BR0108981B1 - Preparado contendo combinações de substâncias ativas antimicóticas e um formador de película insolúvel em água - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PREPARADO CONTENDO COMBINAÇÕES DE SUBSTÂNCIAS ATIVAS ANTIMICÓTI- CAS E UM FORMADOR DE PELÍCULA INSOLÚVEL EM ÁGUA". A invenção refere-se a doenças por fungos das unhas dos pés e das mãos (onicomicoses) são mundialmente difundidas. Justamente nas nações industriais altamente desenvolvidas este quadro de doença crônico, não tendente a autocura, assume uma importância sempre maior. Onicomi- coses com uma fração de até 40% representam as doenças das unhas mais freqüente. A prevalência das onicomicoses é indicada no estado da técnica com 2,8% até 8,4%. Micoses de unhas perfazem hoje cerca de 30% de to- das as dermatomicoses. Estudos epidemiológicos mostram, que 20% até 30% dos pacientes com Tinea pedis também apresentam uma onicomicose.

Muitos pacientes, especialmente quando a onicomicose é niti- damente visível nas unhas das mãos, sentem-se limitados em seus contatos sociais. Além disso, em conseqüência da ocorrência da doença, há uma possível limitação da tactilidade, da motilidade e das capacidades manuais. A necessidade de tratamento também resulta do fato, de que as onicomico- ses contribuem como fonte de infecção para o alastramento da doença da unha sobre a pele livre. Além disso, elas representam um perigo de infecção para uma população constantemente crescente.

Desde o início dos anos noventa foram desenvolvidos inúmeros novos métodos de tratamento para a terapia das onicomicoses. Estes são por um lado novos antimicóticos com efeito sistêmico; por exemplo, itraco- nazol, veja US 4,267,179; (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-in-il)-N-metil-1-nafta- len metanamina, que também é denominada Terbinafin e alfa-(2,4-difluor- fenil)-alfa-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1H-1,2,4-triazol-1-etanol, que também é denominado Fluconazol, mas também preparados de laca a serem aplicados topicamente, que realizam o tratamento de onicomicoses mais prometedo- res. A terapia sistêmica pode conduzir, de acordo com a experiência, às vezes, a graves efeitos colaterais medicamentosos indesejados, sob cir- cunstâncias ameaçadoras à vida, pois a substância ativa tem que chegar a colônia infecciosa através da circulação sangüínea.

Efeitos colaterais e recíprocos com outros medicamentos são pré-programados justamente em muitos pacientes multimórbidos, mais ido- sos. Antimicóticos sistêmicos dispõem, além disso, de outros efeitos conco- mitante indesejados tais como falhas no espectro dos causadores tratáveis ou uma resorção parcialmente insegura.

Atualmente foram realizados diversos estudos com preparados de laca contendo antimicóticos em combinação com uma terapia de itraco- nazol ou terbinafin sistêmica em pacientes com onicomicose acentuada. Os resultados mostram, que na terapia de onicomicoses graves a combinação de um preparado de laca tópico com uma administração sistêmica de itraco- nazol ou terbinafin a monoterapia com itraconazol e terbinafin é nitidamente superior. Os resultados atuais apontam para o fato, de que a quota de fra- casso na terapia sistêmica de onicomicoses pode ser nitidamente reduzida pela terapia de combinação com um preparado de laca contendo antimicóti- co com efeito tópico e com um antimicótico de efeito sistêmico. A desvantagem do tratamento combinado com um antimicótico tópico e com um sistêmico na terapia de onicomicoses fica a carga sistêmica com todos os efeitos negativos ligados com a mesma, que existem para o paciente também nesta estratégia de tratamento. Uma outra desvantagem importante é a pequena quantidade de antimicótico sistêmico, que alcança a unha do pé ou da mão. Além disso, até agora somente com métodos muito dispendiosos e drásticos conseguiu-se aplicar antimicóticos sistêmicos tal como itraconazol em concentrações terapeuticamente eficazes por via tópica sobre a unha do pé ou da mão (veja WO 96/19186). O objetivo da presente invenção é pôr à disposição uma formu- lação, que não apresenta as conhecidas desvantagens na terapia de combi- nação tópica/sistêmica de onicomicoses.

