CZ298718B6

CZ298718B6 - Protiinfekční kombinace účinných látek a jejich pouľití k topickému oąetření plísňových onemocnění nehtů na nohou a na rukou

Info

Publication number: CZ298718B6
Application number: CZ20023001A
Authority: CZ
Inventors: Manfred Bohn; Karl Theodor Kraemer
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh
Priority date: 2000-03-09
Filing date: 2001-02-28
Publication date: 2008-01-09
Also published as: RS50450B; NO20024271D0; HRP20020731A2; IL151519A; US20010046478A1; IL151519A0; HK1054197B; HU228788B1; CN1416353A; DK1267932T3; MXPA02008292A; HUP0300135A3; BR0108981A; NO20024271L; US20030086881A1; KR100766738B1; CA2402267A1; KR20030016237A; RU2261701C2; SK12762002A3

Description

Protiinfekční kombinace účinných látek a jejich použití k topickému ošetření plísňových onemocnění nehtů na nohou a na rukou

Oblast techniky

Vynález se týká protiinfekční kombinace účinných látek ajejich použití ktopickému ošetření plísňových onemocnění nehtů na nohou a na rukou.

Dosavadní stav techniky

Plísňová onemocnění nehtů na nohou a na rukou (onychomykózy) jsou celosvětově rozšířena. Zejména ve vysoce průmyslově vyspělých státech má toto chronické onemocnění, u kterého se neprojevují známky samoléčení, stoupající význam. Onychomykózy představují svým podílem až 40 % nejčastější onemocnění nehtů. Převaha onychomykóz se podle stavu techniky udává čísly 2,8 % až 8,4 %. Mykózy nehtů představují v současnosti asi 30 % všech dermatomykóz. Epidemiologické studie ukazují, že u 20 až 30% pacientů stinea pedis se rovněž vyskytuje onychomykóza.

Mnoho pacientů se cítí společensky omezeno zejména tehdy, když je onychomykóza, lokalizova20 ná na nehtech, dobře viditelná. Navíc může dojít následkem onemocnění k možnému omezení hmatu, pohyblivosti a manuálních schopností. Potřeba léčení vyplývá ze skutečnosti, že onychomykózy jako zdroj infekce, přispívají k rozšíření onemocnění nehtů na volnou pokožku. Dále představují nebezpečí infekce u stále přibývající populace.

Od počátku devadesátých let minulého století bylo vyvinuto mnoho nových léčebných metod k léčení onychomykózy. Jsou to zejména nová, systémově účinná antimykotika, například itraconazol (viz US 4 267 179), /E/-N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-yn-yl)-N-methyl-l-naftalenmethanamin, který se také označuje jako terbinafm, dále ct-(2,4-difluorfenyl)-a-(lH-l,2,4triazol-l-ylmethyl)-ÍH-l,2,4-triazol-l-ethanol, který se také označuje jako fluconazol; a též topicky použitelné lakové přípravky, které vykazují při léčení onychomykóz slibné výsledky.

Systémová terapie může podle zkušeností vyvolávat občas závažné nežádoucí, za určitých okolností život ohrožující vedlejší účinky léčiv, poněvadž účinná látka dospěje k ložisku infekce prostřednictvím krevního oběhu.

Vedlejší a střídavé účinky jiných léčiv jsou právě u mnoha starších multimorbidních pacientů předvídatelné. Systémová antimykotika mají navíc další nežádoucí průvodní účinky, jako jsou mezery ve spektru léčených původců nebo částečně nejistá resorpce.

V nejnovější době byly realizovány různé studie s lakovými přípravky obsahujícími antimykotika v kombinaci se systémovou terapií intraconazolem, popřípadě terbinafinem, u pacientů s typickou onychomykózou. Výsledky ukazují, že při terapii těžkých onychomykóz je kombinace topického lakového přípravku se systémovou dávkou itraconazolu nebo terbinafinu zřetelně výhodnější než monoterapie itraconazolem a terbinefinem. Dosavadní výsledky ukazují, že mnoho neúspěchů při systémové terapii onychomykóz lze podstatně snížit kombinovanou terapií s lakovým přípravkem, který obsahuje topicky účinné antimykotikum zároveň se systémově účinným antimykotikem.

