CN109836415B - 作为alk抑制剂的脲类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供一种作为ALK抑制剂的脲类化合物及其药物组合物、制备方法和用途。该化合物具有如下通式(I)所示的结构。

Description

作为ALK抑制剂的脲类化合物
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及新颖化合物、制备该化合物的方法和药物组合物以及用途，具体的，本发明涉及作为ALK抑制剂的新型脲类化合物，以及这些化合物在制备用于治疗和预防癌症的药物中的用途。
背景技术
肺癌是世界上死亡率最高的恶性肿瘤之一，全球每年新增肺癌病例120万人，因肺癌死亡约150万人。每年经被确诊的新肺癌患者中非小细胞肺癌(NSCLC)患者比例高达85％，而其中又有70％的患者在确诊时已存在局部晚期或远处转移。此外，有数据显示，在NSCLC患者中，约5％的NSCLC存在ALK(间变性淋巴瘤激酶)基因突变。全球每年ALK基因突变的新发病例可达6.8万例。据统计，在欧洲，每年肺癌新发病例超过20万，因其死亡的人数占所有癌症相关死亡的20％。来自美国国家癌症研究所的数据显示，2017年预计美国有22.12万新肺癌患者，约有15.80万人死于肺癌。据统计，我国肺癌发病率每年增长26.9％，每年约有60万人死于肺癌，肺癌已成为我国首位恶性肿瘤死亡原因。近年来，我国肺癌的发病率和病死率均呈显著升高趋势。预计到2025年，我国肺癌患者将达100万，成为全球第一肺癌大国。
间变性淋巴瘤激酶(ALK)，是受体酪氨酸激酶(RTKs)的一种，它的激活可促进肿瘤细胞的增殖、分化并促使肿瘤细胞耐药性的产生，虽然ALK融合基因在NSCLC中的占有几率仅为5％，但全球癌症患者的数量是非常巨大的，同时还有不断加剧的趋势。虽然已有ALK抑制剂如克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼等上市用于NSCLC的治疗，但是会产生耐药性，存在一定程度的缺陷。如克唑替尼治疗有效的患者通常在用药6个月至1年后就会发生耐药。而且，两项克唑替尼临床研究观察到的最常见的不良反应为视力障碍、恶心、腹泻、呕吐、水肿和便秘，不良反应发生率≥25％。因而，开发出更安全、高效的治疗癌症的新型ALK抑制剂药物具有巨大的社会价值和经济效益，也是目前各大医药企的研究热点。
发明内容
发明人在研究过程中，发现一类如通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有ALK抑制活性，可用于治疗ALK呈阳性的相关癌症。
本发明的第一方面提供一种具有通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure GDA0002429906340000021
其中：
R1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；所述杂芳基为五元或六元单环，或者为由上述五元或六元单环稠合形成的双环；所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述取代苯基和取代杂芳基上具有一个或多个取代基，所述取代基相互独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苄氧基、卤代苄氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、甲基哌嗪基、吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、硫代吗啉基；和/或
R2、R3相同或不同，且各自独立地选自氢、环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基，或者与它们所连接的N原子共同形成五、六或七元杂环基，所述杂环基含有1～2个选自N、O或S的杂原子；同时，该五、六或七元杂环稠合有芳环或杂芳环；所述杂芳基为五元或六元单环，或者为由上述五元或六元单环稠合形成的双环；所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述取代苯基和取代杂芳基上具有一个或多个取代基，所述取代基相互独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、氰基、甲基哌嗪基、吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、硫代吗啉基。
在本发明第一方面的优选实施方式中，R1选自取代的苯基、萘基、取代或未取代的杂芳基；所述杂芳基选自喹啉基、吲哚基、吲唑基、3,4-二氢喹啉酮基；所述取代苯基和取代杂芳基的一个或多个取代基相互独立地选自：卤素、甲基、甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、3-氟苄氧基、三氟甲氧基、甲基哌嗪基、吗啉基；和/或
R2、R3相同或不同，且各自独立地选自氢、环丙基、环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、吡啶甲基、吡嗪甲基、吡啶乙基，或者与它们所连接的N原子共同形成的吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、硫代吗啉基、四氢异喹啉基；所述取代苯基、取代苄基的一个或多个取代基相互独立地选自：卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、甲基哌嗪基、吗啉基。
根据本发明的实施例，本发明所述式I所示化合物可以为选自下列的至少一种：
1-(4-((5-氯-4-(喹啉-6-氨基)嘧啶-2基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-(喹啉-3-氨基)嘧啶-2基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3,4,5-三甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((苯并[b][1,3]二氧杂环-5-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-(萘基-2-氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((4-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((4-甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-4-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡嗪-2-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(2-(吡啶-3-基)乙基)脲；
3-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基-1-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(3-氟苄基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(3-甲氧基苄基)脲；
1-苄基-3-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(4-氰基苄基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-苯基脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(4-甲基苯基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(4-吗啉基苯基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-环丙基脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-环己基脲；
N-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
N-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)吗啉-4-甲酰胺；
N-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)硫代吗啉-4-甲酰胺；
N-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酰胺；或
N-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)四氢吡咯-1-甲酰胺。
在本发明中所使用的术语，“药学上可接受的盐”为通式I所示化合物与无机酸或有机酸反应形成的常规的无毒盐。例如，所述常规的无毒盐可通过通式I所示化合物与无机酸或有机酸反应制得。其中，无机酸可以为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，有机酸可以为包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等。
本发明的第二方面提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的第三方面提供了上述化合物或其药学上可接受的盐和药物组合物在制备用于调剂蛋白激酶催化活性药物中的应用，其中所述蛋白激酶选自间变性淋巴瘤激酶。
本发明的第四方面提供了上述化合物或其药学上可接受的盐和药物组合物在制备用于治疗或预防癌症的药物方面的用途。
在本发明第四方面的优选实施方式中，所述癌症为非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、白血病、前列腺癌或黑色素瘤。
本发明的第五方面提供了本发明第一方面所述化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)使式1所示化合物与式2所示化合物进行接触，以便获得式3所示化合物；
(2)使所述式3所示化合物与式4所示化合物进行接触，以便获得式5所示化合物；
(3)使所述式5所示化合物发生硝基还原反应，以便获得式6所示化合物；
(4)使所述式6所示化合物与式7所示化合物进行接触，以便获得式8所示化合物；以及
(5)使所述式8所示化合物与式9所示化合物进行接触，以便获得式I所示化合物；
Figure GDA0002429906340000061