Ao contrário do preconceito técnico existente, de que antimicóti- cos sistêmicos, tal como itraconazol, na aplicação tópica penetram na unha somente após dissolução das pontes de enxofre da queratina da unha e pela adição de uréia em concentração suficiente (WO 96/19186), verificou-se surpreendentemente, que combinações de antimicóticos tópicos com sistê- micos em uma base de laca após aplicação tópica sem as medidas mencio- nadas acima e com o aditivo mencionado estão em condição, de penetrar em concentrações terapeuticamente eficazes na e através da unha. Além disso, pacientes, que foram tratados com um antimicótico sistêmico só apre- sentam concentrações comparativamente pequenas do antimicótico na unha do pé ou da mão. A invenção refere-se, por conseguinte, a preparados farmacêuti- cos, contendo uma concentração de substâncias ativas de um antimicótico tópico e um sistêmico em uma base de laca fisiologicamente inofensiva. A invenção refere-se especialmente a um preparado farmacêuti- co, contendo um formador de película insolúvel na água, pelo menos um antimicótico sistêmico do grupo itraconazol, terbinafin e fluconazol e/ou sais fisiologicamente compatíveis de itraconazol, terbinafin e fluconazol e pelo menos um antimicótico tópico do grupo ciclopirox, 6-(2,4,4-trimetilpentil)-1- hidróxi-4-metil-2(1H)-piridona, amorolfin e butenafin e/ou sais fisiologica- mente compatíveis de ciclopirox, 6-(2,4,4-trimetilpentil)-1-hidróxi-4-metil- 2(1H)-piridona, amorolfin e butenafin ou uma mistura de vários dos antimicó- ticos mencionados acima ou seus sais.

Preferem-se preparados farmacêuticos, que contêm como anti- micótico ciclopirox (que também é denominado como 6-ciclohexil-1-hidróxi-4- metil-2(1H)-piridona) e itraconazol ou cloridrato de butenafin e fluconazol ou ciclopirox e fluconazol ou cloridrato de amorolfin e cloridrato de terbinafin.

