H), 2,61-2,75 (m, 2H), 3,75-3,70 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,45 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,36-7,48 (m, 3H), 7,80-7,82 (m, 1H), 7,85-7,93 (br, 1H), 8,16 (s, 2H), 8,43-8,52 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)
19-20	/ o	EM : 547	DMSO-d6 : 0,94 (d, 6H), 1,73-1,82 (m, 1H), 2,23-2,33 (m, 4H), 2,34-2,41 (m, 1H), 2,54-2,62 (m, 1H), 2,62-2,69 (m, 1H), 2,77-2,82 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,85-4,92 (m, 1H), 6,4 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,16-7,24 (m, 1H), 7,38-7,51 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,827,94 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,22 (brs, 1H), 8,38-8,48 (m, 1H), 9,3 (brs, 1H)
19-21	O	EM : 579	DMSO-d6 : 0,92 (d, 6H), 1,61-1,71 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 2H), 2,12-2,22 (m, 5H), 2,57-2,64 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,27-4,35(m, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,19-7,27 (m, 1H), 7,397,46 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,84-7,92 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,36-8,42 (m, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,28 (s, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 89/217

86/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
19-22	NH OH w	EM : 549	DMSO-d6 : 0,90 (s, 6H), 0,94 (d, 6H), 2,9 (d, 2H), 3,24 (d, 2H), 3,25-3,35(m, 1H), 3,27-3,36 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,58 (t, 1H), 5,3 (t, 1H), 6,16 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,83-7,92 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,45-8,57 (m, 1H), 9,33 (s, 1H)
19-23	/ I o o	Rf : 0,51 (n-hexano : AcOEt=1:1)	DMSO-d6 : 0,94 (d, 6H), 1,22 (s, 6H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,36 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,73-4,79 (brs, 1H), 4,81 (t, 1H), 6,29 (dd, 1H), 6,44 (d, 1H), 7,147,22 (m, 2H), 7,38-7,46 (m, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,85-7,9 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,45-8,55 (m, 1H), 9,32 (s, 1H)
19-24	O	EM : 577	DMSO-d6 : 0,93 (d, 6H), 0,96 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,46 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,16-7,23 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,85-7,9 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,38- 8,48 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)
19-25	0	EM : 521	DMSO-d6 : 0,94 (d, 6H), 3,12 (t, 4H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,75 (t, 4H), 6,73 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,16-7,24 (m, 1H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,42-8,52 (m, 1H), 8,86 (s, 1H), 9,36 (s, 1H)
19-26	^k'N’\|	EM : 565	DMSO-d6 : 0,93 (d, 6H), 2,4-2,56 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,25-3,38 (m, 1H), 3,59 (t, 4H), 4,11 (t, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,16-7,23 (m, 1H), 7,3- 7,4 (m, 1H), 7,4-7,38 (m, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,36-8,5 (m, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,34 (s, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 90/217

87/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
19-27	o /	EM : 614	DMSO-d6 : 0,93 (d, 6H), 1,3-1,62 (m, 8H), 1,75-1,85 (m, sH), 2,26-2,4 (m, 1H), 2,4-2,58 (m, 4H), 3,28-3,38 (m, 1H), 3,68-3,78 (m, 5H), 6,42 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,42- 7,5 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,4-8,5 (m, 1H), 9,36 (s, 1H)
19-28	U- Mo	Rf : 0,5 (MeOH: CH2Cl2=3:7)	DMSO-d6 : 0,93 (d, 6H), 1,6-1,7 (m, 2H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,17-2,35 (m, 5H), 2,6-2,73 (m, 2H), 3,25-3,4 (m, 1H), 4,34-4,44 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,16-7,23 (m, 1H), 7,29- 7,36 (m, 1H), 7,37-7,47 (m, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,36-8,46 (m, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,31 (s, 1H)
19-29	O	EM : 577	DMSO-d6 : 0,93 (d, 6H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,59 (t, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,1 (t, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,4-8,48 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)
19-30	OM..	EM : 590	DMSO-d6 : 0,93 (d, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,4-2,6 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,08 (t, 2H), 6,47 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,41-7,49 (m, 2H), 7,81 (dd, 1H), 7,86-7,91 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,39-8,46 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 91/217

88/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
19-31	cP^P O—' o /	EM : 588	DMSO-d6 : 0,94 (d, 6H), 2,19-2,36 (m, 4H), 2,66-2,85 (m, 3H), 3,15-3,21 (m, 1H), 3,73-3,8 (m, 5H), 6,43 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,43-7,5 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,42-8,52 (m, 1H), 9,32 (s, 1H)
19-32	^HN	EM : 560	CDCl3 : 1,01(s, 6H), 1,45-1,56 (m, 2H), 2,03-2,11 (m, 2H), 2,11-2,2 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,78-2,87 (m, 2H), 3,22- 3,31 (m, 1H), 3,39-3,5 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,5-4,6 (m, 1H), 6,13 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,5-7,57 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,92 (s, 1H)

[00145] As seguintes 2-[5-cloro-2-(fenilamino substituído)-pirimidin4-ilamino]-N-metil-benzenossulfonamidas são preparadas a partir de 2(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzenossulfonamida e a anilina correspondente seguindo o procedimento de Exemplo A.

NH

I

Rx

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
20-1	\ o	0,50 (AcOEt)	CDCb: 2,63(d, 3H), 3,14(t, 4H), 3,87-3,90(m,7H), 4,64(m,1H), 6,45(dd, 1H), 6,55(d, 1H), 7,237,26(m, 1H), 7,51-7,55(m, 1H), 7,91(d, 1H), 7,95(dd, 1H), 8,06(s, 1H), 8,47(d, 1H), 9,26(s, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 92/217

89/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
20-2	\ O --— ^Z\ /^Z—	m/z 546, 548 (M+1)	DMSO-d6: 2,06 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,59-3,62 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,49 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,21- 7,25 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,75-7,77 (m, 1H), 7,78(s, 1H), 8,16(s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,50(d, 1H), 9,35 (s, 1H)
20-3		0,27 (n-hexano: AcOEt=3:1)	CDCb: 2,65(d, 3H), 4,45-4,49(m, 1H), 6,99-7,04(m, 1H), 7,177,28(m, 4H), 7,56-7,60(m, 1H), 7,96-7,98(m, 1H), 8,18(s, 1H), 8,31-8,34(m, 1H), 8,41-8,44(m, 1H), 9,14(s, 1H)
20-4	à >	0,27 (n-hexano: AcOEt=3:1)	CDCb: 2,65(d, 3H), 4,54-4,58(m, 1H), 6,53(dd, 1H), 6,98-7,02(m, 1H), 7,11-7,15(m, 2H), 7,24- 7,28(m, 1H), 7,35(bs, 1H), 7,57- 7,61(m, 1H), 7,95-7,98(m, 1H), 8,16(s, 1H), 8,29-8,32(m, 1H), 8,42-8,46(m, 1H), 9,14(s, 1H)
20-5	Ô O ^N	0,46 (MeOH: CH2Cl2=1:4 ⁾	CDCb: 1,95-2,00(m, 5H), 2,292,37(m, 1H), 2,62(d, 3H), 3,203,78(m, 4H), 3,86(s, 3H), 4,604,64(m, 2H), 5,68-5,69(m, 1H), 6,09-6,16(m, 2H), 7,15(bs, 1H), 7,19-7,23(m, 1H), 7,54-7,58(m, 1H), 7,88-7,95(m, 2H), 8,06(s, 1H), 8,55-8,57(m, 1H), 9,08(s, 1H)
20-6	/ o	518 [M+1]+	DMSO-d6: 2,23(s, 3H), 2,43(s, 3H), 2,45-2,50(m, 4H), 3,12-3,17(m, 4H), 3,76(s, 3H), 6,45(dd,1H), 6,63(d, 1H), 7,22(dd, 1H), 7,37(d, 1H), 7,457,50(m, 1H), 7,74-7,78(m, 1H), 7,76(d, 1H), 8,15(s, 1H), 8,19(s, 1H), 8,46-8,53(m, 1H), 9,35(bs, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 93/217

90/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
20-7	/ O	504 [M+1]+	DMSO-d6: 2,43(s, 3H), 2,802,89(m, 4H), 2,99-3,07(m, 4H), 3,76(s, 3H), 6,44(dd,1H), 6,61(d, 1H), 7,18-7,24(m, 1H), 7,37(d, 1H), 7,44-7,50(m, 1H), 7,76(dd, 1H), 8,15(s, 1H), 8,18(s, 1H), 8,458,55(m, 1H), 9,20-9,45(m, 1H)
20-8	/ o Xxo	586 [M+1]+	DMSO-d6: 1,35-1,43(m, 2H), 1,451,61(m, 6H), 1,75-1,85(m,2H), 2,30-2,40(m, 1H), 2,43(d, 3H), 2,42-2,55(m, 4H), 2,60-2,70(m, 2H), 3,68-3,77(m, 2H), 3,75(s, 3H), 6,45(dd, 1H), 6,62(d, 1H), 7,21(dd, 1H), 7,36(d, 1H), 7,43-7,51(m, 1H), 7,73-7,81(m, 1H), 7,75(dd, 1H), 8,15(s, 1H), 8,17(s, 1H), 8,458,52(m, 1H), 9,34(bs, 1H)
20-9	/ 0 1	569 [M+1]+	DMSO-d6: 1,85-1,95(m, 2H), 2,15(s, 3H), 2,18(t, 2H), 2,222,40(m, 8H), 2,43(s, 3H), 4,17(t, 2H), 6,65(d, 1H), 7,06(dd, 1H), 7,20(d, 1H), 7,22(ddd, 1H), 7,25(d, 1H), 7,39-7,47(m, 2H), 7,727,82(m, 1H), 7,77(dd, 1H), 8,26(s, 1H), 8,52(d, 1H), 9,22(s, 1H), 9,36(s, 1H)
20-10	ò O	556 [M+1]+	DMSO-d6: 1,85-1,95(m, 2H), 2,19(t, 2H), 2,25-2,35(m, 4H), 2,43(s, 3H), 3,55-3,60(m, 4H), 4,19(t, 2H), 6,66(d, 1H), 7,06(dd, 1H), 7,17-7,24(m, 1H), 7,21(d, 1H), 7,27(d, 1H), 7,39-7,45(m, 1H), 7,44(d, 1H), 7,70-7,80(m, 1H), 7,76(dd, 1H), 8,26(s, 1H), 8,52(d, 1H), 9,21(s, 1H), 9,36(s, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 94/217

91/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
20-11	1 χ c-°	Rf (Hexano: AcOEt=1:1) 0,29	DMSO-d6: 2,64 (d, 3H), 2,87-2,96 (m, 4H), 3,65-3,74 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 4,41-4,51 (m, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,55-7,64 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,07 (s, 1H),
20-12	\ o o \	EM 535	DMSO-d6: 2,64 (d, 3H), 3,05 (bs, 4H), 3,59 (bs, 3H), 3,87(bs, 3H), 3,89 (bs, 4H), 4,52-4,48 (m, 1H), 6,57(bs, 1H), 7,25-7,20(m, 1H), 7,44-7,32 (m, 1H), 7,63-7,52 (m, 1H), 7,94(bs, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,25(s, 1H), 8,48(d, 1H), 9,06(bs, 1H)
20-13	/ o o \	EM 548	DMSO-d6: 2,17 (bs, 3H), 2,63 (d, 3H), 2,68 (bs, 4H), 3,10(bs, 4H), 3,57 (s, 3H), 4,54-4,46 (m, 1H), 6,59(bs, 1H), 7,27-7,18(m, 1H), 7,37 (bs, 1H), 7,62-7,55 (m, 1H), 7,94(bs, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,16(s, 1H), 8,48(d, 1H), 9,04(bs, 1H)
20-14	Φ........ 0 N	EM 546	DMSO-d6: 1,06 (t, 3H), 1,86 (dd, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,62-2,59 (m, 4H), 2,64(d, 3H), 4,00-3,97 (m, 4H), 4,62-4,54 (m, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,54(d, 1H), 7,27-7,22(m, 1H), 7,34(bs, 1H), 7,58-7,54(m, 1H), 7,95(dd, 1H), 8,02(d, 1H), 8,11(s, 1H), 8,53(d, 1H), 9,07(bs, 1H)
20-15	i>°ΟγΝ.. O	LC-EM 545	DMSO-d6: 1,46-1,62 (m, 2H), 1,721,79 (m, 1H), 1,82-1,90 (m, 1H), 2,38-2,46 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,62-2,76 (m, 2H), 3,59-3,69 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,82-6,89 (br, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,44-7,52 (m, 1H), 7,71-7,82 (m,

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 95/217

92/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
			2H), 8,15 (s, 1H), 8,15-8,20 (br, 1H), 8,44-8,53 (m, 1H), 9,28-9,38 (m, 1H)
20-16	y φ 0 1	0,24 (CH2Cl2:M eOH=8:2)	DMSO-d6: 1,47-1,55 (m, 2H), 1,80- 1,91 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,25-2,41 (m, 5H), 2,42-2,48 (m, 3H), 2,612,73 (m, 2H), 3,68-3,79 (m, 5H), 6,45 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,73-7,80 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,45-8,54 (m, 1H), 9,34 (s, 1H)
20-17	0 N — H	LC-EM 518	DMSO-d6: 1,76-1,84 (m, 1H), 2,082,16 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,00-3,03 (m, 1H), 3,23-3,27 (m, 3H), 3,42-3,46 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,06 (dd, 1H), 6,18- 6,20 (m, 1H), 7,17-7,23 (m, 1H), 7,38-7,48 (br, 1H), 7,72-7,77 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,17-8,21 (br, 1H), 8,46-8,58 (br, 1H), 9,30-9,40 (br, 1H)
20-18	A pN^ /N^/J	LC-EM 601	DMSO-d6: 1,36-1,49 (m, 2H), 1,69- 1,76 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,15- 2,23 (m, 1H), 2,24-2,36 (br, 4H), 2,39-2,48 (m, 5H), 2,43 (s, 3H), 3,27-3,40 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,62 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,22- 7,26 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 1H), 7,49-7,53 (m, 1H), 7,55-7,86 (br, 1H), 7,77 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,28 (s, 1H)
20-19	χΑ hA>	LC-EM 519	DMSO-d6: 1,37-1,46 (m, 2H), 1,69- 1,75 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,532,61 (m, 2H), 3,18-3,26 (m, 2H), 3,40-3,74 (m, 2H), 4,62 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,227,26 (m, 1H), 7,42-7,46 (br, 1H), 7,48-7,55 (m, 1H), 7,77-7,80 (m, 2H), 8,13-8,18 (br, 1H), 8,25 (s,

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 96/217

93/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
			1H), 8,40-8,45 (m, 1H), 9,25-9,30 (m, 1H)
20-20	o /	LC-EM 532	DMSO-d6: 1,66-1,76 (m, 1H), 2,002,07 (m, 1H), 2,14 (s, 6H), 2,43 (s, 3H), 2,68-2,76 (m, 1H), 2,87-2,91 (m, 1H), 2,99-3,10 (m, 2H), 3,243,28 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 6,25 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,00-7,03 (m, 1H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,407,45 (m, 1H), 7,78-7,83 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 9,27-9,36 (br, 1H)
20-21	A- Φ	EM : 549	DMSO-d6: 2,37-2,47 (m, 4H), 2,482,53 (m, 3H), 2,64 (t, 2H), 3,57 (t, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,92 (t, 2H), 6,61(dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,56-7,63 (m, 2H), 7,75-7,85 (m, 2H), 7,74-7,84 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,29 (s, 1H) 8,46 (d, 1H), 9,33(s, 1H)
20-22	/ o o---' >----'	EM:562	DMSO-d6: 2,20 (s, 3H), 2,3-2,5 (m, 11H), 2,64 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,91 (t, 2H), 6,61(dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,25-7,31(m, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,58-7,64 (m, 1H), 7,74-7,84 (m, 2H), 8,12 (brs, 1H), 8,28 (s, 1H) 8,46 (d, 1H), 9,33(brs, 1H)
20-23	Π A o /	EM:438	DMSO-d6: 2,42-2,45 (m, 3H), 3,83 (s, 2H), 6,8 (ddd, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,3-7,36 (m, 1H), 7,58-7,64 (m, 1H), 7,74-7,8 (m, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,18 (brs, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,3 (brs, 1H)
20-24	o /	EM:438	DMSO-d6: 2,41-2,45 (m, 3H), 3,79 (s, 2H), 6,74 (ddd, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,49-7,55 (m, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,75-7,8 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,37 (brs, 1H),

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 97/217

94/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
			8,39-8,45 (m, 1H), 9,34 (brs, 1H)
20-25	CG O V	EM:547	DMSO-d6: 1,24-1,38 (m, 2H), 1,641,8 (m, 3H), 1,83-1,92 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,41-2,45(m, 3H), 2,76-2,83 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,84 (d, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,43-7,5 (m, 1H), 7,74-7,8 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,26 (brs, 1H) 8,448,5 (m, 1H), 9,34 (brs, 1H)
20-26	o.í!r 'o.	EM:547	DMSO-d6: 1,18-1,3 (m, 2H), 1,561,7 (m, 3H), 1,8-1,88 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,41-2,45(m, 3H), 2,73-2,8 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,57 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,51-7,6 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 2H), 8,09 (brs, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,31 (brs, 1H)
20-27	/ o	EM:533	DMSO-d6: 1,62-1,72 (m, 2H), 1,91,99 (m, 2H), 2,3-2,35 (m, 5H), 2.41- 2,45(m, 3H), 2,64-2,74 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,35-4,43 (m, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,43-7,49 (m, 1H), 7,74-7,8 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,27 (brs, 1H), 8.42- 8,5 (m, 1H), 9,34 (brs, 1H)
20-28	o ά >-	EM:547	DMSO-d6: 0,96-1,2 (m, 2H), 1,751,9 (m, 1H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,352,45 (m, 1H), 2,41-2,45(m, 2H), 2,43(d, 3H), 2,6-3,0 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,85-5,0 (m, 1H), 6,43-6,49 (m, 1H), 6,57-6,64 (m, 1H), 7,187,25 (m, 1H), 7,39-7,52 (m, 2H), 7,73-7,83 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,27 (brs, 1H), 8,44-8,51 (m, 1H), 9,35 (brs, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 98/217

95/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
20-29	/ o	EM:519	DMSO-d6: 1,74-1,83 (m, 1H), 2,232,31 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,35-2,4 (m, 1H), 2,41-2,45(m, 3H), 2,582,63 (m, 1H), 2,63-2,7 (m, 1H), 2,78-2,83 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,86-4,92 (m, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,44-7,51 (m, 1H), 7,73-7,83 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,26 (brs, 1H), 8,43-8,52 (m, 1H), 9,34 (brs, 1H)
20-30	ψ·' O ό \—N __	EM : 533	DMSO-d6: 1,04 (t, 3H), 1,74-1,82 (m, 1H), 2,23-2,33 (m, 1H), 2,472,5(m, 6H), 2,62-2,72 (m, 2H), 2,8- 2,87 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,86- 4,92 (m, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,44-7,51 (m, 1H), 7,73-7,8 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,26 (brs, 1H), 8,44-8,51 (m, 1H), 9,34 (brs, 1H)
20-31	/ O A Q \	EM : 518	DMSO-d6: 2,23(s, 3H), 2,38-2,47 (m, 7H), 2,87-2,93 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,63 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,76-7,84 (m, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,25(s, 1H), 8,43 (dd, 1H) 9,29 (s, 1H)
20-32	/ o Q o	EM : 586	DMSO-d6: 1,35-1,55 (m, 8H), 1,66- 1,75 (m, 2H), 2,23(s, 3H), 2,41- 2,45 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 6,63 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,76-7,87 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,43 (dd, 1H) 9,29 (s, 1H)
20-33	H ^N	EM : 518	DMSO-d6: 1,62-1,71 (m, 1H), 1,952,04 (m, 1H), 2,23-2,27 (m, 3H), 2,39-2,43 (m, 3H), 2,93-3,1 (m, 2H), 3,13-3,26 (m, 2H), 3,71 (s,

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 99/217

96/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
			3H), 6,19 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H), 7,13-7,2 (m, 1H), 7,4-7,48 (m, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,06 (brs, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,4 (d, 1H)
20-34	o o /	EM : 546	DMSO-d6: 2,02 (m, 1H), 2,42-2,46 (m, 3H), 2,71-2,91 (m, 4H), 3,443,51 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,66 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,75-7,85 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,28 (brs, 1H).
20-35	\1^°\ o--	EM (ESI) 464 (M+H)	Tempo de Retenção de HPLC (minutos) 2,68

[00146] As seguintes 2-[5-cloro-2-(fenil substituído)-pirimidin-4ilamino]-N-sec-butil-benzenessulfonamidas são preparadas a partir de

2-(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-sec-butil benzenossulfonamida e a anilina correspondente seguindo o procedimento de Exemplo 7A.

NH

I

Rx

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 100/217

97/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
21-1	o \	0,35 (n-hexano: AcOEt=1:1)	CDCb: 0,62(t, 3H), 0,88(d, 3H), 1,221,29(m, 2H), 2,23(s,3H), 2,45-2,47(m, 4H), 3,05-3,14(m, 5H), 3,75 (s, 3H), 6,40-6,43(m, 1H), 6,62(s, 1H), 7,187,22(m, 1H), 7,39-7,47(m, 2H), 7,807,82(m, 1H), 8,15-8,16(m, 2H), 8,448,46(m, 1H), 9,32(s, 1H)
21-2	/ o	0,30 (n-hexano: AcOEt=3:1)	DMSO-d6 : 0,62(t, 3H), 0,87(d, 3H), 1,17-1,26(m, 2H), 3,03-3,10(m, 1H), 3,79(s, 3H), 6,66-6,71(m, 1H), 6,967,00(m, 1H), 7,21-7,25(m, 1H), 7,477,51(m, 1H), 7,60-7,64(m, 1H), 7,797,83(m, 2H), 8,21(s, 1H), 8,31(s, 1H), 8,35-8,37(m, 1H), 9,29(s, 1H)
21-3	a	0,30 (n-hexano: AcOEt=1:1)	DMSO-d6 : 0,61(t, 3H), 0,87(d, 3H), 1,21-1,29(m, 2H), 1,58-1,67(m, 2H), 1,86-1,93(m, 2H), 2,14-2,20(m, 5H), 2,59-2,67(m, 2H), 3,06-3,08(m, 1H), 3,74(s, 3H), 4,32-4,36(m, 1H), 6,466,48(m, 1H), 6,63(d, 1H), 7,17-7,21(m, 1H), 7,40-7,50(m, 2H), 7,79-7,81(m, 2H), 8,16(s, 1H), 8,21(bs, 1H), 8,358,42(m, 1H), 9,29(s, 1H)
21-4	/ O /—o	0,30 (n-hexano: AcOEt=1:1)	DMSO-d6 : 0,61(t, 3H), 0,87(d, 3H), 1,22-1,29(m, 2H), 2,43-2,47(m, 2H), 2,61-2,63(m, 1H), 2,68-2,70(m, 2H), 3,04-3,11(m, 1H), 3,56-3,60(m, 5H), 3,75(s, 3H), 3,93-3,96(m, 1H), 4,084,11(m, 2H), 6,45-6,47(m, 1H), 6,64(d, 1H), 7,18-7,22(m, 1H), 7,43-7,46(m, 2H), 7,80-7,82(m, 2H), 8,17(s, 1H), 8,21(s, 1H), 8,42-8,44(m, 1H), 9,31(s, 1H)

[00147] As seguintes 2-[5-cloro-2-(fenilamino substituído)-pirimidin4-ilamino]-N-/so-butil-benzenossulfonamidas são preparadas a partir de

2-(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-sec-butilbenzenossulfonamida e a anilina correspondente seguindo o procedimento de Exemplo 7A

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 101/217

98/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
22-1	n o /	0,30 (n-hexano: AcOEt=3:1)	DMSO-d6 : 0,69(d, 6H), 1,521,59(m, 1H), 2,57-2,58(m, 2H), 3,82(s, 3H), 6,75-6,80(m, 1H), 6,99-7,02(m, 1H), 7,29-7,33(m, 1H), 7,56-7,60(m, 1H), 7,827,93(m, 3H), 8,14(bs, 1H), 8,31(s, 1H), 8,33(s, 1H), 9,23(s, 1H)
22-2	/ o	0,30 (n-hexano: AcOEt=3:1)	CDCl3: 0,74(d, 6H), 1,57-1,64(m, 1H), 2,72-2,76(m,2H), 3,88(s, 3H), 4,55-4,56(m, 1H), 6,52-6,57 (m, 1H), 6,62-6,65(m, 1H), 7,247,28(m, 2H), 7,36(bs, 1H), 7,567,60(m, 1H), 7,95-8,08(m, 1H), 8,10-8,14(m, 2H), 8,36-8,39(m, 1H), 8,98(bs, 1H)
22-3	o /	0,54 (AcOEt)	DMSO-d6 : 0,73(d, 6H), 1,551,62(m, 1H), 2,56-2,59(m, 2H), 3,10-3,12(m, 4H), 3,74-3,76(m, 7H), 6,43-6,46(m, 1H), 6,65(d, 1H), 7,20-7,24(m, 1H), 7,407,48(m, 2H), 7,76-7,78(m, 1H), 7,90-7,95(m, 1H), 8,16(s, 1H), 8,17(s, 1H), 8,43-8,45(m, 1H), 9,32(s, 1H)