其中R1、R2和R3如本发明第一方面中所定义。
具体实施方式
本发明中使用的术语“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、且不具有不饱和度(例如双键、三键或环)的基团，其涵盖了各种可能的几何异构基团与立体异构基团。该基团通过单键与分子的其余部分相连。作为烷基的非限制性实例，可以列举以下直链或支链的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基及其另外七种异构体、正己基及其另外十六种异构体、正庚基及其各种异构体、正辛基及其各种异构体、正壬基及其各种异构体、正癸基及其各种异构体。
本发明中使用的术语“环烷基”是指由至少3个碳原子组成的饱和非芳香环系，该环系可以是单环、双环、多环，也可以是稠环、桥环、螺环。作为环烷基的非限制性实例，可以列举以下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基；以及由两个或多个上述单环通过公共边和公共碳原子形成的稠环、桥环或螺环基团。
本发明中使用的术语“烷氧基”是指氧原子与上述烷基相连、并且通过该氧原子以单键连接至分子其余部分的基团，其涵盖了各种可能的几何异构基团与立体异构基团。作为烷氧基的非限制性实例，可以列举以下直链或支链的基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基及其另外七种异构体、正己氧基及其另外十六种异构体、正庚氧基及其各种异构体、正辛氧基及其各种异构体、正壬氧基及其各种异构体、正癸氧基及其各种异构体。
本发明中使用的术语“芳基”是指由至少6个碳原子组成的芳香环系，该环系可以是单环、双环、多环，其中双环和多环可以由单环通过单键连接方式或稠合方式形成。作为芳基的非限制性实例，可以列举以下基团：苯基、萘基、蒽基、菲基、茚基、芘基、苝基、薁基、戊搭烯基、庚搭烯基、苊基、芴基、非那烯基、萤蒽基、醋菲烯基、苯并苊基、三亚苯基、并四苯基、苉基、戊芬基、并五苯基、四邻亚苯基、己芬基、并六苯基、蔻基、三亚萘基、庚芬基、并七苯基、吡蒽基、卵苯基、联苯基、联萘基。
本发明中使用的术语“杂芳基”是指具有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子的5-14元芳香族杂环环系，该环系可以是单环、双环、多环，其中双环和多环可以由单环通过单键连接方式或稠合方式形成。作为杂芳基的非限制性实例，可以列举以下基团：噁唑基、异噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、咔唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹噁啉基、噻二唑基、吲哚嗪基、吖啶基、吩嗪基、酞嗪基、香豆素基、吡唑并吡啶基、吡啶并哒嗪基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并哒嗪基；以及由上述杂芳基通过单键连接方式或稠合方式形成的基团。
本发明中使用的术语“芳基烷基”是指一个或多个氢原子被芳基独立取代的烷基，其中所述的芳基和烷基如上文所定义。
本发明中使用的术语“杂芳基烷基”是指一个或多个氢原子被杂芳基独立取代的烷基，其中所述的杂芳基和烷基如上文所定义。
本发明中使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
本发明中的药物组合物含有本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。此外，该药物组合物还可包含药学上可接受的载体，包括但不限于：水、盐溶液、醇、聚乙二醇、多羟基乙氧基化的蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素低烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸醚、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。该药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的辅助剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、渗透压调节剂、缓冲剂、甜味剂、矫味剂、着色剂或上述的任意组合。
本发明的药物组合物可以制成任何形式的制剂，例如胶囊剂、片剂、气雾剂、溶液剂、悬浮剂、糖衣剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、软膏剂、膏剂、注射剂、散剂、颗粒剂、糊剂、缓释剂、泡沫剂。根据给药途径，本发明的药物可以制成口服给药制剂、鼻部给药制剂、肺部给药制剂、口腔含化制剂、皮下给药制剂、皮内给药制剂、经皮给药制剂、胃肠外给药制剂、直肠给药制剂、储库式给药制剂、静脉内给药制剂、尿道内给药制剂、肌内给药制剂、鼻内给药制剂、眼部给药制剂、硬膜外给药制剂或局部给药制剂。
本发明中的“癌症”包括本领域中已知的各种癌症，包括但不限于：肺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、白血病、非小细胞癌、前列腺癌或累色素瘤、脑癌、皮肤癌、骨癌、淋巴癌、鼻咽癌、喉癌、食道癌、十二指肠癌、小肠癌、大肠癌、胰腺癌、肾癌、生殖器官癌、甲状腺癌。
实施例
接下来，通过实施例对本发明进行进一步详细地说明，但本发明不仅限于这些实施例。
在一个示例性的实施方式中，本发明的化合物通过以下方法进行合成，其中各取代基如通式(Ⅰ)中所定义。
实施例1：1-(4-((5-氯-4-(喹啉-6-氨基)嘧啶-2基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲
合成中间体a：N-(2,5-二氯嘧啶-4-基)喹啉-6-氨基
Figure GDA0002429906340000081
将6-氨基喹啉(1.51g,10.5mmol)溶于20mL异丙醇中，搅拌下加入N,N-二异丙基乙胺(1.55g,12mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(1.84g,10mmol)，回流反应2h。将反应液降至室温，往反应液中加入100mL水，25-30℃下搅拌30分钟，抽滤，用水洗涤滤饼，滤饼于40℃下真空干燥8小时，得浅绿色固体2.59g，收率为88％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.87(d,J＝2.5Hz,1H),8.46(s,1H),8.33(d,J＝8.2Hz,1H),8.18(s,1H),8.02(q,J＝9.0Hz,2H),7.53(dd,J＝8.1,4.0Hz,1H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ157.29,156.89,155.73,149.93,145.44,135.66,135.56,129.13,127.88,126.71,121.85,120.19,113.88.
合成中间体b：5-氯-N2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-N4-(喹啉-6-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure GDA0002429906340000082
将中间体a(0.87g,3mmol)和2-甲氧基-4-硝基苯胺(0.53g,3.15mmol)溶于10mLDMF中，依次加入Pd(OAc)2(0.10g,0.45mmol)、Xantphos(0.26g,0.45mmol)和K3PO4(1.27g,6mmol)，氩气保护下125℃反应24小时。将反应液降至室温，经硅藻土过滤，用少量丙酮洗涤滤饼。将滤液缓慢加入100mL水中，析出淡黄色固体，抽滤，用水洗涤滤饼，滤饼于40℃下真空干燥8小时，得淡黄色固体1.04g，收率为82％。产品不经分离，直接用于下一步反应。
合成中间体c：5-氯-N2-(2-甲氧基-4-氨基苯基)-N4-(喹啉-6-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure GDA0002429906340000091
将中间体b(0.85g,2mmol)、NH4Cl(0.15g,2.8mmol)和铁粉(0.56g,10mmol)投于50mL圆底烧瓶中，加入30mL乙醇和10mL水，回流反应8小时。将反应液降至室温，经硅藻土过滤，用少量乙醇洗涤滤饼。将滤液缓慢加入100mL水中，析出浅绿色固体，抽滤，用水洗涤滤饼，滤饼于40℃下真空干燥8小时，得浅绿色固体0.63g，收率为80％。产品不经分离，直接用于下一步反应。
合成标题化合物：1-(4-((5-氯-4-(喹啉-6-氨基)嘧啶-2基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲
Figure GDA0002429906340000092
将中间体c(0.20g,0.5mmol)溶于6mLDMF中，加吡啶(48mg,0.6mmol)和氯甲酸苯酯(79mg,0.5mmol)，80℃下反应1小时。加入3-氨甲基吡啶(81mg,0.75mmol)，125℃下反应4小时。将反应液降至室温，往反应液中加入20mL乙酸乙酯和50mL水，分液，水层用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，剩余物经柱层析分离得淡黄色固体0.20g，收率为75％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.72–8.70(m,2H),8.57(s,1H),8.49(d,J＝3.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.18(s,1H),8.12(s,1H),7.99(d,J＝9.2Hz,2H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.46–7.38(m,3H),7.29(s,1H),6.79–6.74(m,2H),4.37(d,J＝5.6Hz,2H),3.71(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.04,155.48,155.29,155.01,152.21,148.76,148.03,144.57,137.84,136.97,136.01,135.50,135.03,128.67,128.10,125.68,125.08,123.47,121.73,121.38,117.01,109.27,103.26,101.78,55.35,40.53.
