JP2003525910A - 抗感染活性成分配合物、ならびに足指および手指の真菌感染の処置におけるその使用 - Google Patents
抗感染活性成分配合物、ならびに足指および手指の真菌感染の処置におけるその使用Info
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Abstract
Description
ッカー基剤の配合物からなる製剤に関する。
治癒する傾向のないこの慢性的病的実体は、とくに高度に開発された工業国で重
要性が増大している。爪真菌症は40%までの割合を構成する最も一般的な爪の障
害である。爪真菌症の有病率は現時点では2.8%〜8.4%といわれている。爪の真
菌症は現在、すべての皮膚疾患の約30%を占めている。疫学的研究では、足部白
癬を有する患者の20〜30%は爪真菌症でもあることを示している。
の社会的接触に制限を感じている。さらに、病的現象は触知性、運動性および手
作業能力に制限を生じる可能性がある。処置の必要性はまた、爪真菌症が感染源
として爪から自由な皮膚への疾患の蔓延に寄与するという事実からも要求される
。さらに、それらは感染危険集団の絶えざる増大を示している。
た。これらは、一方では新規な全身的に活性な抗真菌剤たとえばイトラコナゾー
ル(米国特許4,267,179参照)、(E)-N-(6,6-ジメチル-2-ヘプテン-4-イニル)-N-
メチル-1-ナフタレンメタンアミン(テルビナフィンとも呼ばれる)およびα-(2
,4-ジフルオロフェニル)-α-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1H-1,2,4-
トリアゾール-1-エタノール(フルコナゾールとも呼ばれる)であるが、爪真菌
症の処置をさらに有望にするのは局所的に使用されるラッカー製剤でもある。
に示されている。これらの医薬は血液循環を介して感染部位に到達しなければな
らないので、ある種の環境では生命の危険を伴うことがある。副作用および他の
医薬との相互作用は、とくに多重疾患が複合している多くの高齢者患者の場合に
は回避できない。全身的抗真菌剤はさらに他の望ましくない付随作用、たとえば
処置可能な病態範囲のずれ、または場合により信頼できない吸収を伴う。
ルまたはテルビナフィン治療を組み合わせた抗真菌剤含有ラッカー製剤によって
様々な試験が行われてきた。結果は、重篤な爪真菌症の治療のための、局所的な
ラッカー製剤とイトラコナゾールまたはテルビナフィンの全身的投与の組み合わ
せがイトラコナゾールおよびテルビナフィンの単独治療に比べて明らかに優れて
いることを示している。今日までの結果は、爪真菌症の全身的治療における失敗
の割合は局所的に活性な抗真菌剤含有ラッカー製剤と全身的に活性な抗真菌剤の
併用療法によりかなり低下させることができることを指示している。
戦略でも、患者にはそれに関連したすべての副作用系について依然として抑圧が
あることである。この場合他の重要な欠点は、少量の全身的抗真菌剤が足爪また
は手爪に到達しなければならないことである。さらに、全身的抗真菌剤たとえば
イトラコナゾールを治療有効濃度で足爪または手爪に適用するための方法は今日
でもきわめて複雑で激烈な治療でのみ可能である(WO 96/19186)。
のない製剤を提供することにある。
の硫黄架橋の破壊後、尿素の付加によってのみ爪に十分な濃度で浸透するという
現存の技術的偏見(WO 96/19186)に反して驚くべきことに、ラッカー基剤中に
局所的抗真菌剤と全身的抗真菌剤を併用すれば、局所適用後、上述の方法および
付加によらないで治療有効濃度が爪を通して浸透することを見出したのである。
さらに、全身的抗真菌剤で処置された患者は足指爪または手指爪に比較的低濃度
の抗真菌剤を示すのみである。
生理学的に許容されるラッカー基剤中に含有してなる医薬製剤に関する。
ンおよびフルコナゾールおよび/またはイトラコナゾール、テルビナフィンおよ
びフルコナゾールの生理学的に耐容性ある塩の群からの少なくとも1種の全身的
抗真菌剤;およびシクロピロックス、6-(2,4,4-トリメチルペンチル)-1-ヒドロ
キシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、アモロルフィンおよびブテナフィンおよび/ま
たはシクロピロックス、6-(2,4,4-トリメチルペンチル)-1-ヒドロキシ-4-メチル
-2(1H)-ピリドン、アモロルフィンおよびブテナフィンの生理学的に耐容性ある
塩の群からの少なくとも1種の局所的抗真菌剤;または上述の抗真菌剤もしくは
それらの塩の少なくとも2種以上の混合物からなる医薬製剤に関する。
-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドンとも呼ばれる)およびイトラコナゾール