[00148] As seguintes 2-[5-cloro-2-(fenilamino substituído)-pirimidin4-ilamino]-N-(1-etil-propil)-benzenossulfonamidas são preparadas a partir de 2-(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-(1-etil-propil)benzenossulfonamida e a anilina correspondente seguindo o procedimento de Exemplo 7A

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 102/217

99/202

NH

I

Rx

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
23-1	Xi,	0,46 (MeOH: CH2Cl2=3:7)	DMSO-d6: 0,58(t, 6H), 1,14-1,34(m, 4H), 1,58-1,68(m, 2H), 1,87-1,96(m, 2H), 2,12-2,22(m, 2H), 2,18(s, 3H), 2,57-2,65(m, 2H), 2,86-2,96(m, 1H), 3,75(s, 3H), 4,30-4,39(m, 1H), 6,46(dd, 1H), 6,63(d, 1H), 7,19(dd, 1H), 7,39-7,48(m, 2H), 7,75-7,84(m, 2H), 8,18(s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,39(m, 1H), 9,33(bs, 1H)
23-2	\ o	0,35 (n-hexano: AcOEt=1:1)	CDCb: 0,59(t, 6H), 1,14-1,34(m, 4H), 2,23(s,3H), 2,45-2,47(m, 4H), 2,90-2,95(m, 1H), 3,11-3,14(m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,39-6,42(m, 1H), 6,62(s, 1H), 7,18-7,22(m, 1H), 7,41- 7,46(m, 2H), 7,76-7,82(m, 2H), 8,12(s, 1H), 8,16(s, 1H), 8,438,44(m, 1H), 9,35(s, 1H)
23-3	⁰ í N-- H	0,41 (MeOH: CH2Cl2=1:4)	DMSO-d6: 0,59(t, 6H), 1,16-1,35(m, 4H), 1,75-1,89(m, 1H), 2,08-2,15(m, 1H), 2,32(s, 3H), 2,90-3,02(m, 2H), 3,21-3,45(m, 4H), 3,73(s, 3H), 6,02(dd, 1H), 6,18(d, 1H), 7,16(dd, 1H), 7,27(d, 1H), 7,35-7,45(m, 1H), 7,77-7,82(m, 2H), 8,10 (s, 1H) 8,12 (s, 1H), 8,45-8,55(m, 1H), 9,38(s, 1H)
23-4	⁰ N---¹ H	0,41 (MeOH: CH2Cl2=1:4)	DMSO-d6: 0,60(t, 6H), 1,04(t, 3H), 1,17-1,35(m, 4H), 1,76-1,83(m, 1H), 2,10-2,15(m, 1H), 2,56-2,64(m, 2H), 2,91-3,01(m, 2H), 3,21-3,47(m, 4H), 3,74(s, 3H), 6,02(dd, 1H), 6,18(d, 1H), 7,14-7,17(m, 1H), 7,28(d, 1H), 7,35-7,45(m, 1H), 7,77-7,82(m, 2H), 8,11 (s, 1H) 8,12 (s, 1H), 8,45-

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100/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
			8,55(m, 1H), 9,38(s, 1H)
23-5	/ / ° /—^z	0,25 (n-hexano: AcOEt=1:1)	DMSO-d6 : 0,58(t, 6H), 1,06- 2,16(m, 11H), 2,16(s, 3H), 2,62- 2,67(m, 1H), 2,81-2,94(m, 2H), 3,75(s, 3H), 3,80-3,89(m, 2H), 6,41- 6,44(m, 1H), 6,62(d, 1H), 7,17- 7,21(m, 1H), 7,42-7,47(m, 2H), 7,77-7,82(m, 2H), 8,18(s, 1H), 8,19(s, 1H), 8,35 -8,42(m, 1H), 9,35(s, 1H)
23-6	/ o yo	EM : 561	DMSO-d6 : 0,59 (t, 6H), 1,14-1,38 (m, 4H), 2,87-2,98 (m, 1H), 3,1 (t, 4H), 3,72-3,79 (m, 7H), 6,42 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,42-7,5 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,4-8,5 (m, 1H), 9,36 (s, 1H)
23-7	/ o Ry-O''	EM : 575	DMSO-d6 : 0,58 (t, 6H), 1,13-1,37 (m, 4H), 1,72-1,82 (m, 1H), 2,212,31 (m, 4H), 2,32-2,4 (m, 1H), 2,54-2,61 (m, 1H), 2,62-2,68 (m, 1H), 2,75-2,82 (m, 1H), 2,87-2,97 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,84-4,91 (m, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,14-7,24 (m, 1H), 7,38-7,52 (m, 2H), 7,72-7,86 (m, 1H), 8,12-8,25 (m, 2H), 8,34-8,45 (m, 1H), 9,33 (brs, 1H)
23-8		EM : 605	DMSO-d6 : 0,58 (t, 6H), 1,14-1,36 (m, 4H), 2,43-2,53 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 2,89-2,95 (m, 1H), 3,59 (t, 4H), 3,76 (s, 3H), 4,09 (t, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,17-7,23 (m, 1H), 7,41-7,52 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,36-8,46 (m, 1H), 9,35 (s, 1H)

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101/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
23-9	V	EM : 618	DMSO-d6 : 0,58 (t, 6H), 1,14-1,37 (m, 4H), 2,15 (s, 1H), 2,25-2,4 (m, 4H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2,68 (t, 2H), 2,88-2,97 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,07 (t, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,15-7,23 (m, 1H), 7,41-7,51 (m, 2H), 7,7-7,84 (m, 2H), 8,12-8,22 (m, 1H), 8,34-8,44 (m, 1H), 9,34 (s, 1H)

[00149] As seguintes 2-[5-cloro-2-(fenilamino substituído)-pirimidin4-ilamino]-N-/so-butil-benzenossulfonamidas são preparadas a partir de

2-(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-ciclobutil benzenossulfonamida e a anilina correspondente seguindo o procedimento de Exemplo 7A

NH

I

Rx

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
24-1	/ O	0,35 (n-hexano: AcOEt=1:1)	DMSO-d6 : 1,37-1,48(m, 2H), 1,69-1,91(m, 4H), 3,09-3,12(m, 4H), 3,63-3,74(m, 1H), 3,76(s, 3H), 6,43-6,45(m, 1H), 6,63(d, 1H), 7,18-7,22(m, 1H), 7,417,47(m, 2H), 7,76-7,78(m, 1H), 8,17-8,24(m, 3H), 8,46(d, 1H), 9,33(s, 1H)

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102/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
24-2	Xk	0,46 (MeOH: CH2Cl2=3:7)	DMSO-d6: 1,37-1,93(m, 10H), 2,18(s, 3H), 2,59-2,62(m, 1H), 3,60-3,74(m, 1H), 3,77(s, 3H), 4,32-4,36(m, 1H), 6,46-6,49(m, 1H), 6,62(d, 1H), 7,16-7,20(m, 1H), 7,41-7,44(m, 2H), 7,757,77(m, 1H), 8,16(s, 1H), 8,22 (bs, 1H), 8,40-8,42(m, 1H), 9,30(bs, 1H)
24-3	ô ° ^N	0,46 (MeOH: CH2Cl2=1:4)	CDCb: 1,45-1,75(m, 5H), 1,942,06(m, 6H), 2,29-2,37(m, 1H), 3,21-3,56(m, 4H), 3,72-3,81(m, 1H), 3,86(s, 3H), 4,55-4,65(m, 1H), 4,90(d, 1H), 5,72(d, 1H), 6,07(bs, 1H), 6,15(bs, 1H), 7,18-7,22(m, 2H), 7,52-7,56(m, 1H), 7,89-7,94(m, 2H), 8,08(s, 1H), 8,50(d, 1H), 9,00(s, 1H)

NH

I

Rx

Ex.No.	Rx	EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
25-1	0	EM : 559	DMSO-d6 : 1,2-1,38 (m, 4H), 1,4-1,65 (m, 4H), 3,11 (t, 4H), 3,42-3,5 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 7H), 6,44 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,18-7,26 (m, 1H), 7,38-7,5 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,88-7,96 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,4-8,5 (m, 1H), 9,34 (s, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 106/217

103/202

Ex.No.	Rx	EM	RMN (400MHz), δ (ppm)
25-2	o /	EM : 587	DMSO-d6 : 1,2-1,38 (m, 4H), 1,42-1,6 (m, 6H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 5H), 2,55-2,65 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,3-4,4 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 1H), 7,77-7,82 (m, 1H), 7,88-7,96 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,36-8,46 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)

[00150] As seguintes 5-Cloro-N²-(fenila substituída)-N⁴-[2-(propano1-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diaminas são preparadas a partir de (2,5Dicloro-pirimidin-4-il)-[2-(propano-1-sulfonil)-fenil]-amina e a anilina correspondente seguindo o procedimento de Exemplo 7A

NH

Rx

Ex. No.	Rx	Rf (solvente), EM ou Pf.	RMN (400MHz), δ (ppm)
26-1	\ O	0,58 (AcOEt)	CDCb: 0,97(t,3H), 1,72-1,82(m, 2H), 3,08-3,14(m, 6H), 3,87-3,89(m, 7H), 6,46(dd, 1H), 6,53(d,1H), 7,247,28(m,1H), 7,30(s, 1H), 7,60-7,64(m, 1H), 7,94(dd, 1H), 8,05(d, 1H), 8,15(s, 1H), 8,59(d, 1H), 9,40(s, 1H)
26-2	- 0 N 1 Ac	0,57 (MeOH: AcOEt=1:4)	CDCb: 0,98(t, 3H), 1,85-1,68(m, 2H), 2,15(s, 3H), 3,16-3,07(m, 6H), 3,673,62(m, 2H), 3,81-3,78(m, 2H), 3,89(s, 3H), 6,47(d, 1H), 6,55(d, 1H), 7,367,33(m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,95(dd, 1H), 8,08(d, 1H), 8,15(s, 1H),8,58(d, 1H), 9,41 (s, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 107/217

104/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente), EM ou Pf.	RMN (400MHz), δ (ppm)
26-3	2 0	0,13 (MeOH: AcOEt=1:4)	CDCb: 0,97(t, 3H), 1,43-1,52(m, 2H), 1,52-1,67 (m, 4H), 1,69-1,72(m, 4H), 1,90-1,98(m, 2H), 2,34-2,46(m, 1H), 2,51-2,59(m, 4H), 2,64-2,74(m, 2H), 3,11(dd, 2H), 3,64-3,73(m, 2H), 3,87(s, 3H), 6,47(dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,247,33(m, 1H), 7,62(dd, 1H), 7,94(dd, 1H), 8,00(d, 1H), 8,14(s, 1H), 8,59(d, 1H), 9,39(bs, 1H)
26-4	\ o	0,22 (AcOEt)	CDCb: 0,97(t, 3H), 1,45(d, 1H), 1,681,82(m, 4H), 2,0-2,1(m, 2H), 2,91(ddd, 2H),3,10(ddd, 2H), 3,46-3,51 (m, 2H), 3,84-3,92(m, 1H), 3,88 (s, 1H), 6,48(dd, 1H), 6,57(d, 1H), 7,23-7,32 (m, 1H), 7,62(dd, 1H), 7,94(dd,1H), 8,02 (dd, 1H), 8,14(s, 1H), 8,59(d, 1H), 9,39(bs, 1H)
26-5	2 2 X	\ o M v-M'	0,1 (AcOEt)	CDCb: 0,97(t, 3H),1,71-1,82(m, 2H), 1,86-1,98(m, 2H), 2,01-2,08(m, 2H), 2,25-2,37(m, 1H), 2,75 (ddd, 2H), 3,10(ddd, 2H), 3,63-3,66(m, 2H), 3,88(s, 3H), 5,25-5,40(m, 1H), 5,405,58 (m, 1H), 6,48(dd, 1H), 6,57(d, 1H), 7,22-7,34 (m, 1H), 7,62(ddd, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,14(s, 1H), 8,59(d, 1H), 9,40(m, 1H)
26-6	\ o Mm. /	EM 587	CDCb: 0,97 (t, 3H), 1,77 (ddd, 2H), 2,00-1,85 (m, 4H), 2,27-2,18(m, 1H), 2,72(ddd, 2H) 3,12-3,08 (m, 2H), 3,693,61(m, 2H), 3,58-3,46(m, 1H), 3,64 (t, 2H), 3,80(t, 2H), 3,88(s,3H), 5,56-5,46 (m, 1H), 6,47(dd, 1H), 6,55(d, 1H), 7,32-7,23 (m, 1H), 7,30(bs, 1H), 7,647,60(m, 1H), 7,94(dd, 1H), 8,02(d, 1H), 8,14(s, 1H), 8,59(d, 1H), 9,40(s, 1H)

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105/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente), EM ou Pf.	RMN (400MHz), δ (ppm)
26-7	Τ' íl /N 1 Ac	EM 587	CDCb: 0,98 (t, 3H), 1,46(bs, 6H) 1,821,73 (m, 2H), 2,17(s, 3H), 3,58-3,46(m, 1H), 2,95-2,84 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,90(s,3H), 6,48(dd, 1H), 6,52(d, 1H), 7,30-7,22 (m, 1H), 7,31(bs, 1H), 7,66-7,60(m, 1H), 7,95(dd, 1H), 8,06(d, 1H), 8,15(s, 1H), 8,59(d, 1H), 9,43(s, 1H)
26-8	í⁵ c ”1	O^X s.	EM 573	CDCb: 0,97 (t, 3H), 1,19(t, 3H), 1,77 (ddd, 2H), 2,41(m, 2H), 3,18-3,09(m, 6H), 3,68-3,64 (m, 2H), 3,85-3,78 (m, 2H), 3,89(s,3H), 6,47(dd, 1H), 6,55(d, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,34(bs, 1H), 7,64-7,60(m, 1H), 7,95(dd, 1H), 8,07(d, 1H), 8,15(s, 1H), 8,58(d, 1H), 9,41(s, 1H)
26-9	A T /X A	7°	EM 587	CDCb: 0,97 (t, 3H), 1,17(d, 3H) 1,76 (ddd, 2H), 2,88-2,81(m, 2H), 3,183,05(m, 6H), 3,74-3,67 (m, 2H), 3,863,78 (m, 2H), 3,89(s,3H), 6,47(dd, 1H), 6,55(d, 1H), 7,29-7,20(m, 1H), 7,34(bs, 1H), 7,64-7,60(m, 1H), 7,95(dd, 1H), 8,07(d, 1H), 8,15(s, 1H), 8,58(d, 1H), 9,41(s, 1H)

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106/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente), EM ou Pf.	RMN (400MHz), δ (ppm)
26-10	1 x' 0 °4 NH /	EM 517	CDCb: 0,97 (t, 3H), 1,76 (ddd, 2H), 2,86(d, 3H), 3,14-3,08(m, 2H), 3,13(t, 4H), 3,55 (t, 4H), 3,89(s,3H), 4,48-4,39 (m, 1H), 6,46(dd, 1H), 6,55(d, 1H), 7,29-7,21(m, 1H), 7,34(bs, 1H), 7,647,60(m, 1H), 7,95(dd, 1H), 8,06(d, 1H), 8,15(s, 1H), 8,58(d, 1H), 9,41(s, 1H)
26-11	\ O —Αά- ~^-<	EM 587	CDCb: 0,98 (t, 3H), 1,51 (s, 6H), 1,821,72 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,26(s, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,74(t, 2H), 3,88(s,3H), 5,56-5,46 (m, 1H), 6,45(dd, 1H), 6,51(d, 1H), 7,00(bs, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,64-7,60(m, 1H), 7,93(d, 1H), 7,96(dd, 1H), 8,13(s, 1H), 8,62(d, 1H), 9,42(s, 1H)
26-12	ÂX T /X Χγ° NH	EM 559	CDCb: 0,98 (t, 3H), 1,81-1,71 (m, 3H), 1,95-1,84 (m, 3H), 2,68-2,63(m, 1H), 3,12-3,08 (m, 4H), 3,28(d, 2H), 3,89(s,3H), 5,45-5,38 (m, 1H), 6,53(dd, 1H), 6,59(d, 1H), 6,71-6,62 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,35(bs, 1H), 7,657,61(m, 1H), 7,95(dd, 1H), 8,08(d, 1H), 8,15(s, 1H), 8,58(d, 1H), 9,41(s, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 110/217

107/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente), EM ou Pf.	RMN (400MHz), δ (ppm)
26-13	ÁX T A° nh₂	EM 559	CDCb: 0,98 (t, 3H), 1,81-1,71 (m, 3H), 1,95-1,84 (m, 3H), 2,68-2,63(m, 1H), 3,12-3,08 (m, 4H), 3,28(d, 2H), 3,89(s,3H), 5,45-5,38 (m, 1H), 6,53(dd, 1H), 6,59(d, 1H), 6,71-6,62 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,35(bs, 1H), 7,657,61(m, 1H), 7,95(dd, 1H), 8,08(d, 1H), 8,15(s, 1H), 8,58(d, 1H), 9,41(s, 1H)
26-14	A a A AA ^/N nh₂	EM 559	CDCb: 0,98 (t, 3H), 1,85-1,74 (m, 3H), 2,00-1,86 (m, 3H), 2,70-2,51(m, 1H), 3,13-3,08 (m, 4H), 3,29-3,27 (m, 2H), 3,89(s,3H), 5,46-5,37 (m, 1H), 6,53(dd, 1H), 6,59(d, 1H), 6,69-6,56 (m, 1H), 7,29-7,19 (m, 1H), 7,34(bs, 1H), 7,657,61(m, 1H), 7,95(dd, 1H), 8,08(d, 1H), 8,15(s, 1H), 8,58(d, 1H), 9,41(s, 1H)
26-15	cA a/X	EM 559	CDCb: 0,99(t, 3H), 1,79-1,72 (m, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,98(t, 2H), 3,16-3,12 (m, 2H), 3,53(t, 2H), 3,67(t, 2H), 3,87 (s,3H), 6,54(dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,29-7,19 (m, 1H), 7,56(bs, 1H), 7,677,62(m, 1H), 7,96(dd, 1H), 8,07(d, 1H), 8,21(s, 1H), 8,59(dd, 1H), 9,46(s, 1H)
26-16	Az NH S ζ/	EM 561	CDCb: 0,98 (t, 3H), 1,81-1,72 (m, 2H), 2,49 (t, 4H), 2,66 (t, 2H), 3,12-3,08(m, 2H), 3,18 (t, 2H), 3,74(t, 4H), 3,86(s,3H), 6,53(dd, 1H), 6,20(dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 7,13(bs, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,62-7,57(m, 1H), 7,87(dd, 1H), 7,93(dd, 1H), 8,12(s, 1H), 8,62(d, 1H), 9,40(s, 1H)
26-17	Aa ocA	EM 518	CDCb: 0,98 (t, 3H), 1,78-1,73 (m, 2H), 2,49 (t, 4H), 2,66 (t, 2H), 2,94-2,92 (m, 4H), 3,15-3,11(m, 2H), 3,76-3,73(m, 4H), 3,88(s,3H), 6,52(dd, 1H), 6,82(d,

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 111/217

108/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente), EM ou Pf.	RMN (400MHz), δ (ppm)
			1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,57(bs, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,68-7,63(m, 1H), 7,95(dd, 1H), 8,02(d, 1H), 8,20(s, 1H), 8,56(d, 1H), 9,41(s, 1H)
26-18	o íl O L. σ	EM 559	CDCb: 0,97 (t, 3H), 1,81-1,72 (m, 2H), 2,08-2,00 (m, 2H), 2,49 (t, 4H), 2,66 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,87(s,3H), 6,41 (dd, 1H), 6,51(d, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,65-7,60(m, 1H), 7,95(dd, 1H), 8,05(d, 1H), 8,15(s, 1H), 8,56(d, 1H), 9,41(s, 1H)
26-19	A^ °=ç O \ / z° ^{X N} V	EM 587	CDCb: 0,98 (t, 3H), 1,82-1,73 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,553,45(m, 2H), 3,66-3,56 (m, 4H), 3,793,68 (m, 2H), 3,95(s,3H), 6,95(dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,32-7,28(m, 1H), 7,697,64 (m, 1H), 7,71(s, 1H), 7,97(dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,39(d, 1H), 8,52(d, 1H), 9,46(s, 1H)
26-20	\ O AAi A o	EM 546	CDCb: 0,97 (t, 3H), 1,82-1,73 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,80-3,58(m, 8H), 3,94(s,3H), 6,94(dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,32-7,28(m, 1H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,32-7,28(m, 1H), 7,97(dd, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,34(d, 1H), 8,52(d, 1H), 9,45(s, 1H)
26-21	\ o	EM 615	CDCb: 0,97 (t, 3H), 1,82-1,72 (m, 2H), 2,71 (t, 3H), 3,05 (s, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,88(s,3H), 4,17-4,08 (m, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,996,89(m, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,31(bs, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,327,28(m, 1H), 7,95(dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,15(s, 1H), 8,59(d, 1H), 9,41(s, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 112/217

109/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente), EM ou Pf.	RMN (400MHz), δ (ppm)
26-22	ο ά. H ^ο	EM 530	CDCb: 0,98 (t, 3H), 1,80-1,74 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,45-3,42 (m, 2H), 3,55-3,53 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,89(s,3H), 5,98-5,89 (m, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,50(d, 1H), 7,35-7,19 (m, 2H), 7,62-7,58(m, 1H), 7,95(dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,15(s, 1H), 8,57(d, 1H), 9,43(s, 1H)
26-23	Ia pz yy 0 N A	EM 558	CDCb: 0,97 (t, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,80-1,74(m, 2H), 2,80-2,63 (m, 5H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,19-3,17 (m, 4H), 3,87(s,3H), 6,48 (dd, 1H), 6,56(d, 1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,627,58(m, 1H), 7,94(dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,14(s, 1H), 8,59(d, 1H), 9,40(s, 1H)
26-24	Λχ 4... N /	EM 544	CDCb: 0,98 (t, 3H), 1,81-1,72 (m, 2H), 2,03-1,91 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 1H), 2,33 (s, 6H), 2,92-2,84 (m, 1H), 3,123,08 (m, 2H), 3,17(t, 1H), 3,35(ddd, 1H), 3,51-3,42 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H), 6,14 (d,1H), 7,09 (s, 1H), 7,26-7,20(m, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,85(d, 1H), 7,92(dd, 1H), 8,11(s, 1H), 8,38(d, 1H), 9,41(s, 1H)
26-25	ΓΎ' 4 NH /	EM 530	CDCb: 0,98 (t, 3H), 1,82-1,71 (m, 2H), 1,96-1,86 (m, 1H), 2,33-2,20 (m, 1H), 2,51 (s, 1H), 3,17-3,08 (m, 3H), 3,353,30 (m, 1H), 3,54-3,30 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,12 (dd, 1H), 6,16 (d,1H), 7,09 (s, 1H), 7,32-7,21(m, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,85(d, 1H), 7,92(dd, 1H), 8,11(s, 1H), 8,64(d, 1H), 9,40(s, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 113/217

110/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente), EM ou Pf.	RMN (400MHz), δ (ppm)
26-26	O ó 1	EM 546	CDCb: 0,98 (t, 3H), 1,83-1,71 (m, 2H), 1,98-1,81 (m, 2H), 2,16-2,02(m, 2H), 2,53-2,28 (m, 5H), 2,87-2,72 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,32 (bs, 3H), 6,44 (dd, 1H), 6,53(d, 1H), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,63-7,59 (m, 2H), 7,94(dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,15(s, 1H), 8,57(d, 1H), 9,42(s, 1H)
26-27	O \	EM 545	CDCb: 0,97 (t, 3H), 1,38-1,30 (m, 1H), 1,49-1,40 (m, 2H), 1,70-1,62 (m, 1H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 2,742,10 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,57 (d, 2H), 3,63 (d, 2H), 3,90 (s,3H), 6,50 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,34-7,24 (m, 2H), 7,64-7,60(m, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,14(s, 1H), 8,60(dd, 1H), 9,40(s, 1H)
26-28	OH	EM 517	CDCb: 0,97 (t, 3H), 1,88-1,65 (m, 3H), 2,05-1,97 (m, 2H), 2,21-2,08 (m, 1H), 2,67-2,55 (m, 4H), 2,78-2,71(m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,87 (s,3H), 6,47 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,64-7,60(m, 1H), 7,94(dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,13(s, 1H), 8,60(dd, 1H), 9,39(s, 1H)
26-29	σι />	EM 585	CDCb: 0,97 (t, 3H), 1,89-1,65 (m, 8H), 2,03 (d, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,682,58 (m, 4H), 2,78-2,72 (m, 2H), 3,123,08 (m, 2H), 3,61(d, 2H), 3,87(s,3H), 6,47 (dd, 1H), 6,56(d, 1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,64-7,60(m, 1H), 7,94(dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,13(s, 1H), 8,60(dd, 1H), 9,39 (s, 1H)
26-30	□ F	EM 451, 453	0,97 (t, 3H), 1,71-1,82 (m, 2H), 3,063,14 (m, 2H), 3,89 (s, 1H), 6,60 (ddd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,35 (br.s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,09-8,18 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,52 (dd, 1H), 9,42 (s, 1H).