实施例2：1-(4-((5-氯-4-(喹啉-3-氨基)嘧啶-2基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲
Figure GDA0002429906340000093
除采用3-氨基喹啉代替原料6-氨基喹啉以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为55％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝4.8Hz,1H),8.71(s,1H),8.65(s,1H),8.58(s,1H),8.50–8.49(m,1H),8.25(s,1H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(s,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,1H),7.41–7.39(m,4H),6.81–6.75(m,2H),,4.37(d,J＝5.6Hz,2H),3.70(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.14,155.63,155.26,155.13,152.45,148.75,148.01,146.62,143.80,138.07,136.01,135.03,132.84,128.32,127.85,127.66,127.52,126.60,125.32,123.75,123.46,121.58,109.28,103.27,101.79,55.33,40.51.
实施例3：1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲
Figure GDA0002429906340000101
除采用2-(异丙基磺酰基)苯胺代替原料6-氨基喹啉以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为49％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.67–8.64(m,1H),8.55(s,2H),8.47(s,1H),8.35(s,1H),8.19(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.43–7.34(m,3H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(s,1H),4.35(d,J＝5.2Hz,2H),3.73(s,3H),3.45–3.42(m,1H),1.16(d,J＝6.4Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ158.74,155.33,154.62,152.05,148.68,147.98,138.23,137.81,135.96,134.96,134.73,130.86,124.84,123.45,123.01,121.49,109.57,109.30,103.88,101.85,55.28,54.92,40.50,14.85.
实施例4：1-(4-((5-氯-4-((3,4,5-三甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲
Figure GDA0002429906340000102
除采用3,4,5-三甲氧基苯胺代替原料6-氨基喹啉以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为77％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.58(s,1H),8.53(s,1H),8.46(s,1H),8.06(s,1H),7.76(s,1H),7.72–7.65(m,2H),7.38–7.33(m,2H),6.99(s,2H),6.64(t,J＝9.0Hz,2H),4.32(d,J＝5.2Hz,2H),3.74(s,3H),3.67(s,9H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.05,155.92,155.30,154.58,152.44,149.94,148.70,148.00,136.40,135.98,134.95,134.57,133.93,123.45,122.20,121.80,109.14,103.42,101.71,100.88,60.13,55.69,55.51,40.48.
实施例5：1-(4-((5-氯-4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲
Figure GDA0002429906340000111
除采用3,4-亚乙二氧基苯胺代替原料6-氨基喹啉以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为50％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.58(s,1H),8.54(s,1H),8.46(d,J＝3.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.73–7.70(m,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.04(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.75(dd,J＝8.6,2.2Hz,2H),6.65(t,J＝6.0Hz,1H),4.33(d,J＝5.6Hz,2H),4.22(s,4H),3.75(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.17,155.92,155.31,154.39,150.07,148.72,148.00,142.74,139.90,136.38,136.03,134.98,132.03,128.19,123.47,122.14,116.33,116.20,112.27,109.25,103.17,101.56,64.10,63.98,55.40,40.49.
实施例6：1-(4-((5-氯-4-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲
Figure GDA0002429906340000112
除采用3-氟-4-甲氧基苯胺代替原料6-氨基喹啉以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为53％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.63(s,1H),8.54(s,1H),8.47(d,J＝3.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.92(s,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.61–7.52(m,2H),7.39–7.33(m,2H),7.06(t,J＝9.4Hz,1H),6.75(d,J＝7.2Hz,1H),6.67(t,J＝5.8Hz,1H),4.34(d,J＝5.6Hz,2H),3.80(s,3H),3.74(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δδ157.03(d,J＝283.2Hz),155.33,154.61,151.85,150.85,149.44,148.66,147.98,143.21(d,J＝10.6Hz),136.93,136.01,134.97,132.05(d,J＝9.3Hz),123.48,123.21,121.96,118.53,113.31,110.94(d,J＝21.9Hz),109.24,103.11,101.73,56.08,55.36,40.47.
实施例7：1-(4-((5-氯-4-((苯并[b][1,3]二氧杂环-5-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲
Figure GDA0002429906340000121
除采用3,4-亚甲二氧基苯胺代替原料6-氨基喹啉以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为55％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.60(s,1H),8.55(s,1H),8.47(d,J＝4.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.79(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.30(s,1H),7.23(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),6.67(t,J＝5.8Hz,1H),6.01(s,2H),4.34(d,J＝5.6Hz,2H),3.76(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ158.17,156.02,155.34,154.40,150.17,148.69,147.98,146.89,143.57,136.46,136.02,134.99,132.76,123.47,122.32,122.15,116.19,109.22,107.47,105.42,103.21,101.61,101.02,55.40,40.49.
实施例8：1-(4-((5-氯-4-(萘基-2-氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲
Figure GDA0002429906340000122
除采用2-萘胺代替原料6-氨基喹啉以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为51％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.66(s,1H),8.57(s,1H),8.48(dd,J＝4.6,1.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.10(s,1H),8.07(s,1H),7.81–7.79(m,2H),7.75–7.72(m,2H),7.63(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.40–7.33(m,4H),6.75–6.70(m,2H),4.36(d,J＝5.6Hz,2H),3.71(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.88,155.58,155.27,154.73,151.73,148.70,147.97,137.52,136.50,136.02,135.02,133.29,129.61,127.60,127.54,127.19,126.02,124.49,124.34,123.45,122.39,121.83,117.55,109.29,103.28,101.78,55.36,40.49.