、またはブテナフィン塩酸塩およびフルコナゾール、またはシクロピロックスお
よびフルコナゾール、またはアモロルフィン塩酸塩およびテルビナフィン塩酸塩
からなる。
のいずれとしても使用される。塩に有機塩基が用いられる場合は、好ましくは、
低揮発性、たとえば低分子量のアルカノールアミンたとえばエタノールアミン、
ジエタノールアミン、N-エチルエタノールアミン、N-メチルジエタノールアミン
、トリエタノールアミン、ジエチルアミノエタノール、2-アミノ-2-メチル-n-プ
ロパノール、ジメチルアミノプロパノール、2-アミノ-2-メチル-プロパンジオー
ル、トリイソプロパノールアミンを使用することができる。上述の低揮発性の塩
基にはさらに、たとえばエチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、モルホリ
ン、ピペリジン、ピペラジン、シクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ドデ
シルアミン、N,N-ジメチルドデシルアミン、ステアリルアミン、オレイルアミン
、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、N-エチルベンジルアミン、ジメチルステ
アリルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペラジン、4-メチルシクロヘキ
シルアミン、N-ヒドロキシエチルモルホリンがある。四級アンモニウム塩ヒドロ
キシドたとえばトリメチルベンジルアンモニウムヒドロキシド、テトラメチルア
ンモニウムヒドロキシドまたはテトラエチルアンモニウムヒドロキシドも、グア
ニジンおよびその誘導体とくにアルキル化生成物と同様に使用することができる
。しかしながら、塩形成物質としてはたとえば低分子量アルキルアミンたとえば
メチルアミン、エチルアミンまたはトリエチルアミンを使用することも可能であ
る。無機陽イオンとの塩、たとえばアルカリ金属塩、とくにナトリウム、カリウ
ムまたはアンモニウム塩とくに塩酸塩、アルカリ土類金属塩、とくにマグネシウ
ムまたはカルシウム塩、ならびに二重乃至四重電荷陽イオンとの塩、たとえば亜
鉛、アルミニウムまたはジルコニウム塩も本発明に使用される化合物に適してい
る。
所的医薬製剤を製造するための、生理学的に許容されるラッカー塩基中局所的お
よび全身的抗真菌活性成分配合物の使用に関する。
およびフルコナゾールおよび/またはイトラコナゾール、テルビナフィンおよび
フルコナゾールの生理学的に耐容性ある塩の群からの少なくとも1種の全身的抗
真菌剤;およびシクロピロックス、6-(2,4,4-トリメチルペンチル)-1-ヒドロキ
シ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、アモロルフィンおよびブテナフィンおよび/また
はシクロピロックス、6-(2,4,4-トリメチルペンチル)-1-ヒドロキシ-4-メチル-2
(1H)-ピリドン、アモロルフィンおよびブテナフィンの生理学的に耐容性ある塩
の群からの少なくとも1種の局所的抗真菌剤;または上述の抗真菌剤もしくはそ
れらの塩の少なくとも2種以上の混合物を足爪および手爪の真菌感染の予防また
は治療用局所医薬製剤を製造するための使用に関する。
各活性成分の構造、すなわちラッカーフィルムからのその放出、爪に対するその
浸透性およびその抗真菌性に依存する。
明の医薬製剤には、局所的活性成分を一般に0.25〜20重量%、好ましくは2〜15
重量%を存在させる。「全身的」活性成分の含量は一般的に0.05〜10重量%、好
ましくは0.1〜5重量%である。
性成分とは別に、製剤の乾燥後、爪上に水不溶性のフィルムを形成する1または
2種以上のフィルム形成剤が溶解される。
慣用されるような生理学的に許容されるポリマーをベースとし、好ましくは硝酸
セルロースとの混合物である。たとえば、ポリビニルアセテートおよび部分加水
分解ポリビニルアセテート、一方ではビニルアセテートおよび他方ではアクリル
酸またはクロトン酸またはマレイン酸モノアルキルエステルのコポリマー、一方
ではビニルアセテートおよび他方ではクロトン酸およびビニルネオデカノエート
またはクロトン酸およびビニルプロピオネートの三成分系コポリマー、メチルビ
ニルエーテルおよびマレイン酸モノアルキルとくにマレイン酸モノブチルエステ
ルのコポリマー、脂肪酸ビニルエステルおよびアクリル酸またはメタクリル酸の
コポリマー、N-ビニルピロリドン、メタクリル酸およびメタクリル酸アルキルエ
ステルのコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸またはアクリル酸アルキル
エステルまたはメタクリル酸アルキルエステルのコポリマー、ポリビニルアセテ