Os antimicóticos tópicos ou sistêmicos mencionados acima são aplicados tanto em forma livre como também como sais fisiologicamente compatíveis. Quando nos sais são aplicadas bases orgânicas, então apli- cam-se preferentemente bases dificilmente voláteis, por exemplo, alcanola- minas de baixo peso molecular com etanolamina, dietanolamina, N-etil- etanolamina, N-metil-dietanolamina, trietanolamina, dietilamino-etanol, 2-amino-2-metil-n-propanol, dimetilaminopropanol, 2-amino-2-metil-propano- diol, tri-isopropanolamina. Como outras bases dificilmente voláteis são men- cionadas, por exemplo, etilenodiamina, hexametilenodiamina, morfolina, pi- peridina, piperazina, ciclohexilamina, tributilamina, dodecilamina, N,N- dimetil-dodecilamina, estearilamina, oleilamina, benzilamina, dibenzilamina, N-etilbenzilamina, dimetilestearilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperazina, 4-metilciclohexilamina, N-hidroxietil-morfolina. Também podem ser utilizados os sais de hidróxidos de amônio quaternários tais como hidróxido de trimetil- benzil-amônio, hidróxido de tetrametilamônio ou hidróxido de tetraetilamônio, além disso, guanidina e seus descendentes, especialmente seus produtos de alquilação. No entanto, também é possível, aplicar como formadores de sais por exemplo, alquilaminas de baixo peso molecular tais como metilami- na, etilamina ou trietilamina. Também sais com cátions inorgânicos, por exemplo, sais de metais alcalinos, especialmente sais de sódio, potássio ou amônio, especialmente cloridratos, sais de metais alcalino-terrosos com es- pecialmente o sal de magnésio ou de cálcio, bem como sais com cátions bi- até tetravalentes, por exemplo, o sal de zinco, sal de alumínio ou sal de zir- cônio, podem ser tomados em consideração para os compostos a serem aplicados de acordo com a invenção. A invenção refere-se, além disso, ao emprego de uma combina- ção de substâncias ativas de um antimicótico tópico e de um sistêmico em uma base de laca fisiologicamente inofensiva para a preparação de um pre- parado farmacêutico tópico para o tratamento profilático e terapêutico de doenças por fungos das unhas dos pés e das mãos. A invenção refere-se também ao emprego de um formador de película insolúvel na água, pelo menos um antimicótico sistêmico do grupo itraconazol, terbinafin e fluconazol e/ou sais fisiologicamente compatíveis de itraconazol, terbinafin e fluconazol e pelo menos um antimicótico tópico do grupo ciclopirox, 6-(2,4,4-trimetilpentil)-1-hidróxi-4-metil-2(1 H)-piridona, amo- rolfin e butenafin e/ou sais fisiologicamente compatíveis de ciclopirox, 6- (2,4,4-trimetilpentil)-1-hidróxi-4-metil-2(1H)-piridona, amorolfin e butenafin ou uma mistura de vários dos antimicóticos mencionados acima ou seus sais para a preparação de um preparado farmacêutico tópico para o tratamento profilático e terapêutico de doenças por fungos das unhas dos pés e das mãos. O teor da substância ativa tópica e sistêmica nos preparados de laca de acordo com a invenção, depende da estrutura de cada substância ativa e, com isso, de sua liberação da película de laca, de seu comporta- mento de penetração na unha e de suas propriedades antifúngicas.

Nos preparados farmacêuticos de acordo com a invenção, para a terapia das onicomicoses, que são aplicados como esmalte de unha, isto é, a forma de aplicação contendo os solventes, a substância ativa tópica está contida, em geral, em uma quantidade de 0,25 até 20%, em peso, de preferência, 2 até 15%, em peso. O teor da substância ativa “sistêmica” im- porta geralmente em 0,05 até 10%, em peso, de preferência, em 0,1 até 5%, em peso.

Os esmaltes de unha de acordo com a invenção, contêm além da substância ativa dissolvida em um solvente ou em mistura de solventes, como componentes necessários ainda um ou mais formadores de película, que após a secagem do preparado formam uma película insolúvel na água sobre a unha.

Como formadores de película prestam-se por exemplo, substân- cias à base de nitrato de celulose ou polímeros fisiologicamente inofensivos, tais como são comuns, por exemplo, em cosméticos, de preferência, como mistura com nitrato de celulose. São mencionados por exemplo, acetato de polivinila e acetato de polivinila parcialmente saponíficada, copolímeros de acetato de vinila por um lado e ácido acrílico ou ácido crotônico ou éster mo- noalquílico de ácido maléico por outro lado, copolímeros ternários de acetato de vinila por um lado e ácido crotônico e neodecanoato de vinila ou ácido crotônico e propionato de vinila por outro lado, copolímeros de éter metilviní- lico e éster monoalquílico de ácido maléico especialmente como éster mo- nobutílico de ácido maléico, copolímeros de éster vinílico de ácido graxo e ácido acrílico ou ácido metacrílico, copolímeros de N-vinilpirrolidona, ácido metacrílico e éster alquílico de ácido metacrílico, copolímeros de ácido acríli- co e ácido metacrílico ou éster alquílico de ácido acrílico ou éster alquílico de ácido metacrílico, acetatos de polivinila e polivinilbutirais, poli-N-vinilpirro- lidonas substituídas por alquila, ésteres alquílicos de copolímeros de olefinas e anidrido de ácido maléico e produtos de reação de colofônio com ácido acrílico. Nos ésteres os radicais alquila são usualmente de cadeia curta e na maioria das vezes não têm mais do que quatro átomos de carbono.