实施例9：1-(4-((5-氯-4-((3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲
Figure GDA0002429906340000131
除采用3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺代替原料6-氨基喹啉以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为42％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.62(s,1H),8.53(s,1H),8.45(d,J＝4.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.90(s,1H),7.76(s,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.57–7.53(m,2H),7.45(dd,J＝14.0,8.0Hz,1H),7.34–7.31(m,4H),7.19–7.14(m,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(s,1H),5.22(s,2H),4.34(s,2H),3.75(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.22(d,J＝243.7Hz),158.39,155.70,155.41,154.71,150.59(d,J＝8.8Hz),149.60,148.66,147.99,139.67(d,J＝7.4Hz),136.75(d,J＝3.8Hz),135.97,134.89,132.81,130.51(d,J＝8.1Hz),124.23,123.43,123.39,122.56,122.03,121.01,114.80,114.59,114.21,113.99,109.59,103.16,101.87,69.41,55.40,40.49.
实施例10：1-(4-((5-氯-4-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲
Figure GDA0002429906340000132
除采用3,5-二甲氧基苯胺代替原料6-氨基喹啉以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为41％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.54(s,1H),8.47–8.46(m,1H),8.07(s,1H),7.85(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.32(s,1H),6.92(s,2H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(s,1H),6.23(d,J＝1.6Hz,1H),4.33(d,J＝5.2Hz,2H),3.75(s,3H),3.67(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.19,158.20,155.72,155.30,154.75,150.34,148.68,147.98,140.38,136.65,136.02,134.97,123.46,122.40,122.00,109.27,103.56,101.71,100.58,95.75,55.43,55.05,40.48.
实施例11：1-(4-((5-氯-4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲
Figure GDA0002429906340000141
除采用3,4-二甲氧基苯胺代替原料6-氨基喹啉以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为35％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.59(s,1H),8.53(s,1H),8.46(dd,J＝4.6,1.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.65–7.63(m,1H),7.36(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.21(s,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,2H),4.33(d,J＝5.6Hz,2H),3.74(d,J＝2.0Hz,6H),3.67(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.16,155.97,155.32,154.31,149.98,148.68,148.31,147.99,145.41,136.32,136.00,134.94,131.87,123.46,122.28,122.00,115.17,111.49,109.22,108.17,103.26,101.68,55.68,55.44,55.35,40.47.
实施例12：1-(4-((5-氯-4-((4-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲
Figure GDA0002429906340000142
除采用3,4-二甲氧基苯胺代替原料6-氨基喹啉以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为48％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.59(s,1H),8.54(d,J＝1.2Hz,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.72–7.70(m,2H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(dd,J＝7.2,4.8Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.71(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.66(t,J＝6.0Hz,1H),4.33(d,J＝6.0Hz,2H),3.75(s,3H),3.74(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.24,155.98,155.76,155.33,154.31,150.13,148.70,148.00,136.37,136.00,134.93,131.54,124.66,123.45,122.26,113.40,109.26,103.16,101.63,55.41,55.15,40.48.
实施例13：1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲
Figure GDA0002429906340000151
除采用3-甲氧基-4-吗啉基苯胺代替原料6-氨基喹啉以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为48％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66–8.47(m,4H),8.04(s,1H),7.75–7.65(m,3H),7.37–7.21(m,4H),6.81–6.66(m,3H),4.34(s,2H),3.74–3.271(m,10H),2.96(s,4H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.19,155.85,155.30,154.34,151.56,150.08,148.68,147.99,137.29,136.38,135.98,134.92,133.72,123.42,122.27,122.15,117.17,115.17,109.26,107.65,103.33,101.67,66.43,55.43,55.24,50.82,40.48.
实施例14：1-(4-((5-氯-4-((3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲
Figure GDA0002429906340000152
除采用3-(三氟甲氧基)苯胺代替原料6-氨基喹啉以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为51％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.61(s,1H),8.55(s,1H),8.47(s,1H),8.12(s,1H),8.03(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝9.2Hz,2H),7.54–7.50(m,1H),7.38–7.33(m,3H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.80–6.78(m,1H),6.68(t,J＝5.6Hz,1H),4.35(d,J＝5.6Hz,2H),3.74(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.50,155.40,155.30,155.15,151.10,148.68,148.26,147.97,140.69,137.23,135.99,134.91,129.65,123.58,123.42,121.77,121.38,120.46,114.98,113.95,109.27,103.52,101.77,55.34,40.48.
实施例15：1-(4-((5-氯-4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲
Figure GDA0002429906340000153
除采用3-(三氟甲氧基)苯胺代替原料6-氨基喹啉以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为48％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.55(s,1H),8.47(d,J＝4.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.72(d,J＝6.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.42–7.35(m,3H),7.29(d,J＝1.6Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),6.68(t,J＝5.8Hz,1H),4.34(d,J＝5.6Hz,2H),3.75(s,2H),3.10(d,J＝4.4Hz,4H),2.44(d,J＝4.0Hz,4H),2.20(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.31,155.86,155.33,154.14,150.18,148.67,147.99,147.63,136.36,135.98,134.91,130.21,123.95,123.44,122.42,122.33,115.15,109.40,103.19,101.68,55.39,54.62,48.46,45.74,40.47.
实施例16：1-(4-((5-氯-4-((4-甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲
Figure GDA0002429906340000161
除采用4-甲基苯胺代替原料6-氨基喹啉以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为42％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.63(s,1H),8.58(s,1H),8.47(d,J＝2.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.81(s,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(s,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(s,1H),4.37(d,J＝5.2Hz,2H),3.77(s,3H),2.29(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.28,155.87,155.40,154.46,150.24,148.73,148.00,136.48,136.17,136.03,134.95,132.61,128.72,123.43,122.75,122.39,122.29,109.33,103.44,101.74,55.42,40.55 20.54.
实施例17：3-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(3-(吡啶-3-甲基)脲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0002429906340000162
除采用3-氨基-N-甲基苯甲酰胺代替原料6-氨基喹啉以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为36％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.54(d,J＝3.6Hz,2H),8.46(d,J＝4.0Hz,1H),8.36(s,1H),8.09(s,1H),8.01(s,1H),7.81(s,2H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.59–7.54(m,2H),7.37–7.31(m,3H),6.66(s,2H),4.33(d,J＝5.2Hz,2H),3.74(s,3H),2.78(d,J＝4.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.49,158.14,155.86,155.32,154.87,150.08,148.68,147.99,138.74,136.41,135.98,134.93,128.15,125.39,123.45,122.21,122.08,121.84,109.32,103.50,101.72,55.44,40.48,26.29.
实施例18：1-(4-((5-氯-4-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲
Figure GDA0002429906340000171
除采用1-甲基-1H-吲唑-5-氨基代替原料6-氨基喹啉以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为38％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.68(s,1H),8.60(s,1H),8.49(d,J＝3.2Hz,1H),8.08(s,2H),7.99(s,1H),7.89(s,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.64–7.55(m,3H),7.41–7.36(m,2H),6.75–6.72(m,2H),4.40(d,J＝5.2Hz,2H),4.06(s,3H),3.77(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.52,156.17,155.50,154.41,150.60,148.75,148.05,137.06,136.69,136.07,135.05,132.19,131.80,123.70,123.53,123.45,122.87,122.32,113.73,109.40,109.20,103.33,101.78,55.44,40.60,35.41.