ートおよびポリビニルブチレート、アルキル置換ポリ-N-ビニルピロリドン、オ
レフィンと無水マレイン酸のコポリマーからのアルキルエステル、およびロジン
とアクリル酸の反応生成物を挙げることができる。エステル中のアルキル基は通
常、短鎖であって4個を越えない炭素原子を有する。
酸トリメチルアンモニオエチルクロリドのコポリマー、アクリル酸エステルおよ
びメタクリル酸エステルとトリメチルアンモニウムエチルメタクリル酸エステル
クロリドの部分とのコポリマー、メチルビニルエーテルとマレイン酸モノブチル
のコポリマー、ポリビニルブチラールと硝酸セルロースのコポリペプチドまたは
メタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマーからなる群からの水不溶性フィル
ム形成剤からなる。
化炭化水素、アルコール、エーテル、ケトンおよびエステルのような物質、とく
に1価アルコールの酢酸エステルたとえば酢酸エチルおよびブチルエステルであ
り、適宜、芳香族炭化水素たとえばトルエンおよび/またはアルコールたとえば
エタノールもしくはイソプロパノールと混合する。
び他の重要な性質にきわめて重要であることはよく知られている。溶媒系は好ま
しくは、低沸点溶媒(沸点100℃までの溶媒)および中等度の沸点の溶媒(沸点1
50℃までの溶媒)の至適混合物であり、これに適宜、小さい比率の高沸点溶媒(
沸点200℃までの溶媒)を加える。
レートもしくはカンファーベースの可塑剤、染料および着色色素、真珠光沢物質
、沈降防止剤、スルホンアミド樹脂、ケイ酸塩、芳香性物質、湿潤剤たとえばジ
オクチルスルホコハク酸ナトリウム、ラノリン誘導体、光保護物質たとえば2-ヒ
ドロキシ-4-メトキシベンゾフェノン、抗菌活性を有する物質、ならびに角質溶
解性および/または角質可塑性作用のある物質たとえば尿素、アラントイン、酵
素およびサルチル酸から構成することができる。
審美的感性に適し、爪に存在する変化を他人に直接見せないという利点がある。
カー基剤を抗真菌剤と混合し、必要に応じて製剤をさらに処理することからなる
。
形成剤、色素、可塑剤および適宜存在する他の不揮発性添加物、ならびに使用さ
れた抗真菌剤の総量に基づいて抗真菌剤2〜80重量%、好ましくは10〜60重量%
、とくに20〜40重量%の量を加える。
ことなく爪真菌症を処置によって完全に治癒させることが可能である。今日まで
の治療経験に照らして、これは例外的に重要な所見である。本発明の医薬製剤の
更なる利点は処置がかなり短縮されることである。これは、とくにかなり高濃度
の全身的抗真菌剤を爪に適用後に示される。
汚染の場合に真菌により生じる爪感染の蔓延がないように活性成分の十分に大量
な沈着によって達成される。予防に使用される医薬製剤は治療に用いられる抗真
菌剤の少量からなる。活性成分は一般に好ましくは、爪真菌症の医薬製剤中に0.
25〜4重量%、好ましくは1〜4重量%の量で爪ラッカーとして、すなわち溶媒含
有使用形態で用いられる。「全身的」活性成分の含有量は一般に0.05〜3重量%
、好ましくは0.1〜1重量%である。全身的な単独療法に比べて、活性成分の適当
な沈着を形成するためにはかなり少量の物質を要する。
するものではない。とくに他の指示がない限り、量は重量に基づくものである。
を切って得られた爪末端部を抽出してHPLCにより測定した。6週間の2×1週の
処置後、実施例3の製剤について次の値が見出された。 イトラコナゾール 800μg/g爪 シクロピロックス 140μg/g爪 3ヶ月間毎日100mgのイトラコナゾールを経口投与後、先行技術では爪板末端
部におけるイトラコナゾールの濃度は100μg/g爪であることが明らかにされた
。したがって、本発明の製剤によれば短時間で、全身処置によるよりも約8倍高
いイトラコナゾールの爪濃度を達成することが可能であった。
。
を切って得られた爪末端部を抽出してHPLCにより測定した。6週間の2×1週の
処置後、実施例3の製剤について次の値が見出された。 イトラコナゾール 800 ng/g爪 シクロピロックス 140μg/g爪 3ヶ月間毎日100mgのイトラコナゾールを経口投与後、先行技術では爪板末端
部におけるイトラコナゾールの濃度は100ng/g爪であることが明らかにされた。
したがって、本発明の製剤によれば短時間で、全身処置によるよりも約8倍高い
イトラコナゾールの爪濃度を達成することが可能であった。
Claims (10)
- 【請求項1】 局所的および全身的抗真菌活性成分および生理学的に許容さ
れるラッカー基剤の配合物からなる製剤。 - 【請求項2】 水不溶性フィルム形成剤;イトラコナゾール、テルビナフィ
ンおよびフルコナゾールおよび/またはイトラコナゾール、テルビナフィンおよ
びフルコナゾールの生理学的に耐容性ある塩の群からの少なくとも1種の全身的