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 114/217

111/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente), EM ou Pf.	RMN (400MHz), δ (ppm)
26-31	9 0 OA	EM 647, 649	0,98 (t, 3H), 1,71-1,83 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,47-2,64 (m, 4H), 2,72-2,84 (m, 2H), 3,08-3,15 (m, 2H), 3,42-3,54 (m, 2H), 3,58-3,69 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,94-4,03 (m, 2H), 6,45-6,51 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,67-7,74 (m, 1H), 7,93-7,97 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,33 (s, 1H).
26-32	_rXX^J	p.f. 139,4	400MHz, CDCl3, δ (ppm): 0,98 (t; 3H), 1,55-1,90 (m; 6H), 2,38 (s; 3H), 2,452,80 (m; 6H), 3,13 (m; 2H), 3,47 (m; 2H), 3,84 (s; 3H), 6,54 (dd; 1H), 6,79 (d; 1H), 7,23 (dd; 1H); 7,51 (s; 1H), 7,64 (dd: 1H), 7,92 (d; 1H), 8,00 (s; 1H), 8,19 (s; 1H), 8,57 (d; 1H), 9,41 (s; 1H)
26-33	⁰ ^O	p.f. 163,4	400MHz, CDCl3, δ (ppm): 0,98 (t; 3H), 1,50-1,90 (m; 6H), 2,24 (bs; 1H), 2,45- 2,65 (m; 6H), 3,12 (m; 2H), 3,45 (m; 2H), 3,77 (m; 4H9, 3,85 (s; 3H), 6,55 (dd; 1H); 6,79 (d; 1H), 7,24 (dd; 1H), 7,52 (s; 1H), 7,64 (dd; 1H), 7,93 (d; 1H), 8,01 (s; 1H), 8,20 (s; 1H), 9,42 (s; 1H).
26-34	^o	p.f. 232,9	400MHz, CDCl3, δ (ppm): 1,00 (s; 3H), 1,78 (m; 2H), 2,83 (s; 3H), 3,03 (m; 2H), 3,12 (m; 2H), 3,38-3,60 (m; 8H), 3,88 (s; 3H), 6,56 (m; 1H), 6,82 (d; 1H), 7,29 (m; 1H), 7,60 (s; 1H), 7,64 (m; 1H), 7,95 (d; 1H), 8,12 (s; 1H), 8,20 (s; 1H), 8,59 (d; 1H), 9,50 (s; 1H).
26-35	° ,- n' -'' HO^	p.f. 197,3	400MHz, CDCl3, δ (ppm): 0,99 (t; 3H), 1,43 (m; 1H), 1,63 (m; 2H), 1,77 (m; 2H), 1,90 (m; 2H), 2,70 (m; 2H), 3,13 (m; 2H), 3,28 (m; 2H), 3,75 (s; 1H), 3,84 (s; 3H), 6,55 (m; 1H), 6,80 (d; 1H), 7,24 (m; 1H), 7,53 (s; 1H), 7,64 (s; 1H), 7,93 (d; 1H), 8,02 (s; 1H), 8,20 (s; 1H), 8,58 (d; 1H), 9,41 (s; 1H).

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 115/217

112/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente), EM ou Pf.	RMN (400MHz), δ (ppm)
26-36	N ^N	p.f. 147,6	400MHz, CDCl3, δ (ppm): 1,00 (t; 3H), 1,78 (m; 2H), 3,12 (m; 2H), 3,56 (m; 1H), 3,87 (s; 3H), 6,53 (dd; 1H), 6,80 (d; 1H), 7,30 (dd; 1H), 7,52 (s; 1H), 7,64 (m; 1H), 7,95 (dd; 1H), 8,08 (s; 1H), 8,20 (s; 1H), 8,60 (d; 1H), 9,48 (s; 1H).
26-37	G HN \	p.f. 143,2	500MHz, CDCl3, δ (ppm): 0,96 (t; 3H), 1,70 (m; 2H), 2,11 (m; 1H), 2,39 (m; 1H), 2,75 (s; 3H), 3,02 (m; 1H), 3,22 (m; 2H), 3,43 (d; 2H), 3,82 (s; 3H), 3,86 (m; 1H), 6,40 (dd; 1H), 6,94 (d; 1H), 7,34 (ddd; 1H), 7,47 (s; 1H), 7,63 (ddd; 1H), 7,93 (dd; 1H), 8,18 (s; 1H), 8,51 (d; 1H).
26-38	---N \	p.f. 133,5	400MHz, CDCl3, δ (ppm): 1,00 (t; 3H), 1,70-1,95 (m; 6H), 2,63 (s; 1H), 2,92 (s; 1H), 3,00-3,25 (m; 5H), 3,89 (s; 3H), 5,42 (s; 1H), 6,70 (s; 1H), 6,83 (m; 2H), 7,25 (m; 1H), 7,55 (s; 1H), 7,63 (m; 1H), 8,95 (m; 1H), 8,15 (s; 1H), 8,23 (s; 1H), 8,54 (d; 1H), 9,45 (s; 1H).
26-39	.çyi/¹	p.f. 188,8	400MHz, CDCl3, δ (ppm): 0,99 (t; 3H), 1,70-1,90 (m; 3H), 2,08 (m; 1H), 2,28 (s; 6H), 2,83 (s; 1H), 3,00-3,23 (m; 4H), 3,37 (m; 1H), 3,83 (s; 3H), 6,19 (dd; 1H), 6,83 (d; 1H), 7,23 (dd; 1H), 7,50 (s; 1H), 7,59 (m; 2H), 7,93 (d; 1H), 8,19 (s; 1H), 8,60 (d; 1H), 9,42 (s; 1H).

[00151] As seguintes 5-Cloro-N²-(fenila substituída)-N⁴-[2etanossulfonil-fenil]-pirimidina-2,4-diaminas são preparadas a partir de (2,5-Dicloro-pirimidin-4-il)-[2-etanossulfonil-fenil]-amina e a anilina correspondente seguindo o procedimento de Exemplo 7A

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 116/217

113/202

NH

I

Rx

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm) ou Tempo de retenção minutos (HPLC)
27-1	o \	0,53 (AcOEt)	CDCb: 1,28(t,3H), 3,12-3,19(m, 6H), 3,87-3,89(m, 7H), 6,45(dd, 1H), 6,53(d,1H), 7,24-7,28(m,1H), 7,31(s, 1H), 7,60-7,64(m, 1H), 7,95(dd, 1H), 8,04(d, 1H), 8,14(s, 1H), 8,58(d, 1H), 9,39(s, 1H)
27-2	o /	585 (M+H)	2,38
27-3	/ o	486 (M+H)	3,07
27-4	/ o	587 (M+H)	2,29

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 117/217

114/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm) ou Tempo de retenção minutos (HPLC)
27-5	o /	545 (M+H)	2,59
27-6	À- nh₂	545 (M+H)	2,45
27-7	/ o Gr \	531 (M+H)	2,25
27-8	X o_T. nh₂	545 (M+H)	2,45
27-9	/ o	600 (M+H)	2,17

Condição de HPLC

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 118/217

115/202

Coluna: YMC CombiScreen ODS-A (5um, 12nm), 50 x 4.6 mm I.D.

Vazão: 2,0 ml/min.

Eluente: A) TFA/água (0,1/100), B) TFA/acetonitrila (0,1/100)

Gradiente: 5-100%B (0-5 min.)

Detecção: UV em 215nm [00152] As seguintes 5-Cloro-N²-(fenila substituída)-N⁴-[2-(propano2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diaminas são preparadas a partir de (2,5Dicloro-pirimidin-4-il)-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-amina e a anilina correspondente seguindo o procedimento de Exemplo 7A

NH ι

Rx

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm) ou Tempo de retenção minutos (HPLC)
28-1	z ZO nh₂	0,2 (AcOEt)	CDCb: 1,31 (d, 6H), 1,85-1,73 (m, 1H), 1,86-1,98 (m, 3H), 2,62-2,70 (m, 1H), 3,11-3,13 (m, 2H), 3,21-8,28 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,41 (brs, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,64 (brs, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,60-7,67 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,55 (s, 1H).
28-2	o íl ú N i'¹ OH	EM m/z 561, 563 (M+1).	CDCb: 1,31(d, 6H), 2,64 (t, 2H), 2,682,77 (m, 4H), 3,19(t, 4H), 3,17-3,28(m, 1H), 3,68(t, 2H), 3,88(s, 3H), 6,48(dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,23-7,32(m, 1H), 7,62(ddd, 1H), 7,91(dd, 1H), 8,04(dd, 1H), 8,12(s, 1H), 8,60(d, 1H), 9,54(bs, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 119/217

116/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm) ou Tempo de retenção minutos (HPLC)
28-3	o 0	0,55 (AcOEt)	CDCb: 1,31(d, 6H), 3,12-3,14(m, 4H), 3,21-3,27(m, 1H), 3,87-3,89(m, 7H), 6,46(dd, 1H), 6,53(d,1H), 7,23-7,27(m, 1H), 7,30(s, 1H), 7,59-7,64(m, 1H), 7,91(dd, 1H), 8,05(d, 1H), 8,14(s, 1H), 8,60(d, 1H), 9,55(s, 1H)
28-4	O /^N\ v> '----N	0,37 (AcOEt)	CDCb: 1,32(d, 6H), 3,21-3,27(m, 1H), 4,00(s, 1H), 7,11(dd, 1H), 7,267,27(m, 1H), 7,29-7,33(m, 1H), 7,64(s, 1H), 7,66-7,71(m, 1H), 7,95(dd, 1H), 8,10(s, 1H), 8,21(s, 1H), 8,46(d, 1H), 8,50(s, 1H), 8,54(d, 1H), 9,59(s, 1H)
28-5	0 i C) N	0,03 (AcOEt)	CDCb: 1,31(d, 6H), 1,67-1,77(m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,39-2,48 (m, 1H), 2,48-2,61(m, 2H), 2,63-2,78(m, 8H), 3,24 (sept, 1H), 3,71-3,63 (m, 2H), 3,87(s, 3H), 6,47(dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,21-7,28(m, 1H), 7,61(ddd, 1H), 7,91(dd, 1H), 8,00(dd, 1H), 8,12(s, 1H), 8,60(d, 1H), 9,53(bs, 1H)
28-6	0	502 (M+H)	2,84
28-7	< ⁰ Ay _-N^ O O	478 (M+H)	4,53

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 120/217

117/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm) ou Tempo de retenção minutos (HPLC)
28-8	\ o ÀOO	EM 599	CDCb: 1,31(d, 6H),1,51-1,42(m, 2H), 1,67-1,53(m, 4H), 1,81-1,68(m, 2H), 1,96-1,89(m, 2H), 2,47-2,36(m, 1H), 2,57-2,54(m, 4H), 2,69(dd, 2H) 3,24(sept, 1H), 3,67(d,1H), 3,87(s, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,317,21(m, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 8,00(d, 1H), 8,12(s, 1H), 8,60(d, 1H), 9,55(s, 1H)
28-9	o \	EM 585	CDCb: 1,26 (t, 3H), 1,31(d, 6H),1,741,68(m, 2H), 1,85-1,76(m, 4H), 2,081,98(m, 2H), 2,19-2,10(m, 2H), 2,672,58(m, 4H), 2,79-2,72(m, 2H), 3,24(sept, 1H) 3,61(d, 2H), 3,87(s,3H), 6,48(dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,62(dd, 1H), 7,90(dd, 1H), 7,99(d, 1H), 8,12(s, 1H), 8,60(d, 1H), 9,53(s, 1H)
28-10	\ o A-o	EM 559	CDCb: 1,31(d, 6H),1,59-1,37(m, 2H), 1,81-1,69(m, 1H), 1,87(d, 2H), 2,732,67(m, 2H), 3,28-3,21(m, 1H), 3,37(s, 3H), 3,61(d, 1H), 3,87(s, 3H), 6,49(dd, 1H), 6,57(s, 1H), 7,31-7,21(m, 1H),7,64-7,60 (m, 1H), 7,91(dd, 1H), 8,00(d, 1H), 8,60(d, 1H) 9,53(s, 1H)
	°x

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 121/217

118/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm) ou Tempo de retenção minutos (HPLC)
28-11	\ o ——^z\ X—	EM 558	CDCI3: 1,31(d, 6H), 2,15(s, 3H), 3,12(ddd, 4H), 3,24(sept, 1H), 3,64 (t, 2H), 3,80(t, 2H), 3,89(s, 3H), 6,47(dd, 1H), 6,55(d, 1H), 7,29-7,24(m, 1H), 7,33(bs, 1H), 7,62(m, 1H), 7,92(dd, 1H), 8,08(d, 1H), 8,14(s, 1H), 8,60(d, 1H) 9,55(s, 1H)
28-12	\ o	EM 544	CDCb: 1,16, (t, 3H), 1,31(d, 6H), 2,562,44(b, 2H), 2,71-2,60 (m, 4H), 3,283,17(m, 5H), 3,88(s, 3H), 6,48(dd, 1H), 6,58(d, 1H),7,30-7,22(m, 1H), 7,637,58(m, 1H), 7,90(dd, 1H), 8,01(d, 1H), 8,12(s, 1H), 8,60(d, 1H), 9,54(s, 1H)
28-13	\ o Uxc-	EM 601	CDCb: 1,31(d, 6H, J=6,55),1,751,63(m, 2H),2,00-1,91(m, 2H),2,372,27(m, 1H),2,60 (t, 4H, J=4,79), 2,742,59(m, 2H), 3,24(sept, 1H), 3,66 (d, 2H, J=12,1), 3,75(t, 4H, J=4,53), 3,88(s, 3H), 6,48(dd, 1H, J=2,52; 8,56),6,56(d, 1H, J=2,52),7,33-7,22(m, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H),7,91(dd, 1H, J=8,05; 1,51), 8,01(d, 1H, J=8,56), 8,12(s, 1H), 8,61(d, 1H, J=7,55) 9,54(s, 1H)
28-14	\ o	EM 559	CDCb: 1,11 (d, 6H, J=6,55), 1,31(d, 6H, J=7,05), 2,82-2,68(m, 5H), 3,203,17(m, 4H), 3,28-3,17(m, 1H), 3,87(s, 3H), 6,48(dd, 1H, J=2,52; 8,56),6,56(d, 1H, J=2,52),7,33-7,24(m, 1H), 7,627,58(m, 1H),7,90(dd, 1H, J=) 8,01(d, 1H, J=8,56), 8,12(s, 1H), 8,60(d, 1H, J=8,56) 9,54(s, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 122/217

RMN (400MHz), δ (ppm) ou

Tempo de retenção minutos (HPLC)

119/202

Ex.

No.

Rx

Rf (solvente) ou EM

EM

559

CDCb: 1,31 (d, 6H, J=7,05), 1,971,85(m, 2H), 2,17-1,98(m, 2H), 2,352,25(m, 1H), 2,75(m, 2H), 3,24(sept, 1H), 3,65(d, 2H), 3,88(s, 3H), 5,30 (bs, 1H), 5,48(bs, 1H), 6,48(dd, 1H,

J=2,51; 8,56), 6,56(d, 1H, J=2,52), 7,33-7,21(m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,91(dd, 1H, J=1,51; 8,06), 8,03(dd, 1H, J=3,02; 8,56), 8,13(s, 1H), 8,60(d, 1H, J=8,57), 9,54(s, 1H)

28-16

28-17

EM

532

EM

532

CDCb: 1,31 (d, 6H, J=7,06), 1,461,43(m, 1H), 1,79-1,68(m, 2H), 2,081,99(m, 2H),2,99-2,88(m, 2H), 3,24(sept, 1H), 3,51-3,45(m, 2H), 3,91-3,80(m, 1H), 3,88(s, 3H), 6,49(dd, 1H, J=2,52; 8,56),6,57(d, 1H, J=2,52),7,34-7,23(m, 1H), 7,647,60(m, 1H),7,91(dd, 1H, J=1,51; 8,06), 8,02(dd, 1H, J=3,02; 9,06), 8,13(s, 1H), 8,60(d, 1H, J=8,06) 9,53 (s, 1H)

CDCb: 1,31 (d, 6H, J=6,96), 2,182,12(m, 2H), 3,24(sept, 1H),3,373,32(m, 2H), 3,39(s, 3H), 3,43(d, 1H, J=8,56), 3,51(dd, 1H, J=5,04; 10,6), 3,87(s, 3H), 4,17- 4,09 (m,1H) ) 6,13 (dd, 1H, J=2,51; 8,56),6,16(d, 1H, J=2,52),7,09(bs, 1H),7,31-7,21(m, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H),7,85(d, 1H, J=8,56), 7,89(dd, 1H, J=1,51; 8,06), 8,10(s, 1H), 8,65(d, 1H, J=9,06) 9,54 (s, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 123/217

120/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm) ou Tempo de retenção minutos (HPLC)
28-18	\ o	EM 546	CDCb: 1,31 (d, 6H, J=7,05), 1,821,70(m, 2H), 2,08-1,99(m, 2H),2,96- 2,87(m, 2H), 3,24(sept, 1H), 3,413,33(m, 1H), 3,40(s, 3H),3,51-3,42(m, 2H), 3,87(s, 3H), 6,49(dd, 1H, J=2,52; 9,07),6,57(d, 1H, J=2,52),7,32-7,22(m, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H),7,91(dd, 1H,), 8,00(dd, 1H, J=3,02; 9,06), 8,12(s, 1H), 8,60(d, 1H, J=8,56) 9,53 (s, 1H)
28-19	O' A^ O ó	0,33 (AcOEt)	CDCb: 1,31 (d, 6H, J=7,05), 1,82- 1,70(m, 2H), 2,08-1,99(m, 2H),2,96- 2,87(m, 2H), 3,24(sept, 1H), 3,413,33(m, 1H), 3,40(s, 3H),3,51-3,42(m, 2H), 3,87(s, 3H), 6,49(dd, 1H, J=2,52; 9,07),6,57(d, 1H, J=2,52),7,32-7,22(m, 1H), 7,62(m, 1H),7,91(dd, 1H,), 8,00(dd, 1H, J=3,02; 9,06), 8,12(s, 1H), 8,60(d, 1H, J=8,56) 9,53 (s, 1H)
28-20	\ o	EM 544	CDCb: 1,31 (d, 6H), 1,66-1,53(m, 2H), 2,10-2,01(m, 2H),2,51 (s, 3H), 2,702,13(m, 1H),2,83-2,74(m, 2H), 3,24(Sept, 1H), 3,63-3,55(m, 2H), 3,87(s, 3H), 4,34-4,25(m, 1H), 6,48(dd, 1H),6,56(d, 1H),7,34-7,24(m, 1H), 7,64-7,60(m, 1H),7,90(dd, 1H), 8,00(d, 1H), 8,12(s, 1H), 8,60(dd, 1H), 9,53(s, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 124/217

121/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm) ou Tempo de retenção minutos (HPLC)
28-21	\ o -bG	EM 531	CDCb: 1,30 (s, 3H),1,32 (s, 3H), 2,332,22(m, 1H), 2,54(s, 3H), 3,37-3,20(m, 3H),3,57-3,44(m, 3H), 3,86(s, 3H), 6,12(dd, 1H),6,16(d, 1H),7,14-7,08(m, 1H), 7,30-7,20(m, 1H),7,65-7,58(m, 1H), 7,93-7,87(m, 1H,), 8,10(s, 1H), 8,64(d, 1H) 9,54 (s, 1H)
28-22	7 N—/	EM 545	CDCb: 1,30 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 2,031,89(m, 1H),2,30-2,18(m, 1H), 2,34(s, 6H),2,96-2,83(m, 1H), 3,29-3,16(m, 2H), 3,40-3,34(m, 1H),3,53-3,43(m, 2H), 3,87(s, 3H), 6,11(dd, 1H,) 6,13(dd, 1H),7,08(bs, 1H),7,317,21(m, 1H), 7,60-7,56(m, 1H),7,85(d, 1H), 7,89(dd, 1H), 8,10(s, 1H), 8,66(d, 1H) 9,54(s, 1H)
28-23	G	EM 545	CDCb: 1,31 (s, 3H), 1,32 (s, 3H),3,05(s, 3H), 3,24(sept, 1H), 3,503,43(m, 4H),3,85(s, 2H), 3,89(s, 3H), 6,11(dd, 1H,) 6,43(dd, 1H),6,50(d, 1H),7,31-7,28(m, 1H), 7,64-7,60(m, 1H),7,92(dd, 1H), 8,09(d, 1H), 8,13(s, 1H), 8,58(d, 1H) 9,55(s, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 125/217

122/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm) ou Tempo de retenção minutos (HPLC)
28-24	\ o XxGxy-	0,05 (AcOEt/Me OH = 4/1)	CDCb: 1,30 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,92- 1,83(m, 1H),2,17-1,95(m, 1H), 2,432,27(m, 2H),2,79-2,71(m, 4H), 3,152,97(m, 4H), 3,23-3,16(m, 4H),3,24(sept, 1H), 3,87(s, 3H), 6,11(dd, 1H,) 6,47(dd, 1H),6,55(d, 1H),7,33-7,23(m, 1H), 7,63-7,59(m, 1H),7,95(dd, 1H), 8,01(dd, 1H), 8,12(s, 1H), 8,60(d, 1H) 9,54(s, 1H)
28-25	\ o	EM 600	CDCb: 1,30 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,801,70(m, 2H),2,01-1,93(m, 2H), 2,492,28(m, 12H),2,76-2,62(m, 4H), 3,042,96(m, 4H), 3,16-3,05(m, 2H),3,24(sept, 1H), 3,72-3,63(m, 2H), 3,87(s, 3H),6,48(dd, 1H),6,55(d, 1H),7,31-7,23(m, 1H), 7,66-7,589(m, 1H),7,91(dd, 1H), 8,01(d, 1H), 8,12(s, 1H), 8,60(d, 1H) 9,53(s, 1H)
28-26	--\ /—^Z\ /^Z—	EM 573	CDCb: 1,30 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 2,592,43 (m, 4H),2,78-2,73(m, 1H), 3,002,86(m, 2H),3,38-3,20(m, 3H), 3,542,45(m, 1H), 3,73(dd, 1H),3,843,77(m, 1H), 3,94-3,87(m, 1H), 3,88(s, 3H),6,46(dd, 1H),6,53(d, 1H),7,327,23(m, 1H), 7,31 (bs, 1H), 7,637,52(m, 1H),7,91(dd, 1H), 8,04(d, 1H), 8,13(s, 1H), 8,60(d, 1H) 9,54(s, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 126/217

123/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm) ou Tempo de retenção minutos (HPLC)
28-27	Ap T H \| nh₂	EM 559	CDCb: 1,30(s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,821,73 (m, 1H), 1,97-1,84(m, 3H), 2,73- 2,51 (m, 1H), 3,12(t, 2H), 3,31-3,20 (m, 3H), 3,90(s,3H), 5,46-5,37(m, 1H), 6,53(dd, 1H), 6,59(d, 1H), 6,68-6,62 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,33(bs, 1H), 7,65-7,61(m, 1H), 7,92(dd, 1H), 8,08(d, 1H), 8,14(s, 1H), 8,60(d, 1H), 9,55(s, 1H)
28-28	Áz Qr nh₂	EM 559	CDCb: 1,30(s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,821,73 (m, 1H), 1,97-1,84(m, 3H), 2,73- 2,51 (m, 1H), 3,12(t, 2H), 3,31-3,20 (m, 3H), 3,90(s,3H), 5,46-5,37(m, 1H), 6,53(dd, 1H), 6,59(d, 1H), 6,68-6,62 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,33(bs, 1H), 7,65-7,61(m, 1H), 7,92(dd, 1H), 8,08(d, 1H), 8,14(s, 1H), 8,60(d, 1H), 9,55(s, 1H)
28-29	\ o ajA> o	EM 413	CDCb: 1,31 (s, 3H), 1,33(s, 3H),2,92(t, 4H), 3,28(sept, 1H) 3,73(t, 4H), 3,87(s,3H), 6,51(dd, 1H), 6,82(d, 1H), 7,32-7,23 (m, 1H), 7,57(bs, 1H), 7,707,64(m, 1H), 7,92(dd, 1H), 8,01(bs, 1H), 8,12(s, 1H), 8,60(d, 1H), 9,53(s, 1H)
28-30	\ o o \	EM 493	CDCb: 1,30 (s, 3H), 1,33(s, 3H), 3,25(sept, 1H) 3,60 (bs,3H), 3,89(s, 3H), 6,59(s, 1H), 7,27-7,18 (m, 1H),7,61(dd, 1H), 7,83(bs, 1H), 7,90(dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,55(d, 1H), 9,55(s, 1H)
28-31	(^0	EM 445	CDCb: 1,31(d, 6H),1,59-1,37(m, 2H), 1,81-1,69(m, 1H), 1,87(d, 2H), 2,732,67(m, 2H), 3,28-3,21(m, 1H), 3,37(s, 3H),3,61(d, 1H),3,87(s, 3H),6,49(dd, 1H),7,025(bs, 1H), 7,28-7,23(m, 1H),7,64-7,59(m, 1H), 7,93-7,89(m, 2H), 8,15(s, 1H), 8,57(dd, 1H) 9,56(s,

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 127/217

124/202

Ex. No.	Rx	Rf (solvente) ou EM	RMN (400MHz), δ (ppm) ou Tempo de retenção minutos (HPLC)
			1H)

NH

Rx

Ex.N o.	Rx	HPLC Tempo de retenção (min.)	Massa (ESI) m/z
29-1	/ O	3,30	546 (M+H)
29-2	9 0	2,82	627 (M+H)
29-3	o /	3,07	587 (M+H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 128/217