实施例19：1-(4-((5-氯-4-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲
Figure GDA0002429906340000172
除采用1-甲基-1H-吲哚-5-氨基代替原料6-氨基喹啉以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为40％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.55(s,2H),8.47(d,J＝3.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.78(s,1H),7.72–7.63(m,3H),7.37(d,J＝7.6Hz,2H),7.29(d,J＝9.6Hz,3H),6.65–6.61(m,2H),6.38(s,1H),4.34(d,J＝5.3Hz,2H),3.78(s,3H),3.74(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.23,156.39,155.42,154.04,149.70,148.74,148.02,136.05,134.99,133.85,130.42,130.04,127.85,123.47,122.53,121.67,118.58,115.09,109.51,109.17,103.38,101.72,100.45,55.45,40.56,32.53.
实施例20：1-(4-((5-氯-4-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲
Figure GDA0002429906340000181
除采用2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-氨基代替原料6-氨基喹啉以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为35％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),8.62(d,J＝8.8Hz,2H),8.56(s,1H),8.47(d,J＝4.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.82(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.38(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.33–7.30(m,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.69(t,J＝5.8Hz,1H),4.35(d,J＝5.6Hz,2H),3.75(s,3H),2.80(t,J＝7.4Hz,2H),2.46(t,J＝7.6Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.09,158.38,155.81,155.39,154.42,150.48,148.70,148.02,136.63,136.02,135.03,134.35,132.98,123.52,123.43,122.59,122.53,122.21,121.60,114.77,109.25,103.19,101.72,55.48,40.54,30.53,25.13.
实施例21：3-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(3-(吡啶-3-甲基)脲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-异丙基苯磺酰胺
Figure GDA0002429906340000182
除采用3-氨基-N-异丙基苯磺酰胺代替原料6-氨基喹啉以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为42％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.63(s,1H),8.56(s,1H),8.48(s,1H),8.13(s,2H),8.04(d,J＝6.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.73(d,J＝6.4Hz,1H),7.61(d,J＝6.4Hz,2H),7.51–7.47(m,2H),7.36(s,2H),6.79–6.69(m,2H),4.37(s,2H),3.76(s,3H),3.29(d,J＝6.0Hz,1H),0.99(d,J＝5.6Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.26,155.66,155.36,155.07,150.61,148.69,147.99,141.97,139.55,136.81,135.99,134.94,128.98,125.68,123.44,122.94,121.96,120.95,119.93,109.42,103.78,101.78,55.40,45.29,40.52,23.25.
实施例22：1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-4-甲基)脲
Figure GDA0002429906340000191
除采用3-甲氧基-4-吗啉基苯胺代替原料6-氨基喹啉、4-氨甲基吡啶代替3-氨甲基吡啶以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为37％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝4.4Hz,2H),8.52(d,J＝4.4Hz,2H),8.04(s,1H),7.76(s,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(s,2H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),6.81–6.70(m,2H),4.35(d,J＝5.2Hz,2H),3.74–3.70(m,10H),2.95(s,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.20,155.86,155.36,154.35,151.58,150.09,149.74,149.48,137.30,136.37,133.74,122.32,122.16,121.95,117.18,115.18,109.29,107.65,103.35,101.68,66.44,55.43,55.25,50.84,41.85.
实施例23：1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-甲基)脲
Figure GDA0002429906340000192
除采用3-甲氧基-4-吗啉基苯胺代替原料6-氨基喹啉、2-氨甲基吡啶代替3-氨甲基吡啶以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为35％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.65(s,1H),8.54–8.47(m,1H),8.03(s,1H),7.79–7.76(m,2H),7.66–7.62(m,1H),7.37–7.26(m,3H),7.20(d,J＝9.2Hz,2H),6.81–6.72(m,3H),4.43(d,J＝5.2Hz,2H),3.74–3.70(m,10H),2.95(s,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.01,158.24,155.84,155.30,154.35,151.56,150.20,148.77,137.28,136.71,136.57,133.74,122.31,122.19,122.06,121.03,117.17,115.14,109.09,107.62,103.31,101.54,66.43,55.42,55.25,50.83,44.62.
实施例24：1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡嗪-2-甲基)脲
Figure GDA0002429906340000193
除采用3-甲氧基-4-吗啉基苯胺代替原料6-氨基喹啉、2-氨甲基吡嗪代替3-氨甲基吡啶以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为45％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.64–8.54(m,4H),8.03(s,1H),7.75(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.19(s,2H),6.79–6.75(m,3H),4.48(s,2H),3.73–3.69(m,10H),2.94(s,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.19,155.86,155.31,154.89,154.35,151.57,150.09,143.81,143.26,143.06,137.31,136.33,133.72,122.32,122.17,117.17,115.20,109.22,107.68,103.33,101.63,66.43,55.43,55.24,50.83,42.77.
实施例25：1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(2-(吡啶-3-基)乙基)脲
Figure GDA0002429906340000201
除采用3-甲氧基-4-吗啉基苯胺代替原料6-氨基喹啉、3-(2-氨基乙基)吡啶代替3-氨甲基吡啶以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为41％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.48–8.44(m,3H),8.03(s,1H),7.76(s,1H),7.68–7.62(m,2H),7.35–7.33(m,1H),7.27–7.19(m,3H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),6.12(s,1H),3.74–3.69(m,10H),3.38(s,2H),2.96(s,4H),2.80(d,J＝6.4Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.25,155.93,155.29,154.37,151.65,150.09,149.96,147.46,137.38,136.52,136.25,135.13,133.78,123.50,122.22,122.15,117.24,115.25,109.17,107.70,103.40,101.60,66.52,55.46,55.27,50.90,40.28,33.02.
实施例26：3-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基-1-(吡啶-3-甲基)脲
Figure GDA0002429906340000202
除采用3-甲氧基-4-吗啉基苯胺代替原料6-氨基喹啉、N-甲基-3-吡啶甲胺代替3-氨甲基吡啶以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为49％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.54–8.51(m,2H),8.41(s,1H),8.06(s,1H),7.80(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.40–7.37(m,1H),7.29(s,1H),7.23(s,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),4.60(s,2H),3.77–3.72(m,10H),2.97(s,7H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.18,155.90,155.68,154.34,151.60,149.67,148.87,148.35,137.33,136.29,135.15,134.08,133.73,123.61,122.90,121.59,117.26,115.23,111.48,107.62,103.65,103.46,66.44,55.49,55.24,50.85,49.03,34.42.
