AT270859B - Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinen 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 bzw. einem funktionellen Derivat dieser Säure umgesetzt werden. 



   Das reaktive Acylierungsderivat kann zweckmässigerweise ein Säurechlorid einer Säure der Formel   (ici)   

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 sein oder ein funktionelles Äquivalent zur Acylierung primärer Aminogruppen, wie das entsprechende Säurebromid, -acid, -anhydrid, gemischte Anhydrid mit andern Carbonsäuren (einschliesslich der Monoester und im besonderen der niedrigen aliphatischen Ester der Kohlensäure) oder ein reaktives Zwischenprodukt, das aus der Säure und einem Kondensationsmittel, wie Dizyklohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, entstanden ist. 



   Die neuen Penicilline der Erfindung können jeweils in zwei epimeren Formen vorliegen. Die Erfindung schliesst sowohl die D-Form und L-Form als auch Gemische der D- und L-Formen ein. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung : 
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    l : DL-cx- (m-Fluorphenoxy)-äthylpenicillin.11, 2   g m-Fluorphenol wurden mit 10 ml   oc-Chlorpropionsäure   in einer Abdampfschale auf dem Dampfbad erwärmt und 30   ml 40% ige   wässerige Natriumhydroxydlösung bis zur stark alkalischen Reak- tion der Mischung zugesetzt. Es wurde weitere 6 h erwärmt und der entstandene Sirup in Wasser gelöst.   Die Lösung wurde gekühlt und mit 2n-Salzsäurelösung auf PH 0 bis 1/2 angesäuert. Das ausgeschiedene Öl, welches nach Reiben kristallisierte, wurde über Nacht im Kühlschrank gekühlt und anschliessend   filtriert. Die 12, 2 g des öligen Festkörpers wurden aus 60 ml Benzol umkristallisiert und ergaben 3, 91 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 96 bis 990 C.

   Die Konzentrierung der Mutterlauge ergab weitere 4, 22 g mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 990 C. Die beiden Fraktionen wurden vereinigt und aus 330 ml heissem Wasser umkristallisiert. Es ergaben sich   6,     12 g, d.s. 33%, DL-&alpha;-(m-Fluorphenoxy)-     - propionsäure   mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 990 C. b)   DL-&alpha;-(m-Fluorphenoxy)-propionylchlorid.   



     3, 68   g   DL-a- (m-Fluorphenoxy)-propionsäure   wurden mit 5 ml Thionylchlorid 2 h lang in einem Ölbad auf 80 bis 900 C erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde im Vakuum abdestilliert, wobei die letzten Spuren des Thionylchlorids durch gemeinsames Abdestillieren mit 5 ml trockenem Benzol entfernt wurden. Das verbleibende Säurechlorid wurde ohne vorherige Reinigung zur Herstellung des Penicillins verwendet. c)   DL-&alpha;-(m-Fluorphenoxy)-äthylpenicillin.   



   Das nach b)   erhaltene Säurechlorid   wurde in 40 ml trockenem Aceton gelöst und unter Rühren einer Lösung von 4, 32 g   6-Aminopenicillansäure   in 60 ml In wässerigem Natriumbicarbonat und 20 ml Aceton zugesetzt. Die entstehende Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt und das Aceton bei tiefen Temperaturen und vermindertem Druck abdestilliert. Die verbleibende wässerige Lösung wurde mit 100 ml Äther überschichtet und unter Schütteln mit 40 bis 45   ml ln-Salzsäurelösung   auf PH 2 gebracht. Die Mischung wurde durch "Dicalite" filtriert und die Schichten getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit 5 ml   In-Salzsäurelösung   auf PH 1, 5 angesäuert und mit 50 ml frischem Äther rückextrahiert, worauf die Schichten getrennt wurden.

   Die zwei Ätherextrakte wurden vereinigt, mit 75 ml gesättigter Salzsole gewaschen und anschliessend unter Rühren eine 1, 67 n-Lösung von Natrium-   - 2-äthylhexoat   in 12 ml Isobutylmethylketon zugesetzt. Das Penicillin schied sich dabei in gummiartiger Form, die sich bald verfestigte, aus. Nach 1 h wurde das Produkt filtriert und ergab nach dem Trocknen über Phosphorpentoxyd im Vakuum 7, 1 g, d. s.   88%   Ausbeute, Natriumsalz des   DL- < x- (m-Flu-   
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Die   Dl-&alpha;-(p-Fluorphenoxy)-propionsäure   wurde in Analogie zu dem m-Isomeren, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt und bis zum Konstantwerden des Schmelzpunktes zwischen 113 und 1160 C aus Wasser umkristallisiert.

   Die Ausbeute betrug   61%.   Sie wurde in das Säurechlorid und anschliessend, wie in Beispiel 1 beschrieben, in das Penicillin übergeführt und ergab eine   88% igue   Ausbeute des Natrium- 
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Die   DL-&alpha;-(o-Fluorphenoxy)-propionsäure   wurde in Analogie zu dem m-Isomeren, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt und bis zur Schmelzpunktskonstanz zwischen 88 und 900 C aus Wasser umkristallisiert. Sie wurde in das Säurechlorid und anschliessend, wie in Beispiel 1 beschrieben, in das Penicillin übergeführt und ergab mit   81% tiger   Ausbeute das Natriumsalz des   DL-&alpha;-(o-Fluorphenoxy)-äthyl-   penicillin als weissen Festkörper. Durch kolorimetrische Bestimmung mit Hydroxylamin wurde eine   74% igue   Reinheit des Produktes festgestellt. 



   Die   ot- (Fluorphenoxy)-äthylpenleilline   der Erfindung waren bei Versuchsinfektionen von Mäusen, 

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 hervorgerufen durch den Staph. aureus Smith, wirksamer als das   a-Phenoxy-äthylpenicillin   (Phenäthicillin), wie aus folgender Tabelle hervorgeht. 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Penicillin <SEP> CD <SEP> mg/kg
<tb> oral <SEP> subkutan
<tb> Phenäthicillin <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Substanz <SEP> aus
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Substanz <SEP> aus
<tb> Beispiel <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
   PATENTANSPRÜCHE :    1. Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinen der allgemeinen Formel 
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 sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass 6-Aminopenicillansäure oder deren Salze mit einer Säure der allgemeinen Formel 
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 bzw. einem funktionellen Derivat dieser Säure umgesetzt werden.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure mit dem Säurechlorid einer Säure der Formel (II) umgesetzt wird. EMI3.4 umgesetzt wird.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure oder ein Salz hievon mit cx- (p-Fluorphenoxy)-propionylchlorid zu α-(p-Fluorphenoxy)-äthylpenicillin umgesetzt wird.