De preferência, são aplicados preparados, contendo um forma- dor de película insolúvel na água do grupo copolímero de acrilato de etila- metacrilato de metila-cloreto de metacrilato de trimetilamonioetila, copolíme- ros de ésteres de ácido acrílico e de ácido metacrílico com frações de cloreto de metacrilato de trimetilamonioetila, copolímero de éter metilvinílico e éster monobutílico de ácido maléico, polímero de polivinilbutiral e nitrato de celulo- se ou copolímero de ácido metacrílico e acrilato de etila.

Como solventes fisiologicamente inofensivos podem ser toma- das em consideração substâncias tais como hidrocarbonetos usuais na cosmética, hidrocarbonetos halogenados, álcoois, éteres, cetonas e ésteres, especialmente éster de ácido acético de álcoois monovalentes tais como acetato de etila e de butila, eventualmente na mistura com hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno e/ou álcoois tal como etanol ou isopropanol. A combinação dos solventes é, como se sabe, de significado decisivo para o tempo de secagem, capacidade de espalhamento e outras propriedades importantes da laca ou da película de laca. O sistema de sol- ventes constitui-se de preferência, de uma ótima mistura de composto com baixo peso de ebulição (= solvente com um ponto de ebulição de até 100°C) e compostos de média ebulição (= solventes com um ponto de ebulição de até 150°C), eventualmente com uma pequena fração de compostos com elevado ponto de ebulição (= solventes com um ponto de ebulição de até 200°C).

As lacas para unhas de acordo com a invenção podem conter, além disso, aditivos úteis na cosmética tais como plastificantes à base de ftalato ou cânfora, corantes ou pigmentos coloridos, agentes de brilho pero- lar, retardadores de sedimentação, resinas de sulfonamida, silicatos, odori- zantes, umectantes tais como dioctilsulfossuccinato de sódio, derivados de lanolina, agentes de proteção da luz tal como 2-hidróxi-4-metoxibenzofe- nona, substâncias de efeito antibacteriano e substâncias com efeito querato- lítico e/ou queratoplástico, tais como uréia, alantoína, enzimas e ácido salicí- lico.

Lacas para unhas tingidas ou pigmentadas têm por exemplo, a vantagem, que o preparado de acordo com a invenção pode ser adaptado à sensação de beleza do paciente e as mudanças da unha existentes para terceiros não são diretamente visíveis.

Um processo para a preparação das lacas para unhas insolúveis na água consiste no fato, de se misturar a base da laca fisiologicamente inofensiva em forma dissolvida com os antimicóticos e aperfeiçoar o prepa- rado tanto quanto necessário.

Em cada caso com relação a quantidade dos componentes não voláteis, esta é a soma dos formadores de película, dos pigmentos eventu- almente presentes, plastificantes e outros aditivos não voláteis bem como dos antimicóticos eficientes aplicados, os antimicóticos estão contidos nos preparados farmacêuticos de acordo com a invenção, em geral, em uma quantidade de 2 até 80%, em peso, de preferência, de 10 até 60%, em peso e especialmente de 20 até 40%, em peso.

Com os preparados de laca de acordo com a invenção, pode obter-se no tratamento de onicomicoses uma cura enérgica - sem o apare- cimento de efeitos colaterais sistêmicos e interações medicamentosas. Com respeito às experiências de terapia atuais, este é um resultado sumamente importante. Uma outra vantagem é o tempo de tratamento essencialmente mais curto com o preparado farmacêutico de acordo com a invenção. Isto é demonstrado especialmente nas concentrações essencialmente maiores dos antimicóticos sistêmicos na unha após aplicação tópica.