实施例27：1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)脲
Figure GDA0002429906340000211
除采用3-甲氧基-4-吗啉基苯胺代替原料6-氨基喹啉、3-三氟甲基苄胺代替3-氨甲基吡啶以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为27％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.78–7.58(m,6H),7.33–7.22(m,3H),6.83–6.76(m,3H),4.44(s,2H),3.77–3.72(m,10H),2.98(s,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.22,155.96,155.42,154.38,151.66,150.00,142.30,137.41,136.35,133.78,131.25,129.32,129.00,125.74,123.48,123.04,122.43,122.00,117.22,115.31,109.38,107.76,103.48,101.75,66.50,55.45,55.25,50.89,42.40.
实施例28：1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)脲
Figure GDA0002429906340000212
除采用3-甲氧基-4-吗啉基苯胺代替原料6-氨基喹啉、3,4,5-三甲氧基苄胺代替3-氨甲基吡啶以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为39％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.50(s,1H),8.04(s,1H),7.75(s,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(s,1H),7.22–7.18(m,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.64(s,2H),6.53(t,J＝5.4Hz,1H),4.26(d,J＝5.6Hz,2H),3.78(s,6H),3.75(s,3H),3.73–3.69(m,7H),3.65(s,3H),2.96(s,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.23,155.88,155.23,154.35,152.88,151.58,150.14,137.32,136.52,136.40,136.03,133.75,122.22,117.19,115.18,109.18,107.67,104.53,103.34,101.62,66.46,60.00,55.84,55.43,55.23,50.86,43.11.
实施例29：1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(3-氟苄基)脲
Figure GDA0002429906340000221
除采用3-甲氧基-4-吗啉基苯胺代替原料6-氨基喹啉、3-氟苄胺代替3-氨甲基吡啶以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为55％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.60(s,1H),8.05(s,1H),7.77(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.42–7.30(m,2H),7.23–7.05(m,5H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(t,J＝5.9Hz,1H),4.35(d,J＝5.6Hz,2H),3.76–3.71(m,10H),2.97(s,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.32(d,J＝242.1Hz),158.21,155.89,155.33,154.35,151.60,150.04,143.76(d,J＝6.7Hz),137.35,136.40,133.75,130.20(d,J＝8.3Hz),122.99(d,J＝2.4Hz),122.21(d,J＝23.4Hz),117.19,115.23,113.65(d,J＝21.4Hz),113.48,113.28,109.27,107.70,103.40,101.67,66.46,55.43,55.24,50.86,42.30.
实施例30：1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(3-甲氧基苄基)脲
Figure GDA0002429906340000222
除采用3-甲氧基-4-吗啉基苯胺代替原料6-氨基喹啉、3-甲氧基苄胺代替3-氨甲基吡啶以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为56％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.51(s,1H),8.03(s,1H),7.75(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.29–7.20(m,4H),6.88–6.72(m,5H),6.55(s,1H),4.29(s,2H),3.74–3.69(m,13H),2.95(s,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.38,158.22,155.88,155.29,154.36,151.60,150.09,142.10,141.80,137.33,136.49,133.74,129.38,122.24,119.26,117.19,115.19,112.82,112.00,109.17,107.68,103.37,101.61,66.46,55.43,55.25,54.97,50.86,42.74.
实施例31：1-苄基-3-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)脲
Figure GDA0002429906340000223
除采用3-甲氧基-4-吗啉基苯胺代替原料6-氨基喹啉、苄胺代替3-氨甲基吡啶以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.52(s,1H),8.04(s,1H),7.76(s,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.36–7.33(m,5H),7.26–7.19(m,3H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(t,J＝5.8Hz,1H),4.33(d,J＝6.0Hz,2H),3.75–3.70(m,10H),2.96(s,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.23,155.86,155.29,154.35,151.58,150.11,140.46,137.30,136.52,133.74,128.29,127.10,126.70,122.20,117.18,115.17,109.15,107.64,103.34,101.59,66.45,55.42,55.24,50.84,42.77.
实施例32：1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(4-氰基苄基)脲
Figure GDA0002429906340000231
除采用3-甲氧基-4-吗啉基苯胺代替原料6-氨基喹啉、4-氰基苄胺代替3-氨甲基吡啶以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为33％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.42(s,1H),8.02(s,1H),7.73(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.36–7.33(m,4H),7.26–7.19(m,3H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(t,J＝5.8Hz,1H),4.32(d,J＝5.2Hz,2H),3.74–3.70(m,10H),2.95(s,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.25,155.82,155.30,154.46,151.63,150.28,141.46,137.21,136.59,134.74,127.21,127.17,126.50,122.24,118.94,117.15,116.17,109.35,107.67,104.37,101.79,66.15,55.72,55.74,50.64,42.97.
实施例33：1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-苯基脲
Figure GDA0002429906340000232
除采用3-甲氧基-4-吗啉基苯胺代替原料6-氨基喹啉、苯胺代替3-氨甲基吡啶以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为32％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.62(s,2H),8.04(s,1H),7.81(s,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,2H),7.30–7.26(m,3H),7.19(d,J＝2.0Hz,2H),6.97(t,J＝7.4Hz,1H),6.82–6.78(m,2H),3.77(s,3H),3.70–3.68(m,7H),2.97–2.94(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.24,155.85,154.38,152.55,151.54,150.30,139.79,137.28,135.70,133.72,128.76,122.79,122.45,121.73,118.11,117.15,115.17,109.65,107.63,103.34,101.97,66.41,55.49,55.24,50.82.
实施例34：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)脲
Figure GDA0002429906340000241
除采用3-甲氧基-4-吗啉基苯胺代替原料6-氨基喹啉、4-氯-3-(三氟甲基)苯胺代替3-氨甲基吡啶以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为37％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.80(s,1H),8.70(s,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.80(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.67–6.59(m,2H),7.27(d,J＝1.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),6.83–6.79(m,2H),3.78(s,3H),3.70(s,7H),2.95(s,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.10,155.92,154.39,152.37,151.56,150.02,139.47,137.34,134.96,133.67,131.96,126.86–124.20(m),123.29,122.98,122.15(d,J＝17Hz),122.02,121.49,117.15,116.65,115.34,110.08,107.78,103.44,102.31,66.39,55.57,55.25,50.81,40.15,39.94,39.73,39.52,39.31,39.10,38.89.
实施例35：1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(4-甲基苯基)脲；
Figure GDA0002429906340000242
除采用3-甲氧基-4-吗啉基苯胺代替原料6-氨基喹啉、4-甲氧基苯胺代替3-氨甲基吡啶以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为40％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.63(s,2H),8.06(s,1H),7.83(s,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,2H),7.31–7.27(m,2H),7.17(d,J＝2.0Hz,2H),6.95(t,J＝7.4Hz,1H),6.84–6.79(m,2H),3.77(s,3H),3.70–3.68(m,7H),2.97–2.94(m,4H),3.77(s,3H),2.31(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.34,155.86,154.31,152.53,151.59,150.31,139.72,137.23,135.75,132.73,128.71,122.69,122.45,121.78,118.18,117.13,115.14,109.35,107.33,103.84,101.07,66.42,55.41,55.94,50.72,21.10.