Nevýhodou kombinované terapie onychomykóz s topickým a systémovým antimykotikem, je systémové zatížení se všemi průvodními negativními účinky, které existují také při uvedené strategii léčení. Dalším závažným nedostatkem je malé množství systémového antimykotika, které pronikne do nehtu na noze nebo na ruce. Dále se až dosud dařilo jen s velmi nákladnými a drastickými metodami aplikovat systémová antimykotika, jako itraconazol, v terapeuticky účinných koncentracích, topicky na nehet na noze nebo na ruce (viz WO 96/19186).

-1 CZ 298718 B6

Úkolem tohoto vynálezu je mít k dispozici takovou formulaci, jež by neměla známé nevýhody popsané kombinované topicky-systémové terapie onychomykóz.

Na rozdíl od dosavadního technického předsudku, že systémová antimykotika, jako itraconazol, při topické aplikaci pouze po rozpuštění sírových můstků keratinu nehtu a s přísadou močoviny v dostatečné koncentraci pronikají do nehtu (WO 96/19186), bylo nyní s překvapením zjištěno, že kombinace topických a systémových antimykotik v lakovém základu, po topické aplikaci bez výše zmíněného opatření a uvedené přísady, je schopna v terapeuticky účinných koncentracích io pronikat do nehtu a skrze nehet. Dále lze u pacientů, kteří byli ošetření systémovým antimykotikem, pro srovnání zjistit jen nízké koncentrace antimykotika v nehtu na noze nebo na ruce.

Podstata vynálezu

Vynález se tedy týká farmaceutických přípravků obsahujících kombinaci účinných látek, a to jednoho topického a jednoho systémového antimykotika ve fyziologicky nezávadném lakovém základu.

Vynález se týká především farmaceutického přípravku, který obsahuje ve vodě nerozpustnou filmotvomou látku, nejméně jedno systémové antimykotikum ze skupiny itraconazolu, terbinafinu a fluconazolu a/nebo fyziologicky snášenlivé soli itraconazolu, terbinafinu a fluconazolu a nejméně jedno topické antimykotikum ze skupiny ciclopiroxu, 6-(2,4,4-trimethylpentyl)-lhydroxy-4-methyl-2( 1 H)-pyridonu, amorolfmu a butenafinu a/nebo fyziologicky snášenlivé soli ciclopiroxu, 6-(2,4,4-trimethylpentyl)-l-hydroxy-A-methyl-2(lH)-pyridonu, amorolfmu a butenafinu nebo směs více uvedených antimykotik nebo jejich solí.

Výhodné jsou takové farmaceutické přípravky, které jak antimykotikum obsahují ciclopirox (ktefy se také označuje jako 6-cyklohexyl-l-hydroxy-4-methyl-2( lH)-pyridon) a itraconazol nebo hydrochlorid butenafinu a fluconazol, nebo ciclopirox a fluconazol nebo hydrochlorid amorolfmu a hydrochlorid terbinafinu.

Výše uvedená topická nebo systémová antimykotika se používají jak ve volné formě, tak i jako fyziologicky snášenlivé soli. Pokud u solí přicházejí v úvahu organické báze, tak se s výhodou používají nesnadno těkavé báze, například nízkomolekulámí alkanolaminy, jako ethanolamin, diethanolamin, N-ethylethanolamin, N-methyldiethanolamin, triethanolamin, diethalaminoethanol, 2-amino-2-methyl-n-propanol, dimethylaminopropanol, 2-amino-2-methylpropandiol, tri-izo35 propylamin. Jako další nesnadno těkavé báze je možno jmenovat ethylendiamin, hexamethylendiamin, morfolin, piperidin, piperazin, cyklohexylamin, tributylamin, dodecylamin, N,N-dimethyldodecylamin, stearylamin, oleylamin, benzylamin, dibenzylamin, N-ethylbenzylamin, dimethylstearylamin, N-methylmorfolin, N-methylpiperazin, 4-methylcyklohexylamin, N-hydroxyethylmorfolin. Též se mohou používat soli kvartémích amoniumhydroxidů, jako je trimethylbenzylamoniumhydroxid, tetramethylamoniumhydroxid nebo tetraethylamoniumhydroxid, dále guanidin a jeho deriváty, především produkty jeho alkylace. Je ovšem také možné použít jako solitvomé látky například nízkomolekulámí alkylaminy, jako methylamin, ethylamin nebo triethylamin. Také soli s anorganickými kationy, například soli alkalických kovů, zejména soli sodné, draselné nebo amonné, zejména hydrochloridy, soli alkalických zemin, zejména sůl hořečnatá nebo vápenatá, jakož i soli se dvou- až čtyřvaznými kationty, například soli zinečnaté, hlinité nebo zirkoničité přicházejí v úvahu u sloučenin používaných podle vynálezu.