125/202

NH

Rx

Ex. No.	Rx	HPLC Tempo de retenção (min.)	Massa (ESI) m/z
30-1	/ O	2,82	516 (M+H)
30-2	/ o />07	2,65	557 (M+H)
30-3	Z-Z O * V / o '	2,50	557 (M+H)
30-4	/ o	3,10	498 (M+H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 129/217

126/202

Ex. No.	Rx	HPLC Tempo de retenção (min.)	Massa (ESI) m/z
30-5	/ O \	2,30	543 (M+H)
30-6	⁰ 0_Yo nh₂	2,52	557 (M+H)
30-7	/ o	2,23	612 (M+H)

NH

I

Rx

Ex.N o.	Rx	HPLC Tempo de retenção (min.)	Massa (ESI) m/z
31-1	/ O	3,15	423 (M+H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 130/217

127/202

Ex.N o.	Rx	HPLC Tempo de retenção (min.)	Massa (ESI) m/z
31-2	/ O	2,62	490 (M+H)

Ex.N o.	Rx	EM	RMN (400MHz) in CDCk, δ (ppm)
32-1	A c 1 Ac	585,3	1,03 (s, 3H), 1,04(s, 3H),2,15(s, 3H), 2,32(sept, 1H) 3,00(d, 2H) 3,10(t, 2H), 3,13(t, 2H), 3,64(t, 2H),3,79(t, 2H), 3,89(s,3H), 6,45(dd, 1H), 6,55(d, 1H), 7,34-7,26 (m, 1H), 7,52(bs, 1H), 7,647,60(m, 1H), 7,97(dd, 1H), 8,07(d, 1H), 8,15(s, 1H), 8,54(d, 1H), 9,32(s, 1H)
32-2	/ o	532 (M+H)	3,17

NH

I

Rx

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 131/217

128/202

Ex.N o.	Rx	EM	RMN (400MHz) in CDCI3, δ (ppm)
33-1	A c 1 Ac	585,3	1,66-1,52 (m, 2H), 1,92-1,73 (m, 4H), 2,12-2,03 (m, 2H), 2,15(s, 3H), 3,00(d, 2H) 3,11(t, 2H), 3,14(t, 2H), 3,583,46(m, 1H), 3,64 (t, 2H),3,80(t, 2H), 3,89(s,3H), 6,48(dd, 1H), 6,55(d, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,52(bs, 1H), 7,637,58(m, 1H), 7,94(dd, 1H), 8,08(d, 1H), 8,14(s, 1H), 8,60(d, 1H), 9,54(s, 1H)
33-2	O /	544 (M+H)	3,15

j

HN

I

Ry

Ex. No.	Rx	HPLC Tempo de retenção (min.)	Massa (ESI) m/z
34-1		3,15	532 (M+H)
34-2	Au. ⁰	3,34	558 (M+H)
34-3	0^ __/ ^0	3,35	546 (M+H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 132/217

129/202

Ex. No.	Rx	HPLC Tempo de retenção (min.)	Massa (ESI) m/z
34-4	___/	3,32	546 (M+H)
34-5	οχ	3,09	566 (M+H)
34-6	4soa O 4/	2,87	552 (M+H)

Ex. No.		EM	RMN (400MHz), CDCh, δ ppm
34-7	^C n JL A O HN N NH F	EM - 435, 436	1,05 (t, 3H), 1,69-1,78 (m, 2H), 2,86- 2,95 (m, 1H), 3,16-3,25 (m, 1H), 6,57- 6,68 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,16-8,21 (m, 1H), 8,48 (d, 1H), 10,14 (s, 1H)
34-8	C N JL A O HY N NH Ά/ ^o ' O : ^F	EM ' 549, 551	0,94 (t, 3H), 1,69-1,80 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,55-2,64 (m, 4H), 3,02-3,08 (m, 2H), 3,22-3,29 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 6,55 (ddd, 1H), 6,60-6,66 (m, 1H), 7,13-7,18 (m, 1H), 7,34 (br.s, 1H), 7,44 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,10-8,23 (m, 2H), 8,88 (s, 1H).

Rx

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 133/217

130/202

35-1	\ O	567 [M+1]+	DMSO-d6: 2,24 (s, 3H), 2,45-2,50 (m, 4H), 2,78 (d, 3H), 3,10-3,17 (m, 8H), 3,74-3,79 (m, 7H), 6,49 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,85-6,89 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,98-8,02 (m, 2H), 8,29 (br.d, 1H), 8,60-8,66 (m, 1H), 11,17 (s, 1H).
35-2		505	DMSO-d6: 2,24(s, 3H), 2,46-2,50(m, 4H), 2,79(d, 3H), 3,13-3,17(m, 4H), 3,78(s,
		[M+1]⁺	3H), 6,69(d, 1H), 6,87(dd, 1H), 7,07-
	7,17(m, 2H), 7,19-7,23(m, 2H), 7,54(d, 1H), 8,13(s, 1H), 8,45(s, 1H), 8,658,75(m, 1H), 9,04(s, 1H), 11,19(s, 1H)

Exemplo 36 (Intermediários para anilinas à esquerda)

36-1 Preparação de 2-amino-N-metil-benzamida

MeNHj

HO-THF

92%

[00153] A uma suspensão de 16,3 g (100 mmoles) de anidrido isatóico em 100 mL de H2O são adicionados de uma vez 100 mL de solução a 2 N de metilamina - tetraidrofurano (200 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura reacional é agitada por 1 hora e, em seguida, extraída com AcOEt. A camada orgânica é lavada com H2O e salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 13,79 g de produto desejado, 2-amino-N-metil-benzamida (92 mmoles, 92%) como sólido incolor.

[00154] RMN (400 MHz, CDCI3, δ): 2,97 (d, 3H, J = 4,52 Hz), 5,49 (bs, 1H), 6,07 (bs, 1H), 6,64 (ddd, 1H, J = 8,04; 7,56; 1,0 Hz), 6,68 (dd, 1H, J = 8,32; 1,0 Hz), 7,20 (ddd, 1H, J = 8,32; 7,56; 1,52 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 8,04; 1,52 Hz).

36-2

2-(2,5-Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 134/217

131/202

k₂coj dmf

75^oC, 5h

Cl

89% [00155] A uma solução de 15,0 g (99,8 mmoles) de 2-amino-N-metilbenzamida em DMF (300 mL) são adicionados 2,4,5-tricloropirimidina (23,8 g, 130 mmoles) e carbonato de potássio (17,9 g, 130 mmoles). A mistura reacional é agitada a 75^oC por 5 horas, resfriada até a temperatura ambiente e, em seguida, derramada em H2O (600 mL). O precipitado resultante é coletado por filtração seguida de lavagem com CH3CN aquoso a 50% (200 mL) e salmoura sob pressão reduzida (40^oC, 10 horas) para fornecer 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il-amino)-N-metilbenzamida desejada como sólido marfim (26,4 g, 88,9 mmoles, 89%).

[00156] RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,81 (d, 3H, J = 4,52 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 8,56; 8,04 Hz), 7,60 (ddd, 1H, J = 8,56; 8,56; 1,0 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 8,04; 1,0 Hz), 8,48 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 8,56 Hz) 8,808,90 (m, 1H), 12,18 (s, 1H).

[00157] De acordo com a maneira descrita acima, os compostos seguintes são preparados.

36-3

2-(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida

[00158] RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,81(d, 3H), 7,23(ddd, 1H,

J=7,54; 7,54; 1,0 Hz), 7,59(ddd, 1H, J=7,93; 8,06; 1,52 Hz),7,79(dd, 1H,

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 135/217

132/202

J=7,8; 1,52 Hz), 8,47(dd, 1H J=8,06; 1,0 Hz), 8,55(s, 1H), 8,81-8,87(m

1H), 12,0(brs, 1H). Rf: 0,46 (n-Hexano: AcOEt=7:3).

36-4

2-(2,5-Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-etil-benzamida

[00159] RMN (400 MHz, CDCh, δ): 1,28 (t, d=7,04, 3H), 3,48-3,57 (m, 2H), 6,22 (br. s, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,51 (dd, J=1,0, 8,04, 1H), 7,53-7,61 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,69-8,74 (m, 1H), 11,66 (br. s, 1H). Rf : 0,60 (Hexano :AcOEt=1 :1).

36-5

Preparação de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metilbenzenossulfonamida

HN^

S // [00160] Uma suspensão de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (684 mg, 3,0 mmoles) e 2-amino-N-metil-benzenossulfonamida (559 mg, 3,0 mmoles) em N,N-dimetilformamida (10 mL) contendo carbonato de potássio (830 mg, 6,0 mmoles) é agitada à temperatura ambiente por 23 horas. Cloreto de amônio aquoso saturado é adicionado e a mistura é derramada em água e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e evaporada a vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (gradiente n-hexano - acetato de etila) para fornecer o composto do título como um sólido ligeiramente amarelo.

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 136/217

133/202 [00161] RMN de ¹H (CDCI3), δ (ppm): 2,67 (d, 3H), 4,79 (q, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,29 (ddd, 1H), 7,66 (ddd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,52 (s, 1H). Rf (n-hexano : acetato de etila = 10:3): 0,33.

[00162] De acordo com a maneira descrita acima, o composto seguinte é preparado.

36-6

2-(2,5-Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzenossulfonamida [00163] RMN de ¹H (400 MHz, CDCls^ );2,67(d, 3H),4,97-5,04(m,

1H), 7,29(ddd, 1H, J=7,54; 7,54; 1,0 Hz, 7,66(ddd, 1H, J=7,93; 8,08;

1,48 Hz),7,94(dd, 1H, J=8,04; 1,52 Hz), 8,24(s, 1H), 8,51 (dd, 1H J=8,06;

1,0 Hz), 9,64(brs, 1H). Rf: 0,45 (n-Hexano: AcOEt=4:1).

36-7

2-(2,5-Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-isopropil-benzenossulfonamida [00164] A uma solução de 2-amino-N-isopropilbenzenossulfonamida (16,1 g, 75,1 mmoles) em DMI (150 mL) é adicionado hidreto de sódio (6,6 g, 165,3 mmoles) de uma vez a 0^oC. Após a mistura ser agitada à temperatura ambiente por uma hora, 2,4,5tricloropirimidina (20,7 g, 112,7 mmoles) é adicionada a 0^oC. Após agitação adicional a temperatura ambiente por 5 horas, água é adicionada e a mistura é extraída com AcOEt três vezes. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 137/217

134/202 evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (Hexano - Hexano:AcOEt = 4:1) para fornecer o composto do título como sólido marrom-pálido (10,2g, 38%).

[00165] RMN de ¹H (400 MHz, CDCh,ô );1,06(d, 6H), 3,43-3,53(m, 1H), 4,38(d,1H), 7,29(dd, 1H), 7,66(dd, 1H), 7,98(d, 1H), 8,29(s, 1H), 8,51(d, 1H), 9,51(brs, 1H). Rf: 0,45 (n-Hexano:AcOEt=4:1).

[00166] Os compostos seguintes são preparados da mesma maneira descrita acima.

Rz

Cl

Ex. No.	Rz	Rf (solvente) ou EM	RMN (400 MHz), δ (ppm)
36-8		0,45 (n-Hexano: AcOEt=4:1 ⁾	DMSO-de; 0,63(t, 6H), 0,86(d, 3H), 1,21-1,31(m, 2H), 3,02-3,12(m, 1H), 7,37(dd,1H), 7,71(dd, 1H), 7,85(d, 1H), 7,89(d, 1H), 8,20(d, 1H), 8,56(s, 1H), 9,51(brs, 1H)
36-9		0,46 (n-Hexano: AcOEt=7:3 ⁾	CDCb; 0,70(t, 6H),1,23-1,45(m, 4H), 3,03-3,13(m, 1H), 4,27(d,1H), 7,27(dd, 1H), 7,65(dd, 1H), 7,98(d, 1H), 8,29(s, 1H), 8,52(d, 1H), 9,59(brs, 1H)

36-10

Preparação de 2-(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-ilamino)-N-metilbenzenossulfonamida:

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 138/217

135/202

[00167] 2,4-Dicloro-5-nitro-pirimidina (1,94 g, 10 mmoles) e 2-aminoN-metil-benzenossulfonamida (1,86 g, 10 mmoles) são dissolvidas em CHCl3 (30 mL). A mistura reacional é aquecida a 61°C por 2 h. O solvente é evaporado e o resíduo é lavado com éter para fornecer o produto do título.

[00168] Rf = 0,5 (n-hexano : acetato de etila = 1:1). RMN de ¹H (400 MHz, CDCls), δ (ppm): 2,67 (d, 3H), 4,6-4,7 (m, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,7 (t, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 9,21 (s, 1H), 11,2 (s, 1H).

36-11

Preparação de (2,5-Dicloro-pirimidin-4-il)-[2-(propano-1-sulfonil)-fenil]amina

[00169] A uma solução de 2-(Propano-1-sulfonil)-fenilamina (3,69 g, 18,5 mmoles) de N,N-dimetilformamida (40 mL), hidreto de sódio (1,48 g, 37 mmoles) é adicionado de uma vez a 0^oC. Após agitação, 2,4,5tricloropirimidina (2,1 mL, 18,5 mmoles) é adicionada. A mistura é agitada a 0⁰C por 30 minutos e é adicionalmente agitada à temperatura ambiente por 7 horas. Após adição de cloreto de amônio aquoso saturado, a mistura é derramada em água e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e evaporada a vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (gradiente n-hexano Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 139/217

136/202 acetato de etila) para fornecer o composto do título como sólidos incolores.

[00170] RMN de ¹H (CDCb), δ (ppm): 0,99 (t, 3H), 1,77 (d, 2H), 3,073,11 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,32 (ddd, 1H), 7,73 (ddd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,61 (dd, 1H), 9,94 (bs, 1H). Rf (n-hexano : acetato de etila = 3:1): 0,63.

[00171] De acordo com a maneira descrita acima, os compostos seguintes são preparados.

Ex. No.	Rx	Identificação
36-12	Λ	RMN de ¹H (CDCb), δ (ppm): 1,35(d, 6H), 3,183,24(m, 1H), 7,30-7,34(m, 1H), 7,70-7,75(m, 1H), 7,92(dd, 1H), 8,30(s, 1H), 8,63(d, 1H), 10,06(s, 1H). Rf 0,70: (AcOEt)
36-13		RMN (400 MHz) em CDCb, δ (ppm): 1,29(t, 3H), 3,15(q, 1H), 7,31-7,35(m, 1H), 7,71-7,75(m, 1H), 7,96(dd, 1H), 8,31(s, 1H), 8,60(d, 1H), 9,92(s, 1H). Rf: 0,67 (AcOEt).
36-14		1,01-1,06(m, 2H), 1,32-1,37(m, 2H), 2,492,55(m,1H), 7,29-7,33(m, 1H), 7,69-7,73(m, 1H), 7,91(dd, 1H), 8,31(s, 1H), 8,58(d, 1H), 9,90(s, 1H). Rf 0,69 (AcOEt)
36-15	X	0,99(t, 6H), 1,72-1,90(m, 4H), 2,76-2,82(m, 1H), 7,26-7,34(m, 1H), 7,69-7,74(m, 1H), 7,92(dd, 1H), 8,30(s, 1H), 8,62(d, 1H), 10,02(s, 1H). Rf: 0,73 (AcOEt)

Exemplo 36-16 [00172] Síntese de aminas substituídas que não são comercialmente disponíveis:

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 140/217

137/202

Preparação de 3-amino-4^,-metóxi-4-metilbifenila [00173] A uma solução de ácido 4-metoxifenil-borônico (500 mg, 3,29 mmoles) em tolueno (5,2 mL) e etanol (1,3 mL), carbonato de potássio (910 mg, 6,58 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (228,1 mg, 0,099 mmol) e 4-bromo-1-metil-2-nitrobenzeno (711 mg, 3,29 mmoles) são adicionados e agitados a 100°C por 7 horas. A mistura é derramada em água e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com água e, em seguida, com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada a vácuo. O resíduo é purificado com cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano - acetato de etila = 5 :

1) para fornecer a 4,-metóxi-4-metil-3-nitrobifenila como um sólido amarelo.

[00174] RMN de ¹H (δ, ppm) : 2,62 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,02-6,98 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,68 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H). Rf (hexano : acetato de etila = 3:1): 0,40.

[00175] Uma suspensão de 4,-metóxi-4-metil-3-nitrobifenila (630 mg, 2,95 mmoles) e paládio a 10% sobre carvão vegetal (63 mg, 0,059 mmol) em metanol (6 mL) é agitada sob atmosfera de hidrogênio por 12 horas. Catalisador de paládio é removido por filtração e a solução resultante é evaporada a vácuo para fornecer o composto do título.

[00176] RMN de ¹H (δ, ppm) : 2,20 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,87 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,48 (d, 2H). Rf (n-hexano : acetato de etila = 1:1): 0,50.

Preparação de éster terc-butílico ácido 4-(3-amino-4-metilbenzoil)piperazina-1-carboxílico [00177] A uma solução de ácido 4-metil-3-nitro-benzóico (300 mg, 2,76 mmoles), N-butoxicarbonil-piperazina (340 mg, 1,83 mmol) em DMF (3,0 mL), trietilamina (300 pL, 3,59 mmoles), TBTU (800 mg, 2,49 mmoles) e HOAt (270,5 mg,1,99 mmol) são adicionados e agitados a temperatura ambiente por 24 horas. A mistura é derramada em água e

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 141/217

138/202 extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com água e, em seguida, com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada a vácuo. O resíduo é purificado com cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano - acetato de etila = 5 : 1) para fornecer éster tert-butílico de ácido 4-(4-metil-3-nitrobenzoil)piperazina-1-carboxílico como um sólido incolor.

[00178] RMN de ¹H (δ, ppm) : 1,47 (s, 9H), 2,64 (s, 3H), 3,28-3,88 (m, 8H), 7,42 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H). Rf (hexano : acetato de etila = 10:1): 0,13.

[00179] O composto do título é obtido mediante redução com hidrogênio sobre paládio a 10% sobre carvão vegetal em solução de metanol.

Preparação de 4-(3-amino-4-metilfenil)-morfolino [00180] A uma solução de 4-bromo-1-metil-2-nitrobenzeno (225 mg, 1,04 mmol), morfolino (125 pL, 1,25 mmol) e carbonato de césio (474,4 mg, 1,46 mmol) em tolueno, diacetato de paládio (31,2 mg, 0,139 mmol) e 2-(di-t-butilfosfino)bifenil (125 mg, 0,403 mmol) são adicionados e agitados a 100°C por 5 horas. Após resfriamento, a mistura é filtrada para remover material insolúvel. O filtrado é derramado em água e extraído duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com água e, em seguida, com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada a vácuo. O resíduo é purificado com cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano - acetato de etila = 5 : 1) para fornecer 4-(4-metil-3-nitrofenil)-morfolino como um sólido amarelo.

[00181] RMN de ¹H (δ, ppm) : 2,50 (s, 3H), 3,17-3,19 (m, 4H), 3,863,88(m, 4H), 7,04 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,47 (d, 1H). Rf (hexano : acetato de etila = 5:1): 0,20.

[00182] O composto do título é obtido mediante redução com hidrogênio sobre paládio a 10% sobre carvão vegetal em solução de

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139/202 metanol.

Exemplo 37: Síntese de aminas substituídas que não são comercialmente disponíveis:

37-1

Preparação de 1-(3-Metóxi-4-nitro-fenil)-piperidin-4-ol

[00183] A uma suspensão de piperidin-4-ol (2,79g, 28 mmoles) e carbonato de potássio (3,88 g, 28 mmoles) em N,N-dimetilformamida (40 mL), 4-Flúor-2-metóxi-1-nitrobenzeno (4,0 g, 23 mmoles) é adicionado e agitado à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura é derramada em água e o precipitado é coletado por filtração. O sólido resultante é secado a vácuo a 50⁰C para fornecer 1-(3-metóxi-4-nitrofenil)-piperidin-4-ol (5,23g) como sólidos amarelos sob 89% de rendimento.

[00184] RMN de ¹H (400 MHz, CDCb, δ, ppm) :1,54(d, 1H), 1,621,71(m, 2H), 1,98-2,04(m, 2H), 3,22(ddd, 4H), 3,73-3,80(m, 2H), 3,95(s, 3H), 3,98-4,02(m, 1H), 6,33(d, 1H), 6,43(dd, 1H), 8,00(d, 1H).

[00185] Repetindo os procedimentos descritos acima, usando materiais de partida e condições apropriados, os compostos seguintes são obtidos.

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 143/217

140/202

Ex. No.	Rx	Identificação
37-2	% M	'^O\	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb, δ, ppm) :1,53-1,72(m, 2H), 1,80-1,83(m, 4H), 1,99-2,04(m, 2H), 2,242,31(m, 1H), 2,54-2,67(m, 4H), 3,03(dt, 2H), 3,84- 3,89 (m, 2H), 3,95(s, 3H), 6,31(d, 1H), 6,42(dd, 1H),
	MM		8,01(d, 1H). Rf 0,54 (AcOEt)
	N o
37-3	O\ .O		RMN de ¹H (400 MHz, CDCb, δ, ppm) : 1,81-1,91(m,
			2H), 1,99-2,04(m, 2H), 2,38-2,48(m, 1H), 3,03(ddd,
		2H), 3,91-3,96(m, 2H), 3,95(s, 3H), 5,22-5,41(m, 1H),
			5,40-5,53(m, 1H), 6,36(d, 1H), 6,43(dd, 1H), 8,00(d,
	/N	/O nh₂	1H). Rf 0,15 (AcOEt)
37-4	% -0’		RMN de ¹H (400 MHz, CDCb, δ, ppm) : 1,15(t,
			3H),1,88-1,96(m, 1H), 2,22-2,30(m,1H), 2,68-2,77(m,
	u		2H),3,15-3,18(m, 1H), 3,38-3,44(m, 1H), 3,52-
	T		3,62(m, 2H), 3,93(s, 3H), 5,92(d, 1H), 6,07-6,10(m,
	Q N H		1H), 8,00-8,02(m, 1H). Rf 0,65 (n-hexano:
		AcOEt=1:1).
	Etil-[1-(metil-4-nitro-fenil-pirrolidin-
	3-il]-amino
37-5	O^ O		RMN de ¹H (400 MHz, CDCb, δ, ppm) : 2,36(s, 3H),
	Á<<		2,52-2,57(m, 4H), 3,40-3,43(m, 4H), 3,95(s, 3H),
	σ		6,32(d, 1H, J=2,52 Hz), 6,43(dd, 1H, J=9,56; 2,52
	T		Hz), 7,99(d, 1H, J=9,08 Hz). Rf 0,60 (MeOH :
	0 N 1		CH2Cl2=4:1).
	1 1-(3-metóxi-4-nitro-fenil)-4-il-
	piperazina

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141/202

Ex. No.	Rx	Identificação
37-6	0^ ₊, O N N 3-(3-metóxi-4-nitro-fenoximetil-1metil-piperidina	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb, δ, ppm) : 1,10-1,19(m, 1H), 1,59-2,18(m, 6H), 2,28(s,3H), 2,71-2,74(m, 1H), 2,88-2,91(m, 1H), 3,86-3,95 (m, 5H), 6,47-6,52(m, 2H), 7,97-8,00(m, 1H). Rf 0,65 (n-hexano: AcOEt=1:1)
37-7	/ o	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb, δ, ppm) : 4,08(s,3H), 7,30(dd,1H), 7,58(d, 1H), 8,05(d, 1H), 8,15(s, 1H), 8,67(s, 1H). Rf: 0,42 (AcOEt)
37-8	O^ O 9^r9 0	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb.D δ, ppm): 1,40 -1,50 (m, 2H), 1,55 - 1,69 (m, 6H), 1,90 - 1,96 (m, 2H), 2,45 - 2,53 (m, 5H), 2,90 - 2,99 (m, 2H), 3,90 - 4,00 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 6,30 (d, 1H, J =, 2,5 Hz), 6,41 (dd, 1H, J = 9,0; 2,5 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 9,0 Hz)
37-9	% O Q N-- H	RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm) : 1,95- 1,82(m, 2H), 2,15-2,06 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 3,17 (dd, 1H), 3,32-3,23 (m, 1H), 3,56-3,34 (m, 3H), 3,96 (s, 1H), 6,09 (d, 1H), 6,21 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 145/217

142/202

Ex. No.	Rx	Identificação
37-10	O\ .0	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb.D δ, ppm): 2,30 - 2,48 (m, 3H), 2,59 - 2,66 (m, 1H), 2,70 - 2,76 (m, 1H), 2,85
	A\/^o\	- 2,92 (m, 1H), 3,09 - 3,17 (m, 1H), 3,30 - 3,34 (m,
		1H), 3,52 - 3,58 (m, 1H), 3,68 - 3,84 (m, 3H), 3,87 -
	yA	3,91 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 6,32 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,42 (dd, 1H, J = 9,6; 2,5 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 9,6
	Qh	Hz)
	ó
37-11	0,;, 0 I	RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d6, CDCb, δ, ppm) : 1,90-1,79(m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,21 (s, 3H),
	xL .ο.	2,87-2,77 (m, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,42-3,32 (m, 1H),
	ΓΥ	3,59-3,52 (m, 1H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,91 (s, 3H),
	'4 ^N	6,13 (d, 1H), 6,24 (dd, 1H)), 7,91 (dd, 1H)
	A N-- /
37-12	% ₊x 0	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 1,43-1,00(m,
	I /	2H),1,95-1,81 (m, 2H),2,94-2,17(m, 2H),2,96(s,
	ò⁰	3H),3,27 (d, 2H), 3,35(s, 3H),3,97-3,90 (m, 2H), 3,95(s, 3H), 6,30(d, 1H), 6,42(dd, 1H) 8,00(d, 1H). Rf:
	T	0,25
	0	(AcOEt)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 146/217

143/202

Ex. No.	Rx	Identificação
37-13	% ♦. o	RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3): 1,14(t, 3H),2,48(dd,
	N	2H), 2,59(t, 4H),3,42 (t, 4H), 3,95(s,3H), 6,32(d, 1H),
	⁰ 0 N	6,43(dd, 1H) 8,01(d, 1H). Rf 0,15 (AcOEt)
37-14	O^. ♦x O	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 1,02-0,89 (m, 2H),
		2,01-1,94 (m, 2H), 2,52-2,38 (m, 1H), 2,65-2,53 (m,
	Az^O	4H),3,04-2,94(m, 2H), 3,79-3,69(m, 4H),3,97-3,88
		(m, 2H), 3,95(s,3H), 6,32(d, 1H), 6,42(dd, 1H) 8,00(d,
		1H). Rf 0,10 (AcOEt)
37-15	O^. ♦, O	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 1,08 (s, 3H),1,09(s,
	I 7	3H), 2,66(t, 4H),2,74 (sept, 1H), 3,41 (t, 4H),
	Λ°	3,95(s,3H), 6,32(d, 1H), 6,42(dd, 1H) 8,00(d, 1H). Rf
	φ	0,15 (AcOEt)
	0
	Λ
37-16	O^. -O	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 1,91-1,81 (m, 2H),
	N	2,06-1,97(m, 2H),2,48-2,40(m, 1H), 3,07-2,98(m,
	A. ,o	2H),3,97-3,93(m, 2H), 3,93(s,3H), 5,37-5,30(m,
	CP	1H),5,55-5,43 (m, 1H), 6,33(d, 1H), 6,43(dd, 1H)
	o	8,00(d, 1H). Rf 0,10 (AcOEt)
	I h₂n o

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 147/217

Rx

Identificação

144/202

Ex.