实施例36：1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲
Figure GDA0002429906340000251
除采用3-甲氧基-4-吗啉基苯胺代替原料6-氨基喹啉、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺代替3-氨甲基吡啶以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为31％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.59(s,2H),8.14(s,1H),7.85(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,2H),7.32–7.27(m,2H),7.20(d,J＝2.0Hz,2H),6.87(t,J＝7.4Hz,1H),6.82–6.79(m,2H),3.77(s,3H),3.34(s,3H),3.70–3.68(m,7H),3.10(s,4H),2.97–2.94(m,4H),2.45(s,4H),2.20(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.24,155.85,154.38,152.55,151.54,150.30,147.93,139.79,137.28,135.70,133.72,128.76,128.55,123.22,122.79,122.55,121.76,118.15,117.43,117.16,115.27,109.55,107.53,103.44,101.94,66.31,55.39,55.24,54.62,48.45,50.86,45.70.
实施例37：1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(4-吗啉基苯基)脲
Figure GDA0002429906340000252
除采用3-甲氧基-4-吗啉基苯胺代替原料6-氨基喹啉、4-吗啉苯胺代替3-氨甲基吡啶以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为37％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.64(s,2H),8.06(s,1H),7.84(s,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,2H),7.30–7.22(m,4H),7.15(d,J＝2.0Hz,2H),6.92(t,J＝7.4Hz,1H),6.82–6.75(m,4H),3.76(s,3H),3.75–3.68(m,12H),3.15(s,4H),2.98–2.93(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.34,155.75,154.28,152.57,151.56,150.33,147.23,139.73,137.48,135.76,133.42,128.76,128.52,123.36,122.69,122.45,121.43,118.31,117.76,117.10,115.37,109.35,107.23,103.54,101.78,66.32,65.83,55.52,55.14,50.79,47.25.
实施例38：1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-环丙基脲
Figure GDA0002429906340000253
除采用3-甲氧基-4-吗啉基苯胺代替原料6-氨基喹啉、环丙胺代替3-氨甲基吡啶以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为41％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.36(s,1H),8.09–8.01(m,1H),7.75(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(d,J＝1.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.04(t,J＝5.4Hz,1H),3.74(s,7H),3.70(s,3H),2.95(s,4H),2.74–2.70(m,1H),0.88–0.70(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.29,155.82,155.20,154.35,151.56,150.26,137.24,136.79,133.76,122.39,121.99,117.17,115.08,109.04,107.55,103.26,101.53,66.45,55.40,55.24,50.84,21.95,10.53.
实施例39：1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-环己基脲
Figure GDA0002429906340000261
除采用3-甲氧基-4-吗啉基苯胺代替原料6-氨基喹啉、环己胺代替3-氨甲基吡啶以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为37％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.24(s,1H),8.03(s,1H),7.75(s,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.93(d,J＝7.6Hz,1H),4.94–4.91(m,1H),1.94–1.88(m,4H),1.64–1.60(m,2H),1.39–1.36(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.28,155.82,154.59,154.35,151.56,150.25,137.23,136.74,133.77,122.39,121.97,117.16,115.09,108.92,107.55,103.25,101.40,66.46,55.40,55.24,50.85,48.12,33.65,25.93,24.74.
实施例40：N-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺
Figure GDA0002429906340000262
除采用3-甲氧基-4-吗啉基苯胺代替原料6-氨基喹啉、1,2,3,4-四氢异喹啉代替3-氨甲基吡啶以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为74％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.53(s,1H),8.05(s,1H),7.78(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.28–7.18(m,7H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),4.65(s,2H),3.76–3.71(m,12H),2.96(s,4H),2.86(d,J＝5.6Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.22,155.84,155.03,154.32,151.57,149.77,137.28,136.44,134.74,133.94,133.75,128.56,126.30,126.19,126.04,122.79,121.72,117.26,115.11,111.31,107.52,103.58,103.43,66.44,55.45,55.23,50.85,45.64,41.37,28.35.
实施例41：N-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)吗啉-4-甲酰胺
Figure GDA0002429906340000271
除采用3-甲氧基-4-吗啉基苯胺代替原料6-氨基喹啉、吗啉代替3-氨甲基吡啶以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为34％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.47(s,1H),8.05(d,J＝3.6Hz,1H),7.77(s,2H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.23–7.19(m,3H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),3.79–3.70(m,12H),3.63–3.61(m,3H),3.45–3.42(m,4H),2.96(s,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.20,155.85,155.21,154.33,151.58,149.77,137.28,136.26,133.74,122.82,121.73,117.25,115.12,111.14,107.54,103.40,101.85,66.45,66.03,55.45,55.23,50.85,44.18.
实施例42：N-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)硫代吗啉-4-甲酰胺
Figure GDA0002429906340000272
除采用3-甲氧基-4-吗啉基苯胺代替原料6-氨基喹啉、硫代吗啉代替3-氨甲基吡啶以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为39％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.44(s,1H),8.06(d,J＝3.6Hz,1H),7.76(s,2H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.23–7.17(m,3H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),3.77(s,3H),3.70–3.68(m,7H),3.46–3.42(m,4H),3.03–3.00(m,4H),2.97–2.94(m,4H),2.96(s,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.20,155.85,155.21,154.33,151.58,149.77,137.28,136.26,133.74,122.82,121.73,117.25,115.12,111.14,107.54,103.40,101.85,66.45,55.49,55.24,50.82,44.63,28.02.
实施例43：N-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酰胺
Figure GDA0002429906340000273
除采用3-甲氧基-4-吗啉基苯胺代替原料6-氨基喹啉、哌啶代替3-氨甲基吡啶以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为43％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.44(s,1H),8.07(d,J＝3.6Hz,1H),7.78(s,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.24–7.20(m,3H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),3.77(s,3H),3.70–3.68(m,7H),3.56–3.53(m,4H),2.97–2.94(m,4H),2.96(s,4H),1.78–1.76(m,4H),1.58–1.55(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.22,155.84,155.23,154.35,151.59,149.75,137.25,136.24,133.76,122.84,121.72,117.24,115.16,111.11,107.53,103.44,101.85,66.45,55.46,55.25,50.83,45.73,24.90,23.45.