Vynález se dále týká použití kombinace účinných látek, a to jednoho topického a jednoho systémového antimykotika ve fyziologicky nezávadném lakovém základu, k přípravě topického farmaceutického přípravku k profylaktickému a terapeutickému ošetření plísňových onemocnění nehtů na nohou a na rukou.

Vynález se také týká použití ve vodě nerozpustné filmotvomé látky, alespoň jednoho systémového antimykotika ze skupiny itraconazolu, terbinafinu a fluconazolu a/nebo íyziologicky sná-2CZ 298718 B6 šenlivých solí intraconazolu, terbinafinu a fluconazolu a nejméně jednoho topického antimykotika ze skupiny ciclopiroxu, 6-(2,4,4-trimethylpentyl)-l-hydroxy-A-methyl-2(lH)-pyridonu, amorolfinu a butenafinu a/nebo fyziologicky snášenlivých solí ciclipiroxu, 6-(2,4,4-trimethylpentyl)-l-hydroxy-4-methyl-2(lH)-pyridonu, amorolfinu a butenafinu nebo směsi více výše uvedených antimykotik nebo jejich solí k výrobě topického farmaceutického přípravku k profylaktickému a terapeutickému ošetření plísňových onemocnění nehtů na nohou a na rukou.

Obsah topické a systémové účinné látky v lakovém přípravku podle vynálezu závisí na struktuře každé účinné látky a tedy na jejím uvolňování z lakového filmu, na chování při penetraci v nehtu a jejích protiplísňových vlastnostech.

Ve farmaceutických přípravcích podle vynálezu k terapii onychomykóz, které se aplikují jako lak na nehty, tedy aplikační forma obsahující rozpouštědla, je topicky účinná látka obvykle obsažena v množství od 0,25 do 20 % hmotn., s výhodou od 2 do 15 % hmotn. Obsah „systémové“ účinné látky je obvykle od 0,05 do 10 % hmotn., s výhodou od 0,1 do 5 % hmotn.

Laky na nehty podle vynálezu obsahují kromě účinné látky, rozpuštěné v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako nutnou součást ještě jednu nebo více filmotvomých látek, které po uschnutí přípravku vytvoří na nehtu ve vodě nerozpustný film.

Jako filmotvomé látky jsou vhodné například látky na bázi nitrocelulózy nebo fyziologicky nezávadných polymerů, které jsou běžné v kosmetice, s výhodou jako směsi s nitrocelulózou. Například lze zmínit polyvinylacetát a částečně zmýdelněný polyvinylacetát a kopolymery vinylacetátu, dále akrylovou kyselinu nebo krotonovou kyselinu či monoalkylester maleinové kyseli25 ny, dále temámí kopolymery vinylacetátu a krotonové kyseliny a vinylneodekanoátu či krotonové kyseliny a vinylpropionátu, kopolymery methylvinyletheru a monoalkylesteru maleinové kyseliny, zejména monobutylesteru maleinové kyseliny, kopolymery vinylesterů mastných kyselin a akrylové kyseliny nebo methakrylové kyseliny, kopolymery N-vinylpyrrolidonu, methakrylové kyseliny a alkylesterů methakrylové kyseliny, kopolymery akrylové kyseliny, methakrylové kyseliny nebo alkylesterů akrylové kyseliny nebo alkylesterů methakrylové kyseliny, polyvinylacetátu a polyvinylbutyralu, alkylsubstituovaných poly-N-vinylpyrrolidonů, alkylestery kopolymerů olefinů a anhydridu maleinové kyseliny a produkty reakce kalafuny s akrylovou kyselinou. Alkylové skupiny v esterech mají zpravidla krátké řetězce a většinou neobsahují více než 4 atomy uhlíku.