Os preparados farmacêuticos de acordo com a invenção, pres- tam-se também para a aplicação profilática contra onicomicoses, sendo obti- do um depósito de substância ativa suficientemente alto, de modo que no caso de uma contaminação por fungo não chegue a um princípio de uma doença da unha provocada por fungos. Os preparados farmacêuticos em- pregados para a profilaxia contêm quantidades menores dos antimicóticos aplicados terapeuticamente. Nos preparados farmacêuticos para a profilaxia das onicomicoses, que são empregados como esmalte de unha, isto é, a forma de aplicação contendo o solvente, aplica-se de preferência, a subs- tância ativa geralmente em uma quantidade de 0,25 até 4%, em peso, de preferência, 1 até 4%, em peso. O teor de substância ativa “sistêmica” im- porta, em geral, em 0,05 até 3%, em peso, de preferência, em 0,1 até 1%, em peso. Em comparação com a monoterapia sistêmica para a formação de um depósito de substância ativa correspondente, é necessária uma quanti- dade de substância essencialmente menor. A invenção refere-se, além disso, à aplicação dos preparados de acordo com a invenção na cosmética. A presente invenção é elucidada mais detalhadamente pelos exemplos abaixo, no entanto, não é limitada aos mesmos. Desde que não seja anotado de outro modo, os dados quantitativos se referem ao peso.

Exemplo 1 Cloridrato de amorolfina 5,0% Clorídrato de terbinafin 2,5% Copolímero de éster de ácido acrílico e de ácido metacrílico 20,0% com frações de cloreto de metacrilato de trimetilamonioetila (por exemplo, EUDRAGIT RL 100) Isopropilmiristato 2,5% Álcool isopropílico 70,0% Exemplo 2 Cloridrato de butenafin 5,0% Fluconazol 5,0% Copolímero de éter metilvinílico e éster monobutílico de ácido maléico 25,0% Etanoi 96% 65,0% Exemplo 3 Ciclopirox 8,0% Itraconazol 0,5% Isopropilmiristato 5,0% 1,2-propilenoglicol 4,0% Copolímero de éter metilvinílico e éster monobutílico de ácido maléico 7,5% Acetato de etila 25,0% Álcool isopropílico 50,0% Exemplo 4 Ciclopirox 7,5% Fluconazol 5,0% Copolímero de éter metilvinílico e éster monobutílico de ácido maléico 15,0% Acetato de etila 30% Etanol 96% 42,5% Exemplo 5 A combinação da substância ativa após a aplicação dos prepa- rados de acordo com a invenção na unha, foi determinada em material de unha distai obtido no corte das unhas de voluntários após extração por me- dições HPLC.

Depois de seis semanas de tratamento duas vezes por semana foram determinados, com isso, para o preparado de acordo com o exemplo 3 os seguintes valores: itraconazol 800 pg/g de unha ciclopirox 140 pg/g de unha Após administração oral de 100 mg diários de itraconazol du- rante 3 meses identifica-se no estado da técnica uma concentração de itra- conazol na placa da unha distai de 100 pg/g de unha.

Por isso, através do preparado farmacêutico de acordo com a invenção, em curto tempo podem ser obtidas concentrações aproximada- mente oito vezes maiores de itraconazol na unha do que pelo tratamento sistêmico.

Claims (3)

1. Preparado, caracterizado pelo fato de conter uma combinação de substâncias ativas antimicóticas constituída de itraconazol e ciclopirox ou de fluconazol e ciclopirox e um formador de película insolúvel na água sele- cionado do grupo que consiste em um copolímero de acrilato de eti- la/metacrilato de metila/cloreto de metacrilato de trimetilamonioetila, copolí- mero de éster de ácido acrílico e de ácido metacrílico com frações de cloreto de metacrilato de trimetilamonioetila, copolímero de éter metilvinílico e éster monobutílico de ácido maléico, polímero de polivinilbutiral e nitrato de celulo- se ou um copolímero de ácido metacrílico e acrilato de etila.

2. Preparado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de conter uma quantidade de 0,25 até 20% em peso de ciclopirox e uma quantidade de 0,05 até 10% em peso de itraconazol ou fluconazol.

3. Preparado de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de conter uma quantidade de 2 até 15% em peso de ciclopirox euma quantidade de 0,1 até 5% em peso de itraconazol ou fluconazol.