No.

37-17

RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3): 2,18-2,07 (m, 1H), 2,30-2,22 (m, 1H), 3,38(s, 3H), 3,56-3,44(m, 4H),3,95 (s, 3H), 4,13 (ddd,1H), 5,96(d, 1H), 6,12(dd, 1H) 8,03(d, 1H). Rf 0,30 (AcOEt)

37-18

RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 1,46(s, 9H),1,811,68(m, 4H), 2,73(bs, 3H),3,07-2,97(m, 2H), 3,95(s,3H), 4,03-3,94 (m, 2H), 6,32(d, 1H), 6,43(dd, 1H) 8,00(d, 1H). Rf 0,55 (Hexano:AcOEt)

37-19

RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 3,60-3,57(m, 2H),3,68-3,65(m, 2H), 3,97(s, 3H),4,07(s, 2H), 6,17(bs, 1H), 6,26(d, 1H), 6,39(dd, 1H) 8,04(d, 1H). Rf 0,85 (AcOEt)

37-20

RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 3,08(s, 3H), 3,54(dd, 2H),3,67(dd, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,05(s, 2H), 6,25(d, 1H), 6,38(dd, 1H) 8,03(d, 1H). Rf 0,30 (AcOEt)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 148/217

145/202

Ex. No.	Rx	Identificação
37-21	\ o	RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3): 1,73-1,55 (m, 2H), 1,99-1,91 (m, 2H), 2,09(s, 3H),2,61-2,49 (m, 5H), 3,47(t, 2H),3,63(t, 2H), 3,99-3,89 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,32(d, 1H), 6,42(dd, 1H) 8,01(d, 1H). Rf 0,10 (AcOEt:MeOH=4:1)
37-22	\ o %Ί-·- o \	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 3,90(s, 3H), 3,98(s, 3H), 3,98(s, 3H), 6,56(s, 1H), 7,59(s, 1H). Rf 0,605 (AcOEt)
37-23	\ o o \	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 3,25-3,22 (m, 4H), 3,90-3,87 (m, 4H), 3,95(s, 3H), 6,48(s, 1H), 7,57(s, 1H). Rf 0,060 (Hexano:AcOEt=5:1)
37-24	o \	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 2,37 (s, 3H), 2,61 (bs, 4H),3,27 (bs, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,95(s, 3H), 6,48(s, 1H), 7,56(s, 1H). Rf 0,10 (AcOEt:MeOH=5:1)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 149/217

146/202

Ex. No.	Rx	Identificação
37-25	X ♦- o	RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3): 1,09(t, 3H), 1,89(dd,
		2H), 2,36(s, 3H), 2,55(t, 4H), 3,39(t, 4H), 4,03(t, 2H),
		6,32(d, 1H), 6,42(dd, 1H), 7,98(d, 1H). Rf 0,12
		(AcOEt:MeOH=9:1)
37-26	χ. ♦. ο	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 1,36(s, 3H), 1,38 (s,
	x	3H), 2,10 (s, 2H), 2,17(s, 3H), 3,27-2,96 (m, 2H),
	x xx	3,71 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 6,33(d, 1H), 6,43(dd, 1H),
	XX	8,02(d, 1H). Rf 0,10 (AcOEt)
	A_nA 1 Ac
37-27	X O	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 1,16(s, 3H), 1,18 (s,
		3H), 2,50(dd, 2H), 3,02-2,47 (m, 2H), 3,69 (dd, 2H),
	X, x X X	3,96 (s, 3H), 6,31(d, 1H), 6,43(dd, 1H), 8,00(d, 1H).
	X H	Rf 0,070(AcOEt)
37-28	X ♦. ο	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 1,16(d, 3H), 2,57(dd,
	N	1H), 3,00-2,89 (m, 4H), 3,18-3,11 (m, 1H), 3,75-3,68
	,Χ x Xxx	(m, 2H),3,96 (s, 3H), 6,31(d, 1H), 6,43(dd, 1H),
	.c H	8,01(d, 1H). Rf 0,070 (AcOEt)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 150/217

147/202

Ex. No.	Rx	Identificação
37-29	% ♦. o N		RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3): 1,18(t, 3H), 2,40(dd, 2H), 3,47-3,38(m, 4H), 3,71-3,63(m, 2H), 3,85-
	rV	,O	3,79(m, 2H), 3,96(s, 3H), 6,32(d, 1H), 6,42(dd, 1H),
	χΑ 0 “1		8,01(d, 1H). Rf 0,20 (AcOEt)
37-30	% ♦. O		RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 1,16(s, 3H), 1,18(s,
			3H), 2,82(sept, 1H), 3,50-3,37(m, 4H), 3,77-3,65(m,
		,O	2H), 3,86-3,78(m, 2H), 3,96(s, 3H), 6,33(d, 1H),
	ílA 0		6,43(dd, 1H), 8,01(d, 1H). Rf 0,48 (AcOEt)
37-31	% ♦. O N	x'	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 2,86(d, 3H), 3,483,45(m, 4H), 3,61-3,58(m, 4H), 3,96(s, 3H), 4,48-4,37
	rV	,O	(m, 1H), 6,29(d, 1H), 6,40(dd, 1H), 8,01(d, 1H). Rf
			0,20 (AcOEt)
	0
	/
37-32	O^. xO		RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 1,72-1,60(m, 2H),
	X		2,06-1,97(m, 2H), 3,25-3,17 (d, 3H), 3,78-3,70(m,
		,O	2H), 3,95(s, 3H), 4,04-3,99(m, 1H), 6,33(d, 1H),
	ílA Αχ ΓΊ		6,43(dd, 1H), 8,00(d, 1H). Rf 0,20 (AcOEt)
	O Ι NH /

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 151/217

148/202

Ex. No.	Rx	Identificação
37-33	% o N	RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3): 1,53 (s, 6H), 2,14(s, 3H), 3,50(s, 2H), 3,61-3,58(m, 2H), 3,97-3,81(m, 2H),
	^O	3,97 (s, 3H), 6,10 (d, 1H), 6,26(dd, 1H), 8,05(d, 1H).
	a	Rf 0,030 (AcOEt)
	kp Ac
37-34	A O	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 2,54-2,23 (m, 4H),
	^N	2,67 (t, 2H), 3,29-3,23(m, 2H), 3,74(t, 4H), 3,94(s,
	/Z/O	3H), 6,07(d, 1H), 6,16 (dd, 1H), 8,00(d, 1H). Rf 0,15
	\A	(AcOEt)
	NH s A
	V
37-35	A - O	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 2,10-2,02 (m, 2H),
	'N Z'	2,41(t, 2H), 3,56(dd, 2H), 3,71(t, 2H), 3,95(s, 3H),
	A. ό A A	4,19(t, 2H), 6,49(dd, 1H), 6,55(d, 1H), 7,99(d, 1H). Rf
	o L, σ	0,10 (AcOEt)
37-36		RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 2,14(s, 3H), 3,87-
	N	3,34(m, 8H), 3,99 (s, 3H), 7,01(dd, 1H), 7,16(d, 1H),
	a9>x^o	7,88(d, 1H). Rf 0,25 (AcOEt)
	AA
	o=/
	Π \ / z° ^{x n}-a

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 152/217

149/202

Ex. No.	Rx	Identificação
37-37	₊, O-	RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3): 3,49-3,37(m, 2H),
	'N	3,88-3,55(m, 6H), 3,99 (s, 3H), 7,00(dd, 1H), 7,16(d,
	ΧΧχΟ^	1H), 7,87(d, 1H). Rf 0,50 (AcOEt)

	O⁼\
	o O
37-38	% - O	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 1,17 (s, 3H), 1,19(s,
	N	3H), 2,69 (t, 4H), 3,06(s, 2H), 3,42 (t, 4H), 3,96(s,
	,o	3H),4,13(sept, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,44(dd, 1H), 6,90-
	í\| XqX 0	6,79(m, 1H), 8,00(d 1H). Rf 0,20 (AcOEt)
	u HN^__
37-39	O^ ₊, O	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 1,44-1,34 (m,
	N	2H),1,84-1,77 (m, 1H), 1,94-1,85 (m, 2H), 3,04-2,94
		(m, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,96-3,57(m, 2H), 3,95(s, 3H),
		6,31(d, 1H), 6,42(dd, 1H), 8,00(d, 1H). Rf 0,30
	0	(AcOEt)
	V OH
37-40	O^ +.O	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 1,44-1,34 (m,
	'N	2H),1,84-1,77 (m, 1H), 1,94-1,85 (m, 2H), 3,04-2,94
	rY^O	(m, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,96-3,57(m, 2H), 3,95(s, 3H),
		6,31(d, 1H), 6,42(dd, 1H), 8,04(d, 1H). Rf 0,45
	A	(AcOEt)
	OH

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 153/217

150/202

Ex. No.	Rx	Identificação
37-41	% O O T O N	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) : 4,05 (s, 3H), 7,07 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,27-7,26 (m, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,04 (d, 1H). Rf: 0,20 (AcOEt)
37-42	% ₊,o“ ô N	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) :2,34 (s, 3H), 2,552,37 (m, 4H), 3,86-3,38 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 7,13 (d, 1H). 7,66 (dd, 1H),7,93 (d, 1H). Rf: 0,30 (AcOEt:MeOH=4:1)
37-43	Ox ^O «S>S +/ ^N Â N \	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) : 2,43 (s, 3H), 2,74 (s, 6H), 7,91 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H). Rf: 0,70 (Hexano:AcOEt=5:1)
37-44	+O N	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) :2,15 (s, 3H), 3,803,48 (m, 2H), 6,87 (dd, 1H), 6,92(dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 8,54 (dd, 2H).
37-45	% + -^O O /	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) :3,86 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,78 (d, 1H), 6,99 (dd, 2H), 7,14(d, 1H), 7,48 (dd, 2H), 7,71 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H). Rf: 0,30 (Hexano:AcOEt=3:1)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 154/217

151/202

Ex. No.	Rx	Identificação
37-46	% O“ (j	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) :1,44 (t, 3H), 3,10 (t, 4H), 3,86 (t, 4H), 4,13 (q, 2H), 7,01(dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H). Rf: 0,25 (Hexano:AcOEt=3:1)
37-47	Ox + 0 N 0 O	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) :1,26 (t, 3H), 3,32 (t, 4H), 3,85 (t, 4H), 4,15 (q, 2H), 6,34(d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H). Rf: 0,45 (Hexano:AcOEt=5:1)
37-48	O\ .O^_ ^N X Zr⁰.........⁰ O /	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) :3,45 (s, 3H), 3,77 (dd, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,06 (t, 2H), 7,08-7,08(m, 2H), 7,37 (t, 1H). Rf: 0,45 (Hexano:AcOEt=3:1)
37-49	% .X⁰ OH xb ,O Ay ΑχΑ O /	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) :2,44 (t, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,96 (ddd, 2H), 4,20 (t, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,12(dd, 1H), 7,40 (d, 1H). Rf: 0,10 (Hexano:AcOEt=3:1)
37-50	\ o LH O	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) :1,45 (t, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,13 (q, 2H), 7,01(d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H). Rf: 0,20 (Hexano:AcOEt=3:1)
37-51	% -⁰ / I 2~~ A _o r ΑχΑ O /	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) :1,35 (s, 3H), 1,36(s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,52 (sept, 1H), 7,08-7,01 (m, 2H), 7,31 (d, 1H). Rf: 0,30 (Hexano:AcOEt=3:1)
37-52	o o \	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) :1,05 (t, 3H), 1,83 (ddd, 2H), 3,81(s, 3H), 4,01(t, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H). Rf: 0,35 (Hexano:AcOEt=3:1)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 155/217

152/202

Ex. No.	Rx	Identificação
37-53	% ₊x⁰ ^N / 1 o	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) :3,86 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 6,91 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,18 (d, 1H). Rf: 0,5 (Hexano:AcOEt=9:1)
37-54	°I O	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) :4,04(s, 3H), 7,22 (d, 1H), 7,48(dd, 2H), 7,83 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,69 (dd, 2H). Rf: 0,12 (Hexano:AcOEt=1:1)
37-55	% .x⁰	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) :4,02 (s, 3H), 7,22 (d, 1H), 7,39 (ddd, 1H), 7,77(dd, 1H), 7,85(ddd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,63(dd, 1H), 8,83 (d, 1H). Rf: 0,55 (Hexano:AcOEt=2:1)
37-56	% .x⁰ ^γ⁰	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) :4,03 (s, 3H), 7,19 (d, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,72(dd, 1H), 7,80-7,76(m, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,69 (ddd, 1H). Rf: 0,55 (Hexano:AcOEt=2:1)
37-57	o ô o /	pf 90,7 °C; RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) δ (ppm): 1,68 (m; 2H), 2,00 (m; 2H), 2,36 (s; 1H), 2,62 (bs; 4H), 2,72 (m; 2H), 3,62 (m; 2H), 3,78 (bs; 4H), 3,90 (s; 3H), 6,99 (d; 1H); 7,13 (dd; 1H), 7,26 (s; 1H); 7,40 (s; 1H).

Preparação de 1 -[4-(4-Metóxi-3-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-etanona

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 156/217

153/202

Ac^

O [00186] A uma solução de 5-bromo-1-metóxi-2-nitrobenzeno (300 mg, 1,29 mmol) em dioxano, 1-acetil piperazina (400 mg, 3,12 mmoles), carbonato de césio (1,0g, 3,07 mmoles), diacetato de paládio (29,0 mg, 0,129 mmol) e 2-(di-t-butilfosfino)bifenila (77 mg, 0,258 mmol) são adicionados e agitados a 100°C por 8 horas. Após resfriamento, a mistura é filtrada para remover material isolúvel. O filtrado é derramado em água e extraído duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com água e, em seguida, com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada a vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (gradiente n-hexano : acetato de etila) para fornecer 1-[4-(4-Metóxi-3-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-etanona (319 mg, 44%) como sólidos amarelos.

[00187] RMN de ¹H (400 MHz, CDCh, δ, ppm) : 2,14 (s, 3H), 3,63 (ddd, 4H), 3,63 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 7,03 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,41 (d, 1H). Rf (acetato de etila): 0,18

Preparação de 1-(3-Metóxi-4-nitro-fenil)-piperidin-4-ona +,-^O

O [00188] A uma solução de cloridrato de 4-piperidona monoidratado (10,0 g, 0,065 mol) em DMF (80 mL) são adicionados 4-Flúor-2-metóxi1-nitro-benzeno (10,0 g, 0,058 mol) e carbonato de potássio (20,2 g), e

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 157/217

154/202 a mistura é agitada a 70^oC por 20 h. Após filtração, o filtrado é derramado em H2O (cerca 300 mL) e os precipitados resultantes são coletados por filtração seguido de lavagem com H2O por diversas vezes para fornecer para fornecer o composto do título (8,98 g) sob 61% de rendimento. Sólido laranja. RMN de ¹H (400 MHz, CDCl₃, δ): 2,65-2,62 (4H, m), 3,81-3,78 (4H, m), 3,98 (3H, s), 6,34 (1H, d), 6,45 (1H, dd), 8,05 (1H, d).

Preparação de 1-[1 -(3-Metóxi-4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metilpiperazina % O [00189] A uma solução de 1-(3-Metóxi-4-nitro-fenil)-piperidin-4-ona (4,96 g, 0,020 mol) em dicloroetano (50 ml) é adicionada Nmetilpiperazina (2,7 ml, 0,024 mol) a 0 ^oC e a mistura é agitada à temperatura ambiente. Após 4 h, triacetoxiboroidreto de sódio (5,04 g, 0,024 mol) é adicionado e a mistura é adicionalmente agitada à temperatura ambiente por 24 h. Após adição de hidróxido de sódio a 1 N a 0^oC, a mistura é derramada em água e extraída três vezes com diclorometano. A camada orgânica é combinada e extraída três vezes com cloridrato 1 N. A camada aquosa é basificada com hidróxido de sódio 2 N e extraída três vezes com diclorometano. A camada orgânica

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 158/217

155/202 é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e evaporada a vácuo para fornecer o composto do título como sólidos amarelos (6,04

g) sob 91% de rendimento.

[00190] RMN de ¹H (400 MHz, CDCl₃, δ): 1,70-1,57 (2H, m), 2,031,93 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,55-2,38 (5H, m), 2,70-2,56 (4H, m), 2,97 (2H, ddd), 3,97-3,92 (2H, m), 3,95 (3H, s), 6,31 (1H, d,), 6,42 (1H, dd), 8,00 (1H, d).

Preparação de 4'-Metóxi-4-metil-3-nitro-bifenila

[00191] A uma solução de ácido 4-metoxifenil-borônico (500 mg, 3,29 mmoles) em tolueno (5,2 mL) e etanol (1,3 mL), carbonato de potássio (910 mg, 6,58 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (228,1 mg, 0,099 mmol) e 4-bromo-1-metil-2-nitrobenzeno (711 mg, 3,29 mmoles) são adicionados e agitados a 100^°C por 7 horas. A mistura é derramada em água e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com água e, em seguida, com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada a vácuo. O resíduo é purificado com cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 5 : 1) para fornecer a 4'-metóxi-4-metil-3-nitrobifenila (630 mg, 79%) como um sólido amarelo.

[00192] RMN de ¹H (400 MHz, CDCb, δ, ppm) : 2,62 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,02-6,98 (m,2H), 7,37 (d, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,68 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H). Rf (hexano : acetato de etila = 3:1): 0,40.

Preparação de 4-(2-Etóxi-etóxi)-1-(3-metóxi-4-nitro-fenil)-piperidina

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 159/217

156/202

[00193] A uma solução de 1-(3-Metóxi-4-nitro-fenil)-piperidin-4-ol (300 mg, 1,2 mmol) em N,N-dimetilformamida (3,0 mL), hidreto de sódio (1,52 g, 3,8 mmoles) é adicionado. Após agitação, éter 2-bromoetil metílico (150 ql, 1,6 mmol) é adicionado e a mistura é adicionalmente agitada a 70⁰C por 15 horas. Após adição de cloreto de amônio aquoso saturado, a mistura é derramada em água e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e evaporada a vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (gradiente n-hexano acetato de etila) para fornecer 4-(2-Metóxi-etóxi)-1-(3-metóxi-4-nitrofenil)-piperidina (111 mg, 29%) como um óleo amarelo.

[00194] RMN de ¹H (400 MHz, CDCh, δ, ppm): 1,52(t, 3H), 1,952,00(m, 2H), 1,70-1,79(m, 2H), 3,23(ddd, 2H), 3,58-3,64(m, 2H), 3,653,68(m, 2H), 3,64-3,72(m, 2H), 3,95(s, 3H), 6,31(d, 1H), 6,42(dd, 1H), 8,00(d, 1H). Rf 0,53 (n-hexano:AcOEt=1:1).

[00195] De acordo com o procedimento descrito acima, usando haletos de alquila apropriados, são preparados os compostos seguintes.

Ex No.	Rx	Identificação
42-1	/ O ° J^>=Y	RMN de ¹H (400 MHz, CDCh, δ, ppm) : 2,042,21(m, 1H), 2,63(t, 2H), 2,68(t, 2H), 3,42(t, 4H), 3,87(t, 4H), 3,96(s, 3H), 6,33(d, 1H), 6,44(dd, 1H), 8,02(d, 1H). Rf 0,09 (AcOEt).

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 160/217

157/202

42-2	O ''M + ^	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb, δ, ppm) : 1,71-
	N	1,79(m, 2H), 1,95-2,02(m, 2H), 3,22(ddd, 2H),
		3,40(s, 3H), 3,55-3,57(m, 2H), 3,59-3,73(m, 3H),
		3,65-3,67(m, 2H), 3,95(s, 3H), 6,31(d, 1H), 6,42(dd,
	Q	1H), 8,00(d, 1H). Rf 0,35 (n-hexano: AcOEt=1:1)
	O O /

Exemplo: 43

2-Metóxi-4-(1 -metil-piperidin-4-ilóxi)-fenilamina 4-(3-Metóxi-4-nitro- fenóxi)-1-metil-piperidina

[00196] A uma solução de 4-Flúor-2-metóxi-1-nitro-benzeno (10,3 g, 60 mmoles) em tolueno (50 mL) e KOH aq. a 25% (50mL), 4-hidróxi-1metilpiperidina (13,8 g, 120 mmoles) e brometo de tetra-n-butil amônio (3,87 g, 12 mmoles) são adicionados à temperatura ambiente. A mistura é aquecida a 60°C por 1 dia. A mistura reacional é resfriada até a temperatura ambiente, derramada em água gelada e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica é sucessivamente lavada com HCl dil. e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e evaporada a vácuo para fornecer o composto bruto sob rendimento quantitativo (13,4 g).

[00197] Rf = 0,22 (metanol : diclorometano = 1:4). RMN de ¹H (400

MHz, CDCls, δ, ppm): 1,84-1,92(m, 2H), 2,0-2,1(m, 2H), 2,3-2,4 (m, 2H),

2,33 (s, 3H), 2,65-2,75(m, 2H), 3,94(s, 3H), 4,39-4,46(m, 1H), 6,49 (dd,

1H), 6,99 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 7,99 (d, 1H).

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158/202

Exemplo : 44

2- Metóxi-4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenilamina

3- Metóxi-4-nitro-fenol

F

OH % _t,O

OH [00198] A uma solução de 3-Flúor-4-nitro-fenol (15,7 g, 100 mmoles) em THF (300 mL), KOMe a 30% em Metanol (49 mL, 210 mmoles) é adicionado sob 0^oC. A mistura é aquecida até refluxo moderado por 18 horas.

4-[2-(3-Metóxi-4-nitro-fenóxi)-etil]-morfolino

[00199] A uma solução de 3-metóxi-4-nitro-fenol (1,69 g, 10 mmoles) em DMF (25 mL), cloridrato de 4-(2-cloroetil)morfolino (2,05 g, 11 mmoles), K2CO3 (1,52 g, 11 mmoles) e KI (332 mg, 2 mmoles) são adicionados à temperatura ambiente. A mistura é aquecida até refluxo moderado por 4 horas. A mistura reacional é esfriada até a temperatura ambiente e resfriada rapidamente com água. A mistura resultante é extraída duas vezes com acetato de etila e, em seguida, a camada orgânica é sucessivamente lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada a vácuo para fornecer o composto bruto sob 90% de rendimento (2,55 g).

[00200] Rf = 0,11 (AcOEt somente). RMN de ¹H (400 MHz, CDCls), δ

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 162/217

159/202 (ppm): 2,56-2,61(m, 4H), 2,83(t, [00201] A mistura reacional é esfriada até a temperatura ambiente e resfriada lentamente com HCl aq. A 1 N a 0^oC. A mistura resultante é extraída duas vezes com acetato de etila e, em seguida, a camada orgânica é sucessivamente lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada a vácuo para fornecer o composto bruto sob 94% de rendimento (15,9 g).