S výhodou se používají přípravky, které obsahují ve vodě nerozpustnou filmotvomou látku ze skupiny kopolymerů ethylakrylát-methylmethakrylát-trimethylamoniumethylmethakrylát-chlorid, kopolymerů esterů akiylové a methakrylové kyseliny s podíly trimethylamoniummethylmethakrylchloridu, kopolymerů methylvinyletheru a monobutylesteru maleinové kyseliny, polymeru polyvinylbutyralu a nitrocelulózy nebo kopolymerů methakrylové kyseliny a ethylakrylátu.

Jako fyziologicky nezávadná rozpouštědla přicházejí v úvahu látky používané běžně v kosmetice, jako uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, alkoholy, ethery, ketony a estery, především estery octové kyseliny s jednovaznými alkoholy, jako je ethyl- a butylacetát, popřípadě ve směsi s aromatickými uhlovodíky, jako je toluen a/nebo alkoholy, jako je ethanol nebo izopropylalkohol.

Kombinace rozpouštědel má, jak je známo, rozhodující význam pro dobu schnutí, roztírátelnost a další důležité vlastnosti laku, popřípadě lakového filmu. Systém rozpouštědel sestává s výhodou z optimální směsi nízkovroucích (tzn. rozpouštědlo s teplotou varu do 100 °C), středně vroucích (tzn. rozpouštědlo s teplotou varu do 150 °C), popřípadě s malým podílem vysocevroucích roz50 pouštědel (tzn. rozpouštědlo s teplotou varu až 200 °C).

Laky na nehty podle vynálezu mohou rovněž obsahovat přísady používané v kosmetice, například změkčovadla na bázi ftalátů nebo kafru, barviva, popřípadě barevné pigmenty, perlový lesk, zpomalovače sedimentace, sulfonamidové pryskyřice, silikáty, parfémy, smáčedla, jako

-3 CZ 298718 B6 natriumdioktylsulfosukcinát, deriváty lanolinu, ochranné filtry proti světlu, jako 2-hydroxy-4methoxybenzofenon, antibakteriálně účinné sloučeniny a látky s keratolytickým a/nebo keratoplastickým účinkem, jako je močovina, allantoin, enzymy a salicylová kyselina.

Obarvené nebo pigmentované laky na nehty jsou výhodné tím, že se přípravek podle vynálezu může přizpůsobit kladnému pocitu pacienta, takže existující změny nehtů třetí osoby hned nezpozorují.

Způsob přípravy ve vodě nerozpustných laků spočívá v tom, že se fyziologicky přijatelný lakový základ ve formě roztoku smíchá s antimykotiky a pokud je to potřebné, přípravek se zpracuje dále.

Vztaženo vždy na množství netěkavých složek, tj. souhrnu filmotvomých látek, popřípadě přidaných pigmentů, změkčovadel a netěkavých přísad a rovněž použitých účinných antimykotik, jsou ve farmaceutických přípravcích podle vynálezu antimykotika obvykle obsažena v množství od 2 do 80 % hmotn., s výhodou od 10 do 60 % hmotn. a zejména od 20 do 40 % hmotn.

S lakovými přípravky podle vynálezu lze dosáhnout při léčení onychomykóz pronikavého uzdravení, bez výskytu systémových vedlejších účinků a nežádoucích reakcí a nežádoucích interakcí mezi léčivy. Se zřetelem k dosavadním zkušenostem při léčení, jde zde o velmi důležitý nález.

Další výhodou je podstatně kratší doba léčení farmaceutickým přípravkem podle vynálezu. To se především projevuje podstatně vyšší koncentrací systémových antimykotik v nehtu po topické aplikaci.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu jsou vhodné též k profylaktické aplikaci proti onychomykózám, přičemž se dosáhne dostatečně velkého množství účinné látky v nehtu, takže v případě nákazy plísní se neprojeví vypuknutí plísňového onemocnění nehtů. Farmaceutické přípravky používané k profylaxi obsahují menší množství terapeuticky nasazeného antimykotika. Přednostně se ve farmaceutických přípravcích k profylaxi onychomykózy, které se užívají ve formě laku na nehty a aplikační forma obsahuje rozpouštědla, je účinná látka obvykle obsažena v množství od 0,25 do 4 % hmotn., s výhodou od 1 do 4 % hmotn. Obsah „systémově“ účinné látky je obvykle od 0,05 až 3 % hmotn., s výhodou 0,1 až 1 % hmotn. Při srovnání se systémovou monoterapií stačí k získání žádoucího depotu účinné látky podstatně nižší množství účinných složek.