抗真菌剤;ならびにシクロピロックス、6-(2,4,4-トリメチルペンチル)-1-ヒド
ロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、アモロルフィンおよびブテナフィンおよび/
またはシクロピロックス、6-(2,4,4-トリメチルペンチル)-1-ヒドロキシ-4-メチ
ル-2(1H)-ピリドン、アモロルフィンおよびブテナフィンの生理学的に耐容性あ
る塩の群からの少なくとも1種の局所的抗真菌剤;または上述の抗真菌剤もしく
はそれらの塩の2種以上の混合物からなる請求項1記載の製剤。 - 【請求項3】 抗真菌剤として、シクロピロックスおよびイトラコナゾール
、またはブテナフィン塩酸塩およびフルコナゾール、またはシクロピロックスお
よびフルコナゾール、またはアモロルフィン塩酸塩およびテルビナフィン塩酸塩
を含む請求項1または2記載の製剤。 - 【請求項4】 生理的に許容されるラッカー基剤として、硝酸セルロース、
ポリビニルアセテートおよび部分加水分解ポリビニルアセテート、一方ではビニ
ルアセテートおよび他方ではアクリル酸またはクロトン酸またはマレイン酸モノ
アルキルエステルのコポリマー、一方ではビニルアセテートおよび他方ではクロ
トン酸およびビニルネオデカノエートまたはクロトン酸およびビニルプロピオネ
ートの三成分系コポリマー、メチルビニルエーテルおよびモノアルキルマレエー
トとくにマレイン酸モノブチルエステルのコポリマー、脂肪酸ビニルエステルお
よびアクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー、N−ビニルピロリドン、メタ
クリル酸およびメタクリル酸アルキルエステルのコポリマー、アクリル酸および
メタクリル酸またはアクリル酸アルキルエステルまたはメタクリル酸アルキルエ
ステルのコポリマー、ポリビニルアセテートおよびポリビニルブチラール、アル
キル置換ポリ−N−ビニルピロリドン、オレフィンと無水マレイン酸のコポリマ
ーからのアルキルエステル、およびロジンとアクリル酸の反応生成物をベースと
するフィルム形成剤(エステル中のアルキル基は通常、短鎖であって4個を越え
ない炭素原子を有する)からなる請求項1〜3のいずれかに記載の製剤。 - 【請求項5】 水不溶性フィルム形成剤として、アクリル酸エチル/メタク
リル酸メチル/メタクリル酸トリメチルアンモニオエチルクロリドのコポリマー
、アクリル酸およびメタクリル酸エステルとメタクリル酸トリメチルアンモニウ
ムエチルクロリド部分とのコポリマー、メチルビニルエーテルとマレイン酸モノ
ブチルエステルのコポリマー、ポリビニルブチラールのポリマーと硝酸セルロー
スまたはメタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマーからなる請求項4記載の
製剤。 - 【請求項6】 局所的抗真菌剤0.25〜20重量%、好ましくは2〜15
重量%、および全身的抗真菌剤0.05〜10重量%、好ましくは0.1〜5重量
%からなる請求項1〜5のいずれかに記載の製剤。 - 【請求項7】 溶解された形態の生理学的に許容されるラッカー基剤を抗真
菌剤と混合し、さらに必要に応じて製剤を処理することからなる請求項1〜6の
いずれかに記載の医薬製剤の製造方法。 - 【請求項8】 生理学的に許容されるラッカー基剤中における局所的および
全身的抗真菌活性成分の配合物の、足指爪および手指爪の真菌感染の予防または
治療処置用の請求項1〜6のいずれかに記載の医薬製剤の製造における使用。 - 【請求項9】 請求項1〜6記載の水不溶性フィルム形成剤;イトラコナゾ
ール、テルビナフィンおよびフルコナゾールおよび/またはイトラコナゾール、
テルビナフィンおよびフルコナゾールの生理学的に耐容性ある塩の群からの少な
くとも1種の全身的抗真菌剤;およびシクロピロックス、6-(2,4,4-トリメチル
ペンチル)-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、アモロルフィンおよびブテ
ナフィンおよび/またはシクロピロックス、6-(2,4,4-トリメチルペンチル)-1-
ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、アモロルフィンおよびブテナフィンの生
理学的に耐容性ある塩の群からの少なくとも1種の局所的抗真菌剤;または上述
の抗真菌剤もしくはそれらの塩の2種以上の混合物の、足指爪および手指爪の真
菌感染の予防または治療処置のための医薬製剤の製造における使用。 - 【請求項10】 請求項1〜6のいずれかに記載の製剤における化粧料とし
ての使用。
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