[00202] Rf = 0,22 (metanol : diclorometano = 1:4). RMN de ¹H (400 MHz, CDCls), δ (ppm): 3,95(s, 3H), 5,49(s, 1H), 6,44 (dd, 1H, J=8,8; 2,52 Hz), 6,54 (d, 1H, J=2,52 Hz), 7,96 (d, 1H J=8,6 Hz), [00203] 3,72-3,76(m, 4H), 3,94(s, 3H), 4,18(t, 2H), 6,51 (dd, 1H,

J=9,08; 2,52 Hz), 6,56 (d, 1H, J=2,48 Hz), 8,00 (d, 1H J=9,08 Hz).

Exemplo : 45

2-Metóxi-4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenilamina éster 4-metóxi-3-nitro-fenílico de ácido acético

[00204] A uma solução de 4-metoxifenol (12,4 g, 100 mmoles) em AcOH (50 mL), Ac2O (50 mL) é adicionado sob temperatura ambiente. A mistura é aquecida até refluxo moderado por 1,5 hora. A mistura reacional é resfriada até a temperatura ambiente e c.HNO3 (d=1,38, 10 mL) é adicionado lentamente sob 0^oC. A mistura é aquecida até 55^oC por 1,5 h. A mistura reacional é esfriada até a temperatura ambiente e resfriada rapidamente com água a 0^oC. O sólido resultante é filtrado em funil de Buchner para fornecer o composto bruto sob 76% de rendimento (16,0g).

[00205] Rf = 0,59 (AcOEt : n-Hexano = 3:7). RMN de ¹H (400 MHz,

CDCb), δ (ppm): 2,31(s, 3H), 3,96(s, 3H), 7,08 (d, 1H, J=9,04 Hz), 7,31 (dd, 1H, J=9,04; 3,04 Hz), 7,96 (d, 1H J=3,04 Hz).

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160/202

4-Metóxi-3-nitro-fenol

[00206] A uma solução de éster 4-metóxi-3-nitro-fenílico de ácido acético (1,06 g, 5 mmoles) em EtOH (20 mL), NaOH aq. 1 N (5,5 mL) é adicionado sob 0^oC. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional é resfriada rapidamente com AcOH e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica é sucessivamente lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada a vácuo para fornecer o composto bruto sob rendimento quantitativo (840mg).

[00207] Rf = 0,59 (AcOEt : n-Hexano = 3:7). RMN de ¹H (400 MHz, CDCb), δ (ppm): 3,91(s, 3H), 6,99 (d, 1H, J=9,04 Hz), 7,17 (dd, 1H, J=9,04; 3,00 Hz), 7,38 (d, 1H J=3,04 Hz).

4-[2-(4-Metóxi-3-nitro-fenóxi)-etil]-morfolino

[00208] A uma solução de 4-metóxi-3-nitro-fenol (1,01 g, 6 mmoles) em DMF (15 mL), cloridrato de 4-(2-cloroetil)morfolino (1,34 g, 7,2 mmoles), K2CO3 (2,49 g, 18 mmoles) e KI (2,99 g, 18 mmoles) são adicionados sob temperatura ambiente. A mistura é aquecida até 80^oC por 4 horas. A mistura reacional é esfriada até a temperatura ambiente e resfriada rapidamente com solução saturada de NH4Cl em água. A mistura resultante é extraída com acetato de etila e, em seguida, a camada orgânica é sucessivamente lavada com água e salmoura,

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 164/217

161/202 secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada a vácuo para fornecer o composto bruto sob rendimento quantitativo (1,70g). Rf = 0,14 (AcOEt somente). RMN de ¹H (400 MHz, DMSO, δ, ppm) : 2,362,51 (m, 4H), 2,67 (t, J=5,5, 2H), 3,52-3,60 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 4,11 (t, J=6,0, 2H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,46-7,49 (m, 1H).

Preparação de 2-Metóxi-4-(1 -metil-piperidin-4-ilóxi)-fenilamina:

N⁺ ,O

^O

[00209] A uma solução de 4-(3-Metóxi-4-nitro-fenóxi)-1-metilpiperidina (3,0 g, 11,3 mmoles) em etanol (50 mL), paládio a 5% sobre carbono (300 mg) é adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio. O recipiente de reação é equipado com adaptador de balão e carregado com hidrogênio e evacuado três vezes até a reação estar sob uma atmosfera de hidrogênio. A reação é deixada ficar sob agitação da noite para o dia. A mistura reacional é filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com metanol. O filtrado é concentrado a vácuo para fornecer 2-metóxi-4-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-fenilamina sob rendimento quantitativo (2,7g).

[00210] Rf = 0,41 (metanol : diclorometano = 1:1). RMN de ¹H (400 MHz, CDCls), δ (ppm): 1,75-1,86(m, 2H), 1,92-2,05(m, 2H), 2,2-2,32 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 3,4-3,7(brs, 2H), 3,82(s, 3H), 4,1-4,2(m, 1H), 6,37(dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,61 (d, 1H).

[00211] Repetindo os procedimentos descritos acima, usando materiais de partida e condições apropriados, são obtidos os compostos seguintes.

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162/202

Ex. No.	Rx	Identificação
46-1	nh₂	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb, δ, ppm) :
		3,92(s,3H), 3,97(br,2H), 6,75(d,1H), 7,00(dd, 1H),
	L	7,12(d, 1H), 8,06(s, 1H), 8,41(s, 1H). Rf 0,32
		(AcOEt)
	/^Nx_x '---N
46-2	/ O	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb, δ, ppm) : 1,13(t, 3H), 1,77-1,86(m, 1H), 2,19-2,27(m,1H), 2,672,75(m, 2H), 3,01-3,06(m, 1H), 3,20-3,26(m, 1H), 3,33-3,38(m, 1H), 3,42-3,49(m, 2H), 3,84(s, 3H),
	A	6,04-6,07(m, 1H), 6,14-6,15(m, 1H), 6,64-6,66(m,
	H	1H). Rf 0,2 (AcOEt somente)
	N-—\ ^N \
	[1-(4-amino-3-metóxi-fenilpirrolidin-3-il]-etil-amia
46-3	NH I ²	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb, δ, ppm) : 2,44(s,
	Αχ	3H), 2,70-2,73(m, 4H), 3,13-3,17(m, 4H), 3,48(brs,
	Çr	2H), 3,84(s, 3H), 6,41(dd, 1H, J=8,5; 2,52 Hz), 6,51(d, 1H, J=2,52 Hz), 6,64(d, 1H, J=8,5 Hz). Rf
	ΰ N	0,2 (AcOEt somente).
	(2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1il)-fenilamino
46-4	NH, I ²	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb, δ, ppm) : 1,01-
	°	1,12(m, 1H), 1,57-2,13(m, 6H), 2,26(s,3H), 2,74-
	u	2,77(m, 1H), 2,93-2,96(m, 1H), 3,47 (bs, 2H),
	T	3,70-3,80(m, 2H), 3,82(s, 3H), 6,31-6,34(m, 1H), 6,44-6,45(m, 1H), 6,60-6,62(m, 1H). Rf 0,2 (AcOEt
	Óx	somente)
	2-metóxi-4-(1-metil-piperidn-3-il- metoxi)-fenilamina

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 166/217

163/202

Ex. No.	Rx	Identificação
46-5	nh₂		RMN de ¹H (400 MHz, CDCl₃) 1,80-1,67 (2H, m),
	rfA''	O	1,99-1,90 (2H, m), 2,42-2,27 (1H, m), 2,56-2,43
	Aa		(4H, m), 2,68-2,58 (2H, m), 2,76-2,58 (4H, m),
	Ô		3,57-3,48 (2H, m), 3,83 (3H, s), 6,41 (1H, dd), 6,52 (1H, d), 6,63 (1H, d). R_f (hexano/acetona 1:1)
	T 0 N		0,44.
46-6	NH, I ²		RMN de ¹H (400 MHz, CDCb, δ, ppm) : 1,83-1,95
	Az	.O^	(m, 2H), 1,97-2,08 (m, 2H), 2,20-2,31 (m, 1H),
	í j		2,60-2,72 (m, 2H), 3,46-3,53 (m, 2H), 3,84 (s, 3H),
	T		5,42-5,60 (m, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H),
	α		6,64 (d, 1H).
		f nh₂
46-7		nh₂ Xa	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb, δ, ppm) : 2,13 (s, 3H), 3,01-3,05 (m, 4H), 3,59 (t, 2H), 3,75 (t, 2H),
	O /N\Z Ac		3,81 (s, 3H), 6,30 (dd, 1H), 6,39 (bs, 1H), 6,71 (d, 1H).
46-8	nh₂		RMN de ¹H (400 MHz, CDCb, δ, ppm) : 1,84-1,97
	AA	X	(m, 2H), 1,98-2,07 (m, 2H), 2,20-2,32 (m, 1H),
	AA		2,61-2,72 (m, 2H), 3,47-3,55 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,20-5,38 (m, 1H), 5,40-5,56 (m, 2H), 6,43 (d, 1H),
	õ		6,53 (bs, 1H), 6,64 (d, 1H).
	1 N O

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 167/217

164/202

Ex. No.	Rx	Identificação
46-9	NH, I ²		RMN de ¹H (400 MHz, CDCb, δ, ppm) : 2,59-2,67
	Λ		(m, 2H), 2,77-2,68 (m, 4H), 3,08-3,15 (m, 4H), 3,49-3,56 (m, 1H), 3,67-3,77 (m, 2H), 3,98 (s, 3H),
	¥ Ô		6,41-6,43 (m, 1H), 6,52 (bs, 1H), 6,65 (d, 1H).
	N 9 OH
46-10	nh₂		RMN de ¹H (400 MHz, CDCb, δ, ppm) : 1,72-1,96
		A	(m, 2H), 1,98-2,10 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,73-2,84
	A/		(m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,44-3,49
			(m, 1H), 3,55-3,57 (m, 2H), 3,64-3,66 (m, 2H),
			3,83 (s, 3H), 6,41-6,43 (m, 1H), 6,53 (bs, 1H), 6,63
	ç O / O		(d, 1H).
46-11	nh₂		RMN de ¹H (400 MHz, CDCb, δ, ppm) : 1,22(t,
			3H), 1,72-1,84 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,722,82 (m, 2H), 3,33-3,38 (m, 2H), 3,43-3,49 (m, 1H), 3,55 (q, 2H), 3,58-3,61 (m, 2H), 3,64-3,66 (m,
	A		2H), 3,83 (s, 3H), 6,41-6,43 (m, 1H), 6,53 (bs, 1H),
	O \		6,63 (d, 1H).
	O /
46-12		nh₂	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb, δ, ppm) : 2,20 (s,
		aAa	3H), 3,84 (s, 3H), 6,87 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,95
	Ay		(d, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,48 (d, 2H). Rf (n-hexano : acetato de etila = 1:1): 0,50.
	/-Ό

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 168/217

165/202

Ex. No.	Rx	Identificação
46-13	nh₂	RMN de Ή (400 MHz, CDCb,D δ, ppm): 1,49 -
	^O	1,59 (m, 3H), 1,70 - 1,95 (m, 6H), 2,00 - 2,20 (m,
		2H), 2,60 - 2,90 (m, 7H), 3,50 - 3,60 (m, 3H), 3,83
	Ú	(s, 3H), 3,85 - 3,91 (m, 1H), 6,41 (dd, 1H, J = 8,0; 2,5 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,63 (d, 1H, J =
	V	8,0 Hz)
	0
46-14	nh₂	RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm) : 1,87-
	⁰	1,79(m, 1H), 2,22 (ddd, 1H), 2,48 (s, 3H), 3,05
		(dd, 1H), 3,28-3,21 (m, 1H), 3,40-3,32 (m, 2H), 3,45 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,06 (dd, 1H), 6,15 (d,
	M N-- H	1H)), 6,66 (d, 1H)
46-15	nh₂	RMN de Ή (400 MHz, CDCb.O δ, ppm): 2,35 -
		2,73 (m, 4H), 2,68 - 2,75 (m, 1H), 2,82 - 2,93 (m,
		2H), 3,14 - 3,19 (m, 1H), 3,29 - 3,40 (m, 2H), 3,50 - 3,60 (bs, 2H), 3,69 - 3,78 (m, 2H), 3,84 (s, 3H),
		3,85 - 3,91 (m, 1H), 6,40 (dd, 1H, J = 8,0; 2,5 Hz),
	CA	6,50 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,0 Hz)
	O
46-16	nh₂	RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm) : 1,95-
	⁰	1,85(m, 1H), 2,22-2,14 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,89-
		2,79 (m, 1H), 3,10 (t, 1H), 3,39-3,25 (m, 3H), 3,42
		(t, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,05 (dd, 1H), 6,14 (d, 1H),
	M N-- /	6,67 (d, 1H)
46-17	^NH2	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb, δ, ppm) : 1,68-1,81
	A	(m, 2H), 1,97-2,09 (m, 2H), 2,74-2,87 (m, 2H), 3,31-3,41 (m, 2H), 3,77-3,88 (m, 1H), 3,84 (s, 3H),
	0	6,40-6,48 (m, 1H), 6,65 (bs, 1H), 6,64 (d, 1H).
	T OH

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 169/217

166/202

Ex. No.	Rx	Identificação
46-18	nh₂	RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 2,55-
	ίΤΎ°	2,61(m, 4H), 2,80(t, 2H), 3,72-3,77(m, 4H), 3,81(s,
	j	3H), 4,05(t, 2H), 6,24 (dd, 1H, J=8,56; 2,52 Hz), 6,34 (d, 1H, J=2,52 Hz), 6,68 (d, 1H J=8,56 Hz).
	c	Rf = 0,31 (metanol : diclorometano = 1:9).
46-19	NH, I ²	RMN de ¹H (400 MHz, CDCls), δ (ppm): 2,55-
	9Ύ^ο	2,61(m, 4H), 2,78(t, 2H), 3,72-3,77(m, 4H), 3,82(s,
	U	3H), 4,05(t, 2H), 6,35 (dd, 1H, J=8,56; 2,52 Hz),
	T ο	6,47 (d, 1H, J=2,52 Hz), 6,63 (d, 1H J=8,56 Hz).
	Vo	Rf = 0,61 (metanol : diclorometano = 1:4).
46-20	NH, I ²	RMN de ¹H (DMSO), δ (ppm): 3,84 (s, 3H), 6,95-
	C·'⁰'	7,00 (m, 1H), 7,08-7,12 (m, 2H).
	AY
46-21	nh₂	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 1,47-1,34(m, 2H),
		1,75-1,63 (m, 1H), 1,86-1,79(m, 2H), 2,64-2,58 (m,
		2H), 3,28(d, 2H),3,61(d, 3H),3,87(s, 3H), 3,36(s, 1H),3,49-3,45 (m, 2H), 3,84(s,3H), 6,43(dd, 1H),
	9	6,53(d, 1H) 6,64(d, 1H)
	Y ^o\
46-22	nh₂	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 1,13(t, 3H),2,49(dd,
	zy	2H), 2,68-2,59 (m, 4H),3,10 (t, 4H), 3,84(s,3H),
	í 9	6,43(dd, 1H), 6,53(d, 1H) 6,65(d, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 170/217

167/202

Ex. No.	Rx	Identificação
46-23	NH, I ²	RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3): 1,78-1,68 (m, 2H),
	Ax	1,99-1,89 (m, 2H), 2,36-2,20(m, 1H),2,67-2,50(m,
	ί T	6H), 3,56-3,48(m, 2H),3,79-3,69(m, 4H),
	T Λ	3,84(s,3H), 6,42(dd, 1H), 6,52(d, 1H) 6,64(d, 1H)
	T 0
46-24	nh₂	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 1,08 (s, 3H),1,10
	/ΛΖ	(s, 3H), 2,69(t, 4H),2,72-2,68 (m, 1H), 3,08 (t, 4H),
	1	3,83(s,3H), 6,42(dd, 1H), 6,53(d, 1H), 6,64(d, 1H)
46-25	nh₂	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 1,96-1,84 (m, 2H),
	O’''	2,07-1,99 (m, 2H), 2,32-2,28(m, 1H), 2,70-2,60(m,
		2H), 3,54-3,47(m, 2H), 3,84(s, 3H), 5,35-
	\JZ	5,24(m,1H), 5,50-5,45 (m, 1H), 6,42(dd, 1H),
	0	6,52(d, 1H) 6,64(d, 1H)
	X h₂n o
46-26	nh₂	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 2,18-2,03 (m, 2H),
	xAzO^	3,28-3,19 (m, 2H), 3,39-3,31(m, 1H), 3,36(s, 3H),
	í T	3,49-3,42 (m, 1H), 3,85 (s,3H), 6,07(dd, 1H),
	Λ	6,16(d, 1H), 6,66(d, 1H)
	M O \

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 171/217

168/202

Ex. No.	Rx	Identificação
46-27	o \ o \ O \	RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3): 1,48(s, 9H), 1,881,71 (m, 2H), 1,97-1,82 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,84-2,64(m, 2H), 3,55-3,48(m, 2H), 3,95(s,3H), 3,84 (s, 3H), 6,43(d, 1H), 6,52(bs, 1H), 6,64(d, 1H)
46-28	nh₂ a	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 3,02(s, 3H), 3,33(dd, 2H), 3,44(t, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,83(s, 3H), 6,38(dd, 1H), 6,47(d 1H), 6,66(d, 1H)
46-29	nh₂í c 1 Ac	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 1,78-1,38 (m, 2H), 1,96-1,89 (m, 2H), 2,30(s, 3H),2,39-2,31(m, 1H), 2,55-2,42(m, 4H),2,71-2,56(m, 6H), 3,35-3,49 (m,2H), 3,83 (s, 3H), 6,41(dd, 1H), 6,52(d, 1H), 6,63(d, 1H)
46-30	\ o o \	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 3,80(s, 3H), 3,82(s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,40(s, 1H), 6,54(s, 1H)
46-31	nh₂ ^50	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 3,20(t, 2H), 4,57(t, 2H), 6,55(dd, 1H), 6,70-6,65(m, 1H), 6,68 (d, 1H). Rf 040 (AcOEt)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 172/217

169/202

Ex. No.	Rx	Identificação
46-32		nh₂	RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3): 2,98 (t, 4H), 3,62
		xL °^Z YYY	(bs, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,87(t, 4H),
			6,36(s, 1H), 6,53(s, 1H)
	/°
		O
46-33		nh₂	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 2,37 (s, 3H), 2,61
		xL °^ Yx	(t, 4H), 3,27 (t, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,95(s, 3H),
			6,48(s, 1H), 7,56(s, 1H)
	z°
		A
46-34	nh₂		RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 1,05(t, 3H), 1,83
		x-OaYY	(ddd, 2H), 2,35(s, 3H), 2,58(t, 4H), 3,07(t, 4H),
	Γί 0 N		3,94(t, 2H), 6,41(dd, 1H), 6,51(d, 1H), 6,65(d, 1H)
46-35		nh₂	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 1,28(s, 3H), 1,30
		x-L o^ ΥΥ	(s, 3H), 2,04 (s, 2H), 2,17(s, 3H), 2,84-2,72 (m,
	[j		2H), 3,20 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,41(d, 1H),
		\Y N\	6,46(dd, 1H), 6,66(d, 1H),
		1 Ac
46-36		nh₂	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 1,18(t, 3H),
		x-O^ YY	2,39(dd, 2H), 3,07-2,98(m, 4H), 3,61(t, 2H), 3,78(t, 2H), 3,88(s, 3H), 6,41(dd, 1H), 6,51(d, 1H), 6,65(d,
			1H)

		A
	°	>

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 173/217

170/202

Ex. No.	Rx	Identificação
46-37	\ o o	RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3): 1,15(s, 3H), 1,16(s, 3H), 2,83(sept, 1H), 3,07-2,98(m, 4H), 3,733,64(m, 2H), 3,83-3,76(m, 2H), 3,84(s, 3H), 6,41(dd, 1H), 6,51(d, 1H), 6,65(d, 1H)
46-38	\ o o	RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): 2,84(d, 3H), 3,02(t, 4H), 3,51(t, 4H), 3,84(s, 3H), 4,48-4,38(m, 1H), 6,41(dd, 1H), 6,51(d, 1H), 6,65(d, 1H)
46-39	\ o .... o	RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): 1,99-1,81 (m, 2H), 2,23-2,12(m, 2H), 2,69-2,58(m, 2H), 2,84 (d, 3H), 3,54-3,45(m, 2H), 3,84(s, 3H), 5,55-5,45(m, 1H), 6,42(dd, 1H), 6,52(d, 1H), 6,64(d, 1H)
46-40	nh₂ .7 \ N ' 1 Ac	RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): 1,53 (s, 6H), 2,11(s, 3H), 3,05(s, 2H), 3,28(t, 2H), 3,64(t, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,26 (dd, 1H), 6,33(d, 1H), 6,67(d, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 174/217

171/202

Ex. No.	Rx	Identificação
46-41	X /-XV o \	RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3): 2,55-2,41 (m, 4H), 2,63 (t, 2H), 3,13(t, 2H), 3,77-3,68(m, 4H), 3,83(s, 3H), 6,15(dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,62(d, 1H)
46-42	NH, ¢7^OA σ	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 2,05-2,00 (m, 2H), 2,39(t, 2H), 3,57(t, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,83(s, 3H), 4,04(t, 2H), 6,32 (dd, 1H), 6,44(d, 1H), 6,63(d, 1H)
46-43	nh₂ \X °=z N---\ o,.	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 2,13 (s, 3H), 3,533,46 (m, 2H), 3,65-3,55(m, 4H), 3,71-3,66(m, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,67(d, 1H), 6,87(dd, 1H), 6,95(d, 1H)
46-44	O iQ-X/j O \	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 3,73-3,61(m,8H), 3,87(s, 3H), 6,65(d, 1H), 6,86(dd, 1H), 6,95(d, 1H)

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 175/217

172/202

Ex. No.	Rx	Identificação
46-46	nh₂ AX 0 é° HN ___	RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3): 1,17 (s, 3H), 1,19(s, 3H), 2,69(t, 4H), 3,04 (s, 2H), 3,08(t, 4H),4,15-4,07(m, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,51(d, 1H), 6,65(d, 1H), 7,01-6,94(m 1H)
46-47	nh₂ 1 Á. H °	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 3,35-3,28 (m, 2H), 3,53-3,46(m, 2H),, 3,76 (s, 2H), 3,84(s, 3H), 5,92- 5,83 (m, 1H), 6,40(dd, 1H), 6,48(d, 1H), 6,67 (d,1H)
46-48	oGj ^f ΞΕ \ O \	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 2,09-2,00 (m, 2H), 2,25-2,15 (m, 2H), 3,29-3,20 (m, 2H), 3,51-3,40(m, 4H), 3,85(s, 3H), 4,62-4,55(m, 1H), 6,08(d, 1H), 6,18(d, 1H), 6,67(d, 1H)
46-49	nh₂ ° °H	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 1,52-1,40 (m, 2H), 1,90-1,84 (m, 2H), 2,68-2,59 (m, 2H), 3,51-3,45(m, 2H), 3,84(s, 3H), 6,44(dd, 1H), 6,54(d, 1H), 6,64(d, 1H)
46-50	nh₂ \	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) : 2,14 (s, 3H), 2,66 (s, 6H), 6,44 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,98 (t, 1H).

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 176/217

173/202

Ex. No.	Rx	Identificação
46-51	nh₂	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) :2,63 (s, 3H), 7,497,45 (m, 1H), 7,74-7,62 (m, 2H), 7,76 (dd, 1H), 8,24(d, 1H), 8,77-8,64 (m, 2H).
46-52	nh₂ O /	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) :3,84 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,78(d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,00-6,89 (m, 3H), 7,45 (d, 1H).
46-53	nh₂ X	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) :1,40 (t, 3H), 3,03 (t, 4H), 3,84 (t, 4H), 4,00 (q, 2H), 6,27 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H).
46-54	NH₂c O	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) :1,26 (t, 3H), 3,02 (t, 4H), 3,85 (t, 4H), 4,05 (q, 2H), 6,40(dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,66 (d, 1H).
46-55	\ o o í o \	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) :3,44 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,74-3,68 (m, 2H), 3,95-3,85 (m, 2H), 4,10-4,05 (m, 2H), 6,21 (dd, 1H), 6,32(d, 1H), 6,75 (d, 1H).
46-56	OH CT O z	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) :2,35-2,26 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,93-3,86 (m, 2H), 4,09-4,07 (m, 2H), 6,25 (dd, 1H), 6,34(d, 1H), 6,76 (d, 1H).
46-57	nh₂ O /	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) :1,40 (t, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,00 (q, 2H), 6,22(dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,69 (d, 1H).

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 177/217

174/202

Ex. No.	Rx	Identificação
46-58	Γ X o zZa o /	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) :1,32(d, 6H), 3,73(s, 3H), 3,85-3,71 (m, 2H), 4,37 (sept, 1H), 6,22 (dd, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,72 (d, 1H).
46-59	1 o zf / \ ^z o \	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) :1,04 (t, 3H), 1,80 (ddd, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,85-3,75 (m, 2H), 3,90 (t, 2H), 6,22 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,69 (d, 1H).
46-60	^NH2 / χΆχΟ N	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) :2,94 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 6,16 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,72 (d, 1H).
46-61	nh₂ o— N x	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) :3,91(s, 3H), 6,87 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,44 (dd, 2H), 8,59 (dd, 2H).
46-62	nh₂ X o — J\ ^-N	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) :3,91 (s, 3H), 6,88 (d, 1H), 6,96-6,93(m, 1H), 7,31(ddd, 1H), 7,837,80 (m, 1H), 8,51(dd, 1H), 8,78(dd, 1H).
46-63	nh₂	RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) :3,91 (s, 3H), 6,87 (dd, 1H), 7,16(ddd, 1H), 7,34(dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,72-7,64 (m, 2H), 8,63-8,61 (m, 1H).
46-64	o o /	pf 148,6°C; RMN de ¹H (500 MHz, CDCb) δ (ppm): 1,63 (m; 2H), 1,99 (m; 2H), 2,27 (m; 1H), 2,60 (m; 6H), 3,52 (m; 2H), 3,71 (m; 4H), 3,78 (s; 3H), 6,36 (dd; 1H); 6,52 (d; 1H), 6,73 (d; 1H).