Vynález se také týká použití přípravků podle vynálezu v kosmetice.

Tento vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, ale bez jakéhokoliv omezení. Pokud není poznamenáno jinak, týkají se údaje hmotnostního množství.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Hydrochlorid amorolfinu 5,0 %

Hydrochlorid terbinafinu 2,5 %

Kopolymer esterů akrylové a methakrylové kyseliny s podíly trimethylamoniummethylmethakrylátchloridu 20,0 % (například EUDRAGIT RL 100)

Izopropylmyristát 2,5 %

Izopropylalkohol 70,0 %

Příklad 2

Hydrochloríd butenafmu 5,0 %

Fluconazol 5,0 %

Kopolymer methylvinyletheru a monobutylesteru maleinové kyseliny 25,0 % Ethanol 96% 65,0 %

Příklad 3 ío Ciclopirox 8,0 %

Itraconazol 0,5 %

Izopropylmyristát 5,0 %

1,2-propylenglykol 4,0%

Kopolymer methylvinyletheru a monobutylesteru maleinové kyseliny 7,5 %

Ethylacetát 25,0 %

Izopropylalkohol 50,0 %

Příklad 4

Ciclopirox 7,5 %

Fluconazol 5,0 %

Kopolymer methylvinyletheru a monobutylesteru maleinové kyseliny 15,0 % Ethylacetát 30,0 %

Ethanol 98% 42,5 %

Příklad 5

Kombinace účinných látek po aplikaci přípravku podle vynálezu v nehtu byla v distálním nehtovém materiálu, který byl získán odstřihnutím nehtů u probandů, zjišťována po extrakci pomocí

HPLC.

Po 6 týdnech aplikace 2x týdně byly u přípravku podle příkladu 3 zjištěny tyto hodnoty:

itraconazol 800 pg/g nehet ciclipirox 140 pg/g nehet.

Po perorální aplikaci denní dávky 100 mg itraconazolu po dobu 3 měsíců byla podle stavu techniky zjištěna koncentrace itraconazolu v nehtu v množství 100 pg/g nehet.

Proto lze farmaceutickým přípravkem podle vynálezu dosáhnout v krátké době asi osmkrát vyšší koncentraci itraconazolu v nehtu než systémovou aplikací.

Příklad 6

Po dvou týdnech aplikace 2x týdně byly u přípravku podle příkladu 4 zjištěny tyto hodnoty:

fluconazol 17 pg/g nehet ciclopirox 92 pg/g nehet.

Průmyslová využitelnost

Podle vynálezu lze jednoduchým postupem, s výhodou smícháním složek, získávat účinné pří50 pravky k aplikaci při plísňových onemocnění nehtů (onychomykóza) na nohou a rukou. Nosičem je fyziologicky neškodný film, který obsahuje kombinaci alespoň jednoho systémového antimy-5 CZ 298718 B6 kotika ze skupiny itraconazolu a alespoň jednoho topického antimykotika ze skupiny ciclopiroxu, popřípadě i jejich solí. Jsou možné i další přísady, například barviva, parfémy, změkčovadla apod.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje ve vodě nerozpustnou filmotvomou látku a kombinaci účinných látek, a to alespoň jednoho antimykotika ze skupiny itraconazolu, terbinafinu a fluconazolu nebo/a fyziologicky snesitelných solí itraconazolu, terbinafinu a fluconazolu a alespoň jednoho antimykotika ze skupiny ciclopiroxu, 6-(2,4,4-trimethyl15 pentyl)-l-hydroxy-4-methyl-2(lH)-pyridonu, amorolfmu a butenafmu nebo/a fyziologicky snesitelných solí ciclopiroxu, 6-(2,4,4-trimethylpentyl)-l-hydroxy-A-methyl-2(lH)-pyridonu, amorolfmu a butenafmu nebo směs více uvedených antimykotik nebo jejich solí.
2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako antimyko20 tiká obsahuje ciclopirox a itraconazol, nebo hydrochlorid butenafmu a fluconazol, nebo ciclopirox a fluconazol, nebo hydrochlorid amorolfmu a hydrochlorid terbinafinu.
3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako fyziologicky nezávadný lakový základ obsahuje filmotvomou látku na bázi nitrátu celulózy, polyvinylacetátu a částečně zmýdelněného polyvinylacetátu, kopolymerů vinylacetátu na straně jedné a akrylové kyseliny nebo krotonové kyseliny nebo monoalkylesteru maleinové kyseliny na