实施例44：N-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)四氢吡咯-1-甲酰胺
Figure GDA0002429906340000281
除采用3-甲氧基-4-吗啉基苯胺代替原料6-氨基喹啉、四氢吡咯代替3-氨甲基吡啶以外，采用与实施例1类似的方法合成标题化合物，收率为49％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.43(s,1H),8.02(d,J＝3.6Hz,1H),7.76(s,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.23–7.19(m,3H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),3.76(s,3H),3.72–3.69(m,7H),3.46–3.43(m,4H),2.96–2.93(m,4H),2.96(s,4H),1.88–1.85(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.23,155.83,155.26,154.31,151.55,149.76,137.27,136.25,133.78,122.82,121.73,117.26,115.18,111.14,107.54,103.43,101.89,66.45,55.46,55.25,50.83,46.54,25.44.
ALK基因融合细胞增殖抑制试验下面的体外试验可用来测定本发明化合物对于ALK基因融合高表达的人非小细胞肺癌细胞H3122和人间变性大细胞淋巴瘤细胞Karpas的增殖抑制活性。
以下所述的体外细胞试验可测定受试化合物的对人非小细胞肺癌细胞H3122和人间变性大细胞淋巴瘤细胞Karpas的增殖抑制活性。其活性可用IC50值来表示。此类试验的一般方案如下：(1)将H3122或Karpas-299细胞接种于96孔板内(3×103个细胞/100μL)，在37℃，5％CO2和95％空气环境的孵箱内孵育12h；(2)每块96孔板设置给药组和对照组，给药组分别加入不同浓度的化合物溶液，每个浓度平行3个孔，对照组给予DMSO，置于孵箱中孵育48h；
(3)加入MTS工作液，置于孵箱中孵育3h；(4)在波长490nm处测定OD值。
测试结果如下表所示：
Figure GDA0002429906340000291
*表中IC50所处的区间有a、b、c和d表示，：IC50≦0.1μM：a；0.1μM≦IC50≦1μM：b；1μM≦IC50≦10μM：c；IC50＞10μM：d。
#LDK378为上市的ALK抑制剂色瑞替尼。
结论：本发明实施例化合物对H3122和Karpas细胞均有明显的增殖抑制活性。

Claims (12)

1.通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002689202820000011
其中：
R1选自取代的苯基、萘基、取代或未取代的杂芳基；所述杂芳基选自喹啉基、吲哚基、吲唑基、3,4-二氢喹啉酮基；所述取代苯基和取代杂芳基的一个或多个取代基相互独立地选自：卤素、甲基、甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、3-氟苄氧基、三氟甲氧基、甲基哌嗪基、吗啉基；和/或
R2、R3相同或不同，且各自独立地选自氢、环丙基、环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、吡啶甲基、吡嗪甲基、吡啶乙基，或者与它们所连接的N原子共同形成的吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、硫代吗啉基、四氢异喹啉基；所述取代苯基、取代苄基的一个或多个取代基相互独立地选自：卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、甲基哌嗪基、吗啉基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
1-(4-((5-氯-4-(喹啉-6-氨基)嘧啶-2基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-(喹啉-3-氨基)嘧啶-2基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3,4,5-三甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((苯并[b][1,3]二氧杂环-5-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-(萘基-2-氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((4-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((4-甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-4-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡嗪-2-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(2-(吡啶-3-基)乙基)脲；
3-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基-1-(吡啶-3-甲基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(3-氟苄基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(3-甲氧基苄基)脲；
1-苄基-3-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(4-氰基苄基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-苯基脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(4-甲基苯基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(4-吗啉基苯基)脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-环丙基脲；
1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-环己基脲；
N-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
N-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)吗啉-4-甲酰胺；
N-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)硫代吗啉-4-甲酰胺；
N-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酰胺；或
N-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)四氢吡咯-1-甲酰胺。
3.含有权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求3所述的药物组合物在制备调剂蛋白激酶催化活性药物中的应用，其中所述蛋白激酶选自间变性淋巴瘤激酶。
5.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求3所述的药物组合物在制备用于治疗或预防癌症的药物方面的用途。
6.如权利要求5所述的用途，所述癌症为非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、白血病、前列腺癌或黑色素瘤。
7.权利要求1所述化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)使式1所示化合物与式2所示化合物进行接触，以便获得式3所示化合物；
(2)使所述式3所示化合物与式4所示化合物进行接触，以便获得式5所示化合物；
(3)使所述式5所示化合物发生硝基还原反应，以便获得式6所示化合物；
(4)使所述式6所示化合物与式7所示化合物进行接触，以便获得式8所示化合物；以及
(5)使所述式8所示化合物与式9所示化合物进行接触，以便获得式I所示化合物；
Figure FDA0002689202820000041
其中，
R1选自取代的苯基、萘基、取代或未取代的杂芳基；所述杂芳基选自喹啉基、吲哚基、吲唑基、3,4-二氢喹啉酮基；所述取代苯基和取代杂芳基的一个或多个取代基相互独立地选自：卤素、甲基、甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、3-氟苄氧基、三氟甲氧基、甲基哌嗪基、吗啉基；
R2、R3相同或不同，且各自独立地选自氢、环丙基、环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、吡啶甲基、吡嗪甲基、吡啶乙基，或者与它们所连接的N原子共同形成的吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、硫代吗啉基、四氢异喹啉基；所述取代苯基、取代苄基的一个或多个取代基相互独立地选自：卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、甲基哌嗪基、吗啉基。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，在第一有机溶剂中，在存在N,N-二异丙基乙胺时，使所述式1所示化合物与所述式2所示化合物接触；
任选地，所述第一有机溶剂为选自异丙醇、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种；
任选地，在步骤(1)中，在80-85摄氏度时，使所述式1所示化合物与所述式2所示化合物接触。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，在N,N-二甲基甲酰胺中、存在无水磷酸钾条件下，采用醋酸钯/4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽作为催化剂，使所述式3所示化合物与所述式4所示化合物接触，在氩气气氛中进行反应；
任选地，在步骤(2)中，在120-125摄氏度时，使所述式3所示化合物与所述式4所示化合物接触。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述硝基还原反应是在铁粉和氯化铵的存在下，在乙醇和水中进行的，反应温度为80-85摄氏度。
11.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，在N,N-二甲基甲酰胺中、存在吡啶条件下，使所述式6所示化合物与式7所示化合物进行接触，以便获得式8所示化合物；
任选地，在步骤(4)中，在80-85摄氏度时，使所述式6所示化合物与所述式7所示化合物接触；
任选地，在步骤(4)中，所述接触时间为1-2小时。
12.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，在N,N-二甲基甲酰胺中、存在吡啶条件下，使所述式8所示化合物与式9所示化合物进行接触，以便获得式Ⅰ所示化合物，是通过下列步骤进行的：
提供含有所述式8所示化合物的步骤(4)反应液；
向所述步骤(4)反应液中加入所述式9所示化合物，以便使所述式8所示化合物与所述式9所示化合物进行接触；
任选地，在步骤(5)中，所述接触是在120-125摄氏度条件下进行2-10小时。
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