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 178/217

175/202

Ex. No.	Rx	Identificação
46-65

Preparação de éster terc-butílico ácido 4-(3-amino-4-metilbenzoil)piperazina-1-carboxílico

Boc [00212] A uma solução de ácido 4-metil-3-nitro-benzóico (300 mg, 2,76 mmoles), N-butoxicarbonil-piperazina (340 mg, 1,83 mmol) em DMF (3,0 mL), trietilamina (300 pL, 3,59 mmoles), TBTU (800 mg, 2,49 mmoles) e HOAt (270,5 mg, 1,99 mmol) são adicionados e agitados à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura é derramada em água e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com água e, em seguida, com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada a vácuo. O resíduo é purificado com cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 5 : 1) para fornecer éster terc-butílico de ácido 4-(4-metil-3- nitrobenzoil)piperazina-1-carboxílico como um sólido incolor.

[00213] RMN de ¹H (δ, ppm) : 1,47 (s,9H), 2,64 (s, 3H), 3,88-3,28 (m, 8H), 7,42 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H). Rf (hexano : acetato de etila = 10:1): 0,13.

[00214] O composto do título é obtido através de redução com hidrogênio sobre paládio a 10% sobre carvão vegetal em solução de metanol.

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 179/217

176/202

Preparação de 4-(3-amino-4-metilfenil)-morfolino

[00215] A uma suspensão de 4-bromo-1-metil-2-nitrobenzeno (225 mg, 1,04 mmol), morfolino (125 pL, 1,25 mmol) e carbonato de césio (474,4 mg, 1,46 mmol) em tolueno, diacetato de paládio (31,2 mg, 0,139 mmol) e 2-(di-t-butilfosfino)bifenila (125 mg, 0,403 mmol) são adicionados e agitados a 100°C por 5 horas. Após resfriamento, a mistura é filtrada para remover material insolúvel. O filtrado é derramado em água e extraído duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com água e, em seguida, com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada a vácuo. O resíduo é purificado com cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 5 : 1) para fornecer 4-(4-metil-3-nitrofenil)-morfolino como um sólido amarelo.

[00216] RMN de ¹H (δ, ppm) : 2,50 (s, 3H), 3,19-3,17 (m, 4H), 3,883,86 (m, 4H), 7,04 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,47 (d, 1H). Rf (hexano : acetato de etila = 5:1): 0,20.

[00217] O composto do título é obtido através de redução com hidrogênio sobre paládio a 10% sobre carvão vegetal em solução de metanol.

Preparação de ácido 2-[5-cloro-2-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)pirimidin-4-ilamino]-benzóico

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 180/217

177/202

HN

ΛΛ

N O w

HCl / AcOH 120°C

63%

O [00218] A uma solução de 1,0 g (3,37 mmoles) de 2-(2,5-dicloro pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida em 15 mL de ácido acético são adicionados dicloridrato de 2-metóxi-4-morfolinoanilina (1,9 g, 6,73 mmoles) e 6,0 mL de solução etanólica a 1 N de cloreto de hidrogênio (6,0 mmoles). Após a mistura reacional ser agitada a 120^oC por 16 horas e resfriada até a temperatura ambiente, solução aquosa de NaHCO3 é adicionda para ajustar a acidez entre pH 5 e pH 6. O precipitado resultante é coletado por filtração e secado sob pressão reduzida para fornecer ácido 2-[5-cloro-2-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)pirimidin-4-ilamino]-benzóico (970 mg, 2,12 mmoles, 63%) como sólido marfim.

[00219] RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3,10-3,20 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,70-3,80 (m, 4H), 6,52 (dd, 1H, J = 8,56, 2,52 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 8,04, 8,04 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,99 (dd, 1H, J = 8,04; 1,52 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,28 (s, 1H) 8,70-8,80 (m, 1H).

Exemplo 50: Porções sulfonamida são preparadas como segue: Preparação de cloreto de 2-amino-4-cloro-5-metil-benzenossulfonila [00220] A uma solução de ácido 2-amino-5-cloro-4-metil-benzenossulfônico (3,0 g, 1,35 mmol) em dicloroetano (10 mL) é adicionado cloreto de sulfurila (4,4 mL, 3,83 mmoles) e agitado a 60°C. Após uma hora, cloreto de tionila (1,3 mL) é adicionado e a mistura é adicionalmente agitada a 100°C por 7,0 horas. A mistura é derramada em água gelada e extraída três vezes éter. A camada orgânica é lavada

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178/202 com água e, em seguida, com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e evaporada a vácuo.

[00221] RMN de ¹H (δ, ppm) : 2,35 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 7,75 (s, 1H). [00222] Esse cloreto de sulfonila substituído é reagido com uma amina adequada. Sob reação, por exemplo com metilamina, forma-se 2-amino-5-cloro-4,N-dimetilbenzenossulfonamida.

Exemplo 51

Preparação de 2-[5-bromo-2-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino) pirimidin-4-ilamino]-N,N-dimetil-benzenossulfonamida

O [00223] A uma solução de 2-[5-bromo-2-(2-metóxi-4-morfolin-4-ilfenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzenossulfonamida (Ex. 319) (1,0 g, 1,82 mmol) em DMF (10 mL), carbonato de potássio (300 mg, 2,17 mmoles) e iodometano (116 pl, 1,86 mmol) são adicionados. A suspensão resultante é agitada a 50^oC por 1 h. À mistura reacional, água é adicionada e extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com água, secada sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia de coluna em óxido de alumínio (AcOEt) para fornecer o composto do título (728 mg, rendimento de 71%).

[00224] RMN (400 MHz, CDCls, δ): 2,74 (s, 6H), 3,05-3,18 (m, 4H), 3,84-3,93 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 6,43 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,27 (s, 1H). Rf: 0,23 (AcOEt:Hexano=1:1). Exemplo 52

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179/202

Preparação de 2-[5-bromo-2-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)pirimidin-4-ilamino]-5-flúor-N-metil-benzenossulfonamida

Preparação de 7-flúor-1,1-dioxo-1,4-diidro-2H-1À⁶-benzo[1,2,4] tiadiazin-3-ona [00225] A uma solução de clorossulfonilisocianato (1,2 mL, 13,5 mmoles) em nitroetano (10 mL), 4-fluoranilina (1,0 g, 8,97 mmoles) é adicionada gota a gota a 0^oC e a mistura reacional é agitada por 30 min. À solucão, cloreto de alumínio (1,3 g, 9,87 mmoles) é adicionado a 0^oC e a mistura é agitada a 100^oC por 1 hora. Após resfriamento até a temperatura ambiente, água é adcionada e a mistura é extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. Os sólidos resultantes são coletados por filtração e lavados com éter para fornecer sólidos ligeiramente cinzas (803,9 mg, 41%).

[00226] RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7,22-7,28 (m, 1H), 7,45-7,57 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 11,15-11,30 (m, 1H). Rf: 0,43 (MeOH:AcOEt=1:5). Preparação de 7-flúor-2-metil-1,1-dioxo-1,4-diidro-2H-1À⁶-benzo [1,2,4]tiadiazin-3-ona [00227] A uma solução de 7-flúor-1,1 -dioxo-1,4-diidro-2H-1-À⁶-benzo [1,2,4]tiadiazin-3-ona (5,19 g, 24,0 mmoles) em DMF (50 mL), hidreto de sódio (1,04 g, 26,0 mmoles) e iodometano (1,5 mL, 24,0 mmoles) são adicionados sucessivamente e a mistura é agitada por 1 hora a 70^oC. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura é derramada em água e o precipitado é coletado por filtração e lavado

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180/202 com água e hexano, sucessivamente, para fornecer sólidos ligeiramente cinzas (5,38 g, 94%).

[00228] RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3,32 (s, 3H), 7,44 (dd, 1H), 7,75 (ddd, 1H), 7,94 (dd, 1H).

[00229] Rf (MeOH:AcOEt = 1:5): 0,21. Rf: 0,39 (Hexano:AcOEt=1:1). Preparação de 2-amino-5-flúor-N-metil-benzenossulfonamida [00230] 6,79 g de 7-flúor-2-metil-1,1-dioxo-1,4-diidro-2H-1À⁶-benzo [1,2,4]tiadiazin-3-ona (29,5 mmoles) são dissolvidos em hidróxido de sódio aq. a 20% e a solução resultante é agitada a 100^oC por 13,5 horas. A mistura é resfriada até a temperatura ambiente e derramada em água. 78 mL de HCl aq. A 5 M são adicionados e o precipitado é coletado por filtração e lavado com água para fornecer sólidos ligeiramente púrpura (3,96 g, 65%).

[00231] RMN (400 MHz, CDCls, δ): 2,60 (d, 3H), 4,55-4,82 (m, 3H), 6,74 (dd, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H). Rf: 0,41 (Hexano:AcOEt=1:1).

2-(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-5-flúor-N-metilbenzenossulfonamida [00232] A reação de pirimidina com 2-amino-5-flúor-N-metilbenzenossulfonamida é realizada da mesma maneira descrita no exemplo B.

[00233] RMN (400 MHz, CDCls, δ): 2,67 (d, 3H), 4,56 (m, 1H), 7,367,45 (m, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,42 (dd, 1H), 9,26 (s, 1H). Rf 0,59 (Hexano:AcOEt = 1:1).

2-[5-Bromo-2-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]5-flúor-N-metil-benzenossulfonamida [00234] A introdução de anilina substituída é realizada de acordo com a maneira descrita no Exemplo A.

[00235] RMN (400 MHz, CDCb, δ): 2,65 (d, 3H), 3,09-3,16 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,50 (q, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,25-7,33 (m, 2H),

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7,69 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,70 (s, 1H). Rf 0,30 (Hexano:AcOEt = 1:1).

Exemplo 53: Ensaio com FAK [00236] Todas as etapas são realizadas em placa negra de microtitulação de 96 cavidades. Domínio FAK quinase humano purificado recombinante com ponta de hexaistidina é diluído com tampão de diluição (HEPES 50 mM, pH 7,5, BSA a 0,01%, Tween-20 a 0,05% em água) até uma concentração de 94 ng/mL (2,5 nM). A mistura reacional é preparada misturando 10 pL 5x de tampão quinase (HEPES 250 mM, pH 7,5, NasVO4 50 pM, DTT 5 mM, MgCb 10 mM, MnCb 50 mM, BSA a 0,05%, Tween-20 a 0,25% em água), 20 pL de água, 5 pL de substrato de peptídeo biotinilado 4 pM (Biot-Y397) em solução aquosa, 5 pL de composto de teste em DMSO e 5 pL de solução enzimática recombinante e incubada por 30 min à temperatura ambiente. A reação enzimática é iniciada mediante adição de 5 pL de ATP 5 pM em água e a mistura é incubada por 3 horas a 37°C. A reação é terminada através de adição de 200 pL de mistura de detecção (EuPT66 1 nM, 2,5 pg/mL de SA-(SL)APC, EDTA 6,25 mM em tampão de diluição) e o sinal de FRET de európio para aloficocianina é medido por ARVOsx+L (Perkin-Elmer) após 30 min de incubação a temperatura ambiente. A razão de intensidade de fluorescência de 665 nm para 615 nm é usada como um sinal de FRET para análise de dados a fim de cancelar o efeito de extinção de cor através de um composto de teste. Os resultados são mostrados como inibição percentual de atividade enzimática. DMSO e EDTA a 0,5 M são usados como controle de 0% e 100% de inibição, respectivamente. Valores de CI50 são determinados por meio de análise de ajuste de curva não-linear usando o programa OriginPro 6.1 (OriginLab).

[00237] O peptídeo Biot-Y397 (Biotin-SETDDYAEIID sal de amônio) é projetado para apresentar a mesma seqüência de aminoácidos que a

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182/202 região de S392 a D402 de seres humanos (Número de Acesso GenBank L13616) e é preparado através de métodos padrão.

[00238] Domínio FAK quinase humano purificado recombinante com ponta de hexaistidina é obtido da seguinte maneira: cDNA de FAK humano de comprimento total é isolado por amplificação através de RCP a partir de cDNA de placenta humana Marathon-Ready® (Clontech, No. 7411-1) com o iniciador de RCP 5' (ATGGCAGCTGCTTACCTTGAC) e o iniciador de RCP 3' (TCAGTGTGGTCTCGTCTGCCC) e subclonado em um vetor pGEM-T (Promega, No. A3600). Após digestão com AccIII, o fragmento de DNA purificado é tratado com fragmento Klenow. O fragmento de cDNA é digerido com BamHI e clonado em plasmídeo pFastBacHTb (Invitrogen Japan K.K., Tóquio) previamente cortado com BamHI e Stu I. O plasmídeo resultante, hFAK KD (M384-G706)/pFastBacHTb, é seqüenciado para confirmar sua estrutura. O DNA resultante codifica uma proteína de 364 aminoácidos que contém uma ponta de hexaistidina, uma região espaçadora e um sítio de clivagem rTEV protease no término N e no domínio quinase de FAK (Met384-Gly706) da posição 29 a 351.

[00239] Plasmídeo doador é transposto para o genoma de baculovírus, usando células de E. coli DH10Bac MaxEfficacy. DNA de Bacmid é preparado por meio de um protocolo simples de lise alcalina descrita no sistema Expressão de Baculovírus Bac-to-Bac® (Invitrogen). Células de inseto Sf9 são transfectadas com base no protocolo fornecido pelo vendedor (CellFECTIN®, Invitrogen). A expressão de FAK em cada lisato é analisada por SDS-PAGE e Western blotting com anticorpo monoclonal anti-humano FAK (clone No. 77 de Transduction Laboratories).

[00240] O clone de vírus que mostra a mais alta expressão é adicionalmente amplificado por infecção em células Sf9. Expressão em

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183/202 células ExpresSF+® (Protein Sciences Corp., Meriden, Connecticut, EUA) fornece alto nível de proteína com pouca degradação. Lisatos de células são carregados em uma coluna de Sefarose Quelante HP HiTrap™ (Amersham Biosciences) carregada com sulfato de níquel e equilibrada com HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 0,5 M e imidazol 10 mM. Proteína capturada é eluída com quantidades crescentes de imidazol em tampão de HEPES / NaCl e adicionalmente purificada por diálise em HEPES 50 mM, pH 7,5, glicerol a 10% e DTT 1 mM.

Exemplo 54: Ensaio com ZAP-70 quinase sem células [00241] O ensaio com ZAP-70 quinase baseia-se em transferência de energia de ressonância por fluorescência resolvida com o tempo (FRET). 80 nM de ZAP-70 são incubados com 80 nM de Lck (proteína tirosina quinase de células T linfóides) e 4 pM de ATP em tampão de ZAP-70 quinase (Tris 20 mM, pH 7,5, Na3VO4 10 pM, DTT 1 mM, MnCb 1 mM, BSA a 0,01%, Tween-20 a 0,05%) por 1 hora à temperatura ambiente em um tubo de polipropileno siliconizado. Em seguida, o inibidor seletivo de Lck PP2 (1-terc-butil-3-(4-cloro-fenil)-1H-pirazol[3,4-

d]pirimidin-4-ilamina; Alexis Biochemicals) é adicionado (concentração final 1,2 pM) e incubado por 10 min adicionais. 10 pL dessa solução são misturados com 10 pL de peptídeo biotinilado LAT-11 (1 pM) como substrato e 20 pL de diluições em série de inibidores e incubados por 4 horas à temperatura ambiente. A reação de quinase é terminada com 10 pL de uma solução de EDTA 10 mM em tampão de detecção (20 mM de Tris, pH 7,5, 0,01% de BSA, 0,05% de Tween-20). 50 pL de anticorpo anti-fosfotirosina marcado com európio (Eu-PT66; concentração final de 0,125 nM); e 50 pL de estreptavidina-aloficocianina (SA-APC; concentração final de 40 nM) em tampão de detecção são adicionados. Após 1 hora de incubação à temperatura ambiente, fluorescência é medida no Contador Victor2 Multilabel (Wallac) a 665 nm. Valores de fundo (baixo controle) são obtidos na ausência de amostras de teste e

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ATP e são subtraídos de todos os valores. Sinais obtidos na ausência de amostras de teste são tomados como 100% (alto controle). A inibição obtida na presença de compostos de teste é calculada como inibição percentual do alto controle. A concentração de compostos de teste que resulta em 50% de inibição (CI50) é determinada das curvas de resposta a doses. Nesse ensaio, os agentes da invenção apresentam valores de CI50 na faixa de 10 nM a 2 μΜ, preferencialmente de 10 nM a 100 nM. [00242] ZAP-70 quinase recombinante é obtida como segue: um ácido nucléico que codifica ZAP-70 humano de comprimento total (GenBank No. L05148) é amplificado a partir de uma biblioteca de cDNA de Jurkat por RCP-TA e clonado no vetor pBluescript KS (Stratagene, Califórnia, EUA). A autenticidade da inserção de cDNA de ZAP-70 é validada por análise de seqüência completa. Esse plasmídeo doador é então usado para construir um vetor de transferência de baculovírus recombinante com base no plasmídeo pVL1392 (Pharmingen, Califórnia, EUA), caracterizando adicionalmente uma ponta de hexaistidina no término N. Após co-transfecção com DNA viral de AcNPV, 10 isolatos virais independentes são derivados via purificação de placas bacterianas, amplificados em pequena escala e subseqüentemente analisados em relação à expressão de ZAP-70 recombinante por meio de Western Blot, usando um anticorpo anti-ZAP70 comercialmente disponível (Clone 2F3.1, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NI, EUA). Após amplificação adicional de uma placa bacteriana recombinante positiva, estoques de vírus titulados são preparados e usados para infecção de células Sf9 crescidas em meio SF900 II sem soro (Life Technologies, Basel, Suíça) sob condições definidas otimizadas. Proteína ZAP-70 é isolada do lisato de células Sf9 infectadas por cromatografia de afinidade em uma coluna de Ni-NTA (Qiagen, Basel, Suíça).

[00243] ZAP-70 recombinante com ponta His é também disponível a

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185/202 partir de PanVera LLC, Madison, Wisconsin, EUA.

[00244] LAT-11 (ligante para ativação de célula T): O peptídeo biotinilado LAT-11 (Biotin-EEGAPDYENLQELN) usado como substrato no ensaio com ZAP-70 quinase é preparado em analogia com métodos conhecidos de síntese de peptídeos. O grupo N-α Fmoc de FmocAsn(Trt)-oximetil-4-fenoximetil-co(poliestireno-1%-divinil-benzeno), teor de Asn de aproximadamente 0,5 mmol/g, é clivado usando piperidina, 20% em DMF. Quatro equivalentes por grupo amino de Fmocaminoácido protegido em suas cadeias laterais [Asp(OtBu), Glu(OtBu), Asn(Trt), Gln(Trt) e Tyr(tBu)] são acoplados usando DIPCDI e HOBt em DMF. Após montagem completa da cadeia peptídica, o grupo protetor terminal de Fmoc é removido com piperidina em DMF como antes. L(+)biotinil-ácido aminoexanóico é então acoplado ao grupo amino terminal usando DIPCDI e HOBt em DMF e mediante uso de quatro equivalentes dos reagentes por quatro dias a TA. O peptídeo é clivado do suporte de resina e todos os grupos protetores de cadeias laterais são simultaneamente removidos usando um reagente que consiste em 5% de sulfeto de dodecilmetila e 5% de água em TFA por duas horas a TA. Partículas de resina são filtradas, lavadas com TFA e o produto é precipitado dos filtrados combinados pela adição de 10 a 20 volumes de éter dietílico, lavado com éter e secado. O produto é purificado por cromatografia em uma coluna de sílica de poros largos C-18 usando um gradiente de acetonitrila em ácido fosfórico aquoso a 2%. Frações contendo o composto puro são coletadas, filtradas através de uma resina de troca aniônica (Biorad, AG4-X4 em forma de acetato) e liofilizadas para fornecer o composto do título. EM: 1958,0 (M-H)^-1Exemplo 55: Níveis de fosforilação de FAK [00245] Níveis de fosforilação de FAK em Tyr397 são quantificados pelo sanduíche ELISA. Células 4T1 de carcinoma mamário em camundongos (1 x 10⁵) são plaqueadas em cavidades de placas de

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186/202 cultura de 96 cavidades e incubadas com ou sem várias concentrações de inibidores por 1 h em meio eagle modificado da Dulbecco contendo BSA a 0,5%. O meio é removido e células são lisadas em 200 qL de Tris 50 mM-HCl, pH 7,4, contendo 1% de NP-40, 0,25% de desoxicolato de sódio, 150 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 1 mM de PMSF, 1 mM de Na3VO4, 1 mM de NaF, 1 qg/mL de aprotinina, 1 qg/mL de leupeptina e 1 qg/mL de pepstatina. Após centrifugação, os sobrenadantes são submetidos a um sanduíche ELISA para quantificar o FAK fosforilado e FAK total. Lisatos de células são aplicados em placas ELISA de fundo chato de 96 cavidades que foram pré-revestidas com 100 qL/cavidade de 4 qg/mL de anticorpo monoclonal antiFAK de camundongo (clone 77, Becton-Dickinson Transduction Laboratories) em Tris 50 mM-HCl, pH 9,5, contendo NaCl 150 mM, por 18 h a 4°C e bloqueados com 300 qL de BlockAce (Dainippon Pharmaceuticals Co.) diluídos a 1:4 com H2O a temperatura ambiente por 2 h. Após lavagem com TBSN (Tris 20 mMHCl, pH 8,3, contendo 300 mM de NaCl, 0,1% de SDS e 0,05% de NP40), FAK total é detectado com 100 qL de 1 qg/mL de anticorpo policlonal antiFAK (No. 65-6140, Upstate Biology Inc.), e FAK fosforilado é detectado com 100 qL de 0,25 qg/qL de anticorpo FAK antifosforilado (Y397) (Affinity BioReagents, No. OPA1-03071) em BlockAce diluído a 1:10 com H2O. Após 1 h de incubação a temperatura ambiente, as placas são lavadas com TBSN e 100 qL de IgG anticoelho biotinilado (No. 65-6140, Zymed Laboratolies Inc.) diluídos a 1:2000 com BlockAce diluído a 1:10 com H2O são incubados à temperatura ambiente por 1 h. Após lavagem com TBSN, kit de substrato de solução de ABTS (No. 002011, Zymed Lobolatories Inc.) é usado para revelação de cor. Absorbância a 405 nm é medida após 20 min de incubação à temparatura ambiente. A concentração de composto que causa 50% de redução no nível de fosforilação de FAK é determinada.

Exemplo 56: Ensaio de crescimento de células tumorais independente

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187/202 de ancoragem [00246] Células 4T1 de carcinoma mamário em camundongos (5 x 10³) são plaqueadas em placas de Ligação Ultrabaixa de 96 cavidades (No. 3474, Corning Inc.) em 100 qL de meio eagle modificado da Dulbecco contendo FBS a 10%. As células são culticadas por 2 h e inibidores são adicionados sob várias concentraçoes em uma concentração final de DMSO a 0,1%. Após 48 h, crescimento celular é ensaiado com o kit-8 de contagem de células (Wako Pure Chemical), que utiliza um sal de tetrazólio solúvel em água WST8. Vinte qL do reagente são adicionados em cada cavidade e células são adicionalmente cultivadas por 2 h. A densidade óptica é medida a 450 nm. A concentração de composto que causa 50% de inibição de crescimento é determinada.

Exemplo 57: Ensaio de migração de células T in vitro:

[00247] Atividades inibidoras de inibidores de FAK sobre a mobilidade de células imunes são asseguradas pelo estudo seguinte in vitro. Isto é, linhagem de células leucêmicas humanas T Jurkat é colocada em 1 χ 10⁵ de células na câmara superior de Fluoroblok com poros de 8 pm (Beckton-Dickinson, Reino Unido) e deixada migrar por quatro horas de cultivo a 37^oC, em 95% de ar-5% de CO2, dependendo de um gradiente de concentração de soro bovino fetal (10% de FBS). Mobilidade celular é avaliada através do número de células migradas para a câmara inferior mediante marcação com calceína-AM (Molecular Probes, Países Baixos) sob 8 pg/mL em HBSS por 1 h. Para avaliação de inibidores de FAK, tanto a câmara superior quanto câmara inferior sofrem adição de várias concentrações de inibidores de FAK (0,03 - 1 μΜ). Valores de CI50 são calculados pelo decremento dessa intensidade de fluorescência em comparação com aquela em grupo tratado com veículo medida com Ascent (Ex: 485 nm, Em: 538 nm).