30 straně druhé, dále temámí kopolymeiy vinylacetátu na straně jedné a krotonové kyseliny a vinylneodekanoátu nebo krotonové kyseliny a vinylpropionátu na straně druhé, kopolymery methylvinyletheru a monoalkylesteru maleinové kyseliny, především v podobě monobutylesteru maleinové kyseliny, kopolymery vinylesteru mastné kyseliny a akrylové kyseliny nebo methakrylové kyseliny, kopolymery N-vinylpyrrolidonu, methakiylové kyseliny a alkylesterů metha35 krylové kyseliny, kopolymery akrylové a methakrylové kyseliny nebo alkylesterů akrylové kyseliny nebo alkylesterů methakrylové kyseliny, polyvinylacetáty a polyvinylbutyráty, alkylsubstituované poly-N-vinylpyrrolidony, alkylestery kopolymerů olefinů a anhydridu maleinové kyseliny a reakční produkty kalafuny s akrylovou kyselinou, přičemž v případě esterů mají alkylové skupiny obvykle krátké řetězce s ne více než 4 atomy uhlíku.
4. Farmaceutický přípravek podle nároku 3, vyznačující se tím, že jako ve vodě nerozpustnou filmotvomou látku obsahuje kopolymer ethylakrylátu, methylmethakrylátu a trimethylamoniumethylmethakrylátchloridu, kopolymer esteru akrylové a methakrylové kyseliny s podíly trimethylamoniumethylmethakrylátchloridu, kopolymer methylvinyletheru a monobutyl45 esteru maleinové kyseliny, polymer polyvinylbutyralu a nitrátu celulózy nebo kopolymer methakrylové kyseliny a ethylakrylátu.
5. Farmaceutický přípravek podle jednoho nebo více z nároků laž4, vyznačující se tím, že obsahuje antimykotikum ze skupiny ciclopiroxu, 6-(2,4,4-trimethylpentyl)-l-hy50 droxy-4-methyl-2( 1 H)-pyridonu, amorolfmu a butenafmu v množství od 0,25 do 20 % hmotn., s výhodou 2 až 15 % hmotn., a antimykotikum ze skupiny itraconazolu, terbinafinu a fluconazolu v množství od 0,05 do 10 % hmotn., s výhodou od 0,1 do 5 % hmotn.

-6CZ 298718 B6
6. Způsob přípravy farmaceutického přípravku podle jednoho nebo více z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se fyziologicky nezávadný lakový základ v rozpuštěné formě smíchává s antimykotiky a přípravek, pokud je to zapotřebí, se zpracovává dále.

5
7. Použití přípravku podle jednoho nebo více z nároků 1 až 5 k přípravě farmaceutické aplikace k profylaktickému a terapeutickému ošetření plísňových onemocnění nehtů na nohou a na rukou.
8. Použití ve vodě nerozpustné filmotvomé látky podle nároků 1 až 5, alespoň jednoho antimykotika ze skupiny itraconazolu, terbinafinu a fluconazolu nebo/a fyziologicky snesitelných ío solí itraconazolu, terbinafinu a fluconazolu a alespoň jednoho antimykotika ze skupiny ciclopiroxu, 6-(2,4,4-trimethylpentyl)-l-hydroxy-4-methyl-2(lH)-pyridonu, amorolfinu a butenafinu nebo/a fyziologicky snesitelných solí ciclopiroxu, 6-{2,4,4-trimethylpentyl)-l-hydroxy—4methyl-2(lH)-pyridonu, amorolfinu a butenafinu nebo směsi více uvedených antimykotik nebo jejich solí k přípravě topického farmaceutického přípravku k profylaktickému a terapeutickému

15 ošetření plísňových onemocnění nehtů na nohou a na rukou.
9. Použití přípravku podle jednoho nebo více z nároků 1 až 5 v kosmetice.