Exemplo 58: Teste para atividade contra autofosforilação de IGF-IR

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188/202 induzida por IGF-I usando o teste celular ELISA Captura [00248] O ensaio é conduzido como segue:

[00249] Para o ensaio, são usados fibroblastos de camundongo NIH3T3 transfectados com cDNA de IGF-IR humano (cDNA de IGF-IR humano completo: No. de Acesso GenBank NM_000875), preparados conforme descrito in Kato e outros, J. Biol. Chem. 268, 2655-61, 1993. As células que superexpressam IGF-IR humano são cultivadas em meio essencial mínimo da Dulbecco (DMEM), contendo 10 % de Soro de Bezerro Fetal (FCS). Para o ensaio, 5.000 células/cavidade são plaqueadas no primeiro dia em placas de 96 cavidades (Costar No. 3595) em meio de crescimento normal e incubadas por 2 dias a 37°C em uma incubadora de células padrão de CO2. A densidade das células não excede 70-80% no terceiro dia. No terceiro dia, o meio é descartado e as células são incubadas por 24 h em meio mínimo (DMEM, contendo 0,5% de FCS). Compostos de Fórmula I [partindo de soluções de estoque de sulfóxido de dimetila (DMSO) 10 mM] são adicionados para produzir concentrações finais de 0,01; 0,03; 0,1; 0,3; 1, 3 e 10 qM para determinar o valor de IC50. As células são incubadas por 90 min na presença de um composto de Fórmula I. Em seguida, as células são estimuladas com 50 ql de IGF-I (concentração final de IGF-I na cavidade = 10 ng/mL; IGF-I é obtido de Sigma; Código de Produto: I 3769) e incubadas por 10 min a 37°C. O meio é descartado e as células são lavadas duas vezes com PBS/O (= Solução Salina Tamponada com Fosfato sem CaCb) e lisadas por 15 min sobre gelo com 50 ql/cavidade de tampão RIPA [Tris 50 mM-HCl, pH = 7,2, NaCl 120 mM, EDTA 1 mM, EGTA 6 mM, NP-40 1%, NaF 20 mM, benzamidina 1 mM, pirofosfato de sódio 15 mM, fluoreto de fenil metil sulfonil 1 mM (PMSF) e Na3VO4 0,5 mM] e agitadas vigorosamente por 10 min usando um agitador de placa de 96 cavidades (= extratos celulares).

[00250] Placas negras HTRF-96 Packard são revestidas com 50 ql

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189/202 de anticorpo monoclonal IGF-IR (mAB) (Santa Cruz; No. de Cat.: SC462) em uma concentração de 5 pg/mL a 4°C da noite para o dia. As placas são lavadas duas vezes com 0,05% (v/v) de Tween-20 em Solução Salina Tamponada com Fosfato (PBS) e uma vez com H2O nanopura. Bloqueio é efetuado por 2 h à temperatura ambiente (TA) com Soroalbumina Bovina 3% (BSA) em TBS-Tampão T (Tris 20 mM*HCl, pH = 7,6, NaCl 137 mM, Tween-20 0,05 %). Após bloqueio, as placas são lavadas uma vez com H2O nanopura.

[00251] Extratos celulares (40 pl/cavidade) são pipetados nas placas Packard pré-revestidas, juntamente com 40 pl do conjugado mAB PY20 de camundongo antifosfotirosina com Fosfatase Alcalina (AP) (1:1000 diluído em tampão RIPA; o anticorpo é obtido de Transduction Labs; No. de Cat.: P11120).

[00252] Após incubar os extratos e o anticorpo secundário por 2 h a 4°C, os extratos são descartados, as placas são lavadas duas vezes com 0,05% (v/v) de Tween-20 em PBS e uma vez com água nanopura. [00253] 90 pl/cavidade de substrato AP (CDP-Star; obtido de Tropix; No. de Cat.: MS100RY) são então adicionados e as placas são incubadas por 45 min a TA no escuro, seguidos de medição de atividade de AP em um Contador de Cintilações em Microplacas de Alta Contagem Packard. Os valores de CI50 para os compostos de Fórmula I são calculados via análise de regressão linear usando o programa GraphPad Instat (GraphPad Software, EUA). Valores de CI50 na faixa de 5 nM a 1 pM, especialmente na faixa de 5 nM a 300 nM, são verificados.

Exemplo 59 Atividade in vivo no modelo de xenoenxerto em camundongo nu:

[00254] Camundongos nus BALB/c de ambos os sexos (5-8 semanas de idade, Charles River Japan, Inc., Yokohama, Japão) são mantidos sob condições estéreis com água e alimento à vontade.

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190/202

Tumores são induzidos por injeção subcutânea de células de tumor (linhagem de células epiteliais humanas MIA PaCa-2; Coleção Européia de Culturas de Células (ECACC), Salisbury, Wiltshire, Reino Unido, Número de Catálogo 85062806; linhagem de células de um macho caucasiano de 65 anos de idade; linhagem de células de carcinoma pancreático humano não-diferenciadas) no flanco esquerdo ou direito de camundongos sob anestesia Forene® (Abbott Japan Co., Ltd., Tóquio, Japão). Tratamento com o composto de teste é iniciado quando os volumes tumorais médios atingirem aproximadamente 100 mm³. O crescimento dos tumores é medido duas vezes por semana e um dia após o último tratamento mediante determinação do comprimento de dois eixos perpendiculares. Os volumes tumorais são calculados de acordo com métodos publicados (ver Evans e outros, Brit. J. Cancer45, 466-8, 1982). A eficácia antitumor é determinada como aumento médio no volume tumoral dos animais tratados dividido pelo aumento médio no volume tumoral dos animais não-tratados (controles) e, após multiplicação por 100, é expressa como delta T/C [%]. Regressão tumoral é relatada como alterações médias no volume tumoral dos animais tratados divididas pelo volume médio dos tumores no início do tratamento e, após multiplicação por 100, é expressa como regressão [%]. O composto de teste é oralmente administrado de modo diário com ou sem interrupção do fármaco.

[00255] Como alternativa à linhagem de células MIA PaCa-2, uma outra linhagem de células poderá também ser usada da mesma maneira, por exemplo:

- a linhagem de células de carcinoma de mama 4T1 (Número ATCC CRL-2539; ver também Cancer. 88(12 Supple), 2979-2988, 2000) com camundonga BALB/c (injeção em almofada de gordura mamária).

[00256] Como base nesses estudos, um composto de Fórmula I de

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191/202 acordo com a invenção mostra eficácia terapêutica especialmente contra doenças proliferativas responsivas a uma inibição de tirosina quinase.

Exemplo 60: Comprimidos [00257] Comprimidos que compreendem 50 mg de ingrediente ativo, por exemplo um dos compostos de Fórmula I descritos nos Exemplos 1 a 131, e que apresentam a seguinte composição são preparados de maneira habitual:

Composição:

Ingrediente ativo 50 mg amido de trigo 150 mg lactose 125 mg ácido silícico coloidal 12,5 mg talc 22,5 mg estearato de magnésio 2,5 mg

Total: 362,5 mg [00258] Preparação: O ingrediente ativo é misturado com uma porção do amido de trigo, com a lactose e com o ácido silícico colloidal, e a mistura é forçada através de uma peneira. Uma porção adicional do amido de trigo convertida em pasta, em banho-maria, com cinco vezes a quantidade de água, e a mistura de pós é amassada com a pasta até uma massa ligeiramente plástica ser obtida.

[00259] A massa plástica é prensada através de uma peneira de cerca de 3 mm de tamanho de malha e secada, e os grânulos secos resultantes são novamente forçados através de uma peneira. Em seguida, o restante do amido de trigo, o talco e o estearato de magnésio são misturados e a mistura é comprimida para formar comprimidos pesando 145 mg e apresentando um ponto de ruptura.

Exemplo 61: Cápsulas Macias [00260] 5.000 cápsulas de gelatina macia compreendendo cada uma

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192/202 mg de ingrediente ativo, por exemplo um dos compostos de Fórmula I descritos nos Exemplos 1 a 131, são preparados de maneira habitual: Composição:

Ingrediente ativo 250 g

Lauroglykol 2 litros [00261] Preparação: O ingredient ativo pulverizado é suspenso em Lauroglykol® (laurato de propilenoglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, França) e moído em um pulverizador úmido até um tamanho de partículas de aproximadamente 1 a 3 pm. 0,419 g de porções da mistura é então colocado em cápsulas de gelatina macia usando uma máquina de encher cápsulas.

Resultados biológicos:

Exemplo	IC50 de FAK (nM)	IC50 de Fos (μΜ)	IC50 de Cresciment o (pM)	IC50 de Migração de Células T (pM)	IC50 de IGF-1R (pM)
1.00	140	0,7	>10
2.00	13	1,2
3.01	44	0,34	>10
3.02	36	0,85	4
3.03	9,1	0,14	0,8
3.04	32	0,53	2
3.05	21	0,17	2		>10
3.06	13	0,11	2
3.07	16	0,45	2
3.08	74	0,3	6
3.09	48	0,5	0,7
3.10	52	0,95	>10
3.11	9	0,04	0,3		0,2
3.12	5,4	0,01	1
3.13	58	1,7	0,6		0,74
3.14	54	0,4	5
3.15	7	0,02	0,8		0,94
3.16	48	1,1	3
3.17	2,8	0,03	0,2		<0,08
3.18	130	1,5	9

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193/202

Exemplo 3.19	IC50 de FAK (nM) 6,8	IC50 de Fos (μΜ) 0,35	IC50 de Cresciment o ^M) 0,8	IC50 de Migração de Células T ^M)	IC50 de IGF-1R ^M) 0,1
3.20	16	0,22	0,3
3.22	120	0,9	2
3.23	38	0,39	0,5
3.24	64	3,5	5
3.25	22	0,3	0,3		0,81
3.26	50	0,79	2
3.28	43	0,71	0,7
3.29	89	0,6	>10
3.30	69	0,6	3
3.31	13	1,1	5
3.32	14	0,18	0,49	0,28	0,12
3.33	2,9	0,03	0,05	0,09	0,13
3.34	7	0,1	0,24	0,13	<0,08
3.35	13	0,02	0,17	0,8	3,55
3.36	43	1,8	2,8
3.37	39	1,1	2,6
3.38	64	1,7	3,8
3.39	2	0,02	0,03	1	0,09
3.40	9	>10	0,9
3.41	22	>10	0,43
3.42	29	0,35	0,3
3.43	5,6	0,2	0,11		0,27
3.44	11	0,05	0,09		0,09
3.45	0,9	0,02	0,02
3.46	4	0,1	0,18	0,3
3.47	1	0,1	0,06
3.48	7	0,07	0,3		0,21
3.49	39	10	0,39
3.50	13	0,12	1		1,19
3.51	29	0,2	0,4		0,41
3.52	29	0,42	2
3.53	6	0,07	0,21
3.54	0,9	0,01	0,07		<0,08
3.55	34	>10	3

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194/202

Exemplo 3.56	IC50 de FAK (nM) 28	IC50 de Fos (μΜ) 0,53	IC50 de Cresciment o ^M) 0,15	IC50 de Migração de Células T ^M)	IC50 de IGF-1R ^M)
3.57	28	0,61	3
3.58	21	0,08	0,3		0,14
3.59	95	1,2	>10
3.60	90	0,93	2
3.61	12	10	>10
3.62	63	>10	>10
3.63	27	>10	>10
3.64	5	0,13	0,7	0,21
3.65	8	0,08	0,1		0,15
3.66	1	0,08	0,07		0,25
3.67	6	0,38	0,39
3.68	5,5	0,2	0,63	1
3.69	4	0,2	0,11	0,58
3.70	3,5	0,02	0,13
3.71	11	0,05	0,08
3.72	2,1	0,11	0,06
3.73	11	0,03	0,29		1,63
3.74	15	0,1	0,15
3.75	72	0,5	1,3
3.76	15	0,29	1,3	0,7
3.77	65	>10	3
3.78	10	>10	0,22
3.79	5	1,3	0,12
3.80	12	0,22	0,45		5
3.81	21	0,52	0,98		>10
3.82	4,8	0,2	0,07
3.83	20	0,08	0,32		0,68
3.84	10	1	0,08
6.00	110	0,35	5
7.00	5,3	0,21	0,47	0,04	0,19
7.01	4,7	0,6	0,54		0,19
7.02	7,5	0,1	0,36		0,77
7.03	2,9	0,3	0,39		0,27
7.04	5,2	1	0,29

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195/202

Exemplo 7.05	IC50 de FAK (nM) 6,2	IC50 de Fos (μΜ) 0,3	IC50 de Cresciment o ^M) 0,2	IC50 de Migração de Células T ^M)	IC50 de IGF-1R ^M) 0,25
7.06	17	0,8	1,09	0,25
7.07	4,1	0,9	0,18
7.08	8,7	0,8	1
7.09	8,2	1	0,85
7.10	6,6	1	0,98
7.11	2,5	0,6	1,2		0,77
7.12	1,9	0,9	1	0,31	0,62
7.13	5,5	0,8	1,22
7.14	7,6	0,3	0,36		0,33
7.15	4,5	0,06	0,19		0,26
7.16	6,4	0,2	0,42
7.17	4,3	0,7	0,69
7.18	6,2	0,5	0,7
7.19	13		0,33
7.20	2,5	>10	0,11
7.21	3,3	>10	0,46
7.22	25		0,48
7.23	1,4		0,25
7.24	5,1		0,09
7.25	13	0,2	0,73
7.25	2	>10	0,57
7.26	4,1		0,15
7.27	21	0,5	0,22
7.28	34	1	0,15
7.29	57	2	0,48
7.30	2,1		0,3	1
8.01	6,6	0,6	0,33
8.02	2,4	0,5	0,99
8.03	13	0,22	1		>10
8.04	8	>10	1,1
9.01	22	0,36	1	0,6
9.02	15	0,5	0,81
9.03	18	0,1	0,37
9.04	13	0,2	0,73

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196/202

Exemplo	IC50 de FAK (nM)	IC50 de Fos (μΜ)	IC50 de Cresciment o frM)	IC50 de Migração de Células T ^M)	IC50 de IGF-1R ^M)
9.05	22	0,36	1,6		0,6
9.06	23	3	0,4	0,3
9.07	17	>10	0,26
10.01	39	1	0,44
10.02	26	0,9	1,06
10.03	23	0,9	2,4
11.01	9	0,7	0,85
11.02	4,1	0,8	0,69
11.03	26	0,41	0,1
11.04	4,3	>10	3,2
12.01	2,5	0,09	0,4	0,22
12.02	1,6		0,05
12.03	2,3		0,25
12.04	1,1		0,14
12.06	2,6
13.01	65		0,81
14.01	19	0,2	1,47	0,28
14.02	190	2	1,1	1
14.03	30	10	1,01
14.04	18		0,54
14.05	37	>10	1
14.06	63	10	1,11
14.07	7,5	0,2	1,4
15.01	15	10	0,47
15.02	21	>10	0,66
15.03	44	2	1,67
16.01	44	>10	4
16.02	6	>10	0,6
16.03	21	3	>10
16.04	9,5	>10	0,92
16B	11	3	7
16C	28	0,9	>10
18.01	19	>10	1,29
19.01	<1	0,2	0,3	0,29	1,41
19.02	1,6	0,13	0,38		0,91

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197/202

Exemplo	IC50 de FAK (nM)	IC50 de Fos (μΜ)	IC50 de Cresciment o ^M)	IC50 de Migração de Células T ^M)	IC50 de IGF-1R ^M)
19.03	<1	0,3	0,09		0,64
19.04	1,6	0,2	0,34		0,14
19.05	1,8	0,2	0,67	0,07	0,47
19.06	5	1	0,7
19.07	2,1	0,3	0,11
19.08	3,2	0,03	0,4	0,29	0,13
19.09	1,3	0,17	0,39	0,3	0,48
19.10	1,3	0,06	0,56		1,02
19.11	38	>10	2
19.12	9	>10	0,7		0,63
19.13	2,5	0,3	1,1
19.14	2,6	0,4	1,13		0,44
19.15	3,1	0,5	0,36
19.16	2,3	0,7	1,1
19.17	1	>10	0,17
19.18	7	0,13	0,87
19.19	5,7		0,4
19.20	1,6	0,03	0,07		0,23
19.21	84	>10	1,71
19.22	3,4	0,12	0,51
19.23	6,4	0,7	0,71
19.24	1,8	0,05	0,12
19.25	7,2	1	0,49		0,24
19.26	6,1	0,1	0,3
19.27	1,5	0,3	0,4
19.28	4,8	0,1	0,12	0,3	0,46
19.29	1,9
19.30	<1	0,06	0,1
19.31	1,8	0,4	0,38
19.32	1,4	0,2	0,31
20.01	10	0,3	0,18	0,25	0,7
20.02	9	0,12	0,17	0,75	0,52
20.03	42	0,4	2,5		2,78
20.04	23	0,58	1,9
20.05	6,8	0,87	1,46

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198/202

Exemplo	IC50 de FAK (nM)	IC50 de Fos (μΜ)	IC50 de Cresciment o ^M)	IC50 de Migração de Células T ^M)	IC50 de IGF-1R ^M)
20.06	5	0,36	0,14	49
20.07	3	0,1	0,05		0,38
20.08	6,8	0,17	0,05	0,29
20.09	2	0,3	0,01
20.10	2	0,1	0,02
20.11	26	2	0,4
20.12	9,5
20.13	6,3		0,04
20.14	33		0,32
20.15	14	0,4	0,97	0,3
20.16	7,5		0,06
20.17	2		0,14
20.18	15		0,81
20.19	28		0,21
20.20	3,12				0,1
20.21	26	3	0,68
20.22	8	>10	0,19
20.23	30	0,49	3
20.24	19	0,48	2
20.25	6,2	0,21	0,06
20.26	5,3	0,76	0,27
20.27	12	0,85	0,05		0,29
20.28	9,2	0,17	0,08		0,42
20.29	6,1	0,2	0,05		0,31
20.30	7,6	0,3	0,08		0,67
20.31	39		0,5
20.32	13		0,11
20.33	2,5		0,38
20.34	13	1	0,12
20.35	8,7	0,09	0,09		0,15
21.01	1	0,07	0,19		0,47
21.02	8,5	0,33	>10
21.03	1,7	0,3	0,3
21.04	1,8	0,05	0,3
22.01	43	>10	>10

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199/202

Exemplo	IC50 de FAK (nM)	IC50 de Fos (μΜ)	IC50 de Cresciment o frM)	IC50 de Migração de Células T ^M)	IC50 de IGF-1R ^M)
22.02	26	1	3
22.03	6,6	0,09	0,15		0,26
23.01	3,4	0,6	0,2	0,63	0,53
23.02	1,5	0,2	0,4		0,8
23.03	1,7	1	1,12		0,82
23.04	1,2	0,9	1,07		0,6
23.05	1,9	>10	0,59
23.06	16	1	0,57
23.07	2,1	3	0,84
23.08	6,7	0,3	0,49
23.09	2,1	0,2	0,28
24.01	3,6	0,11	0,44		0,05
24.02	2,1	0,5	0,11		0,39
24.03	1	0,3	1,08
25.01	8,5	3	1
25.02	3	0,4	0,13		0,64
26.01	4,4	0,05	0,35		0,29
26.02	1,9	0,03	0,12	0,09	0,39
26.03	1,4	0,1	0,13		0,23
26.04	4,9	0,05	0,43	0,29	1,16
26.05	2,1	0,09	0,23		1,5
26.06	4,4	0,1	0,35
26.07	11	0,5	0,95
26.08	2,9	0,01	0,18
26.09	2,3	0,04	0,22
26.10	2	0,01	0,14
26.11	4,4	0,4	0,78	0,5
26.12	3,7	0,2	0,19
26.13	1,6	0,2	0,44
26.14	5		0,19
26.15	6,9	1,2	0,08		0,07
26.16	9	0,32	2
26.17	17	0,3	0,1	0,26
26.18	1,3	6	1,17
26.19	9,2	0,43	0,79

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 203/217

200/202

Exemplo	IC50 de FAK (nM)	IC50 de Fos (μΜ)	IC50 de Cresciment o ^M)	IC50 de Migração de Células T ^M)	IC50 de IGF-1R ^M)
26.20	10	0,14	0,22	0,6	0,49
26.21	1,1	0,1	0,49
26.22	<1	0,1	0,28
26.23	1,4	0,3	0,09	0,3	0,18
26.24	1	0,5	0,48	0,9
26.25	<1	0,6	0,73	0,3
26.26	1,9	0,2	0,07		0,34
26.27	4,8	0,6	1,49
26.28	2,1	0,5	1,52
26.29	<1	0,31	0,26
26.30	4,4	1	0,76
26.31	2	0,3	0,16
26.32	1,6		0,05	0,6
26.33	4		0,06	0,23
26.34	7		0,1	0,25
26.35	4,5		0,05	0,3
26.36	1,9		0,07	0,09
26.37	<1
26.38	<1
26.39	3,1
27.01	14	0,06	0,47
27.02	5,1	0,5	1,1
27.03	6,3	>10	0,56
27.04	11	0,1	0,27
27.05	8,2	0,04	0,3
27.06	1	0,08	0,31
27.07	5,5	2	0,57
27.08	9,3	0,6	0,75
27.09	4,2	0,5	0,36
28.01	12	0,3	0,46		0,3
28.02	1,9	0,08	0,44		3,71
28.03	7,4	0,07	0,29
28.04	7,5	0,3	0,3
28.05	6,7	0,1	0,12		1,39
28.06	17	0,6	0,56

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 204/217

201/202

Exemplo	IC50 de FAK (nM)	IC50 de Fos (μΜ)	IC50 de Cresciment o ^M)	IC50 de Migração de Células T ^M)	IC50 de IGF-1R ^M)
28.07	47	3	>10
28.08	4,6	0,4	0,37
28.09	3,1	0,5	0,36
28.10	20	3	1,85
28.11	4,2	0,5	0,63
28.12	3,2	0,3	0,43		0,1
28.13	7,8	0,1	0,55	0,29
28.14	3	0,1	1,44
28.15	10	0,5	0,69
28.16	11	0,11	1	0,6
28.17	15	0,16	1,9
28.18	9,1	>10	2,03
28.19	3,7	0,5	0,14
28.20	4,4	2	0,4
28.21	1,3	0,1	0,23
28.22	1,3	0,1	0,3
28.23	5,9	0,5	0,28
28.24	2,9	0,2	0,09		2,57
28.25	3,9	0,04	0,13
28.26	6,6	0,2	0,57
28.27	2,4	0,3	0,42	0,5
28.28	5,2	0,4	0,52	1
28.29	11	0,4	0,36
28.30	2,3	0,9	0,11
28.31	7,4	0,06	1,06
29.01	13	0,7	2,2		0,09
29.02	3,3	0,7	1,1
29.03	5,6	0,1	0,99
30.01	22	0,2	0,89
30.02	12	0,2	0,47
30.03	19	0,5	0,68
30.04	25	0,3	0,99
30.05	8,5	2	0,29
30.06	15	1	1,03
30.07	8,8	0,6	0,47

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 205/217

202/202

Exemplo	IC50 de FAK (nM)	IC50 de Fos (μΜ)	IC50 de Cresciment o ^M)	IC50 de Migração de Células T ^M)	IC50 de IGF-1R ^M)
31.01	30	>10	1,6
31.02	31	0,28	0,29		0,42
32.01	4,1	0,1	0,29
32.02	5,9	0,05	0,37		0,12
33.01	2,5	0,08	0,25
33.02	5,2	0,06	0,25		0,1
34.01	8	0,1	0,37		0,28
34.02	11	0,08	1,17
34.03	33	0,19	2,25
34.04	13	>10	1,22
34.05	51	0,36	5,1
34.06	14	>10	3
34.07	27	>10	2,7
34.08	8,7	>10	1,9
35.01	6,8	>10	1,43
35.02	6,1	0,7	0,23
51.00	8,1	0,013	0,19		0,2
52.00	13	0,2	0,41		<0,08

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 206/217

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:
2-[2-(2,5-dimetóxi-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]-Nmetil-benzenosulfonamida;

2-[5-bromo-2-(2,4-dimetóxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-Nmetil-benzenosulfonamida;

um composto da Fórmula na qual

Rx apresenta um dos seguintes significados dados na tabela a seguir:

Composto Rx 3-1 àx 3-2 Ma 3-3

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 207/217

2/6

3-4 Me 3-5 Me 3-6 u 3-7 Λ A* Me 3-8 L H x-X 3-9

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 208/217
3/6

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 209/217
4/6

3-18 3-19 z 0 3-20 Cl 3-22 0 3-23 ψυ σ 3-24 Z‘ ô

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 210/217

5/Q

3-25 MaCr ^.Ma 3-26 íí 'V Me c li 3-27 fl [I -A^- ΌΜβ 3-28 [í A II 3-29 íí \^0Et í| A II [I 3-30 lY OÊt OMe 3-31 k A

e

2-[5-bromo-2-(2,3-[di-flúor-metilenodióxi]fenilamino)-pirimidin4-ilamino]-benzenosulfonamida;

Petição 870190046048, de 16/05/2019, pág. 211/217

6/6 e um sal dos mesmos.

2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 1, como ingrediente ativo, juntamente com um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

3. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças neoplásicas e distúrbios do sistema imunológico.

4. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido na reivindicação 1, e uma ou mais substâncias fármaco adicionais, substância fármaco adicional esta sendo útil no tratamento de doenças neoplásicas ou distúrbios do sistema